JP2023517673A - 免疫調節性尿素アザライド - Google Patents

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Abstract

免疫調節する式（１）化合物（式中、Ｒ、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＷが、本明細書に定義される通りである）、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩；並びに当該化合物を含む組成物が、本明細書に定義される。本発明はまた、動物における炎症性及び／又は免疫学的疾患若しくは障害を治療するための方法であって、治療有効量の式（１）の化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩を投与することによる、方法、あるいは動物における炎症性及び／又は免疫学的疾患若しくは障害を治療するための医薬品を調製するための式（１）の当該化合物の使用も含む。TIFF2023517673000137.tif46102

Description

抗炎症性及び免疫調節化合物、非抗菌性の抗炎症性及び免疫調節化合物、その立体異性体、並びにその薬学的に許容される塩が、本明細書で定義される。本発明は、１５員のマクロライド環化合物と平衡状態にあるそれぞれの１３員のマクロライド環化合物を含む。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的組成物、並びに動物における炎症性及び／又は免疫学的疾患若しくは障害を治療するための方法を含む。本発明の化合物は、アザライドである。
マクロライドは、グリコシド結合を介して、少なくとも１つ又は２つのデオキシ糖に結合される、１２～１６個の原子を含有する大環状ラクトン環からなる抗菌化合物である。アザライドは、ラクトン環が窒素原子を含有するマクロライドのクラスである。Ｄｒａｘｘｉｎ（登録商標）は、半合成のマクロライド系（アザライド系）抗生物質で、ツラスロマイシンを含有する即使用可能な滅菌非経口調製物として販売されている。調製物は、ツラスロマイシンの２つの異性体を９：１（Ｔｕｌａ－Ａ：Ｔｕｌａ－Ｂ）の比率で平衡化した混合物からなる。Ｔｕｌａ－Ａは、１５員のラクトン環構造であり、Ｔｕｌａ－Ｂは、１３員のラクトン環構造である。平衡は、ｐＨ及び時間に依存する。ツラスロマイシンは、Ｄｒａｘｘｉｎ（登録商標）の商標名で、ウシ呼吸器疾患（ＢＲＤ）及びブタ呼吸器疾患（ＳＲＤ）のために市販されている。
マクロライドは、リボソームの５０Ｓ単位のＰ部位に可逆的に結合することによって、細菌内のタンパク質合成（グラム陽性及びグラム陰性）を阻害することで知られている。これらは、静菌性である傾向があり、いくつかの病原体に対して殺菌性であり得る。ＢＲＤのグラム陰性病原体に対するそれらの活性と、肺組織に濃縮する能力は、それらを優れた治療薬にする。これらは、ＢＲＤに対する第１の治療薬であり、ヒトにおける呼吸器感染症の治療にも使用されている。
既知のマクロライド抗生物質としては、例えば、エリスロマイシン、チルミコシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ガミスロマイシン、フィダキソミシン、ロキシスロマイシン、ツラスロマイシンが挙げられる。加えて、いくつかのマクロライドは、抗炎症作用及び免疫調節作用を有することが示されている。例えば、広域スペクトル抗生物質であるアジスロマイシンは、リポ多糖（ＬＰＳ）及びインターフェロン－ガンマ刺激マクロファージにおけるインターロイキン１２ｐ４０の発現を抑制し、ＬＰＳによる初代気管支上皮細胞からのＣＸＣＬ８（ＩＬ－８）及びＧＭ－ＣＳＦの誘導を減弱させ、上皮細胞では、リン脂質及びＥｒｋ１／２との相互作用により、ＬＰＳ刺激に伴う転写因子ＡＰ－１、ＮＦκＢ、炎症性サイトカイン及びムチンの放出の下方制御が起こる。ＵＳ２０１６－００３１９２５は、免疫調節であるが、抗生物質効果を低減又は排除するように修飾された特定のアジスロマイシン類似体を記載している。クラリスロマイシンは、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａフラジェリンによって誘発されるＥＲＪ媒介性炎症に対する免疫調節効果を有する。エリスロマイシンは、インターロイキン－６及びインターロイキン－８の発現を阻害し、インビトロで活性化されたヒト好中球のアポトーシスを促進する。チルミコシンは、ＬＰＳ刺激マクロファージ及び単球におけるＣＯＸ－２及びｉＮＯＳ遺伝子の発現及びサイトカインの産生を調節する。ロキシスロマイシンは、ケラチノサイトによるＴｈ２ケモカイン産生及びＴｈ２細胞におけるケモカイン受容体発現を下方制御する。ツラスロマイシンは、アポトーシスを促進し、ロイコトリエンＢ４及びＣＸＣＬ８などの炎症誘発性メディエーターを下方制御し、抗炎症性及び分解促進性脂質リポキシンＡ４の産生を誘導する。研究結果は、これらの抗菌性マクロライドが特定の過剰な免疫応答を調節し、それがカスケード化して特定の抗炎症効果をもたらすことを実証している。
