CN115461352A - 免疫调节脲氮杂内酯类 - Google Patents

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CN115461352A CN202180029670.4A CN202180029670A CN115461352A CN 115461352 A CN115461352 A CN 115461352A CN 202180029670 A CN202180029670 A CN 202180029670A CN 115461352 A CN115461352 A CN 115461352A
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Abstract

本文定义的是免疫调节式(1)化合物，其中R、R0、R1、R2、
Figure DDA0003899119020000011
R3和W如本文所定义；其立体异构体以及其药学上可接受的盐；以及包含所述化合物的组合物。本发明还包括通过施用治疗有效量的式(1)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐来治疗动物中的炎性和/或免疫性疾病或病症的方法；或所述式(1)化合物在制备用于治疗动物中的炎性和/或免疫性疾病或病症的药物中的用途。

Description

免疫调节脲氮杂内酯类
技术领域
本文定义的是抗炎和免疫调节化合物；非抗菌、抗炎和免疫调节化合物；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。本发明包括与15元大环内酯环化合物平衡的相应13元大环内酯环化合物。本发明还包括包含本发明化合物的药物组合物和用于治疗动物中的炎性和/或免疫性疾病或病症的方法。本发明的化合物是氮杂内酯类。
背景技术
大环内酯是由含有12至16个原子的大环内酯环组成的抗菌化合物，其通过糖苷键附接到至少一个或两个脱氧糖。氮杂内酯类是一类大环内酯，其中内酯环含有氮原子。
Figure BDA0003899116000000011
是半合成大环内酯(氮杂内酯类)抗生素，其作为含有泰拉霉素(tulathromycin)的即用无菌肠外制剂出售。该制剂由两种异构体形式的泰拉霉素以9:1(Tula-A:Tula-B)比率的平衡混合物组成。Tula-A为15元内酯环结构，Tula-B为13元内酯环结构。平衡取决于pH和时间。泰拉霉素以商品名
Figure BDA0003899116000000012
出售用于治疗牛呼吸道疾病(BRD)和猪呼吸道疾病(SRD)。
已知大环内酯通过可逆地结合核糖体50S单元的P位点来抑制细菌(革兰氏阳性和革兰氏阴性)中的蛋白质合成。它们往往具有抑菌性，并可能对某些病原体具有杀菌作用。它们对BRD革兰氏阴性病原体的活性和在肺组织中的浓缩能力使它们成为极好的治疗剂。它们是抗BRD的一线治疗，也用于治疗人类的呼吸道感染。
已知的大环内酯抗生素包括例如红霉素(erythromycin)、替米考星(tilmicosin)、阿奇霉素(azithromycin)、克拉霉素(clarithromycin)、加奇霉素(gamithromycin)、非达霉素(fidaxomicin)、罗红霉素(roxithromycin)、泰拉霉素等。此外，一些大环内酯已被证明具有抗炎和免疫调节特性。例如，阿奇霉素(一种广谱抗生素)抑制脂多糖(LPS)和干扰素－γ刺激的巨噬细胞中的白介素12p40表达并且减弱LPS诱导的CXCL8(IL－8)和GM－CSF从原代支气管上皮细胞的诱导；在上皮细胞中，LPS刺激后转录因子AP－1、NFκB、炎性细胞因子和粘蛋白释放下调后与磷脂和Erk1/2相互作用。US2016－0031925描述了某些阿奇霉素类似物，其具有免疫调节作用，但已经被修饰以降低或消除抗生素作用。克拉霉素对铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)鞭毛蛋白诱导的ERJ介导的炎症具有免疫调节作用。红霉素在体外抑制白介素－6和白介素－8的表达并促进活化的人中性粒细胞的凋亡。替米考星调节LPS刺激的巨噬细胞和单核细胞中COX－2和iNOS基因的表达和细胞因子的产生。罗红霉素下调角化细胞产生Th2趋化因子和Th2细胞表达趋化因子受体。泰拉霉素促进细胞凋亡并下调促炎介质，如白三烯B4和CXCL8；并诱导抗炎和促消退脂质脂氧素A4的产生。研究结果表明，这些抗菌大环内酯调节某些过度的免疫应答，其反过来级联成某些抗炎益处。
炎症和促炎介质通过减少生长、饲料和水摄入、繁殖、产奶和代谢健康而不利地影响食品动物工业中的生产。大环内酯抗生素临床使用的增加与肺炎球菌大环内酯耐药性和BRD病原体耐药性的增加有关。全球政府机构和公众最近对在食品生产动物(例如，牛和猪)中使用抗生素的关注被认为会导致对人病原体的交叉抗性。牛呼吸道疾病(BRD)仍然是现代牛生产中的一个主要问题，明智的管理对于动物福利和人类食品安全至关重要。事实上，溶血性曼氏杆菌(Mannheimia haemolytica)是从饲养场牛的呼吸道疾病中分离的主要细菌，并且是新生牛犊中的地方性肺炎的重要成分。BRD的特征之一是宿主的炎性应答加剧，这促进了向完全BRD综合征的进展。抑制或逆转宿主的炎症能够预防或控制牛的BRD和动物的其它炎性疾病或病症的发展。因此，开发一种缺乏已知大环内酯抗菌作用的新型抗炎和免疫调节剂的愿望仍未得到满足。本发明的化合物已经在多种细菌物种中显示出非抗菌性，并且在较低剂量下具有比目前的大环内酯(例如，阿奇霉素、红霉素和泰拉霉素)高5至20倍的免疫调节活性。因此，该化合物可用于控制或预防由应激事件或其它环境因素引起的炎性和/或免疫应答所导致的细菌感染或病毒感染的发作，从而预防或减轻病理生物学级联发展成完全疾病综合征。本文提供的本发明的化合物是非抗生素、抗炎和免疫调节的大环内酯，用于减少动物中的炎性状态，具有减少动物中抗生素使用的潜力。
发明内容
在本发明的一个方面，是抗炎和免疫调节的式(1)氮杂内酯化合物；或非抗菌、抗炎和免疫调节的式(1)氮杂内酯化合物；其立体异构体以及其药学上可接受的盐，
Figure BDA0003899116000000021
其中W是H或式(A)
Figure BDA0003899116000000031
其中X是-Ra、-RcNR5R6、-RcOR7、-RcSR7、-RcN3、-RcCN或-RcX'；
X'是F、Cl、I或Br；
R是H、C1-C3烷基、-C(O)NRaRd或-C(O)OR8；
Ra、Rb、R0和R1各自独立地为H或C1-C6烷基；
或R1是任选地被至少一个R9取代基取代的苄基；
或R1是-CH2Het，其中Het是含有至少一个选自N、S和O的杂原子的5至6元杂芳基环；并且其中杂芳基环任选地被至少一个R9取代基取代；
Rc是C1-C4烷基；
Rd是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或任选地被C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHCH3、-N(CH3)2、C1-C3卤代烷基或C1-C3卤代烷氧基取代的苯基；
R2和R3各自独立地为H、C1-C6烷基、RcNRaRb、C0-C3烷基C3-C6环烷基、C0-C3烷基芳基、C0-C3烷基杂环，其中杂环是5至6元饱和或部分饱和的杂环；或C0-C3烷基杂芳基，其中杂芳基是5至6元杂芳基环；其中杂环和杂芳基环各自含有至少一个选自N、O和S的杂原子；并且其中环烷基、芳基、杂环和杂芳基环各自任选地被至少一个R9取代基取代；
或R2和R3与它们所附接的氮原子一起形成环A、4至8元杂环或5元杂芳基环，其各自任选地含有至少一个选自N、O和S的额外杂原子；每个环任选地被至少一个R10取代基取代；并且其中每个环任选地与Y稠合；
R5和R6各自独立地选自H；各自任选被至少一个羟基取代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；或氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-C(O)R8、-C(O)NRaR8、-C(O)RcNRaRb、-C(O)ORcR8、-C(O)ONRaRb、-RcNRaC(O)R8、-RcC(O)OH、-RcC(O)NRaRb、-RcNRaC(O)H、-RcS(O)pR8、-RcNRaRb、-RcORa、-S(O)pR8、-S(O)pR8NRaRb、-RcS(O)pNRaRb或-RcNRaS(O)pR8；或C0-C4烷基芳基、C0-C4烷基C3-C6环烷基、C0-C4烷基杂环或C0-C4烷基杂芳基，其中杂环和杂芳基环各自为5至6元单环或9至10元稠环，其各自含有至少一个选自由N、O和S组成的组的杂原子；并且其中芳基、环烷基、杂环和杂芳基环任选地被至少一个R10取代基取代；
或R5和R6与它们所附接的氮原子一起形成环B、4至8元杂环或5元杂芳基环，其各自任选地含有至少一个选自N、O和S的额外杂原子；每个环任选地被至少一个R9取代基取代；并且其中每个环任选地与Y稠合；
R7是H、C1-C6烷基、-RcNRaRb、-RcORa、-RcS(O)pRa、-RcNRaC(O)Rb、-RcC(O)NRaRb、-RcNRaC(O)NRaRb或-RcNRaC(O)ORb；
R8是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C0-C4烷基C3-C6环烷基、-NRaRb、苯基、含有至少一个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂环，或含有至少一个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基环；并且其中环烷基、苯基、杂环和杂芳基各自任选地被至少一个选自C1-C4烷基、卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基和C1-C4卤代烷氧基的取代基取代；
R9独立地选自由以下组成的组：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、
C0-C4烷基C3-C6环烷基、卤素、氧代、羟基、氰基、-NRaRb、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-S(O)pR8、苯基和各自含有至少一个选自由N、O和S组成的组的杂原子的5至6元单环杂环或杂芳基环；
R10独立地选自由以下组成的组：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、C0-C4烷基C3-C6环烷基、卤素、-NRaRb、-S(O)pR8、硝基、氧代、氰基、-C(O)H、-C(O)R8、-C(O)ORa、-OC(O)ORa、-NHRcC(O)Ra、-C(O)NRaRb、羟基、5至6元杂环、5至6元杂芳基环、9至10元稠合杂芳基环，其中每个杂环和杂芳基环各自含有至少一个选自由N、O和S组成的组的杂原子；和苯基；并且其中苯基、杂环和杂芳基环各自任选地被至少一个R9取代基取代；
Y是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻吩基、噻唑基、三唑基、异噻唑基、吡咯基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基或萘基；
p是整数0、1或2；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。
在另一方面，是包含式(1)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐的组合物。在另一方面，组合物进一步包含药学上可接受的载体。
在另一方面，是一种治疗或预防动物中的炎性应答的方法，其通过向有需要的所述动物施用治疗有效量的式(1)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在该方法的另一方面，炎性应答是由于细菌、病毒或真菌感染、应激和/或环境因素引起的。在该方法的另一方面，治疗或预防动物中的炎性应答的方法预防或减轻呼吸道疾病或病症的进展。在该方法的另一方面，动物是家畜。在该方法的另一方面，呼吸道疾病或病症是牛呼吸道疾病或猪呼吸道疾病。在该方法的另一方面，治疗或预防动物中的炎性应答的方法下调动物中的TNFα和IL－6。
在另一方面，是式(1)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐的用途；制备用于治疗或预防动物中的炎性应答的药物，其中炎性应答是由于细菌、病毒或真菌感染、应激和/或环境因素引起的。在该用途的另一方面，该药物用于治疗或和预防动物中的炎性应答的用途预防或减轻呼吸道疾病或病症的进展。在该用途的另一方面，动物是家畜。在该用途的另一方面，呼吸道疾病或病症是牛呼吸道疾病或猪呼吸道疾病。在该用途的另一方面，向动物施用该药物以治疗或预防动物中的炎性应答的用途下调动物中的TNFα和IL－6。
在本发明的另一方面，Ra和Rb各自独立地为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、正丁基或叔丁基。在另一方面，Ra和Rb各自独立地为H、甲基、乙基、丙基或异丙基。在另一方面，Ra和Rb各自独立地为H、甲基、乙基或丙基。在另一方面，Ra和Rb各自独立地为H或甲基。
在本发明的另一方面，Rc是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基或叔丁基。在本发明的另一方面，Rc是甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基。在本发明的另一方面，Rc是甲基、乙基、丙基或异丙基。在本发明的另一方面，Rc是甲基、乙基或丙基。在另一方面，Rc是甲基。在另一方面，Rc是乙基。在另一方面，Rc是丙基。
在本发明的另一方面，Rd是C1-C6烷基、C3-C6环烷基或任选地被C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHCH3、-N(CH3)2、C1-C3卤代烷基或C1-C3卤代烷氧基取代的苯基。在另一方面，Rd是C1-C6烷基、C3-C6环烷基或任选地被C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHCH3、-N(CH3)2、-CF3或-OCF3取代的苯基。在另一方面，Rd是甲基、乙基、环丙基、环丁基或任选地被甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、氰基、羟基、氨基、-NHCH3、-N(CH3)2、-CHF2、-CF3或-OCF3取代的苯基。在另一方面，Rd是甲基、乙基或任选地被甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、氰基、羟基、氨基、-NHCH3、-N(CH3)2、-CHF2、-CF3或-OCF3取代的苯基。
在本发明的另一方面，R0和R1各自独立地为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、正丁基或叔丁基；或R1是苄基、-CH2吡啶、CH2嘧啶、-CH2哒嗪、-CH2吡嗪、-CH2吡咯、-CH2呋喃、-CH2噻吩、-CH2吡唑、-CH2咪唑、-CH2-三唑、-CH2四唑、-CH2噁唑、-CH2异噁唑、-CH2噻唑、-CH2异噻唑或-CH2噁二唑，其各自任选地被至少一个选自甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、氧代、羟基、氰基、-NRaRb、-CF3和-OCF3的R9取代基取代。在另一方面，R0和R1各自独立地为H、甲基、乙基、丙基或异丙基；或R1是苄基、-CH2吡啶、CH2嘧啶、-CH2吡唑、-CH2咪唑、-CH2-三唑、-CH2四唑、CH2噁唑、-CH2异噁唑、-CH2噻唑、-CH2异噻唑或-CH2噁二唑，其各自任选地被至少一个选自甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、羟基、氰基、-NH2、-CF3和-OCF3的R9取代基取代。在另一方面，R0是H、甲基、乙基或丙基；R1是甲基、乙基、丙基、异丙基；或R1是苄基、CH2吡啶、-CH2嘧啶、-CH2吡唑或-CH2咪唑，其各自任选地被至少一个选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、羟基、-CF3和-OCF3的R9取代基取代。在另一方面，R0是H、甲基、乙基或丙基；并且R1是甲基、乙基、丙基或异丙基。在另一方面，R0是H或甲基；并且R1是甲基、乙基、丙基或异丙基。在另一方面，R0是H或甲基并且R1是甲基。
在本发明的另一方面，R2和R3各自独立地为H、C1-C6烷基、RcNRaRb、C0-C3烷基C3-C6环烷基、C0-C3烷基苯基、C0-C3烷基杂环或C0-C3烷基杂芳基；其中杂环部分是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基或硫代吗啉基；并且其中杂芳基部分是吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三唑基、四唑基或6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶；并且其中环烷基、苯基、杂环和杂芳基环各自任选地被至少一个选自由C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、羟基、卤素、环丙基、环丁基、氰基、氨基、-NHCH3、-N(CH3)2、C1-C3卤代烷基和C1-C3卤代烷氧基组成的组的R9取代基取代。在本发明的另一方面，R2和R3各自独立地为H、C1-C6烷基、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2；或C0-C2环丙基、C0-C2环丁基、C0-C2环戊基、C0-C2环己基、C0-C2苯基、C0-C2哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，其各自任选地被至少一个选自由甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、氰基、氨基、-N(CH3)2、-CHF2、-CF3、-OCHF2和-OCF3组成的组的R9取代基取代。在本发明的另一方面，R2和R3各自独立地为H、C1-C6烷基；-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2；或环丙基、C1环丙基、环丁基、C1环丁基、环戊基、C1环戊基、环己基、C1环己基、苯基、C1苯基、哌啶基、C1-哌啶基、C2哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃、吡咯基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，其各自任选地被至少一个选自由甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、氰基、氨基、-N(CH3)2、-CHF2、-CF3、-OCHF2和-OCF3组成的组的R9取代基取代。在另一方面，R2和R3各自独立地为H、C1-C6烷基；-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2；或环丙基、C1环丙基、环丁基、C1环丁基、环戊基、C1环戊基、环己基、C1环己基、苯基、C1苯基、哌啶基、C1-哌啶基、C2哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢-2H-吡喃、吡咯基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，其各自任选地被至少一个选自由甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、氰基、环丙基、氨基、-N(CH3)2、-CHF2、-CF3、-OCHF2和-OCF3组成的组的R9取代基取代。在另一方面，R2和R3各自独立地为H、C1-C6烷基；-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2；或环丙基、C1环丙基、环丁基、C1环丁基、环戊基、C1环戊基、环己基、C1环己基、苯基、C1苯基、哌啶基、C1-哌啶基、C2哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢-2H-吡喃、吡咯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，其各自任选地被至少一个选自由甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、氰基、环丙基、氨基、-N(CH3)2、-CHF2、-CF3、-OCHF2和-OCF3组成的组的R9取代基取代。在另一方面，R2是H、甲基、乙基、异丙基、环丙基、CF3、CHF2、-CH2F、-CH2CF3或苯基。在另一方面，R2是H、甲基、乙基、环丙基或苯基。在另一方面，R2是H、甲基或乙基。在另一方面，R2是H或甲基。在另一方面，R2是H。在另一方面，R2是甲基。在另一方面，R3是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基；-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2；或环丙基、环丁基、苯基、C1苯基、哌啶基、C1-哌啶基、C2哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢-2H-吡喃、吡唑基或吡啶基，并且其中每个环任选地被至少一个选自由甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、氰基、氨基、-N(CH3)2和-CF3组成的组的R9取代基取代。
在本发明的另一方面，R2和R3与它们所附接的氮原子一起形成环A、4至8元杂环或5元杂芳基环，其各自任选地含有至少一个选自N、O和S的额外杂原子；并且其中每个环任选地被至少一个R10取代基取代；并且其中每个环进一步任选地与Y稠合，Y是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻吩基、噻唑基或三唑基。在另一方面，R2和R3与它们所附接的氮原子一起形成环A、4至8元杂环或5元杂芳基环，其各自任选地含有至少一个选自N、O和S的额外杂原子；并且其中每个环任选地被至少一个R10取代基取代，并且其中每个环进一步任选地与Y稠合，Y是苯基、吡啶基或嘧啶基。在另一方面，R2和R3与它们所附接的氮原子一起形成环A，其是氮杂环丁烷基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，其各自任选地被至少一个选自甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、F、Cl、Br、CN、-N(CH3)2、羟基、-CHF2、-CF3、-OCHF2、-OCF3和氧代的R10取代基取代；并且其中每个环进一步任选地与Y稠合，Y是苯基、吡啶基或嘧啶基。在另一方面，R2和R3与它们所附接的氮原子一起形成环A，其是吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，其各自任选地被至少一个选自甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、F、Cl、Br、CN、-N(CH3)2、羟基、-CHF2、-CF3、-OCHF2、-OCF3和氧代的R10取代基取代；并且其中每个环进一步任选地与Y稠合，Y是苯基、吡啶基或嘧啶基。在另一方面，R2和R3与它们所附接的氮原子一起形成环A，其是吡咯基、吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，其各自任选地被至少一个选自甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、F、Cl、Br、CN、N(CH3)2、羟基、-CHF2、-CF3、-OCHF2、-OCF3和氧代的R10取代基取代；并且其中每个环进一步任选地与Y稠合，Y是苯基或吡啶基。在另一方面，R2和R3与它们所附接的氮原子一起形成环A，其是吡咯基、吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，其各自任选地被至少一个选自甲基、乙基、F、Cl、氧代和-CF3的R10取代基取代；并且其中每个环进一步任选地与Y稠合，Y是苯基。在另一方面，R2和R3与它们所附接的氮原子一起形成环A，其是吡咯基、吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，其各自任选地被至少一个选自甲基、乙基、F、Cl、氧代和-CF3的R10取代基取代；或环A是任选地被至少一个氧代取代的吲哚啉基、异吲哚啉基、四氢喹啉基、二氢吡咯并吡嗪基、四氢异喹啉基、二氢苯并噁嗪基或二氢苯并噻嗪基。在另一方面，R2和R3与它们所附接的氮原子一起形成环A，其是吡咯基、吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，其各自任选地被至少一个选自甲基、乙基、F、Cl、氧代和-CF3的R10取代基取代；或环A是任选地被至少一个氧代取代的吲哚啉基、异吲哚啉基、四氢喹啉基、二氢苯并噁嗪基或二氢苯并噻嗪基。在另一方面，R2和R3与它们所附接的氮原子一起形成环A，其是吡咯基、吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，其各自任选地被至少一个选自甲基、乙基、F、Cl、氧代和-CF3的R10取代基取代。
在本发明的另一方面，R5和R6各自独立地为H；各自任选地被至少一个羟基取代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-C(O)R8、-C(O)NRaR8、-C(O)RcNRaRb、-C(O)ORcR8、-C(O)ONRaRb、-RcNRaC(O)R8、-RcC(O)OH、-RcC(O)NRaRb、-RcNRaC(O)H、-RcS(O)pR8、-RcNRaRb、-RcORa、-S(O)pR8、-S(O)pR8NRaRb、-RcS(O)pNRaRb、-RcNRaS(O)pR8；C0-C4烷基苯基、C0-C4烷基C3-C6环烷基、C0-C4烷基杂环、C0-C4烷基杂芳基，其中杂环和杂芳基环各自为5至6元单环，并且其中每个杂环和杂芳基环各自含有至少一个选自由N、O和S组成的组的杂原子；并且其中苯基、环烷基环、杂环环和杂芳基环各自任选地被至少一个R10取代基取代。在另一方面，R5和R6各自独立地为H；各自任选地被至少一个羟基取代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-C(O)R8、-C(O)NRaR8、-C(O)RcNRaRb、-C(O)ORcR8、-C(O)ONRaRb、-RcNRaC(O)R8、-RcC(O)OH、-RcC(O)NRaRb、-RcNRaC(O)H、-RcS(O)pR8、-RcNRaRb、-RcORa、-S(O)pR8、-S(O)pR8NRaRb、-RcS(O)pNRaRb、-RcNRaS(O)pR8；苯基、C1烷基苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、C1-C2烷基环丙基、C1-C2烷基环丁基、C1-C2烷基环戊基、C1-C2烷基环己基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噁唑烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、C1-C2烷基四氢呋喃基、C1-C2烷基噁唑烷基、C1-C2烷基四氢吡喃基、C1-C2烷基吡咯烷基、C1-C2烷基哌啶基、C1-C2烷基哌嗪基、C1-C2吗啉基；吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、C1-C2烷基吡唑基、C1-C2烷基咪唑基、C1-C2烷基三唑基、C1-C2烷基四唑基、C1-C2烷基噁唑基、C1-C2烷基吡啶基、C1-C2烷基哒嗪基、C1-C2烷基嘧啶基或C1-C2烷基吡嗪基；并且其中苯基、环烷基环、杂环环和杂芳基环各自任选地被至少一个R10取代基取代。在另一方面，R5和R6各自独立地为H；各自任选地被至少一个羟基取代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-C(O)R8、-C(O)NRaR8、-C(O)RcNRaRb、-C(O)ONRaRb、-RcNRaC(O)R8、-RcC(O)NRaRb、-RcNRaC(O)H、-RcS(O)pR8、-RcNRaRb、S(O)pR8、-S(O)pR8NRaRb、-RcS(O)pNRaRb；苯基、C1烷基苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、C1-C2烷基环丙基、C1-C2烷基环丁基、噁唑烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、C1-C2烷基噁唑烷基、C1-C2烷基吡咯烷基、C1-C2烷基哌啶基、C1-C2烷基哌嗪基、C1-C2吗啉基、C1-C2四氢呋喃、C1-C2四氢吡喃、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、C1-C2烷基吡唑基、C1-C2烷基咪唑基、C1-C2烷基吡啶基、C1-C2烷基嘧啶基或C1-C2烷基吡嗪基；并且其中苯基、环烷基环、杂环环和杂芳基环各自任选地被至少一个R10取代基取代，该取代基各自独立地选自甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、-CHF2、-CF3、-OCF3、F、Cl、氨基、-NHCH3、-N(CH3)2、-S(O)2CH3、硝基、氰基、-C(O)CH3、-NHCH2C(O)CH3、-NHCH2CH2C(O)CH3、-C(O)NHCH3、羟基和苯基。在另一方面，R5和R6各自独立地为H；各自任选地被至少一个羟基取代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-C(O)R8、-C(O)NRaR8、-C(O)RcNRaRb、RcS(O)pR8、-RcNRaRb、-RcORa、-S(O)pR8；苯基、C1烷基苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、C1-C2烷基环丙基、C1-C2烷基环丁基、噁唑烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、C1-C2烷基噁唑烷基、C1-C2烷基吡咯烷基、C1-C2烷基哌啶基、C1-C2烷基哌嗪基、C1-C2吗啉基、C1-C2吗啉基、C1-C2哌啶基、C1-C2四氢吡喃基、C1-C2四氢呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、C1-C2烷基吡唑基、C1-C2烷基咪唑基、C1-C2烷基吡啶基、C1-C2烷基嘧啶基或C1-C2烷基吡嗪基；并且其中苯基、环烷基环、杂环环和杂芳基环各自任选地被至少一个R10取代基取代，该取代基各自独立地选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CHF2、-CF3、-OCF3、F、Cl、-NHCH3、-N(CH3)2、-S(O)2CH3、氰基和羟基。在另一方面，R5和R6各自独立地为H；各自任选地被至少一个羟基取代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷基、-OCF3、-C(O)NRaR8、-RcS(O)pR8、-RcNRaRb、-RcORa、-S(O)pR8；苯基、C1烷基苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、C1-C2烷基环丙基、C1-C2烷基环丁基、噁唑烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、C1-C2烷基噁唑烷基、C1-C2烷基吡咯烷基、C1-C2烷基哌啶基、C1-C2烷基哌嗪基、C1-C2吗啉基、C1-C2四氢吡喃基、C1-C2四氢呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、C1-C2烷基吡唑基、C1-C2烷基咪唑基、C1-C2烷基吡啶基、C1-C2烷基嘧啶基或C1-C2烷基吡嗪基；并且其中苯基、环烷基环、杂环环和杂芳基环各自任选地被至少一个R10取代基取代，该取代基各自独立地选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CHF2、-CF3、-OCF3、F、Cl、氨基、-NHCH3、-N(CH3)2、-S(O)2CH3、氰基和羟基。在另一方面，R5是H、C1-C6烷基、吗啉基、哌啶基，CH2吗啉基、CH2哌啶基、-(CH2)2吗啉基或(CH2)2哌啶基。在另一方面，R5是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、CH2吗啉基、-CH2哌啶基、(CH2)2吗啉基或(CH2)2哌啶基。在另一方面，R5是H、甲基、乙基、丙基或异丙基。在另一方面，R6是H；各自任选地被至少一个羟基取代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷基、OCF3、-C(O)NRaR8、-RcS(O)pR8、-RcNRaRb、-RcORa、-S(O)pR8；苯基、C1烷基苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、C1-C2烷基环丙基、C1-C2烷基环丁基、噁唑烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、C1-C2烷基噁唑烷基、C1-C2烷基吡咯烷基、C1-C2烷基哌啶基、C1-C2烷基哌嗪基、C1-C2吗啉基、C1-C2四氢吡喃基、C1-C2四氢呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、C1-C2烷基吡唑基、C1-C2烷基咪唑基、C1-C2烷基吡啶基、C1-C2烷基嘧啶基或C1-C2烷基吡嗪基；并且其中苯基、环烷基环、杂环环和杂芳基环各自任选地被至少一个R10取代基取代，该取代基各自独立地选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CHF2、-CF3、-OCF3、F、Cl、-NHCH3、-N(CH3)2、-S(O)2CH3、氰基和羟基。在另一方面，R6是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、-CH2CF3、-CF3、-OCF3；C(O)NRaR8，其中Ra是H或甲基且R8是H、甲基、环丙基、任选地被F、Cl或-CF3取代的苯基；-(CH2)S(O)2R8，其中R8是甲基或苯基；-CH2NRaRb或-(CH2)2NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地为H或甲基；-(CH2)2OCH3、-(CH2)3OCH3；苯基、C1烷基苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、C1-C2烷基环丙基、C1-C2烷基环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、C1-C2烷基吡咯烷基、C1-C2烷基哌啶基、C1-C2烷基哌嗪基、C1-C2吗啉基、C1-C2四氢吡喃基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、C1-C2烷基吡唑基、C1-C2烷基咪唑基、C1-C2烷基吡啶基、C1-C2烷基嘧啶基或C1-C2烷基吡嗪基；并且其中苯基、环烷基环、杂环环和杂芳基环各自任选地被至少一个R10取代基取代，该取代基各自独立地选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CHF2、-CF3、-OCF3、F、Cl、氨基、-NHCH3、-N(CH3)2、-S(O)2CH3、氰基和羟基。
在本发明的另一方面，R5和R6与它们所附接的氮原子一起形成环B、4至8元杂环或5元杂芳基环，其各自任选地含有至少一个选自N、O和S的额外杂原子；并且其中每个环任选地被至少一个R9取代基取代；并且其中每个环进一步任选地与Y稠合，Y是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻吩基、噻唑基或三唑基。在另一方面，R5和R6与它们所附接的氮原子一起形成环B、4至8元杂环或5元杂芳基环，其各自任选地含有至少一个选自N、O和S的额外杂原子；并且其中每个环任选地被至少一个R9取代基取代；并且其中每个环进一步任选地与Y稠合，Y是苯基、吡啶基或嘧啶基。在另一方面，R5和R6与它们所附接的氮原子一起形成环B，其是氮杂环丁烷基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，其各自任选地被至少一个选自甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、F、Cl、Br、CN、-N(CH3)2、羟基、-CHF2、-CF3、-OCHF2、-OCF3和氧代的R9取代基取代；并且其中每个环进一步任选地与Y稠合，Y是苯基或吡啶基。在另一方面，R5和R6与它们所附接的氮原子一起形成环B，其是吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，其各自任选地被至少一个选自甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、F、Cl、Br、CN、-N(CH3)2、羟基、-CHF2、-CF3、-OCHF2、-OCF3和氧代的R9取代基取代；并且其中每个环进一步任选地与Y稠合，Y是苯基。在另一方面，R5和R6与它们所附接的氮原子一起形成环B，其是吡咯基、吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，其各自任选地被至少一个选自甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、F、Cl、Br、CN、-N(CH3)2、羟基、-CHF2、-CF3、-OCHF2、-OCF3和氧代的R9取代基取代；并且其中每个环进一步任选地与Y稠合，Y是苯基。在另一方面，R5和R6与它们所附接的氮原子一起形成环B，其是吡咯基、吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，其各自任选地被至少一个选自甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、F、Cl、Br、CN、-N(CH3)2、羟基、CHF2、CF3、-OCHF2、-OCF3和氧代的R9取代基取代；或环B是任选地被至少一个氧代取代的吲哚啉基、异吲哚啉基、四氢喹啉基、二氢吡咯并吡嗪基或四氢异喹啉基、二氢苯并噁嗪基或二氢苯并噻嗪基。在另一方面，R5和R6与它们所附接的氮原子一起形成环B，其是吡咯基、吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，其各自任选地被至少一个选自甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、F、Cl、Br、CN、-N(CH3)2、羟基、CHF2、CF3、-OCHF2、-OCF3和氧代的R9取代基取代。
在本发明的另一方面，R7是H、C1-C6烷基、(CH2)mNH2、(CH2)mNHCH3、-(CH2)mN(CH3)2、-(CH2)mC(O)H、-(CH2)mC(O)CH3、-(CH2)mS(O)pCH3、-(CH2)mNHC(O)CH3、-(CH2)mNHC(O)NHCH3、-(CH2)mNHC(O)N(CH3)2或-(CH2)mNHC(O)CH3；其中m是整数1、2或3。在另一方面，R7是H、C1-C6烷基、-(CH2)mNH2、-(CH2)mNHCH3、-(CH2)mN(CH3)2、-(CH2)mC(O)CH3、(CH2)mS(O)pCH3或-(CH2)mNHC(O)CH3；其中m是整数1或2。在本发明的另一方面，R7是H、C1-C6烷基、-(CH2)NH2、-(CH2)NHCH3、(CH2)N(CH3)2、(CH2)C(O)CH3、-(CH2)S(O)pCH3或-(CH2)NHC(O)CH3。在另一方面，R7是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、-(CH2)mNH2、-(CH2)NHCH3、(CH2)N(CH3)2、(CH2)C(O)CH3、-(CH2)S(O)pCH3或-(CH2)NHC(O)CH3。在另一方面，R7是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、-CH2NH2、-CH2NHCH3或-CH2N(CH3)2。在另一方面，R7是H、甲基、乙基、丙基、异丙基或-CH2N(CH3)2。在另一方面，R7是H、甲基、乙基或丙基。
在本发明的另一方面，R8是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NRaRb；或C0-C4烷基C3-C6环烷基、苯基、吡咯基、吡唑基、吡啶基或嘧啶基，其各自任选地被至少一个选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基和C1-C4卤代烷氧基的取代基取代。在另一方面，R8是甲基、乙基、丙基；或环丙基、C1烷基环丙基、苯基或吡啶基，其各自任选地被至少一个选自C1-C4烷基、卤素、C1-C4烷氧基、-CF3和-OCF3的取代基取代。在另一方面，R8是甲基、乙基；或环丙基或苯基，其各自任选地被至少一个选自C1-C4烷基、卤素、C1-C4烷氧基、-CF3和-OCF3的取代基取代。
