CN104367614A

CN104367614A - 铁甲草在治疗急性或慢性肝损伤的药物中的应用

Info

Publication number: CN104367614A
Application number: CN201410691110.7A
Authority: CN
Inventors: 李翎; 方永奇; 张横柳
Original assignee: First Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine
Current assignee: First Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine
Priority date: 2014-11-25
Filing date: 2014-11-25
Publication date: 2015-02-25

Abstract

本发明涉及铁甲草在治疗急性或慢性肝损伤的药物中的应用。本发明所述应用中所述的药物是铁甲草的水提取物与常规用量的医学上可接受的辅料制成的临床上可接受的常用制剂。本发明所述应用中的铁甲草能够显著降低乙醇所致小鼠急性肝损伤和白酒所致大鼠慢性肝损伤血清ALT、AST，可用于制备治疗急性或慢性肝损伤的药物。

Description

铁甲草在治疗急性或慢性肝损伤的药物中的应用

技术领域

本发明涉及含有来自豆科决明属植物的医用配制品，具体涉及铁甲草新的治疗用途。

背景技术

无论是急性还是慢性肝炎，都严重危害人民的身心健康。乙型肝炎还具有传染性强，病情缠绵，难以痊愈的特点。而当今社会人们交际应酬频繁，不泛酒精性肝炎患者，还有药物性肝炎、自身免疫性肝炎等等。患者在精神、经济方面面临巨大压力。在我国病毒性肝炎在肝炎发病中占主要地位，据有关调查全世界约有3亿无症状乙肝病毒携带者(HBsAg携带者)，我国是HBV感染的高流行区有1亿3千万乙肝病毒携带者，甲型肝炎的感染流行率为80.9％，丙型肝炎病毒感染率为3.2％。但近年酒精性肝炎患者逐渐增加，药物性肝炎的的发病率也在逐年上升。

目前治疗肝炎的药物繁多，虽各有一定疗效，治疗效果均不够理想，价格一般较贵，疗程长，而且不同程度存在副作用、停药易复发的现象，肝病患者每年造成直接费用损失很大，而因慢性肝炎发展为肝硬化、肝癌等寿命减短等带来的间接的经济损失更加巨大。目前患者仅每年支付的医疗费用一项即达约500亿元。肝炎患者治疗和康复面临着极大挑战。因此，疗效高、价格低廉、无毒或低毒的治疗肝炎中药具有巨大的发展潜力。

广东省粤东山区梅州市蕉岭县盛产的铁甲草(Cassiamimosoides Linn.)，具有清热解毒、消炎、祛暑、祛湿、利尿、解酒、化积之功效；民间用于防治肝炎、肝硬化，久服无副作用，被人们称为“肝病的克星”。铁甲草加猪肝水煮煲汤，猪肝久煮不变硬，亦提示铁甲草可能具有保护肝细胞，防止肝纤维化的作用。广东省梅州市蕉岭县卫生防疫部门96年调查发现,经常服用铁甲草的该县北礤镇9千余人,近十年未发现乙肝病患者。

中国科学院华南植物研究所曾对原产地梅州市蕉岭县采集铁甲草标本进行鉴定，铁甲草为苏木科含羞草叶决明(拉丁名：Cassia mimosoides Linn)，又名山扁豆，首见于《救荒本草》。据《鼎湖山植物手册》、《全国中草药汇编》、《中药大辞典》、《现代中药学大辞典》所记载，本品味甘，微苦，性凉，归肝、肾、肺经。具有清肝解毒，袪湿利尿，散瘀消痈，化积通便等功效。主治：湿热黄疸，水肿，暑热吐泻，毒蛇咬伤，疔疮痈肿，肺痈，小儿疳积，便秘。1992年日本科学家新村发现，山扁豆变种Cassia mimosoidesVar.nomame的提取物，对酯酶有强烈的抑制作用。也曾有报道将含羞草决明与其他植物药混合制成药茶。但铁甲草的相关研究国外未见关报道，国外也未见有含羞草决明或山扁豆临床应用的报道。因此进一步研究开发铁甲草具有巨大的市场潜力和发展前景。