炎症及び炎症誘発性メディエーターは、成長、飼料、及び水の摂取、繁殖、乳の生産、及び代謝の健康を低下させることによって、食品動物産業における生産に悪影響を及ぼす。マクロライド抗生物質の臨床使用の増加は、肺炎球菌マクロライド耐性及びＢＲＤ病原体の耐性の増加と関連している。食料生産動物（例えば、ウシ及びブタ）への抗生物質の使用に対する世界各国の政府機関及び一般社会による最近の懸念が、ヒト病原菌への交差耐性をもたらすと考えられている。ウシ呼吸器疾患（ＢＲＤ）は、現代のウシの生産において依然として大きな問題であり、賢明な管理は、動物保護及び人間の食品安全の両方にとって極めて重要である。実際、Ｍａｎｎｈｅｉｍｉａ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａは、フィードロット牛の呼吸器疾患から単離された原発性細菌であり、新生子ウシの地方病性肺炎の重要な構成要素である。ＢＲＤの特徴の１つは、完全なＢＲＤ複合体への進行を促進する宿主の炎症反応の亢進である。宿主における炎症を阻害又は逆転させることは、ウシのＢＲＤ及び動物の他の炎症性疾患又は障害の発生を予防又は抑制する能力を有する。したがって、既知のマクロライドの抗菌性効果を欠いている新しい抗炎症性及び免疫調節剤を開発するという満たされていない望みがある。本発明の化合物は、複数の細菌種において非抗菌性であり、現在のマクロライド（例えば、アジスロマイシン、エリスロマイシン、及びツラスロマイシン）よりも低い用量で５～２０倍以上の免疫調節活性を有することが示されている。したがって、化合物は、ストレスのたまる事象又は他の環境因子による炎症及び／又は免疫応答によって可能になる細菌感染又はウイルス感染の発症を制御又は予防するために使用することができ、それによって、病理生物学的カスケードが完全な疾患複合体に進行することを防止又は緩和する。本明細書で提示される本発明の化合物は、動物における抗生物質の使用を減らす可能性を有する、動物の炎症状態の軽減のための非抗菌性の抗炎症性及び免疫調節性マクロライドである。
本発明の一態様では、抗炎症性及び免疫調節性の式（１）のアザライド化合物、又は非抗菌性の抗炎症性及び免疫調節性の式（１）アザライド化合物、その立体異性体、並びにその薬学的に許容される塩であり、
Figure 2023517673000002
 式中、Ｗが、Ｈ又は式（Ａ）であり、
Figure 2023517673000003
 Ｘが、－Ｒａ、－ＲｃＮＲ５Ｒ６、－ＲｃＯＲ７、－ＲｃＳＲ７、－ＲｃＮ３、－ＲｃＣＮ、又は－ＲｃＸ’であり、
Ｘ’が、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、又はＢｒであり、
Ｒが、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｄ、又は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８であり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ０、及びＲ１が、各々独立して、Ｈ又はＣ１－Ｃ６アルキルであるか、
あるいはＲ１が、少なくとも１つのＲ９置換基で任意に置換されているベンジルであるか、
あるいはＲ１が、－ＣＨ２Ｈｅｔであり、Ｈｅｔが、Ｎ、Ｓ、及びＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５～６員のヘテロアリール環であり、ヘテロアリール環が、少なくとも１つのＲ９置換基で任意に置換されており、
Ｒｃが、Ｃ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒｄが、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、又はＣ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、若しくはＣ１－Ｃ３ハロアルコキシで任意に置換されたフェニルであり、
Ｒ２及びＲ３が、各々独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ＲｃＮＲａＲｂ、Ｃ０－Ｃ３アルキルＣ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ０－Ｃ３アルキルアリール、Ｃ０－Ｃ３アルキル複素環であり、複素環が、５～６員の飽和若しくは部分飽和複素環であるか、又はＣ０－Ｃ３アルキルヘテロアリールであり、ヘテロアリールが、５～６員のヘテロアリール環であり、複素環及びヘテロアリール環が、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、シクロアルキル、アリール、複素環、及びヘテロアリール環が、各々、少なくとも１つのＲ９置換基で任意に置換されているか、
あるいはＲ２及びＲ３が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、環Ａ、４～８員の複素環又は５員のヘテロアリール環を形成し、各々が、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１個の追加のヘテロ原子を任意に含有し、各環が、少なくとも１個のＲ１０置換基で任意に置換されており、各環が、Ｙで任意に縮合されており、
Ｒ５及びＲ６が、各々独立して、Ｈ；Ｃ１－Ｃ６アルキル若しくはＣ１－Ｃ６アルコキシ（各々が、少なくとも１つのヒドロキシで任意に置換されている）；又はシアノ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＲｃＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｃＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＮＲａＲｂ、－ＲｃＮＲａＣ（Ｏ）Ｒ８、－ＲｃＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＲｃＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＲｃＮＲａＣ（Ｏ）Ｈ、－ＲｃＳ（Ｏ）ｐＲ８、－ＲｃＮＲａＲｂ、－ＲｃＯＲａ、－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８、－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８ＮＲａＲｂ、－ＲｃＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲｂ、若しくは－ＲｃＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲ８；又はＣ０－Ｃ４アルキルアリール、Ｃ０－Ｃ４