在本发明的另一方面，每个R9独立地选自由以下组成的组：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、氧代、羟基、硝基、氰基、-NRaRb、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-S(O)pR8、苯基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。在又一方面，每个R9独立地选自由以下组成的组：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、氧代、羟基、硝基、氰基、-NRaRb、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-S(O)pR8、苯基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基。在又一方面，每个R9独立地选自由以下组成的组：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、氧代、羟基、硝基、氰基、-NRaRb、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-S(O)pR8、苯基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基和吡啶基。在又一方面，R9独立地选自由以下组成的组：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、氧代、羟基、氰基、-NHCH3、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、CHF2、CF3、-OCHF2、-OCF3、-S(O)2CH3、苯基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基和吡啶基。在又一方面，R9独立地选自由以下组成的组：甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、F、Cl、Br、氧代、羟基、氰基、-NHCH3、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-CHF2、-CF3、-OCHF2、-OCF3、-S(O)2CH3、苯基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基和吡啶基。在又一方面，R9独立地选自由以下组成的组：甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、F、Cl、Br、氧代、羟基、硝基、氰基、-NHCH3、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-CHF2、-CF3、-OCHF2、-OCF3、-S(O)2CH3、苯基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基和吡啶基。在又一方面，每个R9独立地选自由以下组成的组：甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、氧代、羟基、硝基、氰基、-NRaRb、-CF3和-OCF3。在又一方面，每个R9独立地选自由以下组成的组：甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、氧代、羟基、硝基、氰基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、CF3和-OCF3。在另一方面，至少一个R9取代基是指整数(n)，其为1、2或3。
在本发明的另一方面，每个R10独立地选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、卤素、-NRaRb、-S(O)pR8、硝基、氧代、氰基，-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)ORa、-NRcC(O)Ra、-C(O)NRaRb、羟基、5至6元杂环、5至6元杂芳基环，其中每个杂环和杂芳基环各自含有至少一个选自由N、O和S组成的组的杂原子；和苯基；并且其中苯基、杂环和杂芳基环各自任选地被至少一个R9取代基取代，该取代基选自由C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、氧代、羟基、氰基、-NHCH3、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-CHF2、-CF3、-OCHF2、-OCF3、-S(O)2CH3、苯基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基和吡啶基组成的组。在另一方面，每个R10独立地选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、卤素、-NHCH3、-N(CH3)2、-S(O)2CH3、硝基、氧代、氰基、C(O)CH3、-C(O)OCH3、-NHCH2C(O)CH3、-NHCH2CH2C(O)CH3、-C(O)NHCH3和羟基；苯基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡啶基和吡嗪基，其各自任选地和独立地被至少一个R9取代基取代，该取代基选自由甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、卤素、氧代、羟基、氰基、-NHCH3、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-CHF2、-CF3、-OCHF2、-OCF3和-S(O)2CH3组成的组。在另一方面，每个R10独立地选自甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、-CHF2、-CF3、-OCF3、F、Cl、-NHCH3、-N(CH3)2、-S(O)2CH3、硝基、氰基、-C(O)CH3、-NHC(O)CH3、-NHCH2CH2C(O)CH3、-C(O)NHCH3和羟基；苯基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基和吡啶基，其各自任选地和独立地被至少一个R9取代基取代，该取代基选自由甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、卤素、氧代、羟基、氰基、-NHCH3、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-CHF2、-CF3、-OCHF2、-OCF3和-S(O)2CH3组成的组。在另一方面，每个R10独立地选自甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、-CHF2、-CF3、-OCF3、F、Cl、-NHCH3、-N(CH3)2、-S(O)2CH3、硝基、氰基、-C(O)CH3、-NHCH2C(O)CH3、-NHCH2CH2C(O)CH3、-C(O)NHCH3和羟基。在另一方面，至少一个R10取代基是指整数(n)，其为1、2或3。
在另一方面，R是H、-C(O)NRaRd或-C(O)OR8。在另一方面，R是H、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-C(O)NHCH2CH3、-C(O)NHCH(CH3)2、-C(O)NHC(CH3)3或-C(O)NH苯基，其中苯基任选地被至少一个独立地选自F、Cl、-CF3、氰基、甲氧基、乙氧基和-OCF3的取代基取代。在另一方面，R是H、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2或-C(O)NH苯基，其中苯基任选地被至少一个独立地选自F、Cl、-CF3、氰基、甲氧基、乙氧基和-OCF3的取代基取代。在另一方面，R是H或-C(O)NH苯基，其中苯基任选地被至少一个独立地选自F、Cl、-CF3、氰基、甲氧基、乙氧基和-OCF3的取代基取代。在另一方面，R是H或-C(O)NH苯基。在另一方面，R是H。
在又一方面，Y是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻吩基、噻唑基、三唑基、异噻唑基或吡咯基。在又一方面，Y是苯基、吡啶基、嘧啶基或吡唑基。在又一方面，Y是苯基、吡啶基或嘧啶基。在又一方面，Y是苯基或吡啶基。在另一方面，Y是苯基。在又一方面，Y是吡啶基。在又一方面，当任选地取代的环A或环B与Y稠合时，环A或环B是任选地取代的吲哚啉基、异吲哚啉基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、二氢吡咯并吡啶基、二氢吡咯并嘧啶基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、四氢喹喔啉、二氢苯并噁嗪或二氢苯并噻嗪。
在另一方面，X'是F、Cl或Br。在另一方面，X'是F或Cl。在另一方面，X'是F。在另一方面，X'是Cl。
在本发明的另一方面，X是Ra、-(CH2)mNR5R6、-(CH2)mOR7、(CH2)mSR7、-(CH2)mN3、(CH2)mCN或-(CH2)mX'；其中m是整数1或2。在另一方面，X是Ra。在另一方面，X是-CH2NR5R6。在另一方面，X是CH2OR7。在另一方面，X是CH2SR7。在另一方面，X是-CH2N3。在另一方面，X是-CH2CN。在另一方面，X是-CH2X'。
在本发明的另一方面，p是整数0。在另一方面，p是整数1。在另一方面，p是整数2。在本发明的另一方面，n是整数0、1或2。在又一方面，n是整数0或1。在又一方面，n是整数0。在又一方面，n是整数1。在又一方面，n是整数2。在又一方面，n是整数3。
在本发明的另一方面，是式(1)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐，其中R是H并且W是式(A)，其为式(1A)化合物，其中R0、R1、R2、R3和X如
Figure BDA0003899116000000151
本文所定义。
在本发明的另一方面，式(A)选自由以下组成的组：式(A0)、式(A1)、式(A2)、式(A3)、式(A4)、式(A5)或式(A6)
Figure BDA0003899116000000152
其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，式(A)化合物是式(A0)。在另一方面，式(A)是式(A1)。在另一方面，式(A)是式(A2)。在另一方面，式(A)是式(A3)化合物。在另一方面，式(A)是式(A4)。在另一方面，式(A)是式(A5)。在另一方面，式(A)是式(A6)。在另一方面，优选的式(A)是式(A1)。
在本发明的另一方面，是式(1)化合物，其中R和W都是H；其为脱克拉定糖式(1.1)化合物；
Figure BDA0003899116000000161
并且其中R0、R1、R2和R3如本文所定义；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是式(1.1)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐，其中R0是H、甲基、乙基或丙基；并且R1、R2和R3如本文所定义。在另一方面，是式(1.1)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐，其中R0是H或甲基；并且R1、R2和R3如本文所定义。在另一方面，是式(1.1)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐，其中R0是H或甲基；R1是甲基；并且R2和R3如本文所定义。在另一方面，是式(1.1)化合物，其中R0是H或甲基；R1是甲基；并且R2和R3各自独立地为H、C1-C6烷基、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2；或C0-C2环丙基、C0-C2环丁基、C0-C2环戊基、C0-C2环己基、C0-C2苯基、C0-C2哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，其各自任选地被至少一个选自由以下组成的组的R9取代基取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、氰基、氨基、-N(CH3)2、-CHF2、-CF3、-OCHF2和-OCF3；或R2和R3与它们所附接的氮原子一起形成环A，其是氮杂环丁烷基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，其各自任选地被至少一个选自甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、F、Cl、Br、CN、-N(CH3)2、羟基、-CHF2、-CF3、-OCHF2、-OCF3和氧代的R10取代基取代；并且其中每个环进一步任选地被Y取代，Y是苯基、吡啶基或嘧啶基；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是式(1.1)化合物，其中R0是H或甲基；R1是甲基；并且R2和R3各自独立地是H、C1-C6烷基；-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2；或环丙基、C1环丙基、环丁基、C1环丁基、环戊基、C1环戊基、环己基、C1环己基、苯基、C1苯基、哌啶基、C1-哌啶基、C2哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢-2H-吡喃、吡咯基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，其各自任选地被至少一个选自由以下组成的组的R9取代基取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、氰基、环丙基、氨基、-N(CH3)2、-CHF2、-CF3、-OCHF2和-OCF3；或R2和R3与它们所附接的氮原子一起形成环A，其是吡咯基、吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，其各自任选地被至少一个选自甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、F、Cl、Br、CN、-N(CH3)2、羟基、-CHF2、-CF3、-OCHF2、-OCF3和氧代的R10取代基取代；或环A是吲哚啉基、异吲哚啉基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、二氢吡咯并吡啶基、二氢吡咯并嘧啶基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、四氢喹喔啉、二氢苯并噁嗪或二氢苯并噻嗪，其任选地被至少一个氧代取代；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是式(1.1)化合物，其中R0是H或甲基；R1是甲基；R2是H、甲基、乙基、异丙基、环丙基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3或苯基；并且R3是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基；-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2；或环丙基、环丁基、苯基、C1苯基、哌啶基、C1-哌啶基、C2哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢-2H-吡喃、吡唑基或吡啶基，其各自任选地被至少一个选自由以下组成的组的R9取代基取代：甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、氰基、氨基、-N(CH3)2和-CF3；或R2和R3与它们所附接的氮原子一起形成环A，其是吡咯基、吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，其各自任选地被至少一个选自甲基、乙基、F、Cl、氧代和-CF3的R10取代基取代；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是式(1.1)表A化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。
在另一方面，是包含式(1.1)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐的组合物。在另一方面，是包含式(1.1)表A化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐的组合物。在另一方面，组合物进一步包含药学上可接受的载体。
在另一方面，是一种治疗或预防动物中的炎性应答的方法，其通过向有需要的所述动物施用治疗有效量的式(1.1)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是一种治疗或预防动物中的炎性应答的方法，其通过向有需要的所述动物施用治疗有效量的式(1.1)表A化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在该方法的另一方面，炎性应答是由于细菌、病毒或真菌感染、应激和/或环境因素引起的。在该方法的另一方面，治疗或预防动物中的炎性应答的方法预防或减轻呼吸道疾病或病症的进展。在该方法的另一方面，动物是家畜。在该方法的另一方面，呼吸道疾病或病症是牛呼吸道疾病或猪呼吸道疾病。在该方法的另一方面，治疗或预防动物中的炎性应答的方法下调动物中的TNF-α和IL－6。
在另一方面，是式(1.1)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐的用途；制备用于治疗或预防动物中的炎性应答的药物。在另一方面，是式(1.1)表A化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐的用途；制备用于治疗或预防动物中的炎性应答的药物。在该用途的另一方面，炎性应答是由于细菌、病毒或真菌感染、应激和/或环境因素引起的。在该用途的另一方面，该药物用于治疗或预防动物中的炎性应答的用途预防或减轻呼吸道疾病或病症的进展。在该用途的另一方面，动物是家畜。在该用途的另一方面，呼吸道疾病或病症是牛呼吸道疾病或猪呼吸道疾病。在该用途的另一方面，向动物施用该药物以治疗或预防动物中的炎性应答的用途下调动物中的TNF-α和IL－6。
在本发明的另一方面，是式(1)化合物，其中R是H且W是式(A)，并且式(A)是式(A0)；其为式(1－A0)
Figure BDA0003899116000000181
化合物，并且其中Ra、R0、R1、R2和R3如本文所定义；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是式(1－A0)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐，其中R0是H、甲基、乙基或丙基；并且Ra、R1、R2和R3如本文所定义。在另一方面，是式(1－A0)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐，其中R0是H、甲基、乙基或丙基；Ra是H或甲基；并且R1、R2和R3如本文所定义。在另一方面，是式(1－A0)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐，其中R0是H或甲基；Ra是H或甲基；并且R1是H或甲基；并且R2和R3如本文所定义。在另一方面，是式(1－A0)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐，其中R0是H或甲基；R1是甲基；并且R2和R3如本文所定义。在另一方面，是式(1－A0)化合物，其中R0是H或甲基；R1是甲基；并且R2和R3各自独立地为H、C1-C6烷基、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2；或C0-C2环丙基、C0-C2环丁基、C0-C2环戊基、C0-C2环己基、C0-C2苯基、C0-C2哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，其各自任选地被至少一个选自由以下组成的组的R9取代基取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、氰基、氨基、-N(CH3)2、-CHF2、-CF3、-OCHF2和-OCF3；或R2和R3与它们所附接的氮原子一起形成环A、4至8元杂环或5元杂芳基环，其各自任选地含有至少一个选自N、O和S的额外杂原子；并且其中每个环任选地被至少一个R10取代基取代，并且其中每个环进一步任选地与Y稠合，Y是苯基、吡啶基或嘧啶基；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是式(1－A0)化合物，其中R0是H或甲基；R1是甲基；并且R2和R3各自独立地为H、C1-C6烷基；--CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2；或环丙基、C1环丙基、环丁基、C1环丁基、环戊基、C1环戊基、环己基、C1环己基、苯基、C1苯基、哌啶基、C1-哌啶基、C2哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢-2H-吡喃、吡咯基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，其各自任选地被至少一个选自由以下组成的组的R9取代基取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、氰基、环丙基、氨基、-N(CH3)2、-CHF2、-CF3、-OCHF2和-OCF3；或R2和R3与它们所附接的氮原子一起形成环A，其是吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，其各自任选地被至少一个选自甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、F、Cl、Br、CN、-N(CH3)2、羟基、-CHF2、-CF3、-OCHF2、-OCF3和氧代的R10取代基取代；或环A是吲哚啉基、异吲哚啉基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、二氢吡咯并吡啶基、二氢吡咯并嘧啶基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、四氢喹喔啉、二氢苯并噁嗪或二氢苯并噻嗪，其任选地被至少一个氧代取代；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是式(1－A0)化合物，其中R0是H或甲基；R1是甲基；R2是H或甲基；并且R3是H、甲基、乙基或丙基；-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2；或环丙基、环丁基、苯基、C1苯基、哌啶基、C1-哌啶基、C2哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢-2H-吡喃、吡唑基或吡啶基，其各自任选地被至少一个选自由以下组成的组的R9取代基取代：甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、氰基、-N(CH3)2和-CF3；或R2和R3与它们所附接的氮原子一起形成环A，其是吡咯基、吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，其各自任选地被至少一个选自甲基、乙基、F、Cl、氧代和-CF3的R10取代基取代；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是式(1－A0)表B化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是非抗菌的式(1－A0)表B化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。
在另一方面，是包含式(1－A0)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐的组合物。在另一方面，是包含式(1－A0)表B化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐的组合物。在另一方面，是包含非抗菌的式(1－A0)表B化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐的组合物。
在另一方面，是包含式(1－A0)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐的组合物。在另一方面，是包含式(1－A0)表B化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐的组合物。在另一方面，是包含非抗菌的式(1－A0)表B化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐的组合物。在另一方面，组合物进一步包含药学上可接受的载体。
在另一方面，是一种治疗或预防动物中的炎性应答的方法，其通过向有需要的所述动物施用治疗有效量的式(1－A0)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是一种治疗或预防动物中的炎性应答的方法，其通过向有需要的所述动物施用治疗有效量的式(1－A0)表B化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是一种治疗或预防动物中的炎性应答的方法，其通过向有需要的所述动物施用治疗有效量的非抗菌的式(1－A0)表B化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在该方法的另一方面，炎性应答是由于细菌、病毒或真菌感染、应激和/或环境因素引起的。在该方法的另一方面，治疗或预防动物中的炎性应答的方法预防或减轻呼吸道疾病或病症的进展。在该方法的另一方面，动物是家畜。在该方法的另一方面，呼吸道疾病或病症是牛呼吸道疾病或猪呼吸道疾病。在该方法的另一方面，治疗或预防动物中的炎性应答的方法下调动物中的TNF-α和IL－6。
在另一方面，是式(1－A0)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐的用途；制备用于治疗或预防动物中的炎性应答的药物。在另一方面，是式(1－A0)表B化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐的用途；制备用于治疗或预防动物中的炎性应答的药物。在另一方面，是非抗菌的式(1－A0)表B化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐的用途；制备用于治疗或预防动物中的炎性应答的药物。在该用途的另一方面，炎性应答是由于细菌、病毒或真菌感染、应激和/或环境因素引起的。在该用途的另一方面，该药物用于治疗或预防动物中的炎性应答的用途预防或减轻呼吸道疾病或病症的进展。在该用途的另一方面，动物是家畜。在该用途的另一方面，呼吸道疾病或病症是牛呼吸道疾病或猪呼吸道疾病。在该用途的另一方面，向动物施用该药物以治疗或预防动物中的炎性应答的用途下调动物中的TNF-α和IL－6。
在本发明的另一方面，是一种式(1)化合物，其中R是H且W是式(A)，并且式(A)是式(A2)；其为式(1-A2)
Figure BDA0003899116000000211
化合物；其中R0、R1、R2、R3和R7如本文所定义；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是式(1－A2)
化合物；其中R0是H、甲基、乙基或丙基；R1是H或甲基；并且R2、R3和R7如本文所定义；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是式(1－A2)化合物；其中R0是H或甲基；R1是H或甲基；并且R2和R3各自独立地为H、C1-C6烷基；-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2；或环丙基、C1环丙基、环丁基、C1环丁基、环戊基、C1环戊基、环己基、C1环己基、苯基、C1苯基、哌啶基、C1-哌啶基、C2哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢-2H-吡喃、吡咯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，其各自任选地被至少一个选自由以下组成的组的R9取代基取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、氰基、环丙基、氨基、-N(CH3)2、-CHF2、-CF3、-OCHF2和-OCF3；或R2和R3与它们所附接的氮原子一起形成环A，其是吡咯基、吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，其各自任选地被至少一个选自甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、F、Cl、Br、CN、-N(CH3)2、羟基、-CHF2、-CF3、-OCHF2、-OCF3和氧代的R10取代基取代；或环A是吲哚啉基、异吲哚啉基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、二氢吡咯并吡啶基、二氢吡咯并嘧啶基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、四氢喹喔啉、二氢苯并噁嗪或二氢苯并噻嗪，其任选地被至少一个氧代取代；并且R7是H、C1-C6烷基、-(CH2)mNH2、-(CH2)mNHCH3、-(CH2)mN(CH3)2、-(CH2)mC(O)CH3、-(CH2)mS(O)pCH3或(CH2)mNHC(O)CH3；其中m是整数1或2；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是式(1－A2)、其立体异构体以及其药学上可接受的盐，其中R0是H或甲基；R1是甲基；R2是H、甲基、乙基、环丙基或苯基；R3是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2；或环丙基、环丁基、苯基、C1苯基、哌啶基、C1-哌啶基、C2哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢-2H-吡喃、吡唑基或吡啶基，其各自任选地被至少一个选自由以下组成的组的R9取代基取代：甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、硝基、氰基、-N(CH3)2和-CF3；或R2和R3与它们所附接的氮原子一起形成环A，其是吡咯基、吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，其各自任选地被至少一个选自甲基、乙基、F、Cl、氧代和-CF3的R10取代基取代；并且R7是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、-CH2NH2、-CH2NHCH3或-CH2N(CH3)2。在另一方面，是式(1－A2)表C化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。
在本发明的另一方面，是式(1)化合物，其中R是H且W是式(A)，并且式(A)是式(A3)；其为式(1-A3)化合物，
Figure BDA0003899116000000221
其中R0、R1、R2、R3和R7如本文所定义；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是式(1-A3)化合物；其中R0是H、甲基、乙基或丙基；且R1、R2、R3和R7如本文所定义；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是式(1－A3)化合物；其中R0是H、甲基、乙基或丙基；R1是H或甲基；且R2、R3和R7如本文所定义；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是式(1－A3)化合物；其中R0是H或甲基；R1是H或甲基；且R2和R3各自独立地为H、C1-C6烷基；-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2；或环丙基、C1环丙基、环丁基、C1环丁基、环戊基、C1环戊基、环己基、C1环己基、苯基、C1苯基、哌啶基、C1-哌啶基、C2哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢-2H-吡喃、吡咯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，其各自任选地被至少一个选自由以下组成的组的R9取代基取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、氰基、环丙基、氨基、-N(CH3)2、-CHF2、-CF3、-OCHF2和-OCF3；或R2和R3与它们所附接的氮原子一起形成环A，其是吡咯基、吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，其各自任选地被至少一个选自甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、F、Cl、Br、CN、-N(CH3)2、羟基、-CHF2、-CF3、-OCHF2、-OCF3和氧代的R10取代基取代；或环A是吲哚啉基、异吲哚啉基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、二氢吡咯并吡啶基、二氢吡咯并嘧啶基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、四氢喹喔啉、二氢苯并噁嗪或二氢苯并噻嗪，其任选地被至少一个氧代取代；且R7是H、C1-C6烷基、-(CH2)mNH2、-(CH2)mNHCH3、-(CH2)mN(CH3)2、-(CH2)mC(O)CH3、-(CH2)mS(O)pCH3或-(CH2)mNHC(O)CH3；其中m是整数1或2；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是式(1－A3)、其立体异构体以及其药学上可接受的盐，其中R0是H或甲基；R1是甲基；R2是H、甲基、乙基、环丙基或苯基；R3是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2；或环丙基、环丁基、苯基、C1苯基、哌啶基、C1-哌啶基、C2哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢-2H-吡喃、吡唑基或吡啶基，其各自任选地被至少一个选自由以下组成的组的R9取代基取代：甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、硝基、氰基、-N(CH3)2和-CF3；或R2和R3与它们所附接的氮原子一起形成环A，其是吡咯基、吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，其各自任选地被至少一个选自甲基、乙基、F、Cl、氧代和-CF3的R10取代基取代；且R7是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、-CH2NH2、-CH2NHCH3或-CH2N(CH3)2。在另一方面，是式(1－A3)表D化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是非抗菌的式(1－A3)表D化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。
在本发明的另一方面，是式(1)化合物，其中R是H且W是式(A)，且式(A)是式(A4)；其为式(1－A4)化合物
Figure BDA0003899116000000231
其中R0、R1、R2、R3和X'如本文所定义；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是式(1－A4)化合物；其中R0是H、甲基、乙基或丙基；且R1、R2、R3和X'如本文所定义；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是式(1－A4)化合物；其中R0是H、甲基、乙基或丙基；R1是H或甲基；且R2、R3和X'如本文所定义；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是式(1－A4)化合物；其中R0是H或甲基；R1是H或甲基；且R2和R3各自独立地为H、C1-C6烷基；-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2；或环丙基、C1环丙基、环丁基、C1环丁基、环戊基、C1环戊基、环己基、C1环己基、苯基、C1苯基、哌啶基、C1-哌啶基、C2哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢-2H-吡喃、吡咯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，其各自任选地被至少一个选自由以下组成的组的R9取代基取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、氰基、环丙基、氨基、-N(CH3)2、CHF2、-CF3、-OCHF2和-OCF3；或R2和R3与它们所附接的氮原子一起形成环A，其是吡咯基、吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，其各自任选地被至少一个选自以下的R10取代基取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、F、Cl、Br、CN、-N(CH3)2、羟基、-CHF2、-CF3、-OCHF2、-OCF3和氧代；或环A是吲哚啉基、异吲哚啉基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、二氢吡咯并吡啶基、二氢吡咯并嘧啶基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、四氢喹喔啉、二氢苯并噁嗪或二氢苯并噻嗪，其任选地被至少一个氧代取代；且X'是F、Cl或Br；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是式(1－A4)，其中R0是H或甲基；R1是甲基；R2是H、甲基、乙基、环丙基或苯基；R3是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2；或环丙基、环丁基、苯基、C1苯基、哌啶基、C1-哌啶基、C2哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢-2H-吡喃、吡唑基或吡啶基，其各自任选地被至少一个选自由以下组成的组的R9取代基取代：甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、硝基、氰基、-N(CH3)2和-CF3；或R2和R3与它们所附接的氮原子一起形成环A，其是吡咯基、吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，其各自任选地被至少一个选自甲基、乙基、F、Cl、氧代和-CF3的R10取代基取代；且X'是F或Cl；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是式(1－A4)表E化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。
在本发明的另一方面，是一种式(1)化合物，其中R是H且W是式(A)，并且式(A)是式(A5)；其为式(1-A5)
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化合物；其中R0、R1、R2和R3如本文所定义；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是式(1-A5)化合物；其中R0是H、甲基、乙基或丙基；且R1、R2和R3如本文所定义；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是式(1－A5)化合物；其中R0是H、甲基、乙基或丙基；R1是H或甲基；且R2和R3如本文所定义；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是式(1－A5)化合物；其中R0是H或甲基；R1是H或甲基；且R2和R3各自独立地为H、C1-C6烷基；-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2；或环丙基、C1环丙基、环丁基、C1环丁基、环戊基、C1环戊基、环己基、C1环己基、苯基、C1苯基、哌啶基、C1-哌啶基、C2哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢-2H-吡喃、吡咯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，其各自任选地被至少一个选自由以下组成的组的R9取代基取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、氰基、环丙基、氨基、-N(CH3)2、-CHF2、-CF3、-OCHF2和-OCF3；或R2和R3与它们所附接的氮原子一起形成环A，其是吡咯基、吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，其各自任选地被至少一个选自甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、F、Cl、Br、CN、-N(CH3)2、羟基、-CHF2、-CF3、-OCHF2、-OCF3和氧代的R10取代基取代；或环A是吲哚啉基、异吲哚啉基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、二氢吡咯并吡啶基、二氢吡咯并嘧啶基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、四氢喹喔啉、二氢苯并噁嗪或二氢苯并噻嗪，其任选地被至少一个氧代取代；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是式(1－A5)，其中R0是H或甲基；R1是甲基；R2是H、甲基、乙基、环丙基或苯基；R3是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2；或环丙基、环丁基、苯基、C1苯基、哌啶基、C1-哌啶基、C2哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢-2H-吡喃、吡唑基或吡啶基，其各自任选地被至少一个选自由以下组成的组的R9取代基取代：甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、硝基、氰基、-N(CH3)2和-CF3；或R2和R3与它们所附接的氮原子一起形成环A，其是吡咯基、吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，其各自任选地被至少一个选自甲基、乙基、F、Cl、氧代和-CF3的R10取代基取代；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是式(1－A5)表F化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是非抗菌的式(1－A5)表F化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。
在另一方面，是式(1)化合物，其中R是H，W是式(A)，且式(A)是式(A6)，其为式(1－A6)化合物，其中R0、R1、