国内学者研究表明，铁甲草对二甲基亚硝胺诱导的大鼠肝纤维化形成具有明显的抑制作用^[1]

研究人员通过对铁甲草乙醇提取物中的化学成分的研究分离得到：大黄素、木犀草素、间苯二酚、齐墩果酸、(R)-鹰爪三醇、α-L-鼠李糖、β-谷甾醇和胡萝卜苷。除大黄素外，其余均是首次从铁甲草中分离得到，其中(R)-鹰爪三醇为首次在豆科植物中发现^[2]。

上述成分中木犀草素(luteolin)和齐墩果酸(Oleanic acid)是铁甲草的保护肝细胞、防止肝纤维化的药理作用的主要成分。

木犀草素是一种天然黄酮类化合物，具有多种药理活性，如消炎、抗过敏、抗菌、抗病毒等，临床主要用于止咳、祛痰、消炎、治疗心血管疾病、肝炎等。

齐墩果酸主要具有护肝降酶、促进肝细胞再生、抗炎、强心、利尿、抗肿瘤等作用，还具有降血糖、降血脂、镇静的作用，是开发治疗肝病和降血糖等药物有效成分。齐墩果酸有减轻肝损伤的作用，齐墩果酸为五环三萜类化合物，对四氯化碳引起的大鼠急慢性肝损伤有明显保护作用^[3]，能抑制肝纤维增生，经齐墩果酸治疗的肝纤维化的大鼠，肝纤维增生严重并明显减轻，肝胶原蛋白含量减少，提示具有防治肝硬化的作用^[4]，齐墩果酸具有明显的降低谷丙转氨酶效果，改善病毒性肝炎患者的症状，体征和肝功能^[5]，能显著抑制肝毒性药物四氯化碳引起的原代肝细胞上清液中的升高^[6]。

对铁甲草的有效部位研究，目前国外未见同类报道，国内只有课题组对其有研究，研发的利用价值非常巨大，开发为治疗肝炎的新药具有重要意义。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供铁甲草新的治疗用途。

上述新的治疗用途具体是，铁甲草在治疗急性或慢性肝损伤的药物中的应用。

上述应用中，所述的药物是铁甲草的水提取物与常规用量的医学上可接受的辅料制成的临床上可接受的常用制剂。

上述应用中，所述的常用制剂具体是临床上可接受的颗粒剂、胶囊剂、片剂或丸剂。

上述应用中，所述的水提物可采用本领域常用的方法提取得到。本发明人推荐的方法如下所述：

取铁甲草，加入2倍的水浸泡30分钟后，煎煮两次，第一次2小时，第二次1.5小时，煎液滤过，合并滤液，浓缩干燥。

本发明的大量实验结果显示，铁甲草能够显著降低乙醇所致小鼠急性肝损伤和白酒所致大鼠慢性肝损伤血清ALT、AST，可用于制备治疗急性或慢性肝损伤的药物。

以下通过药效实验来充分证明本发明所述方案所具有的有益效果。

下述实验中，所述铁甲草高剂量组与低剂量组的实验药物由以下方法制得：

上述铁甲草高剂量组与低剂量组所用药物的计量，按生药量计分别为：高剂量组按动物体重每公斤给药24g，低剂量组是按动物体重每公斤给药12。

一、实验方法

1、急性酒精性肝损伤小鼠的影响实验

小鼠随机分组：铁甲草高、低剂量组、齐墩果酸组、模型组、正常对照组，各组分别灌胃给药5天，1次/日，正常对照组外,用体积分数为50％的乙醇灌胃(4.8g/kg)造模，禁食12h，末次药后，各组小鼠摘眼球取血，测定ALT和AST活性。