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R2和R3如本文所定义；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是式(1－A6)化合物，其中R0是H、甲基、乙基或丙基；且R1、R2和R3如本文所定义；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是式(1-A6)化合物；其中R0是H、甲基、乙基或丙基；R1是H或甲基；且R2和R3如本文所定义；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是式(1－A6)化合物；其中R0是H或甲基；R1是H或甲基；且R2和R3各自独立地为H、C1-C6烷基；-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2；或环丙基、C1环丙基、环丁基、C1环丁基、环戊基、C1环戊基、环己基、C1环己基、苯基、C1苯基、哌啶基、C1-哌啶基、C2哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢-2H-吡喃、吡咯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，其各自任选地被至少一个选自由以下组成的组的R9取代基取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、氰基、环丙基、氨基、-N(CH3)2、-CHF2、-CF3、-OCHF2和-OCF3；或R2和R3与它们所附接的氮原子一起形成环A，其是吡咯基、吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，其各自任选地被至少一个选自甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、F、Cl、Br、CN、-N(CH3)2、羟基、-CHF2、-CF3、-OCHF2、-OCF3和氧代的R10取代基取代；或环A是吲哚啉基、异吲哚啉基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、二氢吡咯并吡啶基、二氢吡咯并嘧啶基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、四氢喹喔啉、二氢苯并噁嗪或二氢苯并噻嗪，其任选地被至少一个氧代取代；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是式(1－A6)，其中R0是H或甲基；R1是甲基；R2是H、甲基、乙基、环丙基或苯基；R3是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2；或环丙基、环丁基、苯基、C1苯基、哌啶基、C1-哌啶基、C2哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢-2H-吡喃、吡唑基或吡啶基，其各自任选地被至少一个选自由以下组成的组的R9取代基取代：甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、硝基、氰基、-N(CH3)2和-CF3；或R2和R3与它们所附接的氮原子一起形成环A，其是吡咯基、吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，其各自任选地被至少一个选自甲基、乙基、F、Cl、氧代和-CF3的R10取代基取代；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是式(1－A6)表G化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。
在另一方面，是包含式(1-A2)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐的组合物。在另一方面，是包含式(1－A2)表C化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐的组合物。在另一方面，是包含式(1-A3)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐的组合物。在另一方面，是包含式(1－A3)表D化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐的组合物。在另一方面，是包含非抗菌的式(1－A3)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐的组合物。在另一方面，是包含式(1-A4)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐的组合物。在另一方面，是包含式(1－A4)表E化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐的组合物。在另一方面，是包含式(1-A5)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐的组合物。在另一方面，是包含非抗菌的式(1－A5)表F化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐的组合物。在另一方面，是包含式(1-A6)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐的组合物。在另一方面，组合物进一步包含药学上可接受的载体。
在另一方面，是一种治疗或预防动物中的炎性应答的方法，其通过向有需要的所述动物施用治疗有效量的式(1-A2)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是一种治疗或预防动物中的炎性应答的方法，其通过向有需要的所述动物施用治疗有效量的式(1－A2)表C化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是一种治疗或预防动物中的炎性应答的方法，其通过向有需要的所述动物施用治疗有效量的式(1-A3)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是一种治疗或预防动物中的炎性应答的方法，其通过向有需要的所述动物施用治疗有效量的式(1－A3)表D化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是一种治疗或预防动物中的炎性应答的方法，其通过向有需要的所述动物施用治疗有效量的非抗菌的式(1－A3)表D化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是一种治疗或预防动物中的炎性应答的方法，其通过向有需要的所述动物施用治疗有效量的式(1-A4)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是一种治疗或预防动物中的炎性应答的方法，其通过向有需要的所述动物施用治疗有效量的式(1－A4)表E化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是一种治疗或预防动物中的炎性应答的方法，其通过向有需要的所述动物施用治疗有效量的式(1-A5)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是一种治疗或预防动物中的炎性应答的方法，其通过向有需要的所述动物施用治疗有效量的式(1－A5)表F化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是一种治疗或预防动物中的炎性应答的方法，其通过向有需要的所述动物施用治疗有效量的非抗菌的式(1－A5)表F化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是一种治疗或预防动物中的炎性应答的方法，其通过向有需要的所述动物施用治疗有效量的式(1－A6)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是一种治疗或预防动物中的炎性应答的方法，其通过向有需要的所述动物施用治疗有效量的式(1－A6)表G化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在该方法的另一方面，炎性应答是由于细菌、病毒或真菌感染、应激和/或环境因素引起的。在该方法的另一方面，治疗或预防动物中的炎性应答的方法预防或减轻呼吸道疾病或病症的进展。在该方法的另一方面，动物是家畜。在该方法的另一方面，呼吸道疾病或病症是牛呼吸道疾病或猪呼吸道疾病。在该方法的另一方面，治疗或预防动物中的炎性应答的方法下调动物中的TNF-α和IL－6。
在另一方面，是式(1-A2)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐的用途；制备用于治疗或预防动物中的炎性应答的药物。在另一方面，是式(1－A2)表C化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐的用途；制备用于治疗或预防动物中的炎性应答的药物。在另一方面，是式(1-A3)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐的用途；制备用于治疗或预防动物中的炎性应答的药物。在另一方面，是非抗菌的式(1－A3)表D化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐的用途；制备用于治疗或预防动物中的炎性应答的药物。在另一方面，是式(1-A4)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐的用途；制备用于治疗或预防动物中的炎性应答的药物。在另一方面，是式(1－A4)表E化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐的用途；制备用于治疗或预防动物中的炎性应答的药物。在另一方面，是式(1-A5)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐的用途；制备用于治疗或预防动物中的炎性应答的药物。在另一方面，是非抗菌的式(1－A5)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐的用途；制备用于治疗或预防动物中的炎性应答的药物。在另一方面，是式(1-A6)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐的用途；制备用于治疗或预防动物中的炎性应答的药物。在另一方面，是式(1－A6)表G化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐的用途；制备用于治疗或预防动物中的炎性应答的药物。在该用途的另一方面，炎性应答是由于细菌、病毒或真菌感染、应激和/或环境因素引起的。在该用途的另一方面，该药物用于治疗或预防动物中的炎性应答的用途预防或减轻呼吸道疾病或病症的进展。在该用途的另一方面，动物是家畜。在该用途的另一方面，呼吸道疾病或病症是牛呼吸道疾病或猪呼吸道疾病。在该用途的另一方面，向动物施用该药物以治疗或预防动物中的炎性应答的用途下调动物中的TNF-α和IL－6。
在本发明的另一方面，是式(1)化合物，其中R是H且W是式(A)，式(A)是式(A1)；其为式(1－A1)化合物；
Figure BDA0003899116000000291
且其中R0、R1、R2、R3、R5和R6如本文所定义；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是式(1－A1)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐，其中R0是H、甲基、乙基或丙基；且R1、R2、R3、R5和R6如本文所定义。在另一方面，是式(1－A1)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐，其中R0是H、甲基；乙基或丙基；R1是H或甲基；且R2、R3、R5和R6如本文所定义。在另一方面，是式(1－A1)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐，其中R0和R1各自独立地为H或甲基；R2、R3、R5和R6如本文所定义。在另一方面，是式(1－A1)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐，其中R0是H或甲基；R1是甲基；且R2、R3、R5和R6如本文所定义。在另一方面，是式(1－A1)化合物，其中R0是H或甲基；R1是甲基；R2和R3各自独立地为H、C1-C6烷基；-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2；或环丙基、C1环丙基、环丁基、C1环丁基、环戊基、C1环戊基、环己基、C1环己基、苯基、C1苯基、哌啶基、C1-哌啶基、C2哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃、吡咯基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，其各自任选地被至少一个选自由以下组成的组的R9取代基取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、氰基、氨基、-N(CH3)2、-CHF2、-CF3、-OCHF2和-OCF3；或R2和R3与它们所附接的氮原子一起形成环A，其是吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，其各自任选地被至少一个选自甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、F、Cl、Br、CN、-N(CH3)2、羟基、-CHF2、-CF3、-OCHF2、-OCF3和氧代的R10取代基取代；并且其中每个环进一步任选地与Y稠合，Y是苯基、吡啶基或嘧啶基；R5和R6各自独立地为H；各自任选地被至少一个羟基取代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-C(O)R8、-C(O)NRaR8、-C(O)RcNRaRb、-RcS(O)pR8、-RcNRaRb、-RcORa、-S(O)pR8；或苯基，C1烷基苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、C1-C2烷基环丙基、C1-C2烷基环丁基、噁唑烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、C1-C2烷基噁唑烷基、C1-C2烷基吡咯烷基、C1-C2烷基哌啶基、C1-C2烷基哌嗪基、C1-C2吗啉基、C1-C2吗啉基、C1-C2哌啶基、C1-C2四氢吡喃基、C1-C2四氢呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、C1-C2烷基吡唑基、C1-C2烷基咪唑基、C1-C2烷基吡啶基、C1-C2烷基嘧啶基或C1-C2烷基吡嗪基，其任选地被至少一个R10取代基取代，该取代基各自独立地选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CHF2、-CF3、-OCF3、F、Cl、-NHCH3、-N(CH3)2、-S(O)2CH3、氰基和羟基；或R5和R6与它们所附接的氮原子一起形成环B，其是吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，其各自任选地被至少一个选自甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、F、Cl、Br、CN、-N(CH3)2、羟基、-CHF2、-CF3、-OCHF2、-OCF3和氧代的R9取代基取代；并且其中每个环进一步任选地与Y稠合，Y是苯基、吡啶基或嘧啶基；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是式(1－A1)化合物，其中R0是H或甲基；R1是甲基；R2和R3各自独立地为H、C1-C6烷基；-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2；或环丙基、C1环丙基、环丁基、C1环丁基、环戊基、C1环戊基、环己基、C1环己基、苯基、C1苯基、哌啶基、C1-哌啶基、C2哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢-2H-吡喃、吡咯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，其各自任选地被至少一个选自由以下组成的组的R9取代基取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、氰基、环丙基、氨基，-N(CH3)2、-CHF2、-CF3、-OCHF2和-OCF3；或R2和R3与它们所附接的氮原子一起形成环A，其是吡咯基、吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，其各自任选地被至少一个选自甲基、乙基、F、Cl、氧代和-CF3的R10取代基取代；并且其中每个环进一步任选地与为苯基的Y稠合；R5和R6各自独立地为H；各自任选地被至少一个羟基取代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷基、-OCF3、-C(O)NRaR8、-RcS(O)pR8、-RcNRaRb、-RcORa、-S(O)pR8；或苯基、C1烷基苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、C1-C2烷基环丙基和C1-C2烷基环丁基、噁唑烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、C1-C2烷基噁唑烷基、C1-C2烷基吡咯烷基、C1-C2烷基哌啶基、C1-C2烷基哌嗪基、C1-C2吗啉基、C1-C2四氢吡喃基、C1-C2四氢呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、C1-C2烷基吡唑基、C1-C2烷基咪唑基、C1-C2烷基吡啶基、C1-C2烷基嘧啶基或C1-C2烷基吡嗪基，其各自任选地被至少一个R10取代基取代，该取代基各自独立地选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、CHF2、CF3、-OCF3、F、Cl、氨基、-NHCH3、-N(CH3)2、-S(O)2CH3、氰基和羟基；或R5和R6与它们所附接的氮原子一起形成环B，其是吡咯基、吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，其各自任选地被至少一个选自甲基、乙基、F、Cl、氰基、羟基、氧代和-CF3的R9取代基取代；并且其中每个环进一步任选地与为苯基的Y稠合；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是式(1－A1)化合物，其中R0是H或甲基；R1是甲基；R2是H、甲基、乙基、异丙基、环丙基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3或苯基；R3是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2；或环丙基、环丁基、苯基、C1苯基、哌啶基、C1-哌啶基、C2哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢-2H-吡喃、吡唑基或吡啶基，其各自任选地被至少一个选自由以下组成的组的R9取代基取代：甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、氰基、氨基、-N(CH3)2和-CF3；或R2和R3与它们所附接的氮原子一起形成环A，其是吡咯基、吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，其各自任选地被至少一个选自甲基、乙基、F、Cl、氧代和-CF3的R10取代基取代；或环B是吲哚啉基、异吲哚啉基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、二氢吡咯并吡啶基、二氢吡咯并嘧啶基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、四氢喹喔啉、二氢苯并噁嗪或二氢苯并噻嗪，其任选地被至少一个氧代取代；R5是H、C1-C6烷基、吗啉基、哌啶基、-CH2吗啉基、-CH2哌啶基、-(CH2)2吗啉基或(CH2)2哌啶基；R6是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、-CH2CF3、-CF3或-OCF3；-C(O)NRaR8，其中Ra是H或甲基并且R8是H、甲基、环丙基、任选地被F、Cl或CF3取代的苯基；-(CH2)S(O)2R8，其中R8是甲基或苯基；-CH2NRaRb或-(CH2)2NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地为H或甲基；-(CH2)2OCH3、-(CH2)3OCH3；或苯基、C1烷基苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、C1-C2烷基环丙基、C1-C2烷基环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、C1-C2烷基吡咯烷基、C1-C2烷基哌啶基、C1-C2烷基哌嗪基、C1-C2吗啉基、C1-C2四氢吡喃基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、C1-C2烷基吡唑基、C1-C2烷基咪唑基、C1-C2烷基吡啶基、C1-C2烷基嘧啶基和C1-C2烷基吡嗪基；各自任选地被至少一个R10取代基取代，该取代基各自独立地选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CHF2、-CF3、-OCF3、F、Cl、氨基、-NHCH3、-N(CH3)2、-S(O)2CH3、氰基和羟基；或R5和R6与它们所附接的氮原子一起形成环B，其是吡咯基、吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，其各自任选地被至少一个选自甲基、乙基、F、Cl、氰基、羟基、氧代和-CF3的R9取代基取代；或环B是任选地被至少一个氧代取代的吲哚啉基、异吲哚啉基、四氢喹啉基、二氢苯并噁嗪基或二氢苯并噻嗪基；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是式(1－A1)化合物，其中R0是H或甲基；R1是甲基；R2是H或甲基；R3是甲基、乙基或丙基、异丙基、叔丁基、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2；或环丙基、环丁基、苯基、C1苯基、哌啶基、C1-哌啶基、哌嗪基、吗啉基或吡啶基，其各自任选地被至少一个选自由以下组成的组的R9取代基取代：甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、氰基、-N(CH3)2和-CF3；R5是H、甲基、乙基、丙基或异丙基；R6是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、-CH2CF3、-CF3、-OCF3；-C(O)NRaR8，其中Ra是H或甲基并且R8是H、甲基、环丙基、任选地被F、Cl或-CF3取代的苯基；-(CH2)S(O)2R8，其中R8是甲基或苯基；-CH2NRaRb或-(CH2)2NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地为H或甲基；-(CH2)2OCH3、-(CH2)3OCH3；或苯基、C1烷基苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、C1-C2烷基环丙基、C1-C2烷基环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、C1-C2烷基吡咯烷基、C1-C2烷基哌啶基、C1-C2烷基哌嗪基、C1-C2吗啉基、C1-C2四氢吡喃基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、C1-C2烷基吡唑基、C1-C2烷基咪唑基、C1-C2烷基吡啶基、C1-C2烷基嘧啶基或C1-C2烷基吡嗪基；各自任选地被至少一个R10取代基取代，该取代基各自独立地选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CHF2、-CF3、-OCF3、F、Cl、氨基、-NHCH3、-N(CH3)2、-S(O)2CH3、氰基和羟基；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是式(1－A1)表H化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是非抗菌的式(1－A1)表H化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是式(1－A1)，其为1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲，其立体异构体以及其药学上可接受的盐。
在另一方面，是包含式(1-A1)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐的组合物。在另一方面，是包含式(1－A1)表H化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐的组合物。在另一方面，是包含非抗菌的式(1－A1)表H化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐的组合物。在另一方面，是一种组合物，其包含式(1－A1)化合物，为H-11；1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，组合物进一步包含药学上可接受的载体。
在另一方面，是一种治疗或预防动物中的炎性应答的方法，其通过向有需要的所述动物施用治疗有效量的式(1-A1)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是一种治疗或预防动物中的炎性应答的方法，其通过向有需要的所述动物施用治疗有效量的式(1－A1)表H化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是一种治疗或预防动物中的炎性应答的方法，其通过向有需要的所述动物施用治疗有效量的非抗菌的式(1－A1)表H化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是一种治疗或预防动物中的炎性应答的方法，其通过向有需要的所述动物施用治疗有效量的实例H－11；
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在该方法的另一方面，炎性应答是由于细菌、病毒或真菌感染、应激和/或环境因素引起的。在该方法的另一方面，治疗或预防动物中的炎性应答的方法预防或减轻呼吸道疾病或病症的进展。在该方法的另一方面，动物是家畜。在该方法的另一方面，呼吸道疾病或病症是牛呼吸道疾病或猪呼吸道疾病。在该方法的另一方面，治疗或预防动物中的炎性应答的方法下调动物中的TNF-α和IL－6。
在另一方面，是式(1-A1)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐的用途；制备用于治疗或预防动物中的炎性应答的药物。在另一方面，是式(1－A1)表H化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐的用途；制备用于治疗或预防动物中的炎性应答的药物。在另一方面，是非抗菌的式(1－A1)表H化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐的用途；制备用于治疗或预防动物中的炎性应答的药物。在另一方面，是H－11；1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲；其立体异构体以及其药学上可接受的盐的用途；制备用于治疗或预防动物中的炎性应答的药物。在该用途的另一方面，炎性应答是由于细菌、病毒或真菌感染、应激和/或环境因素引起的。在该用途的另一方面，该药物用于治疗或预防动物中的炎性应答的用途预防或减轻呼吸道疾病或病症的进展。在该用途的另一方面，动物是家畜。在该用途的另一方面，呼吸道疾病或病症是牛呼吸道疾病或猪呼吸道疾病。在该用途的另一方面，向动物施用该药物以治疗或预防动物中的炎性应答的用途下调动物中的TNF-α和IL－6。
在本发明的另一方面，是式(1－A1)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐，其中R1是甲基且R2和R3与它们所附接的氮原子一起形成任选地被至少一个R10取代基取代的环A，其为式(1－A1b)化合物，其中R0、R5、R6、环A、R10和n
Figure BDA0003899116000000341
如本文所定义。在另一方面，是式(1－A1a)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐，其中R0是H或甲基；且R5、R6、R10、环A和n如本文所定义。在另一方面，是式(1－A1a)化合物，其中R0是H或甲基；R5是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、-CH2吗啉基、-CH2哌啶基、-(CH2)2吗啉基或(CH2)2哌啶基；R6是H；各自任选地被至少一个羟基取代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷基、-OCF3、-C(O)NRaR8、-RcS(O)pR8、-RcNRaRb、-RcORa或-S(O)pR8；或苯基、C1烷基苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、C1-C2烷基环丙基、C1-C2烷基环丁基、噁唑烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、C1-C2烷基噁唑烷基、C1-C2烷基吡咯烷基、C1-C2烷基哌啶基、C1-C2烷基哌嗪基、C1-C2吗啉基、C1-C2四氢吡喃基、C1-C2四氢呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、C1-C2烷基吡唑基、C1-C2烷基咪唑基、C1-C2烷基吡啶基、C1-C2烷基嘧啶基或C1-C2烷基吡嗪基，其各自任选地被至少一个R10取代基取代，该取代基各自独立地选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CHF2、-CF3、-OCF3、F、Cl、-NHCH3、-N(CH3)2、-S(O)2CH3、氰基和羟基；并且环A是吡咯基、吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，其各自任选地被至少一个选自甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、F、Cl、Br、CN、-N(CH3)2、羟基、-CHF2、-CF3、-OCHF2、-OCF3和氧代的R10取代基取代；或环A是吲哚啉基、异吲哚啉基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、二氢吡咯并吡啶基、二氢吡咯并嘧啶基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、四氢喹喔啉、二氢苯并噁嗪或二氢苯并噻嗪，其任选地被至少一个氧代取代；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是式(1－A1a)化合物，其中R0是H或甲基；R5是H、甲基、乙基、丙基或异丙基；R6是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、-CH2CF3、-CF3、OCF3；-C(O)NRaR8，其中Ra是H或甲基且R8是H、甲基、环丙基、任选地被F、Cl或-CF3取代的苯基；-(CH2)S(O)2R8，其中R8是甲基或苯基；-CH2NRaRb或-(CH2)2NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地为H或甲基；-(CH2)2OCH3、(CH2)3OCH3；或苯基、C1烷基苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、C1-C2烷基环丙基、C1-C2烷基环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、C1-C2烷基吡咯烷基、C1-C2烷基哌啶基、C1-C2烷基哌嗪基、C1-C2吗啉基、C1-C2四氢吡喃基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、C1-C2烷基吡唑基、C1-C2烷基咪唑基、C1-C2烷基吡啶基、C1-C2烷基嘧啶基或C1-C2烷基吡嗪基，其各自任选地被至少一个R10取代基取代，该取代基各自独立地选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CHF2、-CF3、-OCF3、F、Cl、氨基、-NHCH3、-N(CH3)2、-S(O)2CH3、氰基和羟基；并且环A是吡咯基、吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，其各自任选地被至少一个选自甲基、乙基、F、Cl、氧代和-CF3的R10取代基取代；或环A是任选地被至少一个氧代取代的吲哚啉基、异吲哚啉基、四氢喹啉基、二氢苯并噁嗪基或二氢苯并噻嗪基；或环A是吡咯基、吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，其各自任选地被至少一个选自甲基、乙基、F、Cl、氧代和-CF3的R10取代基取代；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是式(1－A1a)表I化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是非抗菌的式(1－A1a)表I化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。
在另一方面，是包含式(1－A1a)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐的组合物。在另一方面，是包含式(1－A1a)表I化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐的组合物。
在另一方面，是包含非抗菌的式(1－A1a)表I化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐的组合物。在另一方面，组合物进一步包含药学上可接受的载体。
在另一方面，是一种治疗或预防动物中的炎性应答的方法，其通过向有需要的所述动物施用治疗有效量的式(1－A1a)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是一种治疗或预防动物中的炎性应答的方法，其通过向有需要的所述动物施用治疗有效量的式(1－A1a)表I化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是一种治疗或预防动物中的炎性应答的方法，其通过向有需要的所述动物施用治疗有效量的非抗菌的式(1－A1a)表I化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在该方法的另一方面，炎性应答是由于细菌、病毒或真菌感染、应激和/或环境因素引起的。在该方法的另一方面，治疗或预防动物中的炎性应答的方法预防或减轻呼吸道疾病或病症的进展。在该方法的另一方面，动物是家畜。在该方法的另一方面，呼吸道疾病或病症是牛呼吸道疾病或猪呼吸道疾病。在该方法的另一方面，治疗或预防动物中的炎性应答的方法下调动物中的TNF-α和IL－6。
在另一方面，是式(1－A1a)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐的用途；制备用于治疗或预防动物中的炎性应答的药物。在另一方面，是式(1－A1a)表I化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐的用途；制备用于治疗或预防动物中的炎性应答的药物。在另一方面，是非抗菌的式(1－A1a)表I化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐的用途；制备用于治疗或预防动物中的炎性应答的药物。在该用途的另一方面，炎性应答是由于细菌、病毒或真菌感染、应激和/或环境因素引起的。在该用途的另一方面，该药物用于治疗或预防动物中的炎性应答的用途预防或减轻呼吸道疾病或病症的进展。在该用途的另一方面，动物是家畜。在该用途的另一方面，呼吸道疾病或病症是牛呼吸道疾病或猪呼吸道疾病。在该用途的另一方面，向动物施用该药物以治疗或预防动物中的炎性应答的用途下调动物中的TNF-α和IL－6。
在本发明的另一方面，是式(1－A1)化合物，其中R1是甲基，并且R5和R6与它们所附接的氮原子一起形成任选地被至少一个R9取代基取代的环B；其为式(1－A1b)化合物；其中R0、R2、R3、环B、R9和n如本文所定义；
Figure BDA0003899116000000371
其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是式(1－A1b)化合物，其中R0是H或甲基；且R2、R3、环B、R9和n如本文所定义。在另一方面，是式(1－A1b)化合物，其中R0是H或甲基；R2是H、甲基、乙基、异丙基、环丙基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3或苯基；R3是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2；或环丙基、环丁基、苯基、C1苯基、哌啶基、C1-哌啶基、C2哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢-2H-吡喃、吡唑基或吡啶基，其各自任选地被至少一个选自由以下组成的组的R9取代基取代：甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、氰基、氨基、-N(CH3)2和-CF3；或R2和R3与它们所附接的氮原子一起形成环A，其是吡咯基、吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，其各自任选地被至少一个选自甲基、乙基、F、Cl、氧代和-CF3的R10取代基取代；并且其中每个环进一步任选地与为苯基的Y稠合；并且R5和R6与它们所附接的氮原子一起形成环B，其是吡咯基、吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，其各自任选地被至少一个选自甲基、乙基、羟基、F、Cl、氰基、氧代和-CF3的R9取代基取代；并且其中每个环进一步任选地与为苯基的Y稠合；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是式(1－A1b)化合物，其中R0是H或甲基；R2是H或甲基；且R3是甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2；或环丙基、环丁基、苯基、C1苯基、哌啶基、C1-哌啶基、哌嗪基、吗啉基或吡啶基，其各自任选地被至少一个选自由以下组成的组的R9取代基取代：甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、氰基、-N(CH3)2和-CF3；且环B是吡咯基、吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，其各自任选地被至少一个选自甲基、乙基、F、Cl、羟基、氰基、氧代和-CF3的R9取代基取代；或环A是吲哚啉基、异吲哚啉基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、二氢吡咯并吡啶基、二氢吡咯并嘧啶基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、四氢喹喔啉、二氢苯并噁嗪或二氢苯并噻嗪，其任选地被至少一个氧代取代；或环B是吡咯基、吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，其各自任选地被至少一个选自甲基、乙基、F、Cl、羟基、氰基、氧代和-CF3的R9取代基取代；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是式(1－A1b)表J化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是非抗菌的式(1－A1b)表J化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。
在另一方面，是包含式(1－A1b)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐的组合物。在另一方面，是包含式(1－A1b)表J化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐的组合物。在另一方面，是包含非抗菌的式(1－A1b)表J化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐的组合物。在另一方面，组合物进一步包含药学上可接受的载体。
在另一方面，是一种治疗或预防动物中的炎性应答的方法，其通过向有需要的所述动物施用治疗有效量的式(1－A1b)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是一种治疗或预防动物中的炎性应答的方法，其通过向有需要的所述动物施用治疗有效量的式(1－A1b)表J化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是一种治疗或预防动物中的炎性应答的方法，其通过向有需要的所述动物施用治疗有效量的非抗菌的式(1－A1b)表J化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在该方法的另一方面，炎性应答是由于细菌、病毒或真菌感染、应激和/或环境因素引起的。在该方法的另一方面，治疗或预防动物中的炎性应答的方法预防或减轻呼吸道疾病或病症的进展。在该方法的另一方面，动物是家畜。在该方法的另一方面，呼吸道疾病或病症是牛呼吸道疾病或猪呼吸道疾病。在该方法的另一方面，治疗或预防动物中的炎性应答的方法下调动物中的TNF-α和IL－6。
在另一方面，是式(1－A1b)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐的用途；制备用于治疗或预防动物中的炎性应答的药物。在另一方面，是式(1－A1b)表J化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐的用途；制备用于治疗或预防动物中的炎性应答的药物。在另一方面，是非抗菌的式(1－A1b)表J化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐的用途；制备用于治疗或预防动物中的炎性应答的药物。在该用途的另一方面，炎性应答是由于细菌、病毒或真菌感染、应激和/或环境因素引起的。在该用途的另一方面，该药物用于治疗或预防动物中的炎性应答的用途预防或减轻呼吸道疾病或病症的进展。在该用途的另一方面，动物是家畜。在该用途的另一方面，呼吸道疾病或病症是牛呼吸道疾病或猪呼吸道疾病。在该用途的另一方面，向动物施用该药物以治疗或预防动物中的炎性应答的用途下调动物中的TNF-α和IL－6。
在本发明的另一方面，是式(1)化合物，其中W是式(A)，且式(A)是式(A1)，R是-C(O)NHRd；R0和R2均为H，R1是甲基，R5和R6与它们共用的N原子连接在一起形成环B，其为4－甲基哌嗪，其为选自以下的化合物：