2、四氯化碳(CCl4)急性肝损伤小鼠的影响实验

小鼠随机分组：铁甲草高、低剂量组、齐墩果酸组、模型组、正常对照组，各组分别灌胃给药5天，1次/日，正常对照组外,其余各组用0.1％CCl₄花生油10ml/kg腹腔注射1次,治疗组同时灌胃给药,24h后各组小鼠摘眼球取血,测定ALT和AST活性。

3、D-氨基半乳糖(D-Galan)急性肝损伤小鼠的影响实验

小鼠随机分组：铁甲草高、低剂量组、齐墩果酸组、模型组、正常对照组，各组分别灌胃给药5天，1次/日，正常对照组外,腹腔注射,D-Galan水溶液(800mg/kg),中毒后禁食不禁水,第12小时再给药1次,中毒24h后,末次药后各组小鼠摘眼球取血，测定ALT和AST活性。

4、慢性酒精性肝损伤大鼠的影响实验

大鼠随机分组：铁甲草高、低剂量组、齐墩果酸组、模型组、正常对照组，各组分别灌胃给药，1次/日。正常对照组外,大鼠每日灌服高浓度白酒12周后，停止灌胃4周。末次药后，各组大鼠摘眼球取血，测定ALT和AST活性。

5、四氯化碳慢性肝损伤大鼠的影响实验

大鼠随机分组：铁甲草高、低剂量组、齐墩果酸组、模型组、正常对照组，各组分别灌胃给药12周，1次/日。正常对照组外,各组给予50％CCl₄花生油注射液皮下注射，5mL/kg的剂量，每周注射2次，连续3个月。给予CCl₄第2个月开始给药，末次药后，各组大鼠摘眼球取血，测定ALT和AST活性。

二、统计学分析

数据结果用表示，采用SPSS13.0统计软件ANOVA方差分析进行差异显著性检验。

三、实验结果

1、急性酒精性肝损伤小鼠的影响实验

正常组与模型组比较，AST、ALT均有显著性差异(P<0.01)，说明造模成功；联苯双酯组、铁甲草低剂量组、铁甲草高剂量组与模型组比较，ALT、AST均有显著性差异(P<0.05或P<0.01)；铁甲草低剂量组、铁甲草高剂量组与联苯双酯组比较，ALT、AST均无显著性差异(P>0.05)；铁甲草低、高剂量组间比较，ALT、AST均无显著性差异(P>0.05)。

表1铁甲草对酒精急性肝损伤小鼠血清ALT和AST的影响

注:与模型组比较：^*P<0.05，^**P<0.01

2、四氯化碳(CCl4)急性肝损伤小鼠的影响实验

正常组与模型组比较，AST、ALT均有显著性差异(P<0.01)，说明造模成功；联苯双酯组、铁甲草高剂量组与模型组比较，ALT、AST均有显著性差异(P<0.05或P<0.01)；铁甲草低剂量组、铁甲草高剂量组与联苯双酯组比较，ALT、AST均有显著性差(P<0.01)；铁甲草低、高剂量组间比较，ALT有显著性差异(P<0.01)，AST无显著性差异(P>0.05)。

表2铁甲草对急性四氯化碳肝损伤小鼠血清ALT和AST的影响

注:与模型组比较：^*P<0.05，^**P<0.01

与联苯双酯组比较：^△P<0.05,^△△P<0.01

与铁甲草低剂量组比较：^#P<0.05,^##P<0.01

3、D-氨基半乳糖(D-Galan)急性肝损伤小鼠的影响实验

正常组与模型组比较，AST、ALT有显著性差异(P<0.01)，则说明造模成功。阳性对照组(联苯双酯)与模型组的ALT、AST水平在统计学上有显著性差异(P<0.01)，铁甲草水煎液高剂量组与模型组比较有显著性差异(P<0.05)，铁甲草低剂量组与模型组比较，有降低ALT、AST水平的趋势，但没有显著性差异(见表3)。