(2S,3R,4S,6R)-4-(3-(叔丁基)-1-甲基脲基)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3-基乙基氨基甲酸酯；
(2S,3R,4S,6R)-4-(3-(叔丁基)-1-甲基脲基)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3-基叔丁基氨基甲酸酯；
(2S,3R,4S,6R)-4-(3-(4-(二甲基氨基)苯基)-1-甲基脲基)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3-基(4-(二甲基氨基)苯基)氨基甲酸酯；以及
(2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基-4-(1-甲基-3-苯基脲基)四氢-2H-吡喃-3-基苯基氨基甲酸酯。在本发明的另一方面，是式(1)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐，其中W是式(A)，且式(A)是式(A2)，R0和R2均为H，R1是甲基，R3是苯基，R7是乙基，且R是-C(O)NH苯基：其为(2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(乙氧基甲基)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基-4-(1-甲基-3-苯基脲基)四氢-2H-吡喃-3-基苯基氨基甲酸酯。
在本发明的另一方面，是式(1)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐，其中W是式(A)，且式(A)是式(A3)，R0和R2均为H，R1是甲基，R3是苯基，R7是丙基，且R是-C(O)NH苯基：其为(2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙硫基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基-4-(1-甲基-3-苯基脲基)四氢-2H-吡喃-3-基苯基氨基甲酸酯。在本发明的另一方面，是式(1)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐，其中W是式(A)，式(A)是式(A4)，R0和R2均为H，R1是甲基，R3是苯基，X'是氯，且R是-C(O)NH苯基：其为2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(氯甲基)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基-4-(1-甲基-3-苯基脲基)四氢-2H-吡喃-3-基苯基氨基甲酸酯。
在本发明的另一方面，是式(1)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐，其中W是式(A)，式(A)是式(A6)，R0和R2均为H，R1是甲基，R3是苯基且R是-C(O)NH苯基：其为(2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(氰基甲基)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-6-甲基-4-(1-甲基-3-苯基脲基)四氢-2H-吡喃-3-基苯基氨基甲酸酯。在另一方面，是包含式(1)苯基氨基甲酸酯化合物中的任一种的组合物，并且其中组合物进一步包含药学上可接受的载体。在另一方面，是一种使用式(1)苯基氨基甲酸酯化合物中的任一种来治疗或预防动物中的炎性应答的方法，其通过向有需要的所述动物施用治疗有效量的式(1)苯基氨基甲酸酯化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是式(1)苯基氨基甲酸酯中的任一种在制备用于治疗或预防动物中的炎性应答的药物中的用途。
在本发明的另一方面，是式(1)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐的组合；和至少一种另外的药剂，其可以是抗菌剂、抗炎剂、维生素、矿物质或其混合物。本发明的化合物可以与另外的一种或多种药剂同时地、分开地或顺序地共同施用，用于治疗动物中的细菌感染和/或预防炎症和/或免疫应答从级联到完全BRD疾病综合征。
在本发明的另一方面，是包含M9、其立体异构体以及其药学上可接受的盐的组合物。在又一方面，包含M9的组合物进一步包含药学上可接受的载体。在本发明的又一方面，是一种治疗或预防动物中的炎性应答的方法，其通过向有需要的动物施用治疗有效量的M9、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。在另一方面，是一种用于治疗或预防动物中的炎性应答的方法，其中炎性应答是由于细菌、病毒或真菌感染、应激和/或环境因素引起的。在另一方面，是一种用于治疗或预防动物中的炎性应答的方法，其中M9减轻呼吸道疾病或病症的进展。在又一方面，动物是家畜。在又一方面，呼吸道疾病或病症是牛呼吸道疾病或猪呼吸道疾病。
在另一方面，是式(1)化合物，其是非抗菌的式(1.1)表A化合物，选自由实例A－1、A－2、A－3、A－4、A－6、A－7、A－9至A－12、A－14至A－21和A－22至A－26组成的组；或非抗菌的式(1－A0)表B化合物，选自由实例B－1a至B－6和B－8至B－15组成的组；或非抗菌的式(1－A2)表C化合物，选自由实例C－1和C－3组成的组；或选自实例C－1或C－2的非抗菌的式(1－A3)表D化合物；或非抗菌的式(1－A4)表E化合物，选自由实例E－1至E－3组成的组；或非抗菌的式(1－A5)表F化合物，其为实例F－1或F－2；或非抗菌的式(1－A6)表G化合物，选自由实例G－1至G－3组成的组；或非抗菌的式(1－A1)表H化合物，选自由实例H－1、H－2、H－4、H－6、H－8至H－14、H16、H－17、H－21、H－24、H－25、H－27、H－28、H－29、H－31至H－35、H－37、H－39至H－43、H－47、H－48、H49、H－51至H－57、H－59、H－60、H－62至H－65、H－77、H－79、H－80、H－82至H－86、H－88、H－91至H－97和H－99至H－103组成的组；或非抗菌的式(1－A1a)表I化合物，选自由实例I－1和I－3至I－7组成的组；或非抗菌的式(1－A1b)表J化合物，选自由实例J－4、J－10、J－12、J－13、J－15、J－16、J－19至J－24和J－27至J－31组成的组；其立体异构体以及其药学上可接受的盐；包含这些非抗菌化合物之一的组合物；一种使用这些非抗菌化合物之一治疗或预防动物中的炎性应答的方法；或这些非抗菌化合物之一在制备用于治疗或预防动物中的炎性应答的药物中的用途。
讨论
附图说明
图1.免疫调节剂在BRD进展背景中的机制
图2.临床和基因组学时间数据总结
图3.处于BRD风险中的犊牛到达饲养场时的血浆细胞因子(IL-6、IL-8、IL-10和IFN-γ)水平
图4.实例H－11剂量依赖性细胞因子－全血测定：IL-6(A)、TNF-α(B)和IL-1β(C)
图5.自然感染牛研究期间的IL-36RA变化(％)
图6.M9和Draxxin气管内肺攻击的生物标志评估；IL-6(A)和CD163生物标志(B)结果
图7.实例H－91气管内肺攻击的生物标志评估：IL-6(A)和CD163生物标志(B)结果
图8.实例H－11气管内肺攻击的生物标志评估：中性粒细胞(A)、IL-6(B)和CD163(C)结果
图9.CD4+T辅助细胞亚型的细胞内流式细胞术表征
图10.施用实例H-11的溶血性曼氏杆菌(M.haemolytica)攻击的动物的气道中的IL-17水平
应当理解，本发明不限于本文定义的具体方法、方案和试剂等等，并且因此可以变化。本文使用的术语仅用于描述实施例的目的，并不旨在限制本发明的范围，本发明的范围仅由权利要求限定。
除非另有定义，与本文定义的本发明化合物结合使用的科学和技术术语应具有本领域普通技术人员通常理解的含义。此外，除非上下文另有要求，否则单数术语应包括复数，并且复数术语应包括单数。通常，与本文定义的化学合成、大环内酯和免疫调节结合使用的命名法和技术是本领域熟知和常用的那些。
定义
出于本发明的目的，如本文所描述和要求保护的，以下术语和短语定义如下：
除非另有说明，本文所用的“另外的一种或多种药剂”是指提供治疗有效量的所述药剂的其它药物化合物或产品，其可用于治疗动物中的细菌感染和/或调节免疫应答，如本文所定义。
除非另有说明，否则如本文所用的“烷氧基”是指具有另外的烷基取代基的氧部分。烷氧基的烷基部分(即，烷基部分)具有如下相同的定义。非限制性实例包括：-OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、-OC(CH3)3等。
除非另有说明，如本文所用的“烷基”是指通式CnH2n+1的饱和一价烃烷基。烷烃基团可以是直链或支链的，并且可以是未取代的或取代的。例如，术语“(C1-C6)烷基”是指含有1至6个碳原子的一价直链或支链脂族基团；类似地，C1-C3烷基是指含有1至3个碳原子等的一价直链或支链脂族基团，等等。(C1-C6)烷基的非排他性实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、仲丁基、叔丁基、正丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、3,3-二甲基丙基、2-甲基戊基、己基等。烷基部分可以通过脂族链的任何一个碳原子与化学部分附接。烷基任选地如本文所定义被取代。此外，当用于复合词(如烷基苯基)时，所述烷基部分具有如本文所定义的相同含义并且可以通过脂族链的碳原子中的任一个附接到化学部分。复合词C0-C4烷基苯基的非限制性实例包括：C0苯基(苯基)、C1烷基苯基(-CH2苯基)、C2烷基苯基(-CH2CH2苯基)等。
除非另有说明，否则如本文所用的“动物”是指为哺乳动物的个体动物。具体地，哺乳动物是指人类和非人类的脊椎动物，它们是哺乳动物分类纲的成员。非人类哺乳动物的非排他性实例包括伴侣动物和家畜。伴侣动物的非排他性实例包括：狗、猫和马。家畜的非排他性实例包括：猪、骆驼、兔、山羊、绵羊、鹿、麋鹿、牛(牛和μ。
除非另有说明，否则如本文所用的“抗菌剂”是指对BRD病原体溶血性曼氏杆菌和多杀性巴氏杆菌(P.multocida)具有最小抑制浓度(MIC)≤64μg/mL的化合物。除非另有说明，否则如本文所用的术语“非抗菌”是指对于BRD病原体溶血性曼氏杆菌和多杀性巴氏杆菌具有MIC>64μg/mL的化合物。
除非另有说明，否则如本文所用的“芳基”是指6个碳成员的不饱和芳族单环或指10至14个碳成员的不饱和芳族多环。这种芳环的实例包括但不限于苯基、萘基或蒽基。此外，当用于复合词(如烷基芳基(例如，烷基苯基))中时，所述烷基和芳基部分具有如本文所定义的相同含义并且可以通过脂族链或环碳的碳原子中的任一个附接到化学部分。C0-C3烷基苯基的实例，例如：C0烷基苯基是苯基；C1-烷基苯基是-CH2苯基(苄基)；且C2-烷基苯基是-CH2CH2苯基。苯环任选地如本文所定义被取代。
除非另有说明，否则如本文所用的“氮杂内酯类”是指在大环内酯环中含有氮原子的一类大环内酯，其赋予不同的药代动力学性质并与分子的更大稳定性相关。
除非另有说明，否则如本文所用的“手性”是指分子的使其不可能将其重叠在其镜像上的结构特征(例如，“R”和“S”对映异构体)。
除非另有说明，否则如本文所用的“组合物”是指与至少一种药学上可接受的赋形剂一起配制用于剂量施用的本发明化合物。
除非另有说明，否则如本文所用的“本发明的化合物(Compounds of the presentinvention)”、“本发明的化合物(compounds of the invention)”包括式(1)、(1A)、(1.1)、(1-A0)、(1-A1)、(1-A1a)、(1-A1b)、(1-A2)、(1-A3)、(1-A4)、(1-A5)和(1-A6)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。术语还包括与所述式的15元大环内酯环平衡的相应13元大环内酯；并且包括氮杂内酯类。
除非另有说明，否则如本文所用的“环烷基”包括完全饱和或部分饱和的碳环烷基部分，即仅含有碳原子的3元至6元环，并且可以是单环或稠环或桥环部分的一部分。饱和碳环(环烷基)环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。部分饱和的环烷基的非限制性实例包括：环丙烯、环丁烯等。优选的环烷基是3至6元饱和单环，包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环烷基可以通过碳环内的任何一个碳原子与化学部分附接。环烷基任选地被至少一个取代基取代。此外，当用于复合词(如烷基环烷基)中时，所述烷基和环烷基部分具有如本文所定义的相同含义并且可以通过脂族链的碳原子中的任一个附接到化学部分。C0-C4烷基C3-C6环烷基的实例包括例如：C0烷基C3-C6环烷基是C3-C6环烷基(即，环丙基、环丁基、环戊基、环己基)；C1-烷基C3-C6环烷基是-CH2C3-C6环烷基(例如，-CH2-环丙基、-CH2-环己基等)；C2-烷基C3-C6环烷基是-CH2CH2C3-C6环烷基(例如，-CH2CH2-环丙基、-CH2CH2-环戊基)等。环烷基部分任选地如本文所定义被取代。
除非另有说明，否则如本文所用的“细胞因子”是指影响/影响所有类型的细胞并影响免疫应答和非免疫生物学过程的一般类别的生物分子。该定义旨在包括但不限于局部或全身起作用的那些生物分子，并且当用于本发明的组合物或方法中时，其用于调控或调节动物的免疫应答。用于实施本发明的示例性细胞因子包括但不限于白介素(例如IL－1至IL－29，特别是IL－1、IL－1β、IL－6、IL－9、IL－10和IL－12)、趋化因子(例如CCL2－5、CCL10、CCL11、CXCL8(IL－8)和CXCL10)、肿瘤坏死因子(例如，TNF-α和TNF-β)，特别是NFJ-B，其介导单核细胞和巨噬细胞中促炎细胞因子(如TNF-α、IL－1和IL－6)的诱导。
除非另有说明，否则如本文所用的“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴和碘。此外，当在复合词(如“卤代烷基”或“卤代烷氧基”)中使用时，所述烷基和烷氧基可以部分或完全被相同或不同的卤素原子取代，并且所述烷基和烷氧基部分具有与上文相同的含义并且可以通过脂族链的碳原子中的任一个附接到化学部分。“卤代烷基”的实例包括F3C-、ClCH2-、CF3CH2-和CF3CCI2-等。术语“卤代烷氧基”的定义类似于术语“卤代烷基”。“卤代烷氧基”的实例包括CF3O-、CCl3CH2O-、HCF2CH2CH2O-和CF3CH2O-等。
除非另有说明，否则如本文所用的“杂芳基”或“Het”是指5至6元芳族单环或8至10元稠合芳族环，其中所述单环和稠环部分含有一个或多个各自独立地选自N、O和S的杂原子，优选地一至四个杂原子。单环杂芳基的非排他性实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基等。稠合杂芳基的非排他性实例包括：苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、噻吩并[2,3-c]吡啶、噻吩并[3,2-b]吡啶、苯并[1,2,5]t噻二唑等。杂芳基可以通过单环或稠环内的碳原子或氮杂原子中的任一个附接到化学部分。此外，当用于复合词(如烷基杂芳基(例如，C0-C4烷基杂芳基))中时，所述烷基和杂芳基部分具有如本文所定义的相同含义并且可以通过脂族链的碳原子中的任一个附接到化学部分。例如，C0烷基杂环是杂环(例如，吡唑基、咪唑基、吡啶基、哌嗪基等)，C1烷基杂芳基是-CH2杂芳基(例如，-CH2咪唑基、-CH2吡啶基等)，C2烷基杂芳基是–CH2CH2杂芳基(例如，-CH2CH2吡唑基、CH2CH2噁唑基、CH2CH2嘧啶基等)等。杂芳基任选地如本文所定义被取代。
除非另有说明，否则如本文所用的“杂环”是指部分饱和或饱和的4至10元单环、稠环或桥环结构，其含有一个或多个各自独立地选自N、O和S的杂原子，优选地一至四个杂原子。杂环的非排他性实例包括氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡喃基、吡唑烷基、噁唑烷基、四氢噻吩基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氧硫杂环己基、四氢吡啶基、2H-吖丙啶基、2,3-二氢-氮杂基、3,4-二氢-2H-吡咯基等。杂环基团可以通过环内的碳原子或氮杂原子中的任一个附接到化学部分。此外，当用于复合词(如烷基杂环(例如，C0-C4烷基杂环))中时，所述烷基和杂环部分具有如本文所定义的相同含义并且可以通过脂族链的碳原子中的任一个附接到化学部分。例如，C0杂环是杂环(例如，(哌啶基、吗啉基、氮杂环丁烷基等)；C1烷基杂环是-CH2杂环(例如，CH2吗啉基等)，C2烷基杂环是–CH2CH2杂环(例如，CH2CH2吡咯烷基、-CH2CH2硫代吗啉基等)等。杂环任选地如本文所定义被取代。
除非另有说明，否则如本文所用的“大环内酯”是指特征在于含有12至16个碳原子的大内酯环的化合物，大内酯环经由糖苷键附接有一个或多个脱氧糖；并且包括氮杂内酯类。
“任选地取代的”在本文中可与短语取代或未取代的互换使用。除非另有说明，任选地取代的基团可以在基团的每个可取代的位置处具有取代基，并且每个取代彼此独立。任选地取代的基团也可以不具有取代基。因此，短语“任选地被至少一个取代基取代”是指取代基的数目可以从零变化到可用于取代的位置的数目。在R9和R10的情况下，至少一个任选的取代是指取代的数目可以从零至三变化(即，n是整数0、1、2或3)，这也取决于可用于取代的位置的数目。
除非另有说明，否则如本文所用的“药学上可接受的”表示物质或组合物必须在化学上和/或毒理学上与包含制剂、组合物和/或用其治疗的动物的其它成分相容。术语“药学上的”或“药物的”具有与“兽医学上的”或兽医上所述的含义相同的含义。
除非另有说明，否则如本文所用的“保护基”或“Pg”是指通常用于阻断或保护化合物上的醇从而保护其官能团同时允许化合物上的其它官能团反应的取代基。醇保护基的非排他性实例包括：2,2,2-三氯乙基碳酸酯(Troc)、2-甲氧基乙氧基甲基醚(MEM)、2-萘基甲基醚(Nap)、4-甲氧基苄基醚(PMB)、乙酸酯(Ac)、苯甲酸酯(Bz)、苄基醚(Bn)、苄氧基甲基缩醛(BOM)、乙氧基乙基缩醛(EE)、甲氧基甲基缩醛(MOM)、甲氧基丙基缩醛(MOP)、甲基醚、四氢吡喃基缩醛(THP)、三乙基甲硅烷基醚(TES)、苄氧基羰基(Cbz)、三异丙基甲硅烷基醚(TIPS)、三甲基甲硅烷基醚(TMS)、叔丁基二甲基甲硅烷基醚(TBS，TBDMS)和叔丁基二苯基甲硅烷基醚(TBDPS)。
除非另外指明，否则如本文所用的“饱和的”或“部分饱和的”是指具有3至6个碳原子的环烷基环和包含2至5个碳原子和至少一个选自N、O和S的杂原子的杂环；并且其中每个饱和环在相互相邻的碳原子或碳杂原子之间含有单键；例如：环丁烷、环戊烷、环己烷、环氧乙烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、哌啶等。部分饱和的环在彼此相邻的碳原子或碳杂原子之间含有至少一个双键；例如：环丁烯、环戊烯、环己-1,3-二烯、2,3-二氢氮杂环丁二烯、2,5-二氢呋喃、2H-噻喃等。
除非另有说明，否则如本文所用的“立体异构体”是指具有多于一个不对称碳原子的本发明化合物。在本文所述的通式中，实心楔形键表示该键在纸平面之上，而断开的楔形键表示该键在纸平面之下。本发明的化合物可以作为单独的对映异构体或非对映异构体或其混合物(包括外消旋混合物)存在。所有这些异构形式都包括在本发明内。
除非另有说明，否则如本文所用的“应激”或“有应激的”是程度不同的特异性或非特异性反应。应激源是影响动物健康的特定事件、经历或环境刺激，其可以是急性的、慢性的、破坏性的或被感知为不可控的。动物健康中应激源的非排他性实例包括：自然灾害(例如，洪水、火灾和地震)、重大生活事件(例如，重新安置/运输、断奶、产妇和畜群分离、来自不同来源的动物的混合、尾部对接、针齿拔除、疼痛、饲料和水剥夺以及急性或慢性疾病)，以及急性/慢性破坏(例如，温度和湿度变化、禁闭、装运、不适当的营养和水合、暴风雨、大噪声(例如，雷声、狗吠、烟花等)、环境变化和污染物等)。
除非另有说明，否则如本文所用的“治疗有效量”是指(i)治疗或预防特定疾病或病症，(ii)减弱、改善或消除特定疾病或病症的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟特定疾病或病症的一种或多种症状发作的本发明化合物的量。
除非另有说明，否则如本文所用的“治疗(treatment)”、“治疗(treating)”等是指通过调节免疫应答来控制、预防、逆转、减轻、缓和或抑制由环境、细菌、病毒、真菌或寄生虫感染和/或内部疾病引起的炎症。如本文所用，这些术语还涵盖根据动物的病状预防病症或病状或与病症或病状相关联的症状的发作，包括降低病症或病状或与其相关联的症状的严重性。治疗还可以指将本发明的化合物施用于在施用时未患有感染、免疫发作或疾病病症或综合征的动物。应当理解，由于最终的诱导事件可能是未知的或潜在的，因此不总是可能区分“预防”和“抑制”疾病或病症。
除了在操作实例中，或在另有说明的情况下，本文所用的表示成分或反应条件的量的所有数字应理解为在所有情况下由术语“约”修饰。
本发明的化合物具有几个不对称中心。具有不对称中心的化合物产生对映异构体(旋光异构体)、非对映异构体(构型异构体)或两者，并且旨在将所有可能的对映异构体和非对映异构体以混合物和作为纯的或部分纯化的化合物包括在本发明的范围内。本发明旨在涵盖本发明化合物的所有立体形式。本发明包括本发明化合物的所有立体异构体。
立体异构体富集的化合物的独立合成或它们的色谱分离可以如本领域已知的通过本文公开的方法的适当修改来实现。它们的绝对立体化学可以通过结晶产物或结晶中间体的x射线晶体学来确定，如果需要，结晶产物或结晶中间体用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂进行衍生。如果需要，可以分离化合物的外消旋混合物，从而分离单个对映异构体或非对映异构体。分离可以通过本领域熟知的方法进行，如化合物的外消旋混合物的偶联，随后通过如分级结晶或色谱法等标准方法分离各个立体异构体。偶联反应通常是使用对映体纯的酸或碱形成盐。
然后可以通过裂解添加的手性残基将衍生物转化为纯的立体异构体。化合物的外消旋混合物也可以通过使用手性固定相的色谱方法直接分离，这些方法是本领域公知的。替代地，化合物的任何立体异构体可以通过本领域熟知的方法使用已知构型的光学纯原料或试剂通过立体选择性合成获得。
在制备本发明化合物的任何方法中，可能需要和/或期望保护任何相关分子上的敏感或反应性基团。这可以通过常规保护基来实现，如《有机化学中的保护基(ProtectiveGroups in Organic Chemistry)》，编辑J.F.W.McOmie，Plenum出版社，1973；以及T.W.Greene和P.G.M.Wuts，《有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)》，约翰威立国际出版公司(John Wiley&Sons)，1991中描述的那些。可以在方便的后续阶段使用本领域已知的方法去除保护基。
大环内酯化学
已知大环内酯对细菌核糖体的50S亚基上的P－位点具有强结合亲和力并抑制蛋白质合成。大环内酯的脱氧糖胺基团的修饰通过修饰二甲基氨基以阻断盐桥和/或修饰影响所形成的氢键的相邻羟基来阻断这种相互作用，从而去除本发明的所述化合物的抗菌活性。尽管克拉定糖修饰对细菌核糖体结合具有相对较小的影响，但它们具有影响化合物的物理化学性质、药代动力学和细胞渗透性的潜力。通过修饰大环内酯结构，从而隔离分子进入细菌或增强从细菌的流出，降低或消除了抗菌活性，即使具有结合细菌核糖体的能力。
亲脂性
有机化合物的亲脂性可以通过分配系数logP来描述，该分配系数可以定义为在有机相和水相之间平衡时未电离化合物的浓度比。一般而言，亲脂性较强的化合物在水性介质中的溶解度较低。logP的负值是指化合物对水相具有更高的亲和力(亲水性)；当logP＝0时，化合物在脂相和水相之间均匀分配；logP的正值表示在脂相(亲脂性)中的浓度较高。亲脂性是化合物吸收、体内分布、穿过重要膜和生物屏障的渗透、代谢和排泄中的主要决定因素。本发明的化合物是亲脂性的(logP约0.503至5.96)，其有助于它们转运和吸收到呼吸组织，例如肺中。
组合物/制剂
本发明的药物组合物可以通过本领域公知的方法制备，例如通过常规的混合、溶解、制粒、制糖衣丸、研磨、乳化、包封、包埋、冻干方法或喷雾干燥。根据本发明使用的药物组合物可以使用一种或多种药学上可接受的载体以常规方式配制，载体有助于将活性化合物加工成用于向有需要的动物施用的制剂。本发明的制剂可以设计为短效、快速释放、长效和持续释放。因此，药物制剂还可以配制用于控制释放或用于缓慢释放；并且取决于所选择的施用途径。
药学上可接受的赋形剂和载体通常是本领域技术人员已知的，并且因此包括在本发明中。此类赋形剂和载体(包括水)描述于例如《雷明顿药学大全(Remington'sPharmaceutical Sciences)》，新泽西州MACK出版社公司(1991)。
对于BRD和SRD，药物组合物通常被配制用于肠胃外施用，例如在液体载体中或适合于重构为用于肠胃外施用的液体溶液或悬浮液。一般而言，此类组合物通常包含药学上可接受的载体。根据本发明的药物载体可以是无菌液体，例如但不限于水、盐溶液、葡萄糖水溶液、甘油水溶液；和/或油，包括石油、动物、植物或合成来源，如大豆油、矿物油、芝麻油等。合适的药物载体描述于E.W.Martin的《雷明顿药物科学(Remington's PharmaceuticalSciences)》，第18版。包含本发明化合物的药物组合物可以口服、局部、肠胃外(即，肌内、皮下、静脉内和皮内注射)施用。包含本发明化合物的药物组合物也可以通过乳房内和子宫内注射施用。
本文定义的药物组合物和制剂可以通过将具有所需纯度的本发明化合物与一种或多种药学上可接受的载体以冻干制剂或水溶液的形式混合来制备。术语“载体”是指与本发明化合物一起施用的稀释剂、赋形剂或媒介物。药学上可接受的载体在所采用的剂量和浓度下通常对接受者无毒，并且包括但不限于：缓冲剂(例如，NaOH、KOH、HCl、磷酸盐、柠檬酸盐和其它有机酸(例如，柠檬酸、乙酸、苯甲酸、苹果酸等)；抗氧化剂(例如，丁基化羟基茴香醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、焦亚硫酸钠、一硫代甘油、没食子酸丙酯等)；防腐剂(例如，十八烷基二甲基苄基氯化铵、氯化六甲铵、苯扎氯铵、苄索氯铵、苯酚、正丁基、叔丁基或苄醇、氯丁醇、硫柳汞、对羟基苯甲酸烷基酯(如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯)、儿茶酚、间苯二酚、环己醇、3-戊醇、间甲酚等)；亲水性聚合物(例如，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、黄原胶等)；氨基酸(例如，甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸、赖氨酸等)；螯合剂，如EDTA；单糖、二糖和其它碳水化合物，包括糖，如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇、葡萄糖、甘露糖或糊精；和成盐抗衡离子，如钠；金属络合物(例如，Zn－蛋白质络合物)。载体可以是溶剂或重构介质或分散介质，其含有例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)以及其合适的混合物。对于静脉内施用，合适的载体包括生理盐水、抑菌水、水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。可注射组合物的延长吸收可以通过在组合物中包括延迟吸收的试剂(例如单硬脂酸铝和明胶)来实现。
用于肠胃外施用的溶液或悬浮液通常包括一种或多种以下组分：无菌载体，如注射用水、盐溶液、不挥发性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂，如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，如抗坏血酸、BHA、BHT、一硫代甘油或亚硫酸氢钠；螯合剂，如乙二胺四乙酸；缓冲剂，如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；以及用于调节张力的试剂，如氯化钠或葡萄糖。pH可以用酸或碱调节，如盐酸、柠檬酸或氢氧化钠。此类制剂可以封装在由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。用于体内施用的制剂通常是无菌的。无菌可以容易地实现，例如通过无菌滤膜过滤和辐射。可注射组合物可以含有范围约1至250mg/mL的量的活性组分(药物)，更优选地浓度范围为约1至100mg/mL。在不限制组合物组分的范围的情况下，包含式(1)化合物(例如，游离碱)、其药学上可接受的盐(例如，乙酸盐)的可注射组合物可以通过将化合物(例如，1mg/mL至25mg/mL)溶解于包含柠檬酸、丙二醇、水和任选的抗氧化剂(例如，一硫代甘油)的组合物中来制备。如本文所述，组合物可以含有式(1)化合物(优选地非抗菌的表H化合物)的约90％(±约6％)的内酯A和10％(±约6％)的内酯B。所述组合物可以通过注射(例如，皮下)施用。组合物的pH可以根据需要用NaOH和/或HCl调节。制备此类制剂的方法对于本领域技术人员而言是显而易见的，并且可以根据美国专利US6514945中所述的程序制备。
对于口服使用，本发明的药物组合物可以例如以片剂或胶囊、粉末、可分散颗粒剂或扁囊剂的形式或作为水溶液剂或悬浮液施用。口服组合物通常包括惰性载体或可食用载体。它们可以封装在明胶胶囊中或压缩成片剂。对于口服施用，治疗剂可以与载体组合并以片剂、锭剂或胶囊的形式使用。可以包括药学上相容的粘合剂和/或辅料作为组合物的一部分。片剂、丸剂、胶囊、锭剂等可以含有任何以下成分或类似性质的化合物；粘合剂，如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，如淀粉或乳糖；崩解剂，如藻酸、原凝胶、淀粉羟乙酸钠或玉米淀粉；润滑剂，如硬脂酸镁或硬脂酸盐；助流剂，如胶体二氧化硅；甜味剂，如蔗糖或糖精；或调味剂。
剂量
适用于本发明的药物组合物包括其中活性成分的含量足以达到预期目的的组合物。更具体地，治疗有效量是指有效预防、减轻或改善疾病的症状/体征或延长被治疗动物的存活的本发明化合物的量。作为本发明化合物的活性组分在药物组合物及其单位剂型中的量可以根据施用方式、特定化合物的效力和所需浓度而广泛变化或调整。治疗有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内。通常，活性组分的量占组合物重量的0.01％至99％。
通常，活性组分剂量的治疗有效量将在约0.01mg/kg至约10mg/kg体重，优选地约0.02mg/kg至约1mg/kg体重，更优选地约0.04mg/kg至约0.8mg/kg体重，甚至更优选地约0.06mg/kg至约0.6mg/kg体重的范围内。优选的剂量方案是通过皮下注射约0.05mg/kg至约0.8mg/kg体重进行肠胃外施用。应当理解，剂量可以根据各动物的需要和所治疗的病症或疾病的严重程度而变化。所需剂量可以方便地以单剂量或在治疗过程中以适当的间隔分剂量施用。优选的施用途径是肠胃外施用。肠胃外施用包括静脉内、肌内和皮下注射。优选的施用途径是皮下注射。本发明的化合物可以在出现应激或细菌感染的最初迹象时、在从农场或牧场装运之前，或在到达饲养场时施用于动物。
本发明的化合物可以一药学上可接受的形式单独施用或与一种或多种调节哺乳动物免疫系统的其它药剂或与抗炎剂或与一种或多种抗菌剂组合施用。另外，本发明的化合物还可以与维生素和/或矿物质共同施用。抗炎剂的非限制性实例包括：酮洛芬(ketoprofen)、环孢菌素A(cyclosporin A)、雷帕霉素(rapamycin)、FJ－506(他克莫司(tacrolimus))、来氟米特(leflunomide)、脱氧精胍菌素(deoxyspergualin)、霉酚酸酯(mycophenolate)、硫唑嘌呤(azathioprine)、达利珠单抗(daclizumab)、阿司匹林(aspirin)、对乙酰氨基酚(acetaminophen)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、吡罗昔康(piroxicam)和抗炎类固醇(例如泼尼松龙(prednisolone)或地塞米松(dexamethasone))。抗菌剂的非限制性实例包括：新生霉素(novobiocin)、氨基糖苷类(例如，庆大霉素(gentamicin)、新霉素(neomycin)、二氢链霉素(dihydrostreptomycin)、壮观霉素(spectinomycin)等)、氟苯尼考(florfenicol)、头孢噻呋(ceftiofur)、头孢吡林(cephapirin)、奥美普林(ormetoprim)、达氟沙星(danofloxacin)、恩氟沙星(enrofloxacin)、班贝霉素(bambermycins)、离子载体(例如，莱特洛霉素(laidlomycin)、拉沙洛西(lasalocid)、莫能霉素(monensin)、那拉霉素(narasin)、盐霉素(salinomycin)、林可霉素(lincomycin)、吡利霉素(pirlimycin)、大环内酯(例如，红霉素(erythromysin)、加米霉素(gamithromycin)、泰地罗新(tildipirosin)、替米考星(tilmicosin)、tulathroymycin、泰拉霉素、泰乐霉素(tylosin)、泰万菌素等的M9代谢物)、阿维菌素(avilamycin)、青霉素类(例如，阿莫西林(amoxicillin)、氨苄西林(ampicillin)、氯唑西林(cloxacillin)、青霉素(penicillin)等)、泰妙菌素(tiamulin)、多粘菌素B(polymyxinB)、杆菌肽(bacitracin)、卡巴多司(carbadox)、维吉霉素(virginiamycin)、磺胺二甲氧嘧啶(sulfadimethoxine)、磺胺二甲嘧啶(sulfamethazine)、金霉素(chlortetracycline)、土霉素(oxytetracycline)和四环素(tetracycline)。矿物质的非限制性实例包括：钙、镁、磷、钾、钠、硫、钴、硫、铜、碘、铁、锰、硒、铬和锌。维生素的非限制性实例包括：A、D、E、K和B维生素，包括：硫胺素(B1)、核黄素(B2)、烟酸(B3)、泛酸(B5)、吡哆醇(B6)、生物素(B7)、叶酸盐(B9)和B12。这些另外的组合药剂可以作为相同或分开的剂型的一部分，经由相同或不同的施用途径，并且根据本领域技术人员已知的标准医学或兽医学实践以相同或不同的施用时间表施用。
医药和兽医用途
本文定义的方法通常在有需要的动物上进行。有需要的动物可以是患有、被诊断患有、怀疑患有与细菌感染、病毒感染、寄生虫感染、炎症或免疫应答相关联的疾病、病症或病状，或处于发展与细菌感染、病毒感染、寄生虫感染、炎症或免疫应答相关联的疾病、病症或病状的风险中的动物。疾病或病症可以包括呼吸道疾病、如乳腺炎或子宫炎的生殖疾病、炎性肠病、牛病毒性腹泻病毒(BVDV)、传染性牛细气管炎(IBR)、牛呼吸道合胞病毒(BRSV)、副流感病毒、牛冠状病毒、银屑病、多发性硬化、类风湿性关节炎、变应性自身炎性疾病或自身免疫性疾病。通常，本发明化合物的安全有效量是，例如，在动物中引起所需治疗效果同时最小化不希望的副作用的量。在各种实施例中，有效量的本发明化合物可以显著减轻炎症或免疫应答、减缓与炎症或免疫应答相关联的疾病、病症或病状的进展，或限制与炎症或免疫应答相关联的疾病、病症或病状的发展。
本发明的化合物是大环内酯(氮杂内酯)类似物，其缺乏针对BRD病原体的抗菌活性并且已经显示具有预防和/或控制人工感染的牛中的BRD症状的免疫调节特性。因此，这些大环内酯是用于治疗和/或控制可能由环境刺激、应激和细菌感染引起的呼吸道疾病的有用治疗剂。用于治疗BRD的一些非限制性大环内酯包括：
Figure BDA0003899116000000521
(泰拉霉素)、
Figure BDA0003899116000000522
(泰地罗新)和
Figure BDA0003899116000000523
(加米霉素)等。
Figure BDA0003899116000000524
是一种注射液，适用于治疗与溶血性曼氏杆菌、多杀性巴氏杆菌、睡眠嗜组织菌(Histophilus somni)和牛支原体(Mycoplasma bovis)相关联的牛呼吸道疾病(BRD)；以及用于控制处于发展与溶血性曼氏杆菌、多杀性巴氏杆菌、睡眠嗜组织菌和牛支原体相关联的BRD的高风险中的牛的呼吸道疾病。牛接受2.5mg/kg皮下剂量的
Figure BDA0003899116000000525
在猪中，
Figure BDA0003899116000000526
适用于治疗与胸膜肺炎放线杆菌(Actinobacilluspleuropneumoniae)、多杀性巴氏杆菌、支气管炎博德特菌(Bordetella bronchiseptica)、副猪嗜血杆菌(Haemophilus parasuis)和猪肺炎支原体(Mycoplasma hyopneumoniae)相关联的猪呼吸道疾病(SRD)；以及用于在已诊断为SRD的猪组中控制与胸膜肺炎放线杆菌、多杀性巴氏杆菌和猪肺炎支原体相关的SRD。猪接受2.5mg/kg肌肉注射
Figure BDA0003899116000000527
本发明的化合物可以治疗、减轻或预防与炎症或免疫应答相关联的疾病、病症或病状。炎症是对身体器官中潜在危险信号和损伤的关键应答。通常称为炎症级联，可以是急性的或慢性的。急性炎症是免疫应答的一部分，是身体对由于物理创伤、感染、应激或所有三者的组合引起的损伤或攻击的即时应答。急性炎症有助于防止进一步损伤并促进愈合和恢复过程。然而，当炎症变得自我持续时，它可能会导致慢性或长期炎症。
创伤、炎症或感染导致炎症级联的激活。最初，发生促炎激活，但几乎在其后立即发生反应性抑制抗炎应答。这种全身性炎性应答(SIR)通常表现为促炎和抗炎物质的全身性表达增加。全身性炎性应答始于对外源性(微生物、物理或化学)药剂或内源性(免疫或神经)因素的炎症应答。当炎症部位的炎性细胞(如巨噬细胞)被激活并快速产生TNF-α和IL－1时，该应答开始。这些细胞因子进而激活细胞因子级联，导致生成促炎细胞因子IL－6和IL－8以及其它趋化因子。炎性刺激还触发抗炎细胞因子和特异性细胞因子抑制剂的合成以控制炎性应答的程度。抗炎细胞因子，如IL－4、IL－10、IL－11和IL－13抑制促炎细胞因子的合成，而天然存在的促炎细胞因子抑制剂通过结合促炎细胞因子受体、诱饵受体拮抗剂和细胞因子结合蛋白来中和促炎细胞因子活性。这些促炎细胞因子、抗炎细胞因子和天然存在的细胞因子抑制剂之间的相互作用决定了炎性应答及其遏制炎性应答的有效性
并且导致启动过程的消退。涉及SIRS演变的主要已知介质是细胞因子、一氧化氮、血小板活化因子(PAF)和类花生酸。对感染的全身应答是通过巨噬细胞衍生的细胞因子介导的，细胞因子响应损伤或感染靶向末梢器官受体。然而，抗炎蛋白和脂质分子的产生也将减弱和停止炎性应答。这些介质引发直接影响内皮、心血管、血液动力学和凝血机制的重叠过程。如果未建立促炎物质和抗炎物质之间的平衡并恢复体内平衡，则大量促炎反应(即SIRS)和多器官功能障碍(MODS)可能随之发生。因此，在释放第一种促炎介质后，身体对最初的炎性应答产生补偿性抗炎反应。抗炎反应可能与促炎应答一样强烈，有时甚至比促炎应答更强烈。除了促炎细胞因子之外，还产生其它介质，如NO、PAF、前列腺素和白三烯。这些分子也负责激活补体、凝血和激肽级联。
与炎症或免疫应答相关联的疾病可以包括：例如但不限于：细菌感染；病毒感染；真菌感染；寄生虫感染；哮喘；过敏；年龄相关黄斑变性；皮炎；疼痛；乳腺炎；子宫炎；自身炎性疾病；自身免疫性疾病；炎性肠病；皮炎、多发性硬化；骨关节炎；骨质疏松症；牛皮癣；类风湿性和骨关节炎性关节炎；滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨质增生、气道和呼吸道疾病(例如，马气道疾病和犬传染性呼吸道疾病)；呼吸道疾病综合征(牛和猪)、局部缺血－再灌注、猫科动物慢性肾病、猫科动物和犬科动物退行性二尖瓣疾病(炎性综合征；例如，经由细胞因子、趋化因子和粘附分子的瓣膜和心肌表达的上调的心力衰竭中的促炎细胞因子)、银屑病、多发性硬化、类风湿性关节炎、自身炎性疾病、消化性溃疡、结核病、牙周炎、耳炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、狼疮、窦炎、肝炎、腹腔疾病、盆腔炎、肾小球肾炎、移植排斥、慢性阻塞性肺病、痛风、强直性脊柱炎、肌炎、椎板炎、牙龈炎、硬皮病、血管炎、疟疾、莱姆病、巴贝西虫病、埃里希体病、无形体病、兔热病、阿米巴病、贾第鞭毛虫病、肝片吸虫病、姜片虫病、象皮病、隐孢子虫病、利什曼病、微孢子虫病、锥体虫病、弓形体病等；以及其它炎性和免疫性疾病和病症。本发明的化合物可以通过调节细胞因子、趋化因子和炎性标志(例如，IL6、IL－1β、NFKB、CSP136、LCN、CXCL8(IL－8)、TNFα)来治疗与炎症相关的疾病、病症或病状，并诱导TLR4信号传导。
大环内酯免疫调节
大环内酯的化学提供了理解其免疫调节作用的基础。大环内酯被定义为阳离子两亲性药物；细胞渗透主要由它们在生理pH下的亲脂性和阳离子性质决定。通过大环内酯类的细胞膜渗透导致磷脂的去极化，导致药物和磷脂沉积到细胞溶质和溶酶体中，最终导致磷脂质病的细胞状态。细胞内与磷脂(主要是磷脂酰胆碱)的极性缔合抑制了磷脂酶的自然降解；导致如花生四烯酸等初级细胞信号传导组分的减少。假定花生四烯酸的减少阻止类花生酸代谢物的正常产生，类花生酸代谢物包括前列腺素、血栓烷类、白三烯和脂氧素。另外，观察到对炎性介质COX家族、NFkB和AP-1及其产生的促炎细胞因子产生的间接抑制。细胞在细胞内和细胞外发出信号的能力的降低依赖于宿主的环境。在健康动物中，已经证明大环内酯治疗在疾病刺激时刺激中性粒细胞和巨噬细胞应答。然而，在急性或慢性炎症状态的存在下，观察到炎症的抑制或逆转。
阿奇霉素和其它大环内酯类抗生素对宿主防御的调节是通过与如上皮细胞或内皮细胞等结构细胞、平滑肌细胞或成纤维细胞以及与白细胞(巨噬细胞、多形核白细胞或中性粒细胞、单核白细胞或单核细胞、T细胞和树突细胞)的相互作用而发生的。大环内酯的细胞累积是一种被动转运到细胞中的机制，其不需要细胞能量、载体蛋白，并且是不饱和的。该机制不同于与抗生素活性相关联的核糖体结合，因此不相关。作为实例，证明没有抗生素活性的阿奇霉素糖苷配基证明高水平的诱导磷脂质病(J.Parnham等人/《药理学和治疗学(Pharmacology&Therapeutics)》143(2014)225－245)。阿奇霉素穿透细胞膜双层并稳定膜，降低流动性并中和内小叶膜上的磷脂电荷。这导致脂肪酸释放减少，并释放通过静电荷结合到膜上的酶，导致信号传导途径的调节和包括AP-1和NFκB的转录因子的活化的抑制。受影响最大的信号传导途径可能取决于特定细胞、其活化状态和其被活化的刺激。依赖于带负电荷的磷脂的分子也受到影响。阿奇霉素在溶酶体中累积，调节酶和脂质的MPR转运并通过溶酶体膜中的脂质重塑。一个被充分证明的方面是它们调节炎性应答的能力，如通过NFκB途径和对粒细胞的作用下调加剧的细胞因子产生(IL-1β、TNF-α、IL-6)所证明的；以及基因表达。
还可以通过分析CD163来评估免疫活性。CD163是一种清道夫受体，其结合血红蛋白/触珠蛋白并在巨噬细胞上表达，该巨噬细胞被认为参与先天免疫传感，这有助于清除活化的巨噬细胞，从而防止对组织的氧化损伤。
CD163还作为革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的先天免疫传感器。因此，巨噬细胞中CD163的高表达是响应炎症的组织的特征，被认为是炎症的高度相关的生物标志。导致血红素加氧酶－1刺激和抗炎血红素代谢物产生的氧化和促炎血红蛋白的清除表明CD163由此间接有助于抗炎应答(《抗氧化氧化还原信号(Antioxid Redox Signal.)》，Etzerodt等人，2013，18(17)，第2352-2363页)。CD163可能参与导致BRD中肺部病变的过程。CD163的表达也可以与如在BRD中观察到的IL－6水平的升高相关，CD163表面表达已经通过与IL－6温育在单核细胞和巨噬细胞中由253+/-4.9％实验诱导(《白细胞生物学杂志(Journal ofLeukocyte Biology)》；Buechler等人，第67卷，2020年1月；第97-103页)。替代地，肺泡巨噬细胞上的CD163与单克隆抗体的交联诱导了蛋白酪氨酸激酶依赖性信号，其导致了缓慢型钙动员、肌醇三磷酸的产生和IL－6和GM－CSF的分泌(《白细胞生物学杂志》；Van deHeuvel等人，第66卷，1999年11月；第858-866页)。抗炎免疫调节药物他克莫司显示轻微增加CD163的表达(《公共科学图书馆期刊(PLOS ONE)》；Kannegleter等人，2017年1月；第1－19页)；其中后来的一项研究(《HHS公共存取(HHS Public Access)》；Motta等人，《口腔疾病(Oral Dis.)》2018，24(4)，第580－590页)报道治疗没有导致CD163表达的变化。类似地，阿奇霉素(《英国药理学杂志(British Journal of Pharmacology)》，Vrancic等人；2012，165；第1348－1360页)报道了CD163的表达增强。CD163表达上调糖皮质激素、IL－6、IL－10和血红蛋白；并下调IL－4、IFN－γ、TNF－、CXCL4和GM－CSF。相反，CD163在用M9和H－91处理的牛中被抑制，这与提出的炎性状态降低的机制相关。
细胞因子被认为是在细胞信号传导中重要的广泛和松散类别的小蛋白质(5-20kDa)。它们的释放会影响它们周围细胞的行为。可以说，细胞因子作为免疫调节剂参与自分泌信号、旁分泌信号和内分泌信号。通常已知细胞因子包括趋化因子、干扰素、白介素、淋巴因子和肿瘤坏死因子(TNF)，但通常不包括激素或生长因子。细胞因子可以由多种细胞产生，包括如巨噬细胞的免疫细胞、中性粒细胞、B淋巴细胞、T淋巴细胞和肥大细胞，以及上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞和各种基质细胞；给定的细胞因子可以由多于一种类型的细胞产生。细胞因子可以通过受体起作用，并且在免疫系统中尤其重要。细胞因子可以调节基于体液和细胞的免疫应答之间的平衡，并且它们可以调节特定细胞群体的成熟、生长或应答性。一些细胞因子可以以复杂的方式增强或抑制其它细胞因子的作用。细胞因子在健康和疾病中可能是重要的，特别是在对感染、免疫应答、炎症、应激、创伤、败血症、癌症和生殖的宿主应答中。
白介素6(IL－6)是一种多效细胞因子，其同时作为促炎细胞因子和抗炎肌因子。IL－6由多种细胞产生和分泌，包括B细胞、T细胞、内皮细胞和巨噬细胞，以在其结合跨膜IL－6受体(IL－6R)时经由经典信号传导途径或在结合可溶性形式的IL－6R(sIL－6R)时经由反式信号传导途径刺激免疫应答；感染期间和组织创伤后导致炎症。反式信号传导负责IL－6的促炎作用和大多数病理作用。据报道，IL－6途径的失调与几种疾病状态的发展有关，包括多种炎性病症。据报道，IL－6诱导血管内皮生长因子的产生，其增强血管生成并增加血管渗透性，这是几种炎性病症的特征。IL－6还参与中性粒细胞、单核细胞/巨噬细胞募集的增强和抗炎T调节细胞的阻断。在慢性炎症中，IL－6具有有害作用并导致单核细胞在损伤部位积聚。这可能导致IL－6和sIL－6R的血清水平增加，为慢性炎性应答的扩增步骤提供了基础。IL－6通过增强血液和骨髓中的中性粒细胞募集和中性粒细胞存活而参与肺中性粒细胞增多症的发展。IL－6作为抗炎细胞因子的作用是通过其对TNF－α和IL－1的抑制作用以及IL－1ra和IL－10的激活来介导的。
与其它炎性细胞因子一样，IL-6已被证明在人类和小鼠的不同肺部疾病中升高。IL－6在牛BRD(溶血性曼氏杆菌)攻击中升高，并与较高的直肠温度、肺部病变和死亡率相关。本发明的化合物、M9和泰拉霉素显著降低IL－6水平，这也与总的动物存活率相关。因此，本发明的免疫调节化合物减轻与剂量和临床结果一致的IL－6的病理性增加。
IL－36是细胞因子的IL－1超家族的成员，并且包括三种激动剂(IL-36α、IL-36β和IL-36γ)和一种拮抗剂(IL-36RA)。IL-36激动剂结合异二聚体IL-36受体(IL-36R)复合物以产生促炎应答。拮抗剂与IL－36R结合，从而抑制IL－36信号传导。IL－36信号传导通过异源三聚体复合物IL－36、IL－36R和IL－1AcP(IL－1辅助蛋白)的形成而发生，并激活衔接蛋白髓样分化蛋白88(MyD88)、促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)和核因子-κB(NF-κB)信号传导途径并诱导炎性应答。IL-36RA阻止IL-1AcP和受体配体复合物之间的相互作用。IL-36蛋白广泛表达于T细胞、角质细胞以及皮肤、肺和肠细胞中。IL-36激动剂与受体[IL-36R和IL-1受体辅助蛋白(IL-1RAcP)]结合，然后活化。最后，这些途径启动靶基因的调节。最近的证据表明，IL-36调节非免疫细胞和免疫细胞两者的功能；并且参与免疫细胞活化、抗原呈递和促炎因子产生。IL-36因其在炎性疾病中的失调而引起了人们极大的兴趣。例如，在如银屑病、类风湿性关节炎和炎性肠病等炎性和免疫疾病和病症中，血清和组织IL－36表达增加。
趋化因子
趋化因子是由细胞分泌的小细胞因子或信号蛋白的家族。它们的名称来源于它们在附近应答细胞中诱导定向趋化性的能力(即趋化细胞因子)；其刺激白细胞的募集。趋化因子的主要功能是在炎性和稳态过程中控制白细胞在相应解剖学位置的迁移(归巢)。它们是由初级促炎介质(如IL-1或TNF)诱导的次级促炎介质。基于半胱氨酸残基的位置，有两个主要的趋化因子亚家族，即CXC和CC。CXC趋化因子亚家族的所有成员在前两个半胱氨酸之间具有插入氨基酸；CC趋化因子亚家族的成员具有两个相邻的半胱氨酸。一般来说，CXC趋化因子的成员对中性粒细胞具有趋化性，而CC趋化因子对单核细胞和小的淋巴细胞亚群具有趋化性。一些趋化因子被认为是促炎性的，并且可以在免疫应答期间被诱导以将免疫系统的细胞募集到感染或组织损伤的部位，而其它趋化因子被认为是稳态的，并且在组织维持或发育的正常过程(例如，血管生成)期间参与控制细胞的迁移。
炎性趋化因子在病理条件下(在如IL－1、TNF－α、LPS或病毒等促炎刺激物上)形成，并且主动参与将免疫细胞吸引至炎症部位的炎性应答，并且包括：CXCL8(IL-8)、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL11、CXCL10。这些炎性趋化因子在感染或损伤期间以高浓度产生，并决定炎性白细胞向受损区域的迁移。典型的实例是CXCL8，其充当中性粒细胞的化学引诱物。与稳态趋化因子受体相反，存在与结合受体和炎性趋化因子相关联的显著混杂(冗余)。
白介素－8(IL-8)是一种能够吸引和激活免疫和炎性细胞的促炎趋化因子。IL-8介导一系列生物学效应，包括几个涉及中性粒细胞的效应：炎性细胞活化和趋化性、活性氧物质的产生、整联蛋白CD11b–CD18的表达增加、细胞对内皮细胞粘附的增强、血管生成的促进和组胺释放的调节。许多细胞，包括中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、肥大细胞、血管内皮细胞、基质细胞和上皮细胞，响应于先天性外源性/内源性刺激而产生IL-8。在靶细胞中，IL-8诱导迁移和吞噬作用所需的一系列生理反应，如细胞内Ca2+和胞吐作用的增加(例如组胺释放)。
响应于组织损伤(如感染)的炎性细胞(如中性粒细胞)的募集是一种消除感染剂、去除受损或死亡细胞并启动愈合过程的正常生理反应。然而，这些细胞的过度募集、延长的停留时间和细胞死亡导致组织损伤。因此，过量炎性细胞的流入被认为有助于肺部疾病的病理生理学，例如人类炎性病状，如慢性阻塞性肺病(COPD)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、哮喘、肺纤维化和细菌性肺炎。在牛呼吸道疾病(BRD)和细菌性肺炎中也观察到了这种情况。控制肺中这些细胞的募集和活化将是治疗干预的有吸引力的策略。在所有这些病状中，IL-8似乎对中性粒细胞和T细胞在呼吸道中的募集和活化很重要。
在用溶血性曼氏杆菌(BRD的主要病原体之一)对牛进行的实验攻击研究中，血清和组织中的IL-8水平上调。本发明的化合物显示在该攻击模型中下调IL-8的产生，并且这与减轻的抗炎应答和疾病相关。
BRD的生物学
长期以来人们一直认为，BRD的病理生物学起源于应激诱导的免疫抑制，使小牛易受到它们在从牛犊操作到饲养场的过渡过程中遇到的多种微生物的攻击。这一教条表明，刺激先天免疫系统将对临床结果具有积极影响。然而，迄今为止，符合这一教条的干预措施几乎没有成功，包括使用DNA免疫刺激剂(
Figure BDA0003899116000000581
)。为了更好地理解BRD的进展，早期的研究表明，导致BRD进展的是早期未消退的炎性状态加剧而不是免疫抑制。
基于目前推动BRD病因学的研究，对免疫状态的新理解已经表明，虽然促炎状态加剧在有风险的牛中普遍存在，但是这种状态的持续或缺乏消退/减轻与疾病结果一致。在装运到饲养场后，促炎状态的特征尤其在于先天免疫组分，如鼻粘膜上皮细胞屏障损伤和释放预先形成的介质，如IL-1细胞因子家族成员。危险相关分子模式(DAMP)(包括模式识别受体(PRR)TLR-4和炎性体信号传导)的激活证明了上皮和常驻髓样细胞对上气道中共同定位的微生物的应答。由于脂多糖(LPS；脂多糖和内毒素)等细菌组分诱导TLR4信号传导，如NF-κB等转录因子诱导参与维持炎性过程的关键细胞因子(如IL-1β、IL-6和TNF-α)的表达，并且包括巨噬细胞和中性粒细胞在内的髓源性粒细胞被募集和活化。这些级联导致通常局限于上气道的细菌可以侵入肺部并引起疾病的环境。与临床疾病相关联的是炎性过程的生物标志，如分泌的细胞因子(如IL－6)和急性期蛋白的水平升高。还与临床疾病相关联的是细胞活化的标志，例如巨噬细胞上的清道夫受体CD163的表达和中性粒细胞相关介质，如LCN和CXCL8。本发明的化合物通过平衡免疫应答和减少病理性炎性级联反应而有效地减轻了处于危险中的牛的高度促炎状态。图1描述了免疫调节剂在BRD进展背景中的这种机制。
本发明的化合物代表了一种治疗高度复杂疾病的新方法，并且具有显著降低BRD发病率和抗生素治疗需求的潜力。它们有效地缓和了装运期间发生的病理性先天炎症，使动物能够在与临床疾病保护一致的时间范围内恢复稳态。
方案和实验
在本文提供的方案和实验程序中，定义了以下首字母缩略词：苄氧基羰基(Cbz)；ON(过夜，16至24小时)；保护基(Pg)；离去基团(Lg)；三乙胺(TEA)；二氯甲烷(DCM)；氰基(CN)；四氢呋喃(THF)；碳载钯(Pd/C)；三氟乙酸(TFA)；乙酸(AcOH)；叔丁醇(t-BuOH或TBA)；室温(RT)；乙酸乙酯(EtOAc)；二甲基甲酰胺(DMF)；N-甲基-2-吡咯烷(NMP)；甲基叔丁基醚(MTBE)；N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)；苯基(Ph)；和乙酸铜II(Cu(OAc)2)。
泰拉霉素A是一种15元(内酯A)闭环抗菌大环内酯(氮杂内酯)。氮杂内酯转化成13元(内酯B)闭环，即泰拉霉素B。该转化处于约9:1(A:B)的平衡比，并在下面描述。
Figure BDA0003899116000000591
泰拉霉素氮杂内酯类也可以由以下结构表示：
Figure BDA0003899116000000592
泰拉霉素是(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-(((2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮；和泰拉霉素的前体，泰拉霉素环氧化物(tula-epx)是(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-(((2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((3S,4S,6R,8R)-8-甲氧基-4,8-二甲基-1,5-二氧杂螺[2.5]辛-6-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮。
除了以上刚刚描述的泰拉霉素氮杂内酯类(tulaA和tulaB)外，实例H－11的化合物，内酯A和B如下所示：
Figure BDA0003899116000000601
使用安捷伦1100四元泵和具有X-select CSH C18柱(150x4.6mm，2.5μm)的二极管阵列检测器(250nm)在50℃下使用包含在水中的0.03％ H2SO4(mpA)和乙腈(mpB)的梯度流动相(mp)在16分钟内通过HPLC分离H－11内酯。内酯A在5.8分钟洗脱(面积％92.4)，内酯B在5.2分钟洗脱(面积％7.6)。
在水溶液中，实例H－11作为如上所示的两种内酯异构体的平衡混合物存在。比率为大约9:1的内酯A:B。平衡速率取决于pH和温度，其中中性pH给出更快的平衡，pH为约5至6给出慢得多的平衡，并且较高的温度导致更快的平衡。在pH>6和温度>60℃的情况下，在1小时内发生平衡。H－11异构化是一种6外触发环化反应，根据鲍德温规则是一种有利的反应。主要异构体内酯－A是15元大环内酯，而次要异构体内酯－B是13元大环内酯。H－11表现出pH依赖性水溶性，其中在酸性条件下，它在酸性pH下非常容易溶解，而当pH接近中性条件时具有较低的溶解度。由于H－11和本发明的其它化合物的pH依赖性溶解度，可能需要在添加活性剂(例如，H－11)之前将有机酸(例如，柠檬酸)溶解于水中以确保完全溶解，尤其对于较高浓度溶液，由此提供具有足够溶解缓冲能力的溶液。
泰拉霉素A的代谢物之一是去甲基氮杂内酯，(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-11-(((2S,3R,4S,6R)-3-羟基-6-甲基-4-(甲基氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮(M9)，如下图所示：
Figure BDA0003899116000000611
泰拉霉素B也代谢成B－去甲基氮杂内酯。
M9类似物可用作制备本发明化合物的原料。从泰拉霉素A制备去甲基泰拉霉素(M9)的方法是两步法，并且中间体通常不分离，但可以分离。第一步是使用已知氧化叔胺的任何数量的氧化剂将叔胺氧化成N－氧化物。第二步是波洛诺夫斯基型去甲基化，它可以使用任何已知的金属来实现这种类型的转化。它通常是铁，但也可以使用铜盐(Cu(II))。
向泰拉霉素A(4.0g，5.0mmol)在正丁醇(20mL)中的冷(<0℃)溶液中添加1.22g(5.1mmol)市售32％过乙酸溶液。30分钟后，将产物萃取到0.25M乙二胺四乙酸二钠水溶液(EDTA，15mL)中。用浓氨水将水溶液碱化至pH 9.5并用叔丁基甲基醚(20mL)萃取。将N－氧化物产物浓缩为稠油状物，但不分离，[M+H]+＝822。将油状物溶于甲醇(16mL)中。添加五水合硫酸铜(II)(1.5g，6.1mmol)和乙酸(0.28mL)并且将该反应加热至60℃持续1至2小时。将溶液冷却至25℃并添加盐酸羟胺(0.75g，10mmol)的水(8mL)溶液。2小时后，将产物在水(28mL，用氨水调节至pH 9.5)和二氯甲烷(20mL)之间分配。将有机物浓缩成油状物并将产物从热乙腈(40mL)中结晶。将所得白色结晶粉末干燥，得到3.2g的M9。LCMS[M+H]+＝792.5。HPLC纯度>98％。1H NMR(600MHz,d6-DMSO):与泰拉霉素NMe2(6H，2.26ppm)相比，N-Me(3H，2.42ppm，S)。
替代地，M9可以如下制备：将20℃的泰拉霉素A(4.0g，5.0mmol)在正丁醇(10mL)中的溶液混合，然后添加六氟丙酮三水合物(0.27g，1.2mmol)，随后添加30％过氧化氢水溶液(0.62g，5.5mmol)。4小时后，添加乙酸(0.31g，5.5mmol)，然后添加甲基叔丁基醚(6mL)和水(25mL)。弃去上层有机层。添加甲基叔丁基醚(8mL)并用氨水将水层的pH调节至9.8。弃去下层水层。将N－氧化物产物浓缩为稠油状物，但不分离。[M+H]+＝822。将油状物溶于甲醇(12mL)中。添加无水硫酸铜(II)(0.97g，6.1mmol)和乙酸(0.28mL)并将反应加热至60℃持续1小时。将溶液冷却至25℃并添加盐酸羟胺(0.75g，10mmol)的水(8mL)溶液。2小时后，将产物在水(28mL，用氨水调节至pH 9.5)和二氯甲烷(20mL)之间分配。将有机物浓缩成油状物并将产物从热乙腈(40mL)中结晶。将所得白色结晶粉末干燥，得到3.2g的产物；LCMS[M+H]+＝792.5。HPLC纯度>98％。1H NMR(600MHz,d6-DMSO):与泰拉霉素NMe2(6H，2.26ppm)相比，N-Me(3H，2.42ppm，S)。
替代地，M9可以如下制备：将泰拉霉素A的环氧化物前体(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-(((2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((3S,4S,6R,8R)-8-甲氧基-4,8-二甲基-1,5-二氧杂螺[2.5]辛-6-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮(tula-epx)(20.0g，27mmol)在甲醇(40mL)中的溶液混合，然后添加乙酸(1.6mL，30mmol)、六氟丙酮三水合物(0.38mL，3mmol)，随后添加30％过氧化氢水溶液(0.62g，30mmol)。
Figure BDA0003899116000000621
在35℃下4小时后，将反应冷却至20℃并且添加无水硫酸铜(II)(4.5g，29mmol)并将反应加热至60℃持续1小时。冷却至20℃后，添加60mL二氯甲烷和80mL水。用浓氨水将混合物碱化至约pH 9.8。在真空下将有机物浓缩成固体，然后添加2-丙醇(40mL)和正丙胺(40mL)。加热至65℃并搅拌15小时。在真空下浓缩以去除溶剂。添加乙腈(120mL)并加热至78℃。冷却至10℃并通过过滤分离产物。将所得白色结晶粉末干燥，得到12g的产物；LCMS[M+H]+＝792.5。HPLC纯度>98％。1H NMR(600MHz,d6-DMSO):与泰拉霉素NMe2(6H，2.26ppm)相比，N-Me(3H，2.42ppm，S)。
阿奇霉素(如下所示)是一种类似于泰拉霉素的氮杂内酯类，除了核心环N被甲基取代(1')并且克拉定糖没有被甲基丙胺进一步取代(2')；如下所示。
Figure BDA0003899116000000631
阿奇霉素可以被衍生化以制备类似于M9的去甲基类似物。可以根据本文定义的方案和实验进行进一步衍生化以制备对BRD细菌病原体无活性(即非抗菌)的免疫调节阿奇霉素衍生物。除了阿奇霉素之外，其它大环内酯，例如红霉素、替米考星、克拉霉素、加米霉素、非达霉素、罗红霉素、泰利霉素、地红霉素、交沙霉素、麦迪霉素、竹桃霉素、罗红霉素等，可以以类似于M9的方式进行修饰，以制备对动物(包括人类)体内的BRD和其它细菌病原体缺乏抗菌特性的免疫调节类似物。
出于说明性目的，下文所描绘的反应方案展示了用于合成关键中间体和本发明化合物的潜在途径。对于各个反应步骤的更详细描述，参见以下实例部分。本领域技术人员将理解，其它合适的原料、试剂和合成路线可用于合成本发明的中间体和化合物以及其多种衍生物。此外，通过下述方法制备的许多化合物可以使用常规化学方法制备和/或修饰。
本发明的化合物可以以其天然形式或作为盐使用。在需要形成稳定无毒的酸式盐的情况下，以药学上可接受的盐形式施用化合物可能是合适的。出于本发明的目的，术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学评价范围内适用于与动物的组织和器官接触而不显示毒性、刺激、过敏反应等并且与合理的益处/风险比相称的那些盐。此外，本发明的化合物具有仲胺或叔胺基团，其具有碱性特征并且因此可以形成酸加成盐，其可以是药学上可接受的酸。因此，根据本发明的药学上可接受的盐包括与有机酸和无机酸形成的那些药学上可接受的酸加成盐和与光学活性酸形成的那些药学上可接受的盐。代表性的酸加成盐包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、二葡糖酸盐、乙二磺酸盐、乙戊二酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、六氟磷酸盐、己酸盐、二苯甲酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
在以下方案中，当氧化胺与酰化剂反应时，会发生去甲基化或Polonovski反应。公认的机制涉及质子去除以得到氮叶立德，其失去乙酸酯(使用乙酸酐)，乙酸酯攻击邻近氮原子的碳，得到α-乙酰氧基胺。
Polonovski反应的中心特征是N-氧化物向亚胺离子中间体的转化。根据所使用的底物和酸酐或其它活化试剂的结构，亚胺离子的形成可以通过α氢的损失或通过Cα-碳键的断裂而发生。同样，取决于条件，反应将在此阶段停止并且亚胺离子变成Polonovski产物，或继续进行以得到烯胺或叔酰胺和/或仲胺和醛。
原则上，可以使用能够活化N-氧化物氧以形成亚胺离子从而触发Polonovski反应的任何试剂。然而，可以使用三种主要类型的活化剂，酸酐和氯化物(包括氯甲酸酯)，铁或铜盐和络合物，以及二氧化硫。
在以下方案和制备中，以下首字母缩略词包括：甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、二氯甲烷(DCM)、三氟乙酸(TFA)、过氧化氢(H2O2)、氰化钾(KCN)、三乙胺(TEA)、三乙胺三氟化氢(TEA.3HF)、二甲基甲酰胺(DMF)、氰化钾(KCN)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、二氯乙烷(DCE)、异丙醇(IPA)、乙二胺四乙酸(EDTA)、乙酸(AcOH)、氢氧化铵(NH4OH)、乙腈(MeCN或Acn)、三乙酰氧基硼氢化钠(STAB)、甲醇钠(MeONa)、氯化铈(III)(CeCl3)、叠氮化钠(NaN3)、碳酸氢钠(NaHCO3)、氯化铵(NH4Cl)、硫酸镁(MgSO4)、溴(Br2)、硫酸钠(Na2SO4)、硫酸铵((NH4)2SO4)、硫酸铜(CuSO4)、氰基硼氢化钠(NaBH3CN)、1-丁醇(N-BuOH)、六氟丙酮((CF3)2CO-H2O)、甲氧基(OMe)、乙氧基(OEt)、室温(RT)、过夜(ON)和水(H2O)。
方案1a.式(1)脲化合物(1－A1)至(1－A6)的制备
Figure BDA0003899116000000651
脲类似物可以按照以上方案1a中概述的3步程序制备。首先，市售的泰拉霉素环氧化物(tula-epx)可以在但不限于Polonovski反应下去甲基化，得到M9环氧化物(M9-epx)。可以使用不同的氧化剂(如碘，N-碘代琥珀酰亚胺、过乙酸或过氧化氢)来形成N-氧化物。N-氧化物的去甲基化可以用铁或铜盐引发。可以使用脲形成试剂(如异氰酸酯)；活性氨基甲酰基－氯化物、－咪唑、－N－甲基咪唑；p-NO2苯酚酯等将由此形成的仲胺转化成各种脲。有时可以使用弱碱(如TEA或DIPEA)来促进脲形成反应。离去基团(LG)的非限制性实例包括氯、咪唑、甲基－咪唑、p-NO2-苯酚等。在最后的步骤中，可以使用不同的亲核试剂(如伯胺和仲胺、醇、硫醇、氰化物、叠氮化物或卤素阴离子等)在较高温度下在醇溶剂(例如但不限于1－丙醇、1－丁醇或2－丙醇)中使环氧化物官能团开环以得到最终的脲类似物。该反应可以过夜完成。如NaHCO3等弱碱或如NH4Cl或(NH4)2SO4等盐有时可能会加速环氧化物的开环反应。对于本文呈现的任何方案，克拉定糖环上的环氧化物开环步骤的“亲核试剂”可以是以下之一但不限于以下：HNR5R6、HOR7、HS(O)pR7、NaN3、CeCl3、TEA.3HF和KCN，其中R5、R6、R7和p如本文所定义。
方案1b：方案1a步骤3(亲核环氧化物开环)的细节
Figure BDA0003899116000000661
对于(s1b－A1)类似物，可以在醇溶剂(例如但不限于甲醇、乙醇、1－丙醇等)中使用不同的伯胺或仲胺使环氧化物官能团开环以得到最终的脲类似物。对于(s1b－A2)类似物，可以使用用作溶剂的不同醇(例如但不限于甲醇、乙醇、1－丙醇等)使环氧化物官能团开环以得到最终的脲类似物。如NaHCO3等弱碱或如NH4Cl或(NH4)2SO4等盐有时可能会加速环氧化物的开环反应。对于(s1b－A3)类似物，可以在醇溶剂(例如但不限于乙醇或1－丙醇)中使用不同的硫醇(例如但不限于乙硫醇、丙硫醇、异丙硫醇等)使环氧化物官能团开环以得到最终的脲类似物。弱碱(如NaHCO3但不限于此)用于加速环氧化物的开环反应。对于(s1b－A4)类似物，可以在醇溶剂(例如但不限于乙醇或1－丙醇)中使用与试剂(例如但不限于CeCl3或Br2)不同的卤化物使环氧化物官能团开环以得到最终的脲类似物。如NaHCO3等弱碱或如NH4Cl或(NH4)2SO4等盐有时可能会加速环氧化物的开环反应。对于(s1b－A5)类似物，可以在醇溶剂(例如但不限于乙醇或1－丙醇)中使用不同来源的叠氮化物阴离子(例如但不限于NaN3)使环氧化物官能团开环以得到最终的脲类似物。如NaHCO3等弱碱或如NH4Cl或(NH4)2SO4等盐有时可能会加速环氧化物的开环反应。对于(s1b－A6)类似物，可以在醇溶剂(例如但不限于IPA或1－丙醇)中使用不同来源的氰化物阴离子(例如但不限于KCN)使环氧化物官能团开环以得到最终的脲类似物。如NaHCO3等弱碱或如NH4Cl或(NH4)2SO4等盐有时可能会加速环氧化物的开环反应。
方案2a.式(1)脲化合物(1－A1)至(1－A6)的制备
Figure BDA0003899116000000671
替代地，脲类似物可以根据方案2a制备。在第一步中，用各种亲核试剂(例如但不限于伯胺和仲胺、醇、硫醇、氰化物、叠氮化物或卤素阴离子等)在较高温度下在醇溶剂(例如但不限于1－丙醇、1－丁醇或2－丙醇)中处理市售的泰拉霉素环氧化物中间体。该反应可以过夜发生。如NaHCO3等弱碱或如NH4Cl或(NH4)2SO4等盐有时可能会加速环氧化物的开环反应。在第二步中，可以使用如上所述的Polonovski型条件将去氧糖胺糖上的叔二甲胺去甲基化。最终的脲类似物可以通过使仲甲胺部分与脲形成试剂(例如但不限于异氰酸酯)；活性氨基甲酰基－氯化物、－咪唑、－N－甲基咪唑；p-NO2苯酚酯等反应来制备。
方案2b：方案2a步骤1(亲核环氧化物开环)的细节：
Figure BDA0003899116000000681
对于(s2b－A1)化合物，可以在醇溶剂(例如但不限于甲醇、乙醇、1－丙醇等)中使用不同的伯胺或仲胺使环氧化物官能团开环。对于(s2b－A2)化合物，可以使用不同醇(例如但不限于甲醇、乙醇、1－丙醇等)作为溶剂使环氧化物官能团开环。如NaHCO3等弱碱或如NH4Cl或(NH4)2SO4等盐有时可能会加速环氧化物的开环反应。对于(s2b－A3)化合物，可以在醇溶剂(例如但不限于乙醇或1－丙醇)中使用不同的硫醇(例如但不限于乙硫醇、丙硫醇、异丙硫醇等)使环氧化物官能团开环。弱碱(如NaHCO3但不限于此)用于加速环氧化物的开环反应。对于(s2b－A4)化合物，可以在醇溶剂(例如但不限于乙醇或1－丙醇)中使用与试剂(例如但不限于CeCl3或Br2)不同的卤化物使环氧化物官能团开环。如NaHCO3等弱碱或如NH4Cl或(NH4)2SO4等盐有时可能会加速环氧化物的开环反应。对于(s2b－A5)化合物，可以在醇溶剂(例如但不限于乙醇或1－丙醇)中使用不同来源的叠氮化物阴离子(例如但不限于NaN3)通过叠氮化物离子使环氧化物官能团开环。如NaHCO3等弱碱或如NH4Cl或(NH4)2SO4等盐有时可能会加速环氧化物的开环反应。对于(s2b－A6)化合物，可以在醇溶剂(例如但不限于IPA或1－丙醇)中使用不同来源的氰化物阴离子(例如但不限于KCN)通过氰化物离子使环氧化物官能团开环。如NaHCO3等弱碱或如NH4Cl或(NH4)2SO4等盐有时可能会加速环氧化物的开环反应。
方案2c：方案2a步骤2(去甲基化)的细节：
Figure BDA0003899116000000691
所有化合物(s2b－A1)至(s2b－A6)可以经历如上所述的Polonovski型去甲基化，得到对应的化合物(s2c－A1)至(s2c－A6)。可以使用不同的氧化剂(如碘、NIS、过乙酸或过氧化氢)来形成N-氧化物。N-氧化物的去甲基化可以由如铁或铜盐的试剂引发。
方案2d：方案2a步骤3(脲形成)的细节
Figure BDA0003899116000000701
在该顺序的最后步骤中，最终的类似物可以通过使Polonovski反应产物(s2c-A#)与脲形成试剂(例如但不限于异氰酸酯)；活性氨基甲酰基－氯化物、－咪唑、－N－甲基咪唑；p-NO2苯酚酯等反应来制备。该最后转化的细节示于上述方案2d中。
方案3a.式(1)化合物(1－A1)至(1－A6)的制备：
Figure BDA0003899116000000711
替代地，可以如方案3a中所述制备类似物。在第一步中，可以在但不限于如上所述的Polonovski反应下将市售的泰拉霉素环氧化物去甲基化。由此形成的M9-环氧化物可以与各种亲核试剂(例如但不限于伯胺和仲胺、醇、硫醇、氰化物、叠氮化物或卤素阴离子等)在较高温度下在醇溶剂(例如但不限于1－丙醇、1－丁醇或2－丙醇)中反应以使环氧化物部分开环。如NaHCO3等弱碱或如NH4Cl或(NH4)2SO4等盐有时可能会加速环氧化物的开环反应。该第二步的细节示于以下方案3b中。在最后的步骤中，最终的脲类似物可以通过使仲甲胺部分与脲形成试剂(例如但不限于异氰酸酯)；活性氨基甲酰基－氯化物、－咪唑、－N－甲基咪唑；p-NO2苯酚酯等反应来制备。该最后转化的细节示于以下方案3c中。
方案3b：方案3a步骤2(亲核环氧化物开环)的细节
Figure BDA0003899116000000721
由市售的泰拉霉素环氧化物的去甲基化形成的M9-环氧化物(方案3a)可以反应以得到具有下式的以下化合物：
(s3b-A1)——与各种伯胺或仲胺在醇溶剂(例如但不限于甲醇、乙醇或1－丙醇)中反应；(s3b-A2)——与用作溶剂的各种醇(例如但不限于甲醇、乙醇或1－丙醇)反应。如NaHCO3等弱碱或如NH4Cl或(NH4)2SO4等盐有时可能会加速环氧化物的开环反应；(s3b-A3)——与各种硫醇(例如但不限于乙硫醇、丙硫醇、异丙硫醇等)在醇溶剂(例如但不限于乙醇或1－丙醇)中反应。使用弱碱(例如但不限于NaHCO3)来加速环氧化物的开环反应；(s3b-A4)——与试剂(例如但不限于CeCl3或Br2)不同的卤化物在醇溶剂(例如但不限于乙醇或1－丙醇)中反应。如NaHCO3等弱碱或如NH4Cl或(NH4)2SO4等盐有时可能会加速环氧化物的开环反应；(s3b－A5)——与不同来源的叠氮化物阴离子(例如但不限于NaN3)在醇溶剂(例如但不限于乙醇或1－丙醇)中反应。如NaHCO3等弱碱或如NH4Cl或(NH4)2SO4等盐有时可能会加速环氧化物的开环反应；以及(s3b－A6)——与不同来源的氰化物阴离子(例如但不限于KCN)在醇溶剂(例如但不限于IPA或1－丙醇)中反应。如NaHCO3等弱碱或如NH4Cl或(NH4)2SO4等盐有时可能会加速环氧化物的开环反应。
方案3c：方案3a步骤3(脲形成)的细节
Figure BDA0003899116000000731
在该顺序的最后步骤中，式(s3c－A1)至(s3c－A6)的最终类似物可以通过使相应的(s3b-A#)类似物与脲形成试剂(例如但不限于异氰酸酯)；活性氨基甲酰基－氯化物、－咪唑、－N－甲基咪唑；p-NO2苯酚酯等在如DCM等非质子溶剂和弱碱(例如但不限于TEA或DIPEA)中反应来制备。
方案4a.脲化合物(1－A1)至(1－A6)的制备
Figure BDA0003899116000000741
替代地，脲可以根据方案4a制备。该4步合成以市售苄氧羰基(Cbz)保护的泰拉霉素环氧化物开始。在第一步中，使用本文定义的Polonovski型条件将去氧糖胺糖上的二甲胺部分去甲基化。在第二步中，在如二甲基吡啶等弱碱的存在下用光气活化仲甲胺，并用所需的胺原位猝灭以形成脲官能团。在随后的步骤中，用各种亲核试剂(例如但不限于伯胺和仲胺、醇、硫醇、氰化物、叠氮化物或卤素阴离子等)在较高温度下在醇溶剂(例如但不限于1－丙醇、1－丁醇或2－丙醇)中使环氧化物部分开环。该反应可以过夜完成。如NaHCO3等弱碱或如NH4Cl或(NH4)2SO4等盐有时可能会加速环氧化物的开环反应。该第三步骤的细节在下面的方案4b中给出。通过在催化性Pd/C介导的氢解作用下用H2气体在醇溶剂(如乙醇、甲醇或三氟乙醇)中去除Cbz保护基来揭示最终的类似物。该最后步骤的细节示于以下方案4c中。
方案4b：方案4a步骤3(亲核环氧化物开环)的细节
Figure BDA0003899116000000751
OCbz脲环氧化物可以反应以得到下式的以下化合物：
(s4b-A1)——与各种伯胺或仲胺在醇溶剂(例如但不限于甲醇、乙醇或1－丙醇)中反应；(s4b-A2)——与用作溶剂的各种醇(例如但不限于甲醇、乙醇或1－丙醇)反应。如NaHCO3等弱碱或如NH4Cl或(NH4)2SO4等盐有时可能会加速环氧化物的开环反应；(s4b-A3)——与各种硫醇(例如但不限于乙硫醇、丙硫醇、异丙硫醇等)在醇溶剂(例如但不限于乙醇或1－丙醇)中反应。使用弱碱(例如但不限于NaHCO3)来加速环氧化物的开环反应；(s4b-A4)——与试剂(例如但不限于CeCl3或Br2)不同的卤化物在醇溶剂(例如但不限于乙醇或1－丙醇)中反应。如NaHCO3等弱碱或如NH4Cl或(NH4)2SO4等盐有时可能会加速环氧化物的开环反应；(s4b－A5)——与不同来源的叠氮化物阴离子(例如但不限于NaN3)在醇溶剂(例如但不限于乙醇或1－丙醇)中反应。如NaHCO3等弱碱或如NH4Cl或(NH4)2SO4等盐有时可能会加速环氧化物的开环反应；以及(s4b－A6)——与不同来源的氰化物阴离子(例如但不限于KCN)在醇溶剂(例如但不限于IPA或1－丙醇)中反应。如NaHCO3等弱碱或如NH4Cl或(NH4)2SO4等盐有时可能会加速环氧化物的开环反应。
方案4c：方案3a步骤4(去保护)的细节
Figure BDA0003899116000000761
在该顺序的最后步骤中，式(s4c－A1)至(s4c－A6)的最终类似物可以通过在醇溶剂中在氢化条件下用催化量的Pd/C使相应(s4b-A#)类似物上的Cbz保护基去保护来制备。
方案5.通过还原性胺化制备烷基化核心氮的式(1)化合物
Figure BDA0003899116000000771
烷基-tula-epx中间体可以容易地通过多种方法由tula环氧化物(tula-epx)合成，这些方法例如但不限于用相应的醛和氢化物源(例如但不限于STAB或NaBH3CN)在如醇或DMF等溶剂中在0℃至60℃的温度下进行还原性胺化。制备其中大环内酯核心氮被各种R0基团烷基化的本发明化合物的后续化学可以通过方案1至3实现，例如Polonovski型去甲基化、环氧化物开环和脲形成，其通过用R0烷基化的泰拉霉素环氧化物中间体(烷基-tula-epx)替代所有方案1至3中的原料Tula-环氧化物；例如，其中R0是丙基。方案6.用各种R1和R2基团取代的式(1)化合物的制备：通用中间体M8环氧化物(M8-epx)的制备
Figure BDA0003899116000000772
(M8-epx)中间体可以容易地通过多种方法由M9环氧化物合成，例如用I2和NaOMe或三重序列进行第二次去甲基化，其中M9环氧化物首先用4-OMe苄基保护，然后使用Polonovski去甲基化进行去甲基化。M8环氧化物通过在醇溶剂(例如但不限于甲醇、乙醇或三氟乙醇)中在氢解条件下使用Pd/C和H2气体去除保护基而显示。M8环氧化物可以以各种方式用于制备本发明的化合物，如以下方案7中所示。
方案7.由M8环氧化物(M8-epx)制备被各种R1基团取代的式(1)化合物
Figure BDA0003899116000000781
M8环氧化物可以与脲形成试剂(例如但不限于异氰酸酯)；活性氨基甲酰基－氯化物、－咪唑、－N－甲基咪唑；p-NO2苯酚酯等在如DCM等非质子溶剂和弱碱(例如但不限于TEA或DIPEA中反应，如方案7所示，在环氧化物开环后得到本发明的化合物(s7'-A1)至(s7'-A6)。该化学是对方案1至3中描述的化学的改编。
M8环氧化物还可以用对应的R1醛和氢化物源(例如但不限于STAB或NaBH3CN)在溶剂(例如醇、DMF、DCM或DCE)中在0℃至60℃的温度下进行还原胺化。制备本发明化合物(其中R1不是如泰拉霉素衍生的类似物中的CH3)的后续化学过程可以通过改变本文所示方案1至3的化学过程来完成，以在去氧糖胺氮上形成脲，并用各种亲核试剂使克拉定糖环氧化物开环。脲官能团可以通过使用不同的脲形成试剂(例如但不限于异氰酸酯)；活性氨基甲酰基－氯化物、－咪唑、－N－甲基咪唑；p-NO2苯酚酯等在如DCM等非质子溶剂和弱碱(例如但不限于TEA或DIPEA)中来安装，其中环氧化物可以使用不同的亲核试剂(如伯胺和仲胺、醇、硫醇、氰化物、叠氮化物或卤素阴离子等)在较高温度下在醇溶剂(例如但不限于1－丙醇、1－丁醇或2－丙醇)中开环，如方案7所示，得到本发明的化合物(s7^-A1)至(s7^-A6)。
方案8.由阿奇霉素通过还原胺化制备式(1)的式(1-A0)化合物
Figure BDA0003899116000000791
如方案8中所示，阿奇霉素可用作合成本发明的式(1)化合物的原料。阿奇霉素可以在类似条件(例如但不限于本文定义的Polonovski反应)下经历类似于泰拉霉素的去甲基化反应。去甲基阿奇霉素可以用脲形成试剂(例如但不限于异氰酸酯)；活性氨基甲酰基－氯化物、－咪唑、－N－甲基咪唑；p-NO2苯酚酯等在如DCM等非质子溶剂和弱碱(例如但不限于TEA或DIPEA)中反应，如方案8所示，得到本发明的化合物(s8'-A0)。此外，去甲基阿奇霉素可以如上所述使用I2和NaOMe进行第二次去甲基化，随后用R1对应醛进行还原胺化。本发明化合物(s8^-A0)可以通过使双去甲基阿奇霉素与脲形成试剂(例如但不限于异氰酸酯)；活性氨基甲酰基－氯化物、－咪唑、－N－甲基咪唑；p-NO2苯酚酯等在如DCM等非质子溶剂和弱碱(例如但不限于TEA或DIPEA)中反应来合成，如方案8所示。
方案9.式(1.1)去克拉定糖化合物的制备
Figure BDA0003899116000000801
式(1.1)的去克拉定糖化合物可以容易地由式(1A)化合物合成，如方案9中所示，通过在0℃至60℃的温度下在溶剂(例如但不限于THF、MeCN或H2O)中在含水乙酸或盐酸中搅拌所述化合物1至72小时。
方案10.式(1.1)去克拉定糖化合物的制备
Figure BDA0003899116000000802
式(1.1)的去克拉定糖脲化合物也可以根据方案10中所示的顺序合成。可以根据本文所述的Polonovski去甲基化条件将泰拉霉素环氧化物(tula epx)或N－核取代的Tula环氧化物(如方案5所示合成的烷基tula环氧化物)去甲基化。去甲基产物的克拉定糖可以在含水酸性条件下用如乙酸或盐酸等酸在如THF或乙腈等溶剂中裂解。可以使用脲形成试剂(例如但不限于异氰酸酯)；活性氨基甲酰基－氯化物、－咪唑、－N－甲基咪唑；p-NO2苯酚酯等在如DCM等非质子溶剂和弱碱(例如但不限于TEA或DIPEA)中来安装脲官能团，如方案10所示，得到本发明的期望的去克拉定糖脲化合物(s10-1.1)。
实例
式(1.1)的去克拉定糖实例A-13的制备。
Figure BDA0003899116000000811
向粗实例H－11(600.0mg)中添加2N HCl(10.0mL)，并将所得混合物在45℃下加热2小时，然后冷却至室温。将粗反应混合物倒入冰冷的NH4OH溶液(pH>7)中，搅拌5分钟，然后浓缩并冻干。使用乙酸铵作为缓冲剂，通过制备型HPLC纯化粗物质，并使纯化的物质通过SCX柱，得到游离碱形式的产物。
除了式(1-A1)的原料之外，式(1.1)的化合物可以在类似的条件下类似于以上实例A-13所示的方法制备。
制备式(1－A0)的实例B－6；这是方案8的应用。
Figure BDA0003899116000000812
步骤1：在0℃下，在N2气氛下，向500mL圆底烧瓶中依次添加溶于MeOH(40mL)和冰醋酸(3.4mL，53.54mmol，2.2当量)中的阿奇霉素(20g，26.77mmol，1当量)、六氟丙酮(1.9mL，13.38mmol，0.5当量)和H2O2(30％w/w在H2O中，5mL)。将反应混合物在室温(25℃)下搅拌16小时，然后添加无水CuSO4(6.4g，40.15mmol，1.5当量)。将圆底烧瓶装配回流冷凝器，并将反应混合物在N2气氛下在80℃下搅拌6小时。然后将反应混合物冷却至室温，浓缩以去除MeOH并用DCM(300mL)稀释。将溶液通过硅藻土过滤并使用氨水溶液将滤液碱化至pH10。分离有机相，用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到粗物质。用戊烷－二乙醚(2:1)溶液研磨粗物质，得到所需的去甲基阿奇霉素，为灰白色固体(13g，66.2％)。
步骤2：在室温下，向去甲基阿奇霉素(300mg，0.408mmol，1当量)在无水DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加N-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰氯(107mg，0.449mmol，1.1当量)和Et3N(0.083mL，0.82mmol，2当量)。将反应混合物在室温下搅拌12小时，此后LCMS分析显示原料完全转化。将混合物在减压下浓缩，并将粗产物在C18二氧化硅上使用反向快速色谱法纯化，用1.0％ AcOH作为改性剂(在H2O中的0至100％ MeCN)。将所需的级分冻干，得到所需的脲产物，为白色固体乙酸盐(260mg，64％)。
式(1－A0)化合物可以与上述(B－6)类似地在类似条件下通过改变脲形成试剂或原料并使用泰拉霉素环氧化物代替阿奇霉素来制备。
式(1－A2)的实例C－1的制备：
Figure BDA0003899116000000821
步骤1：将tula-epx(20.0g，27mmol)在甲醇(40mL)和乙酸(1.6mL，30mmol)中的溶液、六氟丙酮三水合物(0.38mL，3mmol)和然后30％过氧化氢水溶液(0.62g，30mmol)混合在一起并在35℃下搅拌4小时。在通过LCMS判断原料消耗后，将反应冷却至20℃并且添加无水硫酸铜(II)(4.5g，29mmol)并且将反应加热至60℃持续1小时。在通过LCMS判断反应完成后，将反应混合物冷却至20℃并添加60mL DCM和80mL H2O。用浓氨水将混合物碱化至大约pH 9.8。将混合物在真空下浓缩成固体，并从丙酮/水中重结晶，得到60g白色结晶产物(M9-epx)，其通过LCMS测定纯度为95％，并原样用于下一步骤。
步骤2：在压力MW小瓶中将M9环氧化物(M9-epx；1.00g，1.36mmol，1.0当量)溶解于10mL无水EtOH中。将所得溶液在微波反应器中加热至120℃持续12小时。然后在减压下去除挥发物，并将粗产物在C18二氧化硅上使用反向快速色谱法纯化，用1.0％ AcOH作为改性剂(在H2O中的0至100％ MeCN)。合并含有所需产物的级分，用NH4OH将pH调节至pH约12，并用50mL DCM萃取3次，得到游离碱形式的所需产物(220mg，20％)。
步骤3：将来自步骤2的产物(0.14mmol，110mg，1.00当量)溶解于DCM(5ml)中并冷却至－78℃，随后添加异氰酸苯酯(1.0当量，16uL，0.14mmol)并将反应物在搅拌下经60分钟温热至室温。在通过LCMS分析判断反应完成后，在N2流下去除挥发物，并通过C18反向快速色谱法纯化粗产物，用0.5％ AcOH作为改性剂(在H2O中的0至100％ MeCN)。将含有所需产物的级分冻干，得到乙酸盐形式的所需产物(15mg，11％)。
式(1－A3)的实例D－2的制备
Figure BDA0003899116000000831