表3铁甲草对D-氨基半乳糖急性肝损伤小鼠血清ALT和AST的影响

注：与模型组比较*P<0.05,**P<0.01

4、慢性酒精性肝损伤大鼠的影响实验

正常组与模型组比较，AST、ALT有显著性差异(P<0.01)，表明造模成功。与模型组比较，铁甲草高剂量能降低慢性酒精性肝损伤大鼠的ALT和AST的水平，说明对于慢性酒精性肝损伤的大鼠，铁甲草高剂量能减轻肝损伤程度，有一定肝保护作用(见表4)。

表4铁甲草对慢性酒精性肝损伤血清ALT和AST的影响

注：与模型组比较，*P<0.05,**P<0.01。

5、四氯化碳慢性肝损伤大鼠的影响实验

正常组与模型组比较，AST、ALT有显著性差异(P<0.01)，表明造模成功。与模型组比较，铁甲草高剂量能降低四氯化碳慢性肝损伤大鼠的ALT和AST水平，低剂量组能抑制的AST升高，说明铁甲草对四氯化碳慢性肝损伤也有一定的保护作用(见表5)。

表5铁甲草对四氯化碳慢性肝损伤血清ALT和AST的影响

注：与模型组比较，*P<0.05,**P<0.01。

四、小结

铁甲草对在体动物的肝损伤保护作用明显，这为今后开发铁甲草的新药提供了很好的实验基础和数据支持。

具体实施方式

实施例一

处方：铁甲草50g，黄柏15g，银花10g。

制备方法：取铁甲草加入2倍的水浸泡30分钟后，煎煮两次，第一次2小时，第二次1.5小时，煎液滤过，滤液合并，浓缩干燥，加入淀粉35g、糖粉18g和适量的65％乙醇制软材，过筛网，干燥得到颗粒，过筛整粒后，加入空胶囊中，共制备成硬胶囊。

实施例二

处方：铁甲草100g，明胶35g，甘油10g。

制备方法：取铁甲草加入2倍的水浸泡30分钟后，煎煮两次，第一次2小时，第二次1.5小时，煎液滤过，滤液合并，浓缩干燥，再加入明胶、甘油，制粒，制成软胶囊。

实施例三

处方：铁甲草150g，β-环糊精30g，微粉硅胶5g。

制备方法：取铁甲草加入2倍的水浸泡30分钟后，煎煮两次，第一次2小时，第二次1.5小时，煎液滤过，滤液合并，浓缩干燥，再加入β-环糊精、微粉硅胶，制成片剂。

实施例四

处方：铁甲草200g，聚维酮6g，聚乙二醇0.3g。

制备方法：取铁甲草加入2倍的水浸泡30分钟后，煎煮两次，第一次2小时，第二次1.5小时，煎液滤过，滤液合并，浓缩干燥，再加入聚维酮、聚乙二醇，制成颗粒剂。

实施例五

处方：铁甲草250g，赤芍50g，郁金25g，桃仁50g，蜂蜜50g，面糊40g。

制备方法：取铁甲草加入2倍的水浸泡30分钟后，煎煮两次，第一次2小时，第二次1.5小时，煎液滤过，滤液合并，浓缩干燥，再加入蜂蜜、面糊和适量65％的乙醇制备软材，然后压制成丸剂。

Claims

1.铁甲草在治疗急性或慢性肝损伤的药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的药物是铁甲草的水提取物与常规用量的医学上可接受的辅料制成的临床上可接受的常用制剂。

3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的常用制剂具体是临床上可接受的颗粒剂、胶囊剂、片剂或丸剂。

4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的水提物由以下方法提取得到：

取铁甲草，加入2倍的水浸泡30分钟后，煎煮两次，第一次2小时，第二次1.5小时，煎液滤过，合并滤液，浓缩干燥即得。