步骤1：将tula-epx(20.0g，27mmol)在甲醇(40mL)和乙酸(1.6mL，30mmol)中的溶液、六氟丙酮三水合物(0.38mL，3mmol)和然后30％过氧化氢水溶液(0.62g，30mmol)混合在一起并在35℃下搅拌4小时。在通过LCMS判断原料消耗后，将反应冷却至20℃并且添加无水硫酸铜(II)(4.5g，29mmol)并且将反应加热至60℃持续1小时。在通过LCMS判断反应完成后，将反应混合物冷却至20℃并添加60mL DCM和80mL H2O。用浓氨水将混合物碱化至大约pH 9.8。将混合物在真空下浓缩成固体，并从丙酮/水中重结晶，得到60g白色结晶产物(M9-epx)，其通过LCMS测定纯度为95％，并原样用于下一步骤。
步骤2：在25mL圆底烧瓶中将M9环氧化物(M9-epx 1.00g，1.36mmol，1.0当量)溶解于10mL无水1-丙醇中。添加碳酸氢钾(3.0当量，4.1mmol，410mg)，然后添加1-丙硫醇(5.0当量，6.8mmol，640ul)，将得到的溶液加热至50℃过夜，此后LCMS分析显示原料消耗。将反应混合物用20mL DCM和H2O稀释，并用NH4OH将pH调节至pH约12，并用30mL DCM萃取3次，得到游离碱形式的所需产物(1053mg，95％)，并原样用于下一步骤。
步骤3：将来自步骤2的产物(0.25mmol，200mg，1.0当量)溶于DCM(5ml)和TEA(2.0当量，70μL，0.49mmol)中，然后添加N-甲基-N-苯基-氨基甲酰氯(1.0当量，42mg，0.25mmol)，将所得溶液在室温下搅拌过夜。在通过LCMS分析判断反应完成后，在N2流下去除挥发物，并通过C18反向快速色谱法纯化粗产物，用0.5％ AcOH作为改性剂(在H2O中的0至100％ MeCN)。将含有所需产物的级分冻干，得到乙酸盐形式的所需产物(135mg，55％)。
式(1－A4)的实例E－3的制备：
Figure BDA0003899116000000841
步骤1：将tula-epx(20.0g，27mmol)在甲醇(40mL)和乙酸(1.6mL，30mmol)中的溶液、六氟丙酮三水合物(0.38mL，3mmol)和然后30％过氧化氢水溶液(0.62g，30mmol)混合在一起并在35℃下搅拌4小时。在通过LCMS判断原料消耗后，将反应冷却至20℃并且添加无水硫酸铜(II)(4.5g，29mmol)并且将反应加热至60℃持续1小时。在通过LCMS判断反应完成后，将反应混合物冷却至20℃并添加60mL DCM和80mL H2O。用浓氨水将混合物碱化至大约pH 9.8。将混合物在真空下浓缩成固体，并从丙酮/水中重结晶，得到60g白色结晶产物(M9-epx)，其通过LCMS测定纯度为95％，并原样用于下一步骤。
步骤2：在250mL圆底烧瓶中将M9环氧化物(M9-epx 5.00g，6.82mmol，1.0当量)溶解于100mL无水1-丙醇中。添加氯化铵(3.0当量，20.5mmol，1.1g)，然后添加氯化铈(3.0当量，20.5mmol，5.1g)，将所得溶液加热至70℃过夜，此后LCMS分析显示原料消耗。将反应混合物用100mL DCM和H2O稀释，并用NH4OH将pH调节至pH约12，并用100mL DCM萃取3次，得到游离碱形式的所需产物(5091mg，97％)，并原样用于下一步骤。
步骤3：将来自步骤2的产物(0.26mmol，200mg，1.0当量)溶于DCM(5ml)和TEA(2.0当量，73μL，0.52mmol)中，然后添加N-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰氯(1.0当量，62mg，0.26mmol)，将所得溶液在室温下搅拌过夜。在通过LCMS分析判断反应完成后，在N2流下去除挥发物，并通过C18反向快速色谱法纯化粗产物，用0.5％ AcOH作为改性剂(在H2O中的0至100％ MeCN)。将含有所需产物的级分冻干，得到乙酸盐形式的所需产物(119mg，44％)。
式(1－A5)的实例F－2的制备：
Figure BDA0003899116000000851
步骤1：将tula-epx(20.0g，27mmol)在甲醇(40mL)和乙酸(1.6mL，30mmol)中的溶液、六氟丙酮三水合物(0.38mL，3mmol)和然后30％过氧化氢水溶液(0.62g，30mmol)混合在一起并在35℃下搅拌4小时。在通过LCMS判断原料消耗后，将反应冷却至20℃并且添加无水硫酸铜(II)(4.5g，29mmol)并且将反应加热至60℃持续1小时。在通过LCMS判断反应完成后，将反应混合物冷却至20℃并添加60mL DCM和80mL H2O。用浓氨水将混合物碱化至大约pH 9.8。将混合物在真空下浓缩成固体，并从丙酮/水中重结晶，得到60g白色结晶产物(M9-epx)，其通过LCMS测定纯度为95％，并原样用于下一步骤。
步骤2：在250mL圆底烧瓶中将M9环氧化物(M9-epx 6.00g，8.19mmol，1.0当量)溶解于100mL无水1-丙醇中。添加氯化铵(3.0当量，24.6mmol，1.31g)，然后添加叠氮化钠(3.0当量，24.6mmol，1.6g)，将所得溶液加热至80℃过夜，此后LCMS分析显示原料消耗。将反应混合物用100mL DCM和H2O稀释，并用NH4OH将pH调节至pH约12，并用100mL DCM萃取3次，得到游离碱形式的所需产物(5981mg，94％)，并原样用于下一步骤。
步骤3：将来自步骤2的产物(0.36mmol，282mg，1.0当量)溶于DCM(5ml)和TEA(2.0当量，102μL，0.73mmol)，然后添加N-甲基-N-苯基-氨基甲酰氯(1.0当量，62mg，0.36mmol)，将所得溶液在室温下搅拌过夜。在通过LCMS分析判断反应完成后，在N2流下去除挥发物，并通过C18反向快速色谱法纯化粗产物，用0.5％ AcOH作为改性剂(在H2O中的0至100％MeCN)。将含有所需产物的级分冻干，得到乙酸盐形式的所需产物(180mg，51％)。
式(1－A6)的实例G－3的制备：
Figure BDA0003899116000000861
步骤1：将tula-epx(20.0g，27mmol)在甲醇(40mL)和乙酸(1.6mL，30mmol)中的溶液、六氟丙酮三水合物(0.38mL，3mmol)和然后30％过氧化氢水溶液(0.62g，30mmol)混合在一起并在35℃下搅拌4小时。在通过LCMS判断原料消耗后，将反应冷却至20℃并且添加无水硫酸铜(II)(4.5g，29mmol)并且将反应加热至60℃持续1小时。在通过LCMS判断反应完成后，将反应混合物冷却至20℃并添加60mL DCM和80mL H2O。用浓氨水将混合物碱化至大约pH 9.8。将混合物在真空下浓缩成固体，并从丙酮/水中重结晶，得到60g白色结晶产物(M9-epx)，其通过LCMS测定纯度为95％，并原样用于下一步骤。
步骤2：在100mL圆底烧瓶中将M9环氧化物(M9-epx 3.00g，4.09mmol，1.0当量)溶解于50mL无水2-丙醇中。添加硫酸铵(3.0当量，12.3mmol，1.6g)，然后添加氰化钾(6.0当量，24.6mmol，1.6g)，将得到的溶液加热至80℃持续48小时，此后LCMS分析显示原料消耗。将反应混合物用100mL DCM和H2O稀释，并用NH4OH将pH调节至pH约12，并用30mL DCM萃取3次，得到游离碱形式的所需产物(2922mg，94％)，并原样用于下一步骤。
步骤3：将来自步骤2的产物(0.13mmol，100mg，1.0当量)溶于DCM(5ml)和TEA(2.0当量，37μL，0.26mmol)，然后添加N-甲基-N-苯基-氨基甲酰氯(1.0当量，22mg，0.13mmol)，将所得溶液在室温下搅拌过夜。在通过LCMS分析判断反应完成后，在N2流下去除挥发物，并通过C18反向快速色谱法纯化粗产物，用0.5％ AcOH作为改性剂(在H2O中的0至100％MeCN)。将含有所需产物的级分冻干，得到乙酸盐形式的所需产物(58mg，46％)。
式(1－A2至1－A6)化合物可以类似于以上所示(实例C－1、D－2、E－3、F－2和G－3)在类似条件下通过改变脲形成试剂或原料并使用(烷基-tula-epx)作为原料代替如方案5中所示的泰拉霉素环氧化物来制备。
式(1－A1)的实例H－11的制备：
Figure BDA0003899116000000881
步骤1：向泰拉霉素(tula)(20.0g，24.8mmol)在甲醇(40mL)和乙酸(1.6mL，28mmol)中的溶液中一起添加六氟丙酮三水合物(0.62g，2.8mmol)，然后添加30％过氧化氢水溶液(2.88ml，28mmol)，并在35℃下搅拌4小时。在通过LCMS判断原料消耗后，将反应冷却至20℃并且添加无水硫酸铜(II)(4.35g，28mmol)并且将反应加热至60℃持续2小时。在通过LCMS判断反应完成后，将反应混合物冷却至20℃并添加60mL DCM和80mL H2O。用浓氨水将混合物碱化至大约pH 9.8。将混合物在真空下浓缩成固体，并从丙酮/水中重结晶，得到14.2g白色结晶产物(M9-epx)，其通过LCMS测定纯度>95％，并原样用于下一步骤。
步骤2：将来自步骤1的M9(0.25mmol，200mg，1.0当量)溶于DCM(5ml)和TEA(2.0当量，70uL，0.49mmol)，然后添加(N-甲基-N-苯基-氨基甲酰氯(1.0当量，42mg，0.25mmol)，将所得溶液在室温下搅拌过夜。在通过LCMS分析判断反应完成后，在N2流下去除挥发物，并通过C18反向快速色谱法纯化粗产物，用0.5％ AcOH作为改性剂(在H2O中的0至100％ MeCN)。将含有所需产物的级分冻干，得到乙酸盐形式的所需产物(175mg，71％)。
式(1－A1；表H)和式(1－A1a；其中R5是H且R6是丙基的表I)化合物可以类似于上文针对实例(H－11)所示在类似条件下通过改变脲形成试剂或原料并使用(烷基-tula-epx)作为原料代替如方案5中所示的泰拉霉素环氧化物来制备。下列(1－A1)化合物按照实例(H－11)的方法，只显示了最后的脲形成步骤。
实例H－8的制备。向M9(200mg，0.2525mmol)于DCM(3mL，46.80mmol)中的溶液中添加异氰酸基(三甲基)硅烷(1.5当量，0.3788mmol)，并将反应物在室温下搅拌16小时。蒸发反应物，添加MeOH(10mL)，然后蒸发。残余物通过制备型HPLC纯化，得到白色固体，为TFA盐(79mg)。
实例H－72的制备：向干燥的圆底烧瓶中，将M9(400mg，0.505mmol)和3-氨基吡啶(47.53mg，0.505mmol)添加到DCM(5mL)中。将反应混合物冷却至－78℃，添加三光气(44.962mg，0.152mmol)，10分钟后添加三乙胺(0.141ml，1.01mmol)。将混合物在－78℃下搅拌1小时。然后将混合物浓缩并通过制备型HPLC使用乙酸铵作为缓冲剂纯化。将相似的级分合并、浓缩并冻干。将冻干的物质通过SCX/PL-HCO3树脂柱以制备游离碱。然后将游离碱溶解于1N AcOH溶液中，在室温下搅拌30分钟，浓缩，并溶解在t-BuOH中，冻干，得到乙酸盐形式的产物。
实例H－91的制备：在0℃下向M9(21.0gm，27mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液中缓慢添加异氰酸苯酯(3.76gm，31.6mmol)。15分钟后，添加乙酸(3.19gm，53.0mmol)的水(200mL)溶液，将产物萃取到水层中。弃去有机物。向水溶液中添加甲基叔丁基醚(175mL)，水层用2N氢氧化钠水溶液碱化至pH 7.9。将含有产物的有机层浓缩成固体。在55℃下将固体溶解在甲基叔丁基醚(80mL)中并添加乙酸(1.7gm，28mmol)。将所得浆液冷却至5℃并通过过滤分离产物乙酸盐。在真空下干燥固体，得到11.0g的白色固体。
实例I－4的制备。向M9(500mg，0.63mmol)和TEA(114μL，1.3当量，0.82mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加吲哚啉-1-碳酰氯(126mg，0.69mmol)和4-二甲基氨基吡啶(4mg，0.05当量，0.032mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时。将混合物用NaHCO3(饱和水溶液)淬灭、分离，并蒸发溶剂。将粗混合物通过制备型SFC(2PIC柱)用25％ MeOH和NH3纯化，得到白色固体。
实例I－6的制备：将3,4-二氢-2H-1
Figure BDA0003899116000000891
6,4-苯并噻嗪1,1-二氧化物(183mg，0.99874mmol)和吡啶(2当量1.9975mmol)在DCM(5mL，78.00mmol)中的溶液在-20℃下在N2下滴加到三光气(0.4当量，0.39950mmol)在DCM(5mL，78.00mmol)中的溶液中。使反应混合物在30分钟内升温至室温，然后在室温下搅拌2小时。将反应用2M氯化氢水溶液淬灭，分离并添加到M9(700mg，0.8838mmol)和TEA(1.3当量，1.149mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.05当量，0.04419mmol)在DCM(5mL，78.00mmol)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用NaHCO3(饱和水溶液)淬灭、分离，并蒸发溶剂。将粗混合物通过制备型SFC(BiP柱，用26％ MeOH和NH3(水溶液)洗脱)纯化，得到白色固体。
式(1－A1)的实例H－27的制备
Figure BDA0003899116000000901
步骤1：将(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-(((2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((3S,4S,6R,8R)-8-甲氧基-4,8-二甲基-1,5-二氧杂螺[2.5]辛-6-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮(tula-epx)(20.0g，27mmol)在甲醇(40mL)和乙酸(1.6mL，30mmol)中的溶液、六氟丙酮三水合物(0.38mL，3mmol)和然后30％过氧化氢水溶液(0.62g，30mmol)混合在一起并在35℃下搅拌4小时。在通过LCMS判断原料消耗后，将反应冷却至20℃并且添加无水硫酸铜(II)(4.5g，29mmol)并且将反应加热至60℃持续1小时。在通过LCMS判断反应完成后，将反应混合物冷却至20℃并添加60mL DCM和80mL H2O。用浓氨水将混合物碱化至大约pH 9.8。将混合物在真空下浓缩成固体，并从丙酮/水中重结晶，得到60g白色结晶产物(M9-epx)，其通过LCMS测定纯度为95％，并原样用于下一步骤。
步骤2：将来自步骤1的10g(13.14mmol)M9-epx和9.12mL的环丙胺(10.0当量，131.4mmol)在100mL的1-丙醇中的溶液加热至80℃持续16小时。在通过LCMS分析判断反应完成后，在减压下去除挥发物，然后溶解在100ml DCM和H2O中并用NH4OH将pH调节至约9.8。将水层用DCM萃取3次，合并有机层，用无水硫酸镁干燥。在减压下去除挥发物，得到粗物质，将其在C18硅胶上使用反向快速色谱法纯化，用1.0％ AcOH作为改性剂(在H2O中的0至100％ MeCN)。合并所需级分，用NH4OH将pH调节至约9.8并用DCM萃取3次。合并有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下去除挥发物，得到所需物质，为灰白色无定形固体(8.2g)。
步骤3：将来自步骤2的产物(0.39mmol，300mg，1.00当量)溶于DCM(5ml)中，然后添加N-甲基-N-苯基-氨基甲酰氯(1.0当量，63mg，0.39mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌过夜。在通过LCMS分析判断反应完成后，在N2流下去除挥发物，并通过C18反向快速色谱法纯化粗产物，用0.5％ AcOH作为改性剂(在H2O中的0至100％MeCN)。将含有所需产物的级分冻干，得到乙酸盐形式的所需化合物(212mg)。
表H和I中所示的式(1－A1)和式(1－A1a)化合物可以类似于上文实例(H－27)中所示在类似条件下通过改变第二步中用于使环氧化物官能团开环的胺或脲形成试剂或原料并使用(烷基-tula-epx)作为原料代替如方案5中所示的泰拉霉素环氧化物来制备。
式(1－A1b)的实例J－7的制备：
Figure BDA0003899116000000911
步骤1：将tula-epx(20.0g，27mmol)在甲醇(40mL)和乙酸(1.6mL，30mmol)中的溶液、六氟丙酮三水合物(0.38mL，3mmol)和然后30％过氧化氢水溶液(0.62g，30mmol)混合在一起并在35℃下搅拌4小时。在通过LCMS判断原料消耗后，将反应冷却至20℃并且添加无水硫酸铜(II)(4.5g，29mmol)并且将反应加热至60℃持续1小时。在通过LCMS判断反应完成后，将反应混合物冷却至20℃并添加60mL DCM和80mL H2O。用浓氨水将混合物碱化至大约pH 9.8。将混合物在真空下浓缩成固体，并从丙酮/水中重结晶，得到60g白色结晶产物(M9-epx)，其通过LCMS测定纯度为95％，并原样用于下一步骤。
步骤2：将来自步骤1的10g(13.14mmol)M9-epx和14.7mL的1-甲基哌嗪(10.0当量，131.4mmol)在100mL的1-丙醇中的溶液加热至80℃持续16小时。在通过LCMS分析判断反应完成后，在减压下去除挥发物，然后溶解在100ml DCM和H2O中并用NH4OH将pH调节至约9.8。将水层用DCM萃取3次，合并有机层，用无水硫酸镁干燥。在减压下去除挥发物，得到粗物质，将其在C18硅胶上使用反向快速色谱法纯化，用1.0％ AcOH作为改性剂(在H2O中的0至100％ MeCN)。合并所需级分，用NH4OH将pH调节至约9.8并用DCM萃取3次。合并有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下去除挥发物，得到所需物质，为灰白色无定形固体。
步骤3：将来自步骤2的产物(0.390mmol，300mg，1.00当量)溶解于DCM(5ml)中并冷却至－78℃，随后添加异氰酸苯酯(1.0当量，44uL mg)并将反应搅拌60分钟，同时使温度缓慢升到室温。在通过LCMS分析判断反应完成后，在N2流下去除挥发物，并通过C18反向快速色谱法纯化粗产物，用0.5％ AcOH作为改性剂(在H2O中的0至100％ MeCN)。将含有所需产物的级分冻干，得到乙酸盐形式的所需化合物(184mg)。
表J中所示的式(1－A1b)化合物可以类似于上文实例(J－7)中所示在类似条件下通过改变第二步中用于使环氧化物官能团开环的胺或脲形成试剂或原料并使用(烷基-tula-epx)作为原料代替如方案5中所示的泰拉霉素环氧化物来制备。
使用方案7的改进方案制备式(1－A1)的实例H－69，其中在最后一步中用于使环氧化物开环的亲核试剂是正丙胺，并且使得R1是来自与丙醛的还原胺化反应的丙基。
Figure BDA0003899116000000921
Figure BDA0003899116000000931
步骤1：在50mL圆底烧瓶中，将1.0g(1.36mmol，1.00当量)M9环氧化物溶于10mL无水DMF中，并添加2.0当量对茴香醛(0.332mL，2.73mmol)，随后添加1.17g三乙酰氧基硼氢化钠(STAB，4.0当量，5.5mmol)。将所得溶液在40℃下加热2小时。添加另外的0.6g(2.7mmol，2.0当量)STAB并将所得溶液在40℃下加热过夜，此后LCMS分析显示原料完全消耗。然后将反应混合物冷却至0℃，添加5mL饱和NH4Cl溶液，将溶液搅拌5分钟。然后将反应混合物用DCM(30mL和H2O)稀释并转移至分液漏斗中。用NH4OH将pH调节至pH约12并用20mL DCM萃取3次。将有机物合并，经MgSO4干燥并在减压下去除，得到粗物质，将其在C18柱上通过反相色谱法纯化，用1％ AcOH的MeCN和H2O溶液梯度洗脱。合并含有所需产物的级分，用NH4OH将pH调节至pH约12，并用50mL DCM萃取3次，得到游离碱形式的所需产物(1008mg，87％)。
步骤2：将来自步骤1的1008mg产物(1.18mmol，1.00当量)溶于10mL无水EtOH中并添加过乙酸(32％稀乙酸溶液；1.5当量，304ul)。将所得溶液在室温下搅拌45分钟，此后LCMS显示完全转化为对应的N-氧化物。之后添加无水硫酸铜(II)(3.0当量；566mg)，并且将溶液在65℃下搅拌4小时，此后LCMS显示完全反应，具有41％去苄基化产物和44％去甲基化产物。将反应混合物用20mL DCM和H2O稀释并用NH4OH将pH调节至约12。将粗物质用DCM萃取3次，合并有机物，经MgSO4干燥，在减压下去除挥发物。粗产物在C18柱上通过反相色谱法纯化，梯度为1％ AcOH的MeCN和H2O溶液。合并含有所需产物的级分，用NH4OH将pH调节至pH约12并用50mL DCM萃取3次，得到游离碱形式的所需产物(250mg，25％产率)。
步骤3：将来自步骤2的产物(250mg，0.30mmol，1.0当量)溶解于10mL CF3CH2OH中。添加5％ Pd/C(25mg)并将所得浆液在气球压力H2下在40℃下氢化过夜，此后LCMS显示完全反应。在硅藻土上滤出Pd/C，并在减压下去除挥发物，得到所需产物(M8环氧化物；M8-epx)，为白色粉末(195mg，91％)。
步骤4：在25mL圆底烧瓶中将来自步骤3的产物(M8-epx，250mg，1.0当量，0.35mmol)溶于5mL无水MeOH中并将溶液冷却至0℃。添加丙醛(1.2当量，30ul)，随后分批添加三乙酰氧基硼氢化钠(5当量，369mg)。将溶液在0℃至室温下搅拌2小时，此后LCMS显示完全转化为所需产物。然后将反应混合物冷却至0℃，添加1mL饱和NH4Cl溶液，并将溶液搅拌5分钟。然后将反应混合物用DCM(30mL和H2O)稀释并转移至分液漏斗中。用NH4OH将pH调节至pH约12并用20mL DCM萃取3次。将有机物合并，经MgSO4燥，在减压下去除，得到所需产物(250mg)，为白色固体物质，LCMS纯度为约80％，其原样用于随后的环氧化物开环。
步骤5：在干燥的圆底烧瓶中将来自步骤4的物质(200mg，0.32mmol，1.0当量)溶于无水DCM(5ml)中并添加DIPEA(0.141mL，2.5当量)，随后添加N-甲基-N-苯基-氨基甲酰氯(66mg，1.2当量，0.39mmol)。将混合物搅拌过夜，此后LCMS分析表明所有原料被消耗。在N2流下去除挥发物，并在C18柱上通过反相色谱法纯化粗物质，梯度为1％ AcOH的MeCN和H2O溶液。合并含有所需产物的级分，用NH4OH将pH调节至pH约12并用50mL DCM萃取3次，得到游离碱形式的所需产物(93mg，32％产率)。
步骤6：向压力瓶中添加来自步骤2的产物(93mg，0.10mmol，1当量)和EtOH(2mL)，然后添加N-丙胺(103ul，1.25mmol，12当量)。将反应混合物在80℃下搅拌16小时。然后将反应混合物在真空下浓缩，并将粗产物在C18柱上通过反相色谱法纯化，梯度为1％ AcOH的MeCN和H2O溶液。将含有所需产物的级分冻干，得到乙酸盐形式的所需产物，为白色固体(35mg，33％产率)。
根据该实例，可以通过用任何其它烷基醛(例如但不限于乙醛或异丁醛或甲醛，如苯甲醛或2-吡啶基甲醛等)替代顺序的第四步中的丙醛而改变去氧糖胺氮上的烷基R1。类似于本文所示的其它实例，在最后一步中，环氧化物可以用各种亲核试剂(例如但不限于伯胺和仲胺、醇、硫醇、氰化物、叠氮化物或卤素阴离子等)在较高温度下在醇溶剂(例如但不限于1-丙醇、1-丁醇或2-丙醇)中开环。
使用方案5的改进方案制备式(1－A1)的实例H－102，其中在第一步中使用的醛是丙醛，并且在最后一步中用于使环氧化物开环的亲核试剂是1-丙胺：
Figure BDA0003899116000000951
步骤1：向tula-epx(1.0g，1.34mmol)在无水DMF(10mL)中的溶液中添加STAB并将所得溶液在35℃下搅拌4小时。在通过LCMS判断原料消耗后，将反应冷却至0℃，添加2mL饱和NH4Cl溶液，并将溶液搅拌5分钟。然后将反应混合物用DCM(30mL和H2O)稀释并转移至分液漏斗中。用NH4OH将pH调节至pH约12并用20mL DCM萃取3次。将有机物合并，经MgSO4干燥，在减压下去除，得到粗物质，将其在C18柱上通过反相色谱法纯化，梯度为1％ AcOH的MeCN和H2O溶液。合并含有所需产物的级分，用NH4OH将pH调节至pH约12并用50mL DCM萃取3次，得到游离碱形式的所需产物(600mg，57％产率)。
步骤2：将来自步骤1的600mg产物(0.76mmol，1.00当量)溶于10mL无水EtOH中并添加过乙酸(32％稀乙酸溶液；1.2当量，192ul)。将所得溶液在室温下搅拌45分钟，此后LCMS显示完全转化为对应的N-氧化物。然后将反应混合物用DCM(30mL和H2O)稀释并转移至分液漏斗中。用NH4OH将pH调节至pH约12并用20mL DCM萃取3次。合并有机物，经MgSO4干燥，在减压下去除，得到粗N-氧化物。将粗N-氧化物(0.76mmol，1.0当量)溶于10mL无水乙醇中并添加五水合硫酸铜(II)(5.0当量；950mg)，并将溶液在65℃下搅拌16小时，此后LCMS显示完全反应。将反应混合物用20mL DCM和H2O稀释并用NH4OH将pH调节至约12。将粗物质用DCM萃取3次，合并有机物，经MgSO4干燥并在减压下去除挥发物，得到LCMS纯度>90％的所需粗产物，将其原样用于下一步骤。
步骤3：在干燥的圆底烧瓶中将来自步骤2的物质(250mg，0.32mmol，1.0当量)溶于无水DCM(5ml)中并添加DIPEA(0.141mL，2.5当量)，随后添加N-甲基-N-苯基-氨基甲酰氯(66，1.2当量，0.39mmol)。将反应物在室温下搅拌16小时，此后LCMS分析表明所有原料被消耗。在N2流下去除挥发物，并在C18柱上通过反相色谱法纯化粗物质，梯度为1％ AcOH的MeCN和H2O溶液。合并含有所需产物的级分，用NH4OH将pH调节至pH约12并用50mL DCM萃取3次，得到游离碱形式的所需产物(150mg，51％产率)。
步骤4：向压力瓶中添加来自步骤3的产物(150mg，0.17mmol，1当量)和N-丙醇(5mL)，然后添加N-丙胺(117ul，2.0mmol，12当量)。将反应混合物在70℃下搅拌16小时。然后将反应混合物在真空下浓缩，并将粗产物通过反相色谱法使用C18柱纯化，梯度为1％AcOH的MeCN和H2O溶液。将含有所需产物的级分冻干，得到乙酸盐形式的所需产物(90mg，53％产率)。
根据该实例，可以通过用任何其它烷基醛(例如但不限于甲醛或乙醛等)替代顺序的第一步中的丙醛而改变核心氮上的烷基R2。类似于本文所示的其它实例，在最后一步中，环氧化物可以用各种亲核试剂(例如但不限于伯胺和仲胺、醇、硫醇、氰化物、叠氮化物或卤素阴离子等)在较高温度下在醇溶剂(例如但不限于1-丙醇、1-丁醇或2-丙醇)中开环。
表列实例的NMR数据在每个相应的实例表/名称下提供。
实例
根据本文定义的方案和程序以及本领域已知的方案和程序制备式(1)化合物。
如本文所定义制备下式(1.1)化合物；其中R0是H且R1是甲基；如表A所示。各化合物名称提供于下表。
Figure BDA0003899116000000971
表A.式(1.1)化合物
Figure BDA0003899116000000972
Figure BDA0003899116000000981
表A实例名称：
A-1. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基-3-(嘧啶-2-基)脲；
A-2. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基-3-(吡嗪-2-基)脲；
A-3. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基-3-(吡啶-2-基)脲；
A-4. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基-3-(吡啶-3-基)脲；
A-5. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基-3-(吡啶-4-基)脲；
A-6. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)脲；
A-7. 3-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基脲；
A-8. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-3-(2-甲氧基苯基)-1-甲基脲；
A-9. 3-(4-氰基苯基)-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基脲；
A-10. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲；
A-11. 3-(3-氰基苯基)-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基脲；
A-12. 3-(2-氯苯基)-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基脲；
A-13. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基-3-苯基脲；
A-14. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基-3-(邻甲苯基)脲；
A-15. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲；
A-16. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)脲；
A-17. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-3-(2-氟苯基)-1-甲基脲；
A-18. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基脲；
A-19. 3-(4-氯苯基)-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基脲；
A-20. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-3-(3-氟苯基)-1-甲基脲；
A-21. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-3-(3-甲氧基苯基)-1-甲基脲；
A-22. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-甲基脲；
A-23. 3-(3-氯苯基)-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基脲；
A-24. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基-3-(对甲苯基)脲；
A-25. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基-3-(间甲苯基)脲；以及
A-26. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲。
表A实例NMR
Figure BDA0003899116000001001
Figure BDA0003899116000001011
Figure BDA0003899116000001021
下式(1－A0)化合物根据本文定义的方案和程序制备，其中R1是甲基；如表B所示。各化合物名称提供于下表。实例B－1a、B－2a、B－3a和B－13a分别是B－1、B－2、B－3和B－13的立体异构体(即，在Raα碳处的羟基非对映异构体(5R代替5S))
Figure BDA0003899116000001031
表B.式(1－A0)化合物
Figure BDA0003899116000001032
*至少一种BRD菌株的MIC≤64μg/mL
表B实例名称：
B-1. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,5,6-三甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲；
B-1a.1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5R,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,5,6-三甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲；
B-2. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲；
B-2a.1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5R,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲；
B-3. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲；
B-3a.1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5R,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲；
B-4. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基-3-苯基脲；
B-5. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲；
B-6. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲；
B-7. 3-(4-(二甲基氨基)苯基)-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基脲；
B-8. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲；
B-9. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基脲；
B-10. 3-环己基-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基脲；
B-11. 3-(叔丁基)-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基脲；
B-12. 3-(4-氰基苯基)-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基脲；
B-13. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,5,6-三甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲；
B-13a.1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5R,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,5,6-三甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲；
B-14. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-6-丙基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲(964)；以及
B-15. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-6-丙基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲(896)。
表B实例NMR
Figure BDA0003899116000001061
Figure BDA0003899116000001071
Figure BDA0003899116000001081
^乙酸盐
下式(1－A2)化合物根据本文定义的方案和程序制备；并且其中R0是H，R1是甲基并且R7是乙基；在表C中提供。各化合物名称提供于下表。
Figure BDA0003899116000001082
表C.式(1－A2)化合物
Figure BDA0003899116000001083
表C实例名称：
C-1. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(乙氧基甲基)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基-3-苯基脲；
C-2. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(乙氧基甲基)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲；以及
C-3. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(乙氧基甲基)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲。
表C实例NMR
Figure BDA0003899116000001091
^乙酸盐
下式(1－A3)化合物根据本文定义的方案和程序制备；其中R0是H，R1是甲基且R7是丙基；如表D所示。各化合物名称提供于下表。
Figure BDA0003899116000001092
表D.式(1－A3)化合物
Figure BDA0003899116000001101
*至少一种BRD菌株的MIC≤64μg/mL
表D实例名称：
D-1. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙硫基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基-3-苯基脲；
D-2. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙硫基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲；以及
D-3. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙硫基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲。
表D实例NMR
Figure BDA0003899116000001102
Figure BDA0003899116000001111
^乙酸盐
下式(1－A4)化合物根据本文定义的方案和程序制备；其中R0是H，R1是甲基且X'是氯；如表E所示。各化合物名称提供于下表。
Figure BDA0003899116000001112
表E.式(1－A4)化合物
Figure BDA0003899116000001113
表E实例名称：
E-1. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(氯甲基)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基-3-苯基脲；
E-2. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(氯甲基)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲；以及
E-3. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(氯甲基)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲。
表E实例NMR
Figure BDA0003899116000001121
^乙酸盐
下式(1－A5)化合物根据本文定义的方案和程序制备；其中R0是H且R1是甲基；如表F所示。各化合物名称提供于下表。
Figure BDA0003899116000001122
表F.式(1－A5)化合物
Figure BDA0003899116000001131
*至少一种BRD菌株的MIC≤64μg/mL
表F实例名称：
F-1. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(叠氮基甲基)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基-3-苯基脲；
F-2. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(叠氮基甲基)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲；以及
F-3. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(叠氮基甲基)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲。
表F实例NMR
Figure BDA0003899116000001132
Figure BDA0003899116000001141
下式(1－A6)化合物根据本文定义的方案和程序制备；其中R0是H且R1是甲基；如表G所示。各化合物名称提供于下表。
Figure BDA0003899116000001142
表G.式(1－A6)化合物
Figure BDA0003899116000001143
表G实例名称：
G-1. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(氰基甲基)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基-3-苯基脲；
G-2. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(氰基甲基)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲；以及
G-3. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(氰基甲基)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲。
表G实例NMR
Figure BDA0003899116000001151
^乙酸盐
下式(1－A1)化合物使用本文定义的方案和程序制备；R0是H、甲基或丙基，如表H中所定义。各化合物名称(质量[M+H]+)提供于下表。
Figure BDA0003899116000001152
表H.式(1－A1－1)化合物
Figure BDA0003899116000001161
Figure BDA0003899116000001171
Figure BDA0003899116000001181
Figure BDA0003899116000001191
Figure BDA0003899116000001201
*至少一种BRD菌株的MIC≤64μg/Ml
表H实例名称：
H-1. 3-环丙基
-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((3-环丙基-1-(2-吗啉代乙基)脲基)甲基)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基脲(1029)；
H-2. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((二甲基氨基)甲基)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基-3-苯基脲(897)；
H-3.
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)甲基)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基-3-苯基脲(940)；
H-4. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((二乙基氨基)甲基)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基-3-苯基脲(925)；
H-5. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)甲基)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基-3-丙基脲(906)；
H-6. 3-(2-(二甲基氨基)乙基)-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基脲(906)；
H-7. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基-3-(2-(哌啶-1-基)乙基)脲(946)；
H-8. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-3-甲基-1-丙基-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲(1021)；
H-9. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(((2-(二甲基氨基)乙基)(丙基)氨基)甲基)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基脲(878)；
H-10. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((3-(4-氟苯基)-1-丙基脲基)甲基)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基脲(1066)；
H-11. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲(925)；
H-12. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((1-丙基-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲(1166)；
H-13. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲(993)；
H-14. 1-环丙基-3-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-3-甲基-1-苯基脲(951)；
H-15. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基-3-(吡啶-2-基)脲(913)；
H-16. 1-乙基-3-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-3-甲基-1-苯基脲(939)；
H-17. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-3-异丙基-1-甲基-3-苯基脲(953)；
H-18. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-5-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲(941)；
H-19. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-5-(((3-甲氧基丙基)氨基)甲基)-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲(955)；
H-20. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)甲基)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲(968)；
H-21. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-(((2-(甲基磺酰基)乙基)氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲(989)；
H-22. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((1-丙基脲基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基脲(878)；
H-23. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((乙基氨基)甲基)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲(911)；
H-24. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-5-((异丁基氨基)甲基)-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲(939)；
H-25. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(((3-(1H-咪唑-1-基)丙基)氨基)甲基)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲(991)；
H-26. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((甲氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲(897)；
H-27. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((环丙基氨基)甲基)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲(923)；
H-28. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((丁基氨基)甲基)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲(939)；
H-29. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-5-((异戊基氨基)甲基)-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲(953)；
H-30. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲(994)；
H-31. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((((1-乙酰基哌啶-4-基)甲基)氨基)甲基)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲(1022)；
H-32. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((苯基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲(959)；
H-33. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-(((2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲(995)；
H-34. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(((2-环丙基乙基)氨基)甲基)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲(951)；
H-35. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-(((3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲(1008)；
H-36. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((([1,1'-联苯]-4-基甲基)氨基)甲基)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲(1049)；
H-37. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((环丁基(甲基)氨基)甲基)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲(951)；
H-38. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-(((3-(哌啶-1-基)丙基)氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲(1008)；
H-39. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基-3,3-二苯基脲(987)；
H-40. 1-苄基-3-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基脲(939)；
H-41. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(((环丙基甲基)氨基)甲基)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲(937)；
H-42. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-(((2-吗啉代乙基)氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲(996)；
H-43. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-(((2-(苯磺酰基)乙基)氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲(1051)；
H-44. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-(((4-(三氟甲基)苯乙基)氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲(1055)；
H-45. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-(吡啶-2-基)脲(926)；
H-46. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-(吡嗪-2-基)脲(927)；
H-47. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-(((3-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙基)氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲(1018)；
H-48. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-(哒嗪-3-基)脲(927)；
H-49. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-(嘧啶-2-基)脲(927)；
H-50. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-(嘧啶-5-基)脲(927)；
H-51. 1-(5-氯嘧啶-2-基)-3-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基脲(962)；
H-52. 1-(5-环丙基嘧啶-2-基)-3-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基脲(967)；
H-53. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-(吡啶-3-基)脲(926)；
H-54. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基-3-苯基-3-(2,2,2-三氟乙基)脲(993)；
H-55. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基-3-苯基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)脲(995)；
H-56. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-(1,2,4-三嗪-3-基)脲(928)；
H-57. 1-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)-3-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基脲(955)；
H-58. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)脲(929)；
H-59. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-(吡啶-4-基)脲(926)；
H-60. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-3-苯基脲(1031)；
H-61. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-(噻唑-2-基)脲(932)；
H-62. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-(3-甲基吡啶-4-基)脲(940)；
H-63. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((3-甲基-3-苯基-1-丙基脲基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲(1058)；
H-64. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-3-甲基-3-苯基-1-(噻唑-2-基甲基)脲(1008)；
H-65. 1-苄基-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-3-甲基-3-苯基脲(1001)；
H-66. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(氨基甲基)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲(883)；
H-67. 1-(6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-2-基)-3-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基脲(967)；
H-68. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-(哒嗪-4-基)脲(927)；
H-69. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-3-甲基-3-苯基-1-丙基脲(953)；
H-70. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-异丁基-3-甲基-3-苯基脲(967)
H-71. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-3-甲基-3-苯基-1-(吡啶-3-基甲基)脲(1002)；
H-72. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基-3-(吡啶-3-基)脲(913)；
H-73. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基-3-(吡啶-4-基)脲(913)；
H-74. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)脲(916)；
H-75. 3-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基脲(930)；
H-76. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-3-(2-甲氧基苯基)-1-甲基脲(942)；
H-77. 3-(4-氰基苯基)-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基脲(937)；
H-78. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲(980)；
H-79. 3-(3-氰基苯基)-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基脲(937)；
H-80. 3-(2-氯苯基)-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基脲(946)；
H-81. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基-3-(邻甲苯基)脲(926)；
H-82. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-3-(2-氟苯基)-1-甲基脲(930)；
H-83. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基脲(930)；
H-84. 3-(4-氯苯基)-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基脲(946)；
H-85. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-3-(3-氟苯基)-1-甲基脲(930)；
H-86. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-3-(3-甲氧基苯基)-1-甲基脲(942)；
H-87. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-甲基脲(942)；
H-88. 3-(3-氯苯基)-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基脲(946)；
H-89. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基-3-(对甲苯基)脲(925)；
H-90. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基-3-(间甲苯基)脲(926)；
H-91. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基-3-苯基脲(911)；
H-92. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基脲(849)；
H-93. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((环丙基氨基)甲基)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基-3-丙基脲(875)；
H-94. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((环丁基氨基)甲基)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基-3-丙基脲(889)；
H-95. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-(((4-(三氟甲基)苯基)氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基-3-丙基脲(979)；
H-96. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基脲(835)；
H-97. 3-(2-(二甲基氨基)乙基)-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基脲(906)；
H-98. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基-3-(2-(哌啶-1-基)乙基)脲(946)；
H-99. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-3-(4-羟基苯基)-1,3-二甲基脲(941)；
H-100. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲(1007)；
H-101. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲(939)；
H-102. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-6-丙基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲(967)；以及
H-103. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-6-丙基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲(1035)。
表H实例NMR
Figure BDA0003899116000001341
Figure BDA0003899116000001351
Figure BDA0003899116000001361
Figure BDA0003899116000001371
Figure BDA0003899116000001381
Figure BDA0003899116000001391
Figure BDA0003899116000001401
Figure BDA0003899116000001411
下式(1－A1a)化合物使用本文定义的方案和程序制备；并且其中R0是H且R5是H；如表I所示。各化合物名称提供于下表。
Figure BDA0003899116000001421
表I.式(1－A1a)化合物
Figure BDA0003899116000001422
*至少一种BRD菌株的MIC≤64μg/mL
表I实例名称：
I-1. 4-乙基-N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((甲基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-N-甲基哌嗪-1-甲酰胺；
I-2. 4-乙基-N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-N-甲基哌嗪-1-甲酰胺；
I-3.N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-N-甲基吲哚啉－1－甲酰胺；
I-4.N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-N-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺；
I-5.N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-N-甲基-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噻嗪-4-甲酰胺1,1-二氧化物；
I-6.N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-N-甲基-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-甲酰胺；
I-7.N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-N-甲基异吲哚啉-2-甲酰胺
表I实例NMR
Figure BDA0003899116000001441
下式(1－A1b)化合物使用本文定义的方案和程序制备；并且其中R0是H；如表J所示。各化合物名称提供于下表。
Figure BDA0003899116000001451
表J.式(1－A1b)化合物
Figure BDA0003899116000001452
Figure BDA0003899116000001461
Figure BDA0003899116000001471
*至少一种菌株的MIC≤64μg/mL
表J实例名称：
J-1. 3-环己基-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基脲；
J-2. 3-乙基-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基脲；
J-3. 3-(叔丁基)-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基脲；
J-4. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲；
J-5. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基脲；
J-6. 3-(4-(二甲基氨基)苯基)-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基脲；
J-7. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基-3-苯基脲；
J-8. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基-3-(吡啶-3-基)脲；
J-9. 3-乙基-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基脲；
J-10. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-(吗啉代甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲；
J-11. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-(硫代吗啉甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲；
J-12. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-(吡咯烷-1-基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲；
J-13. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲；
J-14. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((4-(三氟甲基)哌嗪-1-基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲；
J-15. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲；
J-16. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡嗪-6-基)甲基)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲；
J-17. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲；
J-18. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-(哌啶-1-基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲；
J-19. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((3-(哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲；
J-20. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((4-苯基哌啶-1-基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲；
J-21. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲；
J-22. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲；
J-23. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((1H-吡唑-1-基)甲基)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲；
J-24. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲；
J-25. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((3,4-二氢异喹啉2(1H)-基)甲基)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲；
J-26. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲；
J-27. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲；
J-28. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲；
J-29. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((1H-四唑-1-基)甲基)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲；以及
J-30. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((2H-四唑-2-基)甲基)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲。
表J实例NMR
Figure BDA0003899116000001511
Figure BDA0003899116000001521
Figure BDA0003899116000001531
生物
BRD病原体包括例如多杀性巴氏杆菌；溶血性曼氏杆菌；睡眠嗜组织菌；和牛支原体。关于牛支原体是否为其它BRD剂的主要病原体、次要入侵者或诱病因素存在一些争议。BRD的多微生物性质使得难以将特定病原体归结于BRD的个体病例，因为受影响的动物通常呈现非特异性临床体征。BRD的流行病学是众所周知的，病例发生在进入饲养场的6至10天内(图1)。因此，对于被认为具有发展BRD病毒高风险的抵达牛，抗微生物预防治疗是常规措施。低风险的牛也可以进行肠胃外的预防治疗。大环内酯类往往是高风险牛的主要抗微生物剂。
本发明化合物的初步筛选包括根据CLSI指南通过测定微生物抑制浓度(MIC)评估类似物的抗菌活性。筛选小组包括相关BRD病原体：1)溶血性曼氏杆菌(例如，12726，46571和49023，均为AHDRCC；和33396(ATCC))；和2)多杀性巴氏杆菌(例如，34135和46572(均为AHDRCC)和43137(ATCC))。在一些情况下，筛选小组中也包括睡眠嗜组织菌(A700025K)病原体。AHDRCC菌株源自Zoetis BRD/SRD监督计划，并参考动物健康发展和研究培养物保藏中心。另外，筛选评估了金黄色葡萄球菌(S.aureus)(29213ATCC)作为代表性的革兰氏阳性分离菌，粪肠球菌(E.faecalis)(19433ATCC)是共生的革兰氏阳性胃肠菌，大肠杆菌(E.coli)(100、3110和25922(ATCC))用于评估外排潜力。在测定式(1)化合物的抗菌活性中评估了BRD病原体的筛选小组。
最初在11点稀释系列中，以64μg/mL的式(1)化合物的最高浓度筛选所有相关BRD病原体。然后基于类似物对BRD病原体的最小抑制浓度(MIC)值对其进行表征，目标是>64μg/mL用于进展，并且被认为是非抗生素化合物。如果溶血性曼氏杆菌和多杀性巴氏杆菌菌株的病原体MIC>64μg/mL，则认为式(1)化合物是非抗菌的。另外，如果还针对睡眠嗜组织菌菌株测试了式(1)化合物，被认为是非抗菌的，则MIC也>64μg/mL。通常，如果类似物对BRD病原体的MIC>64μg/mL，则所报道的对金黄色葡萄球菌、粪肠球菌和大肠杆菌的MIC也>64μg/mL。在大多数情况下，具有初始筛选BRD病原体MIC结果>64μg/mL的本发明化合物未超过该最高浓度进行测试，因为该MIC值是缺乏抗菌活性的决定性因素。另外，应当注意，表中描述的标记为抗菌(即，MIC≤64μg/mL)的一些实例实际上可以是非抗菌的，但其制备中使用的抗菌原料(即，泰拉霉素环氧化物、M9环氧化物、M8环氧化物或阿奇霉素)可能存在潜在残留(少量杂质)。如果进一步纯化实例，则MIC在筛选小组中测试的所有菌株上基本上向上移动两个稀释度。
体外MIC模型
通过将化合物在DMSO中稀释至适当的储备浓度以经由半自动肉汤微量稀释法(CLSI参考方法)用QC菌株和抗微生物剂测定最小抑制浓度(MIC)，分析化合物针对一组动物健康特异性革兰氏阳性和革兰氏阴性临床菌株的抗菌活性。具体地，使细菌在TSA w/5％绵羊血琼脂板上生长过夜，并在盐水缓冲液中稀释至麦氏标准0.5，然后在阳离子－离子调节的米乐海顿肉汤(Mueller Hinton Broth)中进一步稀释至大约5x105CFU/mL的最终浓度。将100μL接种培养基添加到96孔板中，每行中具有3μL连续稀释的化合物。根据菌株(参见CLSI参考方法)，将细菌在35至37℃下在环境空气中在5％CO2或厌氧条件下培养18至22小时(最长48小时)。
体外免疫学测定
全血测定－将新鲜的牛全血样收集到肝素化的真空采血管中。在96个圆底孔中用稀释在PBS中的不同浓度的25μL药物制备测定板，然后添加225μL血液并将板在37℃下孵育4小时。通过以1μg/mL的最终浓度向板中添加25μL，用LPS(或PBS作为对照)刺激细胞，并在37℃下孵育18小时。为了收集血浆，将板以2,000xg离心10分钟并将100μL上清液转移至96孔聚丙烯板中，将其密封并储存在-80℃下。使用Meso Scale Discovery(MSD)平台(如下所述)从直接从药物治疗的动物收集的血浆以及从全血测定收集的血浆测定样品的细胞因子。
细胞因子检测——根据MSD U-Plex方案指南开发一种MSD U-Plex细胞因子测定，并包括针对以下的生物素化捕获抗体：牛白介素(IL)-1β(伯乐公司(Biorad))、牛IL－6(R&D Systems)和牛肿瘤坏死因子(TNF)-α(R&D Systems)。根据制造商的说明书，使用EZ-LinkSulfo-NHS-生物素(赛默科技(Thermo Scientific))以1:20的攻击比将抗IL-1β抗体生物素化。在对照肝素锂血浆中，将测定校准品(翠丰集团(Kingfisher))稀释至40,000pg/mL的浓度，然后在血浆中进行4倍连续稀释。按照MSD快速引导偶联方案，使用1:20的攻击比，对检测抗体进行磺基标记。使用的抗体浓度如下：抗IL-1β浓度为1μg/mL，抗IL-6浓度为1μg/mL，抗TNF-α浓度为0.5μg/mL。根据制造商的说明书使用化学发光读数仪定量细胞因子。简言之，用稀释剂100将0.5mL的所有生物素化抗体稀释至10μg/mL，并通过添加750μL提供的接头溶液与它们各自的接头配对，并孵育30分钟，随后再添加终止溶液30分钟。然后将连接的抗体在终止溶液中稀释10倍。通过每孔添加50μL抗体溶液包被板，并在室温下覆盖培养和摇动1小时。将板用PBS/吐温20洗涤三次，然后以每孔30μL的量添加样品或标准品，并如上所述孵育。将板洗涤三次，然后添加检测抗体以及2％山羊和兔血清以阻断并如上所述孵育。将板再洗涤三次，然后添加150μL 2X Read缓冲液并立即在SI6000仪器(MSD)上读数。对于可溶性蛋白质水平，使用BCA蛋白质试剂盒(赛默飞世尔(Thermofisher))。将细胞因子浓度(pg/mL)标准化为每个样品的总蛋白水平。
通过流式细胞术的CD163表达——将新鲜的牛全血样品置于冰上并在收集后两小时内进行处理。将血液以每孔30μL置于96孔圆底板中，添加5μL山羊血清作为阻断试剂，并将板在4℃下摇动大约15分钟。为了标记细胞，将包括抗CD14(BioLegend#301854)、抗CD172a(伯乐#MCA2041C)、抗CD163(翠丰集团#WSC0832B-100)和抗CD16(伯乐#MCA5665F)的10μL主混合抗体组添加到样品中并返回到4℃下(避光)30分钟。包括用于补偿矩阵的单染色对照。通过添加200μL裂解缓冲液并在室温下摇动孵育10分钟来去除红细胞。然后将板以270xg离心三分钟并去除上清液。重复该步骤直到上清液澄清。向各孔中添加200μL的FACS缓冲液以洗涤细胞，如上所述离心，重悬于80μL的FACS缓冲液中并立即在数字FACS CantoII HTS(BD生物科技)流式细胞仪上读数。使用FlowJo软件(BD生物科技)分析数据。使用CD172、CD14、CD16标志确定巨噬细胞亚群，并评估CD163的表达。
体内小鼠肺部感染攻击模型(鼠类)
攻击微生物为多杀性巴氏杆菌46572。目标攻击浓度为5x102CFU/小鼠。将胰蛋白酶大豆琼脂(TSA II)血板上过夜生长(37℃，含5％CO2)的分离菌落转移至室温脑心浸液肉汤(BHIB)中。将肉汤培养物孵育3.5至4小时至大约对数生长中期，如通过在600nm(OD600，0.200)处的前向光散射所测量的。离心培养物以收集细菌沉淀。将沉淀重悬于BHIB中并调节至在0.04mL中以最高浓度提供大约2.7log10菌落形成单位(CFU)的浓度。通过连续稀释接种物以进行CFU计数来确认攻击接种物浓度。在第5天，接受CD－1雌性小鼠。给小鼠提供标准啮齿类食物和随意饮水。在第0天，将细菌接种物(0.04mL)鼻内施用于每只小鼠(n＝36)。本发明的化合物以20mg/kg(0.1mL)在缓冲的(pH为约5.4)丙二醇、一硫代甘油和水溶液中通过皮下注射给药。从第1至10天观察动物。研究在第10天终止。另外，在细菌攻击后6、24和48小时对一些处理组进行取样，用于肺组织的RNA序列分析。
体内牛肺部感染攻击模型
攻击微生物为溶血性曼氏杆菌(OSU-012103-BHI)。攻击微生物在250mL带挡板烧瓶中的100mL脑心浸液(BHI)培养基中生长，并接种0.1mL解冻的储备细菌培养物。将培养物在37℃下振荡孵育器中以150RPM孵育过夜(约15至18小时)。将过夜培养物的2mL等分试样用于以约1/3肉汤与烧瓶总体积的比率接种于含有新鲜BHI培养基的带挡板烧瓶中的每100mL培养基。将培养物在37℃下以150RPM孵育约2至6小时。当650nm处的光密度(OD)达到0.800(大约1X109CFU/mL)时，将培养物在冰浴中冷却。离心培养物以收集细菌沉淀。将沉淀重悬于磷酸盐缓冲盐水(PBS)中至原始吸光度值。将所得悬浮液进一步稀释至适当的攻击浓度。对于每个攻击剂量，将适当量的储备培养物添加到预先测量体积的PBS培养基中以制备120mL剂量。就在攻击施用之前制备稀释液。在施用攻击材料后立即将30mL量的BHI培养基或PBS输注到肺中。在第-10天接受雄性(或阉)荷斯坦牛。动物接受装运前剂量的
Figure BDA0003899116000001561
并且a)在分配前溶血性曼氏杆菌白细胞毒素抗体滴度小于0.85S/P比率，如通过针对溶血性曼氏杆菌白细胞毒素的血清学ELISA所确定的；b)到达前通过耳廓取样确定的持续性BVDV感染为阴性；c)没有全身性疾病或免疫受损的适应症；以及d)身体健康。给动物喂食非抗生素饮食并随意提供水。攻击前动物组(N＝4/组)在第8天接受攻击剂量(约3.3x108CFU/剂量或约1x109CFU/剂量)和治疗(10mg/kg)以确定最佳攻击剂量。局部利多卡因麻醉后，通过塑料插管将攻击材料施用于肺部。通过皮下注射施用治疗剂量，并将治疗药物溶解在包含丙二醇和水的缓冲的(pH约为5至6)组合物中。在第0天，攻击剩余动物(N＝24/组)，然后用0.2、0.5、2.5或10mg/kg量的研究化合物(100mg/mL)进行治疗。在第6天终止的研究期间评估动物的疾病临床体征。对肺进行拭子检查以确定是否存在细菌，并基于所确定的总肺受累百分比和呼吸严重程度对肺部病变进行评分。
体内时间研究
进行临床和基因组学时间研究以模拟导致BRD发展的典型管理牛实践。该设计包括广泛的纵向基因组学采样，包括气道，以及全面的临床评估，目的是将疾病机制与临床表型联系起来。根据标准临床评分标准评估，该研究的典型BRD发生率为20％。为了进行数据分析，按照饲养场标准，根据临床体征、肺部病变和治疗资格将动物分配到表型组。这项研究为解释在到达饲养场的典型干预点导致健康、亚临床和患病动物的生物过程提供了框架。例如，在类似于到达饲养场时收集的鼻咽拭子的全转录组RNA测序数据的比较可以与来自研究结果的已知临床结果一致。
该研究表明，与教条相反，在装运前和装运后饲养场到达时间点存在先天炎性途径的上调。尽管有最终的临床结果，但实际上在所有动物中均观察到这种加剧的炎性状态。对综合数据的进一步分析显示，发展成BRD的动物持续具有在气道中表达的升高的先天炎性途径信号，而健康和亚临床动物(健康队列)在数天内显示炎性信号的自我调节降低(图2)。
重要的是在第4至6天存在未消退的加重的炎症状态，其导致睡眠嗜组织菌和溶血性曼氏杆菌的差异细菌参与和向完全BRD疾病综合征的转变。通过RNA序列分析证实，健康和患病队列从第-1天到第4天具有相似的病毒和细菌暴露。健康队列(无疾病和亚临床)能够在早期、第0天或第1天消退炎症状态。BRD(患病)队列未消退炎症状态，并进展为完全BRD综合征。典型的BRD相关微生物(牛分枝杆菌(M.bovis)、睡眠嗜组织菌和溶血性曼氏杆菌)显著增加直到在第4至6天先天炎性途径未能消退后才可检测到。据信，正是未消退的炎性过程导致了完全BRD综合征的进展。
根据该时间研究，确定了干预途径。这些包括模式识别受体(PRR)TLR-4活化、炎性体信号传导、NF-κB和STAT转录，它们被靶向以在疾病发作之前减少病理性先天炎性级联。一些关键的炎性细胞因子包括IL-1β、IL-6、IL-36和TNF-α，其通过体外基于细胞的测定和离体牛感染模型进一步证实。该研究还用于鉴定与疾病严重程度相关的生物标志(CD163、IL-6、IL-36和触珠蛋白)。
在到达饲养场时从处于危险的小牛收集血浆样品，评估细胞因子水平。通过七天的临床评分评估，数据与最终疾病(BRD)相关。在该队列中，14只动物是健康的，24只被诊断患有BRD。如针对BRD病因和发病机制所预测，NF-κB介导的细胞因子(包括IL-6)在将发展临床BRD的动物中是最高的。有趣的是，到达时动物中更高水平的IFN-γ与未进展至临床BRD的动物之间存在相关性(图3)。该数据进一步支持到达饲养场时具有升高水平的一些促炎细胞因子(IL－6和IL－8)的小牛与不良临床结果相关，而具有增加的IFN-γ(一种与病原体清除相关的细胞因子)的小牛与保持健康且未进展至BRD相关。
体外研究
本发明的化合物对溶血性曼氏杆菌和多杀性巴氏杆菌的多种BRD病原菌株以及被认为是非抗菌的包括大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和粪肠球菌在内的其它病原菌株具有MIC值(即，MIC>64μg/mL)。菌株包括以下：大肠杆菌(A25922K/T、W3110WT、AG100T、AG100AT)；粪肠球菌(A19433K/T)；溶血性曼氏杆菌(12726K、46571K/T、A33396K/T、49023T等)；多杀性巴氏杆菌(46572K、43137K、34135T等)；金黄色葡萄球菌(A29213K/T)；和睡眠嗜组织菌(A7000025K)。K和T代表两个研究中心位置的特定菌株。例如，实例H－91在每种溶血性曼氏杆菌和多杀性巴氏杆菌的25种不同菌株中的MIC值为≥256μg/mL；并且对于睡眠嗜组织菌的MIC>64(31株)。实例H-11对于相同的溶血性曼氏杆菌、多杀性巴氏杆菌和睡眠嗜组织菌菌株具有>64的MIC值。如本文所定义，非抗菌化合物在所测试的BRD菌株中的MIC值>64μg/mL。本文定义的一些化合物被认为具有一些抗菌特性，这是因为对于任一种测试的菌株，至少有一个MIC值≤64μg/mL。除了本发明的少数化合物之外，对于上述BRD菌株以及对于其它非BRD菌株，大多数具有>64μg/mL的MIC值。K和T代表两个不同研究中心位置的特定菌株。
相比之下，对于相同的溶血性曼氏杆菌和多杀性巴氏杆菌，加米霉素的MIC值分别为约0.5至1μg/mL和1至2μg/mL；而对于睡眠嗜组织菌菌株为约0.25至8μg/mL。对于相同的睡眠嗜组织菌，氟苯尼考(florfenicol)和恩诺沙星(enrofloxacin)的MIC范围分别为0.12至2μg/mL和<0.06至1μg/mL；清楚地显示它们对这些菌株的抗菌潜力。另外，表1中示出了以下细菌分离物的泰拉霉素和M9的MIC(μg/mL)。
表1.细菌分离物的比较MIC(μg/mL)
细菌分离物 泰拉霉素 M9
金黄色葡萄球菌ATCC 29213 8 64
大肠杆菌ATCC 25922 2 >64
大肠杆菌W3110 8 64
溶血性曼氏杆菌ATCC 33396 1 32
溶血性曼氏杆菌12726 2 32
溶血性曼氏杆菌46571* 1 32
多杀性巴氏杆菌ATCC 43137 1 16
多杀性巴氏杆菌46572** 1 8
*表示牛效力攻击菌株
**表示鼠类效力攻击菌株。
在Ames诱变性试验中，实例H-91(1至5000μg/板；使用板掺入法和标准细菌组(大肠杆菌和沙门氏菌分离物)是阴性的(非致突变的)。
总之，实例H-11和H-91证明了缺乏相对于BRD临床相关致病菌株(溶血性曼氏杆菌和多杀性巴氏杆菌)的体外活性并且迄今为止针对所有测试的人畜共患病细菌缺乏临床相关MIC。另外，化合物在Ames测试中是非致突变的。
本发明的化合物与母体大环内酯类共享最常见的所述免疫效应，包括调节促炎细胞因子的产生和粒细胞的运输/命运。已经观察到使用本发明的化合物的IL-1β、IL-6、IL-36和TNFα的减少，并且一直与阳性临床结果相关。本发明的化合物还一致地减轻了也与临床疾病结果相关的生物标志IL-6、IL-36、CD163和触珠蛋白的增加。因此，本发明化合物的潜在机制可能是先天炎性应答的广谱调节。
体外系统在证明BRD相关原代细胞类型(包括牛肺泡巨噬细胞和鼻咽上皮细胞)中细胞因子TNF-α、IL-6和IL-1β的抑制方面是有功能的。使用单一细胞类型不容易定量多种细胞因子的作用。因此，用LPS作为刺激物(TLR-4激动剂)和用IL-1β和TNF-α作为读数开发了新鲜的牛全血测定。针对阳性对照评估本发明化合物抑制LPS诱导的IL-1β和TNF-α的能力，作为相对效力和靶途径调节的总体评估(表6)。
第二种免疫调节体外测定评估了本发明化合物在牛肺泡巨噬细胞中引起磷脂沉积的可能性。该测定用于测定本发明化合物在相关牛和鼠类细胞类型中的细胞摄取。该测定利用英杰公司(Invitrogen)的市售HCS LipidTox检测试剂盒和Incucyte实时荧光读数器，基于化合物浓度观察EC50和磷脂沉积谱的变化。鼠类腹膜内巨噬细胞也用于相同的测定以评估物种变异性与小鼠效力结果的潜在相关性。牛全血测定和磷脂沉积测定的组合使得能够在鼠类攻击模型中进行体内测试的等级排序。
转录变化并不总是与蛋白质水平和观察到的表型相关。为了将RNA测序数据与细胞因子变化相关联，使用全血测定。实例H-11下调LPS诱导的病理性相关细胞因子的产生，包括IL-1β、TNF-a和IL-6。结果(表2)表明已经鉴定与BRD疾病状态相关的三种细胞因子的减少。然而，当化合物在较低浓度下具有抑制性时，在IL-1β细胞因子水平中观察到增强(enh)，如表2中所示，未能达到IC50值。增强结果表示随着化合物浓度的增加，由于细胞应激或潜在毒性引起的细胞因子水平的总体刺激，表示免疫调节活性的典型钟形响应曲线。另外，用实例H-11进行的LPS刺激的全牛血测定(4项针对多个献血者的独立研究)显示与BRD相关的关键细胞因子(IL-6、TNF-α和IL-1β)的表达呈剂量依赖性降低(图4)；进一步支持细胞因子抑制。
表2.免疫调节测定结果
类似物 M9 H-11 H-91
TNF-αIC<sub>50</sub>(μM) 250 8 90
IL-1βIC<sub>50</sub>(μM) 250 36* 103*
磷脂质病EC<sub>50</sub>(mM) 3.74 0.004 0.088
logP 2.2 3.2 3.1
*在表明潜在细胞毒性的浓度下反应增强
支持该假设的其它数据包括使用鼠类中的多杀性巴氏杆菌感染的小鼠研究。例如，当纵向收集气道组织并评价转录组分析时，M9和实例H-91是临床有效的。使用这些结果，特异性转录表达证明了与一些关键BRD途径(PRR、细胞因子、STAT)和细胞串扰活性一致的调节因子。
小鼠研究
基于筛选小组中所有菌株的显著MIC增加(靶标>64μg/mL)，选择本发明的化合物为鼠类疗效以及其后续进展。该评估与等于或优于M9、TNF-α和IL-1β的体外免疫调节效力组合，两种细胞因子的IC50为约250μM，磷脂质病的EC50为3.74mM。
优化鼠类功效模型(多杀性巴氏杆菌攻击)，并且使处理组大小能够观察到免疫调节化合物的存活率在预期范围内的统计学显著改善。实验设计是随机完全区组设计。分别鉴定小鼠并将处理组在笼内混合，每个处理组在笼内具有相同的代表性。死亡率是主要变量。死亡率数据使用具有固定治疗效应和随机阻断效应的广义混合模型进行分析。还使用SAS PHREG(存活分析)程序分析存活时间以检查处理组与对照组之间是否存在显著差异。在该模型中以20mg/kg的剂量测试本发明的多种化合物和M9(阳性对照)。基于对攻击接种物和感染率的变化的研究，无处理对照的典型存活百分比在0至20％的范围内。与M9(8μg/mL)相比，测试的类似物的MIC与攻击菌株的比值为≥64μg/ml。M9的小鼠存活率为约90至100％，进一步支持其抗细菌菌株的抗菌特性(表3)。给出的存活率值与对比载体存活率一致。
表3.小鼠存活率百分比
Ex.# ％ Ex.# ％
B-2 28 H-73 4
B-4 7 H-74 11
B-5 <1 H-83 11
B-6 1 H-87 14
B-13 48 H-91 38
B-13a 44 H-95 39
H-3 8 H-96 11
H-11 36 H-100 19
H-13 59 J-3 25
H-14 46 J-4 5
H-39 44 J-7 39
H-60 72
H-72 4
在一项鼠类多杀性巴氏杆菌鼻内攻击研究中，在细菌攻击后18小时(5x103 CFU/小鼠)通过皮下注射给小鼠施用泰拉霉素(16mg/kg；T02)、M9(32mg/kg；T03)，或头孢噻呋(ceftiofur)(9mg/kg；T04)用于肺组织RNA序列分析。与0％的安慰剂相比，T02、T03和T04在第7天的存活率分别为约80％、50％和90％。来自总肺组织RNA序列分析的差异基因表达表明至少226个独特基因上调或下调(具有显著性)T03。这些独特基因的独创性途径分析的结果预测了所涉及途径的主要上游调节因子。基于在与给定上游调节因子相关的相同方向上调节的基因数目对数据进行分析。2或更大的活化z分数被认为是显著的，并且方向变化由+(活化)或–(抑制)表示。前5条途径包括：IL-9信号传导、糖皮质激素受体信号传导、催乳素信号传导、JAK STAT信号传导和IL-17信号传导。前6位上游调节因子(活化z分数)包括：脂多糖(-6.725)、TNF(-4.669)、IFNG(-5.759)、IL-1β(-5.947)、STAT1(-2.787)和poly rl:rC-RNA(-5.289)。即使该研究在鼠类模型中进行，鉴定为由M9调节的顶端上游调节因子包括几乎普遍存在的与天然疾病研究中鉴定为BRD中关键介质的途径的重叠，并因此调节BRD病理生物学中高度相关的途径。
使用如上所述的全血测定，使用单一细胞RNA测序，证明药物诱导的蛋白质细胞因子表达的变化，以进一步证实本发明化合物的细胞类型和途径调节。全血含有多种类型的免疫细胞，包括骨髓(例如，中性粒细胞和巨噬细胞)和淋巴(例如，T和B细胞)来源的细胞以及进一步分化的细胞类型特异性亚群。将具有转录相似性的细胞聚集在一起，并基于标记参考列表进行鉴定，标记参考列表与针对我们建立的基于牛抗体的标记组的最高差异表达基因进行交叉检验。在不存在任何刺激的情况下，化合物H-91影响尤其与鉴定为中性粒细胞/巨噬细胞、单核细胞以及T和B淋巴细胞的细胞簇相关的基因。在刺激(LPS，如上所述)30分钟、4小时和20小时对样品进行测序，在20小时观察到相对最大的变化。具有最大差异表达值的基因包括但不限于细胞因子(如IL-1β)、趋化因子(如CXCL2和CXCL8)，和干扰素刺激基因(ISG)家族成员(数据未示出)。
集中于在药物影响相关性中鉴定的细胞簇，使用显著调节的基因列表(调节的p<0.05和绝对数(倍数变化)>0.25)鉴定相关途径的预测上游调节因子。这些调节因子包括(但不限于)BRD中假设的病理途径中心的组分，如TNFα、LPS(TLR4激动剂)、NFκB、IL-1β和IL-6。如前所述，BRD中增加的这些炎性途径的减轻与阳性临床结果相关。在该实验系统中，施用LPS以激活在处于BRD风险的小牛中看到的炎性途径，并且使用全转录组测序来确定对这些关键途径的药物作用。在髓样细胞群体中，中性粒细胞/活化的巨噬细胞簇和单核细胞簇中，药物减轻了上述大多数炎性途径的活化。在B淋巴细胞群体中，药物在几乎所有鉴定的顶端途径调节因子中减轻LPS诱导的活化。该结果是有意义的，因为本文所述的PRR相关途径在髓样细胞群体和B细胞(两者均可用作专职性抗原呈递细胞)之间一致表达。T细胞表达PRR家族的程度要低得多，因此药物靶向的途径在这种细胞类型中受到的影响较小。有趣的是，在刺激情况下(在骨髓和T细胞簇内)通过药物增加的一组途径调节因子代表通常与针对病毒型病原体、干扰素和STAT(其是干扰素家族的信号分子)的免疫相关的途径。该结果扩展了上述作用机制，其中药物减轻了与细菌过程病理生物学相关的先天促炎途径的恶化，还可以上调对已知为BRD中主要组分的病毒病原体的免疫防御。
考虑到大环内酯类的免疫调节性质与所述靶途径之间的重叠，在一项天然牛呼吸道疾病研究中使用具有降低的抗微生物活性的去甲基泰拉霉素代谢物M9。疗效的主要临床终点为14天观察期内的治疗失败/成功。在到达饲养场时，向具有中度BRD风险的临床正常牛犊(150至200kg)给药。动物(N＝114/组)接受盐水(T01)、5mg/kg M9(T02)、10mg/kg M9(T03)或Zactran(T04)。T01、T02、T03和T04组的失败百分比分别为43％、19.3％、8.8％和29.8％。在尸检时收集细菌分离物并评估MIC(表4)。在单独的PK研究中，10mg/kg剂量后的最大血浆浓度为5μg/mL。基于观察到的MIC(表4)和最大血浆浓度，假定M9的残留MIC活性不是显著的总体结果的原因，并且疗效主要是由于M9的免疫调节作用。M9在自然BRD感染研究中显示出疗效，在肺部病变和治疗失败(姿势、直肠温度和呼吸速率/努力和鼻/眼分泌物)的减少方面，与未治疗的对照组相比具有统计学上的优越性。然而，可以看出，对于一些BRD细菌分离物，M9具有抗菌(即，MIC<64μg/mL)特性。
表4.回收分离物的MIC：天然牛呼吸道疾病研究
Figure BDA0003899116000001621
在单独的天然野外研究中，使用本发明的化合物(实例H-91)，使用了年龄范围从5个月或更大、体重300至500磅的杂交牛(公牛、阉牛、小母牛)。将动物圈养并喂食非抗生素饮食并随意提供水。动物(N＝114/组)在第0天通过皮下注射接受单一盐水安慰剂(T01)或0.5mg/kg(T02)或2.5mg/kg H-91(T03)的实例H-91的治疗剂量。将化合物(20mg/mL)溶解在包含丙二醇和水的缓冲(pH为约5至6)溶液中。该研究还包括活性对照组(N＝57)，其中每只动物接受标记剂量的Zuprevo(泰地罗新，4mg/kg，T04)。另一组动物(N＝3)在第2天接受0.5mg/kg或2.5mg/kg剂量的实例H-91。对动物进行观察和临床监测(例如，血浆、直肠温度、姿势、呼吸(速率/努力和鼻/眼分泌物))直到第7天研究终止，以评估BRD。细菌拭子也取自牛(治疗失败和肺部病变)并提交用于培养和分离溶血性曼氏杆菌、多杀性巴氏杆菌、睡眠嗜组织菌和牛分枝杆菌。治疗成功率为43.0％(T01)、57.9％(T02)、43.9％(T03)和86.0％(T04)。鉴于所呈现的数据，可能需要较低剂量的本发明化合物来减轻靶动物中的先天免疫和炎性应答。这与体外测定数据很好地相关，表明在高浓度下，细胞中的免疫经常如IL-1β所观察到的那样增加。
在另一项自然野外研究中，使用了年龄在5个月或以上、体重为300-500磅的杂交牛(公牛、阉牛、小母牛)。将动物圈养并喂食非抗生素饮食并随意提供水。动物(N＝84/组)接受0.03mg/kg(T02)、0.1mg/kg(T03)、0.3mg/kg(T04)、1mg/kg(T05)或0.05ml/kg盐水(T01)的实例H-11的单一治疗。42只动物亚群接受单次4mg/kg剂量的Zuprevo(T06；180mg/mL)。T01－T06组中的动物在第0天接受剂量。所有处理组的施用途径为皮下注射。将活性物质溶解于包含丙二醇和水的缓冲(pH为约5至6)溶液中以制备1.2mg/mL(T02)、4mg/mL(T03)、12mg/mL(T04)和40mg/mL(T05)。对动物进行观察和临床监测(例如，血浆、直肠温度、姿势、呼吸(速率/努力和鼻/眼分泌物))直到第7天研究终止，以评估BRD。细菌拭子也取自牛(治疗失败和肺部病变)并提交用于培养和分离溶血性曼氏杆菌、多杀性巴氏杆菌、睡眠嗜组织菌和牛分枝杆菌。治疗成功率为32.1％(T01)、58.3％(T02)、60.7％(T03)、51.2％(T04)、40.5％(T05)和85.7％(T06)。与T01相比，T02(0.0008)、T03(0.0003)、T04(0.0133)和T06(<0.0001)在0.20水平具有统计学显著性。
在一项天然牛感染研究中，在用实例H-91(0.5mg/kg)或H-11(0.1mg/kg)处理的牛亚群中，在96小时内进行密集样品收集。这些化合物展示IL-36RA的快速和瞬时增加，与基线相比，在1小时内增加到实例H-91的约275％和实例H-11的约50％(图5)。IL-36RA保持升高大约8小时，然后浓度下降至基线浓度的-55％。从48至96小时观察到剂量依赖性减少。本发明的化合物已显示IL-36RA的上调，其接着结合至IL-36R，限制IL-36的促炎应答。另外，来自实例H-91的天然感染研究之一的IL-8水平在对照动物的研究过程中增加了270％。相反，用实例H-91给药的动物中的IL-8水平降低了约15％。
为了评估免疫调节作用和潜在的生物标志，牛溶血性曼氏杆菌(菌株：OSU-012103-BHI)气管内肺攻击模型研究在存在和不存在细菌攻击和
Figure BDA0003899116000001642
对照的情况下使用M9处理完成。重要的是注意到M9对攻击菌株的MIC>64μg/mL，表明观察到的效果主要是通过免疫调节而不是细菌攻击的减少。在第-1天通过皮下注射向动物施用0.05mL/kg盐水(T01)、10mg/kg M9(T02)；Draxxin 2.5mg/kg(T03)和10mg/kg M9(T04)。剂量基于体重。第0天对动物进行攻击，T04除外。在整个研究中纵向收集血液用于生物标志评估小组(例如，IL-6和CD163)，包括治疗前的两个基线样品。研究结果见表5和图6。图6A描述了单个动物的IL-6蛋白浓度与肺部病变评分百分比的曲线下面积，图6B描述了单个动物的CD163倍数变化与肺部病变评分百分比的曲线下面积。数据表示为相对于IL-6蛋白(免疫测定，以pg/mL表示)和CD163(流式细胞术平均荧光强度(MFI)，以相对于基线的倍数变化)的曲线下面积(AUC)的肺部病变分数百分比。在两种测定中，通常认为2倍变化是相关的。
表5.M9气管内肺攻击研究
Figure BDA0003899116000001641
IL-6升高并与较高的直肠温度(数据未示出)和死亡率相关。M9和
Figure BDA0003899116000001643
显著降低IL-6水平，这也与总体动物存活率或疾病进展相关。在几天内表现出BRD临床体征的动物中，CD163 mRNA表达跟随最初的先天炎性级联信号传导。巨噬细胞上CD163表达的增加与全血纵向采样中的临床疾病进展相关。M9减轻了CD163表达的病理性增加。
总之，在溶血性曼氏杆菌攻击模型中，与盐水(T01)相比，M9在天然BRD感染中表现出统计学显著的功效。在一项单独的研究中，10mg/kg M9在肺部病变减少(20％与31％，p＝0.023)和死亡率(13％与38.9％，p＝0.025)方面与盐水对照相比表现出统计学优势。另外，观察到与提出的机制一致的生物标志的减少。然而，M9(MIC≤64μg/mL)针对靶病原体的残余抗菌活性与非抗生素免疫调节剂特性(>64μg/mL)不一致。
在单独的牛溶血性曼氏杆菌气管内肺攻击研究中，在细菌攻击之前24小时施用实例H-91，与到达时对照/预防产品概况一致。该研究还包括对免疫调节生物标志的评估。动物(n＝24/组)接受皮下剂量的盐水(0.05mL/kg；T01)；0.5mg/kg(T02)或2.5mg/kg(T03；n＝23)的实例H-91；或10mg/kg(T04)的M9。剂量的量基于体重。在第0天，用溶血性曼氏杆菌攻击动物。评估T01-T04动物的临床评分、肺部病变和死亡率以评估统计成功。结果包括：呼吸严重度评分0＝正常，1＝轻度临床体征，2＝急性BRD临床疾病，3＝重度BRD临床疾病；姿势评分0＝正常，1＝轻度抑郁，2＝中度至显著抑郁，3＝濒死。如果出现以下情况，则认为治疗失败：a)临床评分为3或b)评分为2+2且直肠温度>104°F的组合。观察每日临床评分，评分范围为0至3分；包括姿势和呼吸，以及直肠温度。尸检时评估肺部病变。在第6天，终止研究并对所有剩余动物实施安乐死。将动物描述为存活(由于研究结束而实施安乐死；否)或死亡/安乐死(安乐死或因攻击在计划尸检前死亡；是)基于在最终处置表上收集并通过治疗总结的数据。表6和表7以及图7总结了该气管内研究的研究结果。图7A描述了单个动物的IL-6蛋白浓度与肺部病变评分百分比的曲线下面积，图7B描绘了单个动物的CD163变化倍数与肺部病变评分百分比的曲线下面积，通过流式细胞术分析描绘了表示为相对于基线的变化倍数的平均荧光强度(>2被认为是生物学相关的)。
表6.气管内肺研究——实例H-91的肺部病变评分
Figure BDA0003899116000001651
从表6可以观察到，对于实例H-91，对于T02和T03，以及对于阳性对照组T04，建立了统计显著性(p≤0.2)；与T01相比。
表7.气管内研究——实例H-91的死亡率
Figure BDA0003899116000001652
从表7可以观察到，T02和T03以及阳性对照组T04的死亡率与实例H-91的无处理盐水对照相比具有统计学显著性(p≤0.2)；与T01相比。
图7中呈现的数据是表示为相对于IL-6蛋白(免疫测定，以pg/mL表示)和CD163(流式细胞术平均荧光强度(MFI)，以相对于基线的倍数变化)的曲线下面积(AUC)的百分比肺部病变评分。在两种测定中，通常认为2倍变化是相关的。
总体，溶血性曼氏杆菌气管内攻击研究证明了实例H-91以0.5mg/kg和2.5mg/kg剂量皮下施用的疗效。该化合物显示针对溶血性曼氏杆菌攻击菌株的MIC>256μg/mL。另外，对所有测试的溶血性曼氏杆菌靶病原体的MIC也>256μg/mL。在2.5mg/kg剂量后，H-91血浆最大浓度(Cmax)为152ng/mL。实例H-91在0.5mg/kg和2.5mg/kg剂量下生成的疗效是由于其作为免疫调节剂而不是作为抗生素的活性。生物标志分析证明IL-6和CD163的减少与剂量和临床结果一致。生物标志评估支持所提出的免疫调节机制。
在一项具有如上类似设计的单独的溶血性曼氏杆菌牛气管内肺攻击研究中，评估了实例H-11。实例H-11以0.5mg/kg(T03)和2.5mg/kg(T04)给药；还评估了盐水安慰剂(阴性对照，T01)和M9(阳性对照，10mg/kg，T05)。在细菌攻击前24小时通过皮下注射给动物施用剂量。肺部病变和死亡率数据分别如表8和9所示。中性粒细胞计数、IL-6和CD163数据示于图8中。攻击后32小时IL-6水平降低43％(中值)，而几何平均值显示IL-6水平降低51％。攻击前24小时的药物治疗减少血液中性粒细胞的数量、血浆IL-6和巨噬细胞上清道夫受体CD163的表达；所有这些均符合临床结果。
表8.气管内肺研究——肺部病变评分：实例H-11
Figure BDA0003899116000001661
从表8可以观察到，对于实例H-11(T04)；以及阳性对照组T05建立了统计显著性(p≤0.2)；与T01相比。
表9.气管内研究——实例H-11的死亡率
Figure BDA0003899116000001671
从表9可以观察到，与无处理盐水对照相比，实例H-11(T03)以及阳性对照组(T05)的死亡率具有统计学显著性(p≤±0.2)；与T01相比。
如前所述，M9和实例H-11和H-91下调加剧了血浆IL-6和CD163(两项独立的研究)。如上所述，CD163是在外周血中的活化单核细胞和组织中的巨噬细胞上表达的急性期蛋白受体，其结合触珠蛋白和血红蛋白以限制组织中的氧化炎症。在慢性炎症疾病期间，CD163的表达增加，并且我们在溶血性曼氏杆菌攻击模型和自然疾病BRD中看到相同表达模式。这些数据指向药物介导的炎性途径的生物标志的减少。这些生物标志的这种下调与天然存在的BRD中的阳性临床结果相关。
还在进行的单独体内基因组学攻击模型中评估淋巴细胞群体以进一步阐明药物作用机制。动物(n＝8/组；荷斯坦牛，4至5个月大)在溶血性曼氏杆菌气管内攻击前24小时通过皮下注射施用安慰剂(盐水，T01)、0.1mg/kg剂量的H-11(T02)或2.5mg/kg H-11(T03)溶液剂量。作为基因组学研究，不允许动物进展至最终疾病状态；因此，在攻击后24和48小时对动物(n＝4/组)进行尸检。作为研究的一部分，进行生物标记和基因组学时间进程采样。T细胞表面标志包括细胞毒性(CD8+)T细胞、γδ-T细胞和NK细胞，在T辅助细胞中观察到最显著的作用。使用胞内染色评估T辅助细胞亚型中的细胞因子产生，胞内染色能够鉴定产生细胞因子的特定细胞类型。如分别通过IFN-γ和IL-17(具体地，IL-17A)的产生所评估的，药物治疗导致1型T辅助细胞(Th1)和17型T辅助细胞(Th17)之间的平衡偏移。图9示出了用0.1mg/kg的H-11(T02)处理后24和48小时动物血液中CD4+T辅助细胞亚型的细胞内流式细胞术表征。通过CD3和CD4的双重表达来鉴定T辅助细胞，而CD8阴性的Th17细胞通过IL-17表达表征，Th1通过IFN-γ表达表征。治疗后Th1:Th17比率的增加表明，与在BRD中与病理性炎性应答(Th17)相关的应答相比，与促进更有效的抗病原体型免疫(Th1)一致的功能改变，与产生IL-17的T辅助细胞在中性粒细胞募集和活化至受影响组织部位中的作用一致。图9中描述的细胞内染色的变化在规模上是细微的，但与在支气管肺泡灌洗(BAL)流体和在尸检时收集的受影响的实变肺组织中观察到的IL-17(具体地，IL-17A)的治疗相关降低一致(图10)。图10显示了作为H-11治疗的结果，在用溶血性曼氏杆菌攻击的动物的气道中测量的IL-17水平的降低。注意到健康肺组织中IL-17的缺乏支持细微蛋白质变化的相关性。另外，这些结果与先前描述的研究性天然疾病研究中危险小牛气道的过渡分析一致，其中IL-17表达水平与不良临床结果相关。已知关于BRD的病理生物学和T辅助淋巴细胞群体在对炎性应答的类型和/或方向具有显著影响中的作用，远离Th17的转变不仅表明控制BRD中病理性炎症的方式，而且潜在地还表明治疗可增强可促进病原体清除的更有效的Th1应答的机制。
本文提供的数据支持了本发明化合物的免疫调节(非抗生素)作用，其中a)研究性研究中的所有动物在到达饲养场时显示出加剧的炎性状态，如PRR、TLR4、IL-1β、TNF-α和JAK/STAT途径的升高的基因组特征所示；b)通过基因组分析证实所有动物在整个研究过程中都暴露于相似的病原体；c)宿主降低该炎性状态的天然能力预示动物进展为完全BRD综合征；d)该炎性状态的减少建立了使用免疫调节剂(本发明的化合物)的干预点；e)在大环内酯类中观察到的免疫调节作用与对抗
靶动物中过度的先天免疫炎性应答和进展为BRD所需的干预一致；和(f)使用M9(抗生素活性)已显示对靶病原体的MIC活性降低。从体外免疫模型获得的其它免疫标记数据示于表10。导致免疫标志的“>”值的化合物表明存在一些固有的模型效应，使得IC50和/或OS结果不能被准确地确定。
表10.式(1)的脲的免疫学数据
Figure BDA0003899116000001681
Figure BDA0003899116000001691
表10中呈现的结果证明，所测试的那些式(1)化合物对TNFα、IL-1β和/或IL-6的抑制显著增加；与相似药物浓度(250μM)的M9相比。对于M9，500μM的最高剂量不足以确定IL-1β的过度刺激，记录为不适用(n/a)。支持该假设的其它数据包括使用鼠类中的多杀性巴氏杆菌感染的小鼠研究。例如，当纵向收集气道组织并评估转录组分析时，M9在临床上是有效的。实例H-11和H-91也被认为是临床有效的。使用这些结果，特异性转录表达证明了与一些关键BRD途径(PRR、细胞因子、STAT)一致的调节因子，并且评估了细胞串扰活性。
TNFα是一种细胞信号传导蛋白，细胞因子，当以过度上调的量产生时，其在全身性炎症中起关键作用。在牛全血体外筛选测定中，通过脂多糖(LPS)刺激诱导的TNFα抑制和通过半数最大抑制浓度(IC50)测量的TNFα抑制被认为是用本发明化合物预处理后免疫调节效力的主要生物标志。IL-1β是炎症应答的介质，参与许多细胞活动，包括增殖、分化和凋亡。IL-1β也在细胞应激或细胞毒性或TLR刺激后释放。在牛全血测定中，随着测试化合物浓度的增加，IL-1β释放的刺激被视为测试化合物诱导的潜在细胞毒性信号。为了从体外测定估计治疗指数，使用TNFαIC50(免疫调节效力)与感知的细胞毒性浓度(IL-1β释放或过度刺激)之间的差异。因此，我们建议化合物在体内有效，需要治疗指数>2(IL-1β过度刺激/TNFαIC50)，更高的指数预示体内有效剂量的更大潜力。较低的TNFαIC50将指示较低的体内总mg/kg剂量，假定足够的治疗指数>2。当体外测定指数接近1时，建议免疫调节和细胞毒性之间的平衡将太窄，以便在体内获得有效剂量。
作为潜在生物靶标的药物结合配偶体
本文提供的关于本发明化合物的免疫学机制活性的数据与本文提供的已发现在BRD的病理生物学中重要的途径一致。与天然发生的疾病的发作相关的关键途径包括NFκ、TLR4(通常由其激动剂(如LPS)表示)、JAJ-STAT、TNFα和IL-1β。这些途径的下游信号传导导致如TNFα和IL-1β、IL-6等促炎细胞因子和如CXCL8等趋化因子的诱导。这些化合物在体外和体内调节这些相同的途径和它们各自的组分。另外，已知参与这些途径的细胞类型，包括巨噬细胞、中性粒细胞和淋巴细胞，已经通过全血LPS刺激形式(体外和离体)用于证实药物诱导的基因表达、细胞因子表达和细胞表面受体活化的变化。除了经典的免疫细胞，组织常驻上皮细胞和内皮细胞可以表达先天免疫受体并激活经典途径。
为了进一步表征本发明化合物的直接活性，进行鉴定药物的直接结合宿主配偶体的实验以鉴定潜在的生物靶标。将牛原代细胞(外周血单核细胞[PBMC]和多形核细胞[PMN/中性粒细胞])和组织(气管、肺)蛋白质匀浆与M9和作为对照的大环内酯加米霉素混合。使用异质组装方法(向列型蛋白质组织技术，NPOT；Inoviem Scientific)；和传统的蛋白质印迹以鉴定与化合物结合的天然结构蛋白。与加米霉素相比，质谱分析鉴定了参与与M9相互作用的八种蛋白质。使用抗菌性大环内酯加米霉素作为对照以区分与M9的特异性结合。这些蛋白质被认为是药物的直接结合配偶体或紧密地参与药物：靶相互作用(表11)。
为了进一步清楚地鉴定结合配偶体，使用表面等离子共振(SPR)技术。LCN2和SLAMF9被鉴定为在与BRD中髓样细胞内区室和患病组织位点一致的pH水平下的直接结合靶标。与用于治疗BRD的大环内酯抗生素加米霉素相比，这些靶标对于这类药物是独特的。这两个靶标都符合免疫作用机制与BRD失调和M9调节的关键途径相关的范式。LCN2在toll样受体(TLR)活化后由中性粒细胞表达，并且是先天炎性应答的组分。药物与LCN的结合表明了与中性粒细胞的直接相互作用和对嗜中性粒细胞的作用。迄今为止，SLAMF9上的信息非常少。它是被认为缺乏信号转导能力的信号衔接蛋白家族的成员。最近的研究已经证明，SLAMF9可以调节LPS诱导的巨噬细胞的TNF应答并影响细胞功能。该发现与用本发明的化合物证明的免疫作用高度一致，进一步证明了与关键的先天炎性途径的相互作用。
表11.药物/蛋白结合配偶体鉴定
Figure BDA0003899116000001711
KD是用于呈现药物/靶亲和力的平衡解离常数。通过表面等离子体共振(SPR)测量鉴定的与药物相关的靶标以确定KD。如表中可见，在生物学相关的pH下，LCN2和SLAMF9具有良好的药物/靶标结合；而NLRX1、LPO和TLR4的结合是间接的。

Claims (15)

1.一种式(1)化合物，
Figure FDA0003899115990000011
其中W是H或式(A)
Figure FDA0003899115990000012
其中X是-Ra、-RcNR5R6、-RcOR7、-RcSR7、-RcN3、-RcCN或-RcX'；
X'是F、Cl、I或Br；
R是H、C1-C3烷基、-C(O)NRaRd或-C(O)OR8；
Ra、Rb、R0和R1各自独立地为H或C1-C6烷基；
或R1是任选地被至少一个R9取代基取代的苄基；
或R1是-CH2Het，其中Het是含有至少一个选自N、S和O的杂原子的5至6元杂芳基环；并且其中所述杂芳基环任选地被至少一个R9取代基取代；
Rc是C1-C4烷基；
Rd是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或任选地被C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHCH3、-N(CH3)2、C1-C3卤代烷基或C1-C3卤代烷氧基取代的苯基；
R2和R3各自独立地为H、C1-C6烷基、RcNRaRb、C0-C3烷基C3-C6环烷基、C0-C3烷基芳基、C0-C3烷基杂环，其中所述杂环是5至6元饱和或部分饱和的杂环；或C0-C3烷基杂芳基，其中所述杂芳基是5至6元杂芳基环；其中所述杂环和所述杂芳基环各自含有至少一个选自N、O和S的杂原子；并且其中所述环烷基、芳基、杂环和杂芳基环各自任选地被至少一个R9取代基取代；
或R2和R3与它们所附接的氮原子一起形成环A、4至8元杂环或5元杂芳基环，其各自任选地含有至少一个选自N、O和S的额外杂原子；每个环任选地被至少一个R10取代基取代；并且其中每个环任选地与Y稠合；
R5和R6各自独立地选自H；各自任选地被至少一个羟基取代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；或氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-C(O)R8、-C(O)NRaR8、-C(O)RcNRaRb、-C(O)ORcR8、-C(O)ONRaRb、-RcNRaC(O)R8、-RcC(O)OH、-RcC(O)NRaRb、-RcNRaC(O)H、-RcS(O)pR8、-RcNRaRb、-RcORa、-S(O)pR8、-S(O)pR8NRaRb、-RcS(O)pNRaRb或-RcNRaS(O)pR8；或C0-C4烷基芳基、C0-C4烷基C3-C6环烷基、C0-C4烷基杂环或C0-C4烷基杂芳基，其中所述杂环和杂芳基环各自为5至6元单环或9至10元稠环，各自含有至少一个选自由N、O和S组成的组的杂原子；并且其中所述芳基、环烷基、杂环和杂芳基环任选地被至少一个R10取代基取代；
或R5和R6与它们所附接的氮原子一起形成环B、4至8元杂环或5元杂芳基环，其各自任选地含有至少一个选自N、O和S的额外杂原子；每个环任选地被至少一个R9取代基取代；并且其中每个环任选地与Y稠合；
R7是H、C1-C6烷基、-RcNRaRb、-RcORa、-RcS(O)pRa、-RcNRaC(O)Rb、-RcC(O)NRaRb、-RcNRaC(O)NRaRb或-RcNRaC(O)ORb；
R8是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C0-C4烷基C3-C6环烷基、-NRaRb、苯基、含有至少一个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂环，或含有至少一个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基环；并且其中所述环烷基、苯基、杂环和杂芳基各自任选地被至少一个选自C1-C4烷基、卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基和C1-C4卤代烷氧基的取代基取代；
R9独立地选自由以下组成的组：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C0-C4烷基C3-C6环烷基、卤素、氧代、羟基、氰基、-NRaRb、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-S(O)pR8、苯基和各自含有至少一个选自由N、O和S组成的组的杂原子的5至6元单环杂环或杂芳基环；
R10独立地选自由以下组成的组：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、C0-C4烷基C3-C6环烷基、卤素、-NRaRb、-S(O)pR8、硝基、氧代、氰基、-C(O)H、-C(O)R8、-C(O)ORa、-OC(O)ORa、-NHRcC(O)Ra、-C(O)NRaRb、羟基、5至6元杂环、5至6元杂芳基环、9至10元稠合杂芳基环，其中每个杂环和杂芳基环各自含有至少一个选自由N、O和S组成的组的杂原子；和苯基；并且其中所述苯基、杂环和杂芳基环各自任选地被至少一个R9取代基取代；
Y是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻吩基、噻唑基、三唑基、异噻唑基、吡咯基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基或萘基；各自任选地被至少一个R10取代基取代；
p是整数0、1或2；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的式(1)化合物，其中W是选自由式(A0)、式(A1)、式(A2)、式(A3)、式(A4)、式(A5)或式(A6)组成的组的式(A)化合物；
Figure FDA0003899115990000031
其中R是H；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1或2所述的式(1)化合物，其为式(1－A1)化合物，
Figure FDA0003899115990000032
其立体异构体以及其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中
R0是H、甲基、乙基或丙基；
R1是H、甲基、乙基、丙基或任选地被至少一个选自由甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、氰基、-N(CH3)2和-CF3组成的组的R9取代基取代的苄基；
R2和R3各自独立地为H、C1-C6烷基、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2；或C0-C2环丙基、C0-C2环丁基、C0-C2环戊基、C0-C2环己基、C0-C2苯基、C0-C2哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢-2H-吡喃、吡咯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，其各自任选地被至少一个选自由甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、氰基、-N(CH3)2、-CHF2、-CF3、-OCHF2和-OCF3组成的组的R9取代基取代；
或R2和R3与它们所附接的氮原子一起形成环A、4至8元杂环或5元杂芳基环，其各自任选地含有至少一个选自N、O和S的额外杂原子；并且其中每个环任选地被至少一个R10取代基取代，并且其中每个环进一步任选地与Y稠合，所述Y是苯基、吡啶基或嘧啶基，其各自任选地被至少一个选自甲基、乙基、甲氧基、卤素、氰基、羟基和氧代的R10取代基取代；
R5和R6各自独立地为H；各自任选地被至少一个羟基取代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-C(O)R8、-C(O)NRaR8、-C(O)RcNRaRb、-C(O)ORcR8、-C(O)ONRaRb、-RcNRaC(O)R8、-RcC(O)OH、-RcC(O)NRaRb、-RcNRaC(O)H、-RcS(O)pR8、-RcNRaRb、-RcORa、-S(O)pR8、-S(O)pR8NRaRb、-RcS(O)pNRaRb和-RcNRaS(O)pR8；苯基、C1烷基苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、C1-C2烷基环丙基、C1-C2烷基环丁基、C1-C2烷基环戊基、C1-C2烷基环己基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噁唑烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、C1-C2烷基四氢呋喃基、C1-C2烷基噁唑烷基、C1-C2烷基四氢吡喃基、C1-C2烷基吡咯烷基、C1-C2烷基哌啶基、C1-C2烷基哌嗪基、C1-C2吗啉基；吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、C1-C2烷基吡唑基、C1-C2烷基咪唑基、C1-C2烷基三唑基、C1-C2烷基四唑基、C1-C2烷基噁唑基、C1-C2烷基吡啶基、C1-C2烷基哒嗪基、C1-C2烷基嘧啶基和C1-C2烷基吡嗪基；并且其中所述苯基、环烷基环、杂环环和杂芳基环各自任选地被至少一个R10取代基取代；
或R5和R6与它们所附接的氮原子一起形成环B、4至8元杂环或5元杂芳基环，其各自任选地含有至少一个选自N、O和S的额外杂原子；并且其中每个环任选地被至少一个R9取代基取代；并且其中每个环进一步任选地与Y稠合，所述Y是苯基、吡啶基或嘧啶基，其各自任选地被至少一个选自甲基、乙基、甲氧基、卤素、氰基、羟基和氧代的R10取代基取代；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中
R2是H、甲基、乙基或异丙基；
R3是H、C1-C6烷基；-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2；或环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，其各自任选地被至少一个选自由甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、氰基、环丙基、氨基、-N(CH3)2、-CHF2、-CF3、-OCHF2和-OCF3组成的组的R9取代基取代；
R5是H、甲基、乙基、丙基或异丙基；以及
R6是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、-CH2CF3、-CF3、-OCF3；-CH2S(O)2CH3、-CH2S(O)2苯基、-(CH2)2OCH3、-(CH2)3OCH3；-CH2NRaRb或-(CH2)2NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地为H或甲基；-C(O)NRaR8，其中Ra是H或甲基并且R8是H、甲基、环丙基、任选地被F、Cl或-CF3取代的苯基；苯基、C1烷基苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、C1-C2烷基环丙基和C1-C2烷基环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、C1-C2烷基吡咯烷基、C1-C2烷基哌啶基、C1-C2烷基哌嗪基、C1-C2吗啉基、C1-C2四氢吡喃基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、C1-C2烷基吡唑基、C1-C2烷基咪唑基、C1-C2烷基吡啶基、C1-C2烷基嘧啶基和C1-C2烷基吡嗪基，其各自任选地被至少一个各自独立地选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CHF2、-CF3、-OCF3、F、Cl、氨基、-NHCH3、-N(CH3)2、-S(O)2CH3、氰基和羟基的R10取代基取代；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求5所述的化合物，其选自由以下组成的组：
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲；
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲；
1-乙基-3-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-3-甲基-1-苯基脲；
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-3-异丙基-1-甲基-3-苯基脲；
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((甲氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲；
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((丁基氨基)甲基)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲；
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-(吡啶-2-基)脲；
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-(吡嗪-2-基)脲；
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-(哒嗪-3-基)脲；
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-(嘧啶-2-基)脲；
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-(嘧啶-5-基)脲；
1-(5-氯嘧啶-2-基)-3-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基脲；
1-(5-环丙基嘧啶-2-基)-3-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基脲；
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-(吡啶-3-基)脲；
1-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)-3-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基脲；
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-(吡啶-4-基)脲；
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-(3-甲基吡啶-4-基)脲；
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-3-甲基-3-苯基-1-丙基脲；
3-(4-氰基苯基)-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基脲；
3-(3-氰基苯基)-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基脲；
3-(2-氯苯基)-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基脲；
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基-3-(邻甲苯基)脲；
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-3-(2-氟苯基)-1-甲基脲；
3-(4-氯苯基)-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基脲；
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-3-(3-氟苯基)-1-甲基脲；
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-3-(3-甲氧基苯基)-1-甲基脲；
3-(3-氯苯基)-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基脲；
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基-3-苯基脲；
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基脲；
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((环丙基氨基)甲基)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基-3-丙基脲；
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((环丁基氨基)甲基)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基-3-丙基脲；
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-(((4-(三氟甲基)苯基)氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基-3-丙基脲；
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基脲；
3-(2-(二甲基氨基)乙基)-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基脲；
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲；以及
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求6所述的化合物，其为
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基-5-((丙基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基)氧基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-二甲基-3-苯基脲；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中W是H，其为式(1.1)化合物
Figure FDA0003899115990000101
其中R0是H；
R1是甲基；
R2是H或甲基；以及
R3是任选地被至少一个甲基取代的吡唑；吡啶、嘧啶或吡嗪；或任选地被至少一个选自羟基、甲氧基、氰基、三氟甲基、氟、氯或甲基取代基的R9取代基取代的苯基；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求1所述的化合物，其为式(1－A0)、式(1－A2)、式(1－A3)、式(1－A4)、式(1－A5)或式(1－A6)化合物，
Figure FDA0003899115990000111
Figure FDA0003899115990000121
其中：
X'是F、Cl或Br；
R0是H、甲基、乙基或丙基；
Ra是H、甲基或乙基；
R1是H或甲基；
R2是H、甲基、乙基、环丙基或苯基；
R3是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2；或环丙基、环丁基、苯基、C1苯基、哌啶基、C1-哌啶基、哌嗪基、吗啉基或吡啶基，并且其中每个环任选地被至少一个选自由甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、氰基、-N(CH3)2和-CF3组成的组的R9取代基取代；以及
R7是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、-CH2NH2、-CH2NHCH3或-CH2N(CH3)2；
其立体异构体以及其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求9所述的化合物，其为非抗菌的式(1－A0)表B化合物；式(1－A2)表C化合物；非抗菌的式(1－A3)表D化合物；式(1－A4)表E化合物；非抗菌的式(1－A5)表F化合物；或式(1－A6)表G化合物；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求3所述的式(1－A1)化合物，其为式(1－A1a)化合物
Figure FDA0003899115990000131
其中
R0是H、甲基、乙基或丙基；
R5是H、甲基、乙基、丙基或异丙基；
R6是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、-CH2CF3、-CF3、-OCF3；-C(O)NRaR8，其中Ra是H或甲基并且R8是H、甲基、环丙基、任选地被F、Cl或-CF3取代的苯基；-(CH2)S(O)2R8，其中R8是甲基或苯基；-CH2NRaRb或-(CH2)2NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地为H或甲基；-(CH2)2OCH3、-(CH2)3OCH3；苯基、C1烷基苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、C1-C2烷基环丙基、C1-C2烷基环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、C1-C2烷基吡咯烷基、C1-C2烷基哌啶基、C1-C2烷基哌嗪基、C1-C2吗啉基、C1-C2四氢吡喃基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、C1-C2烷基吡唑基、C1-C2烷基咪唑基、C1-C2烷基吡啶基、C1-C2烷基嘧啶基或C1-C2烷基吡嗪基；并且其中所述苯基、环烷基环、杂环环和杂芳基环各自任选地被至少一个各自独立地选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、氨基、-CF3、-CHF2、-OCF3、-NHCH3、-N(CH3)2、-S(O)2CH3、氰基和羟基的R10取代基取代；
环A是吡咯基、吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，其各自任选地被至少一个选自甲基、乙基、F、Cl、氧代和-CF3的R10取代基取代；或环A是吲哚啉基、异吲哚啉基、四氢喹啉、四氢异喹啉、二氢苯并噻嗪或二氢苯并噁嗪，其各自任选地被至少一个选自甲基、乙基、F、Cl、氧代和-CF3的R10取代基取代；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求3所述的式(1－A1)的化合物，其为式(1－A1b)化合物
Figure FDA0003899115990000141
其中
R0是H、甲基、乙基或丙基；
R2是H或甲基；
R3是甲基、乙基或丙基；或环丙基、环丁基、苯基、C1苯基、哌啶基、C1-哌啶基、哌嗪基、吗啉基或吡啶基，并且其中每个环任选地被至少一个选自由甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、氰基、-N(CH3)2和-CF3组成的组的R9取代基取代；
环B是吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，其各自任选地被至少一个选自甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、F、Cl、Br、CN、-N(CH3)2、羟基、-CHF2、-CF3、-OCHF2、-OCF3和氧代的R9取代基取代；或环B是吲哚啉基、异吲哚啉基、四氢喹啉、四氢异喹啉、二氢苯并噻嗪或二氢苯并噁嗪，其各自任选地被至少一个选自甲基、乙基、甲氧基、卤素、氰基、羟基和氧代的R10取代基取代；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求11所述的式(1－A1a)化合物，其为非抗菌的表I化合物，或根据权利要求12所述的式(1－a1b)化合物，其为非抗菌的表J化合物；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。
14.一种组合物，其包含根据前述权利要求中任一项所述的化合物，并且其中所述组合物进一步包含药学上可接受的载体。
15.一种治疗或预防动物中的炎性应答的方法，其通过向有需要的所述动物施用治疗有效量的根据前述权利要求中任一项所述的化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐来进行。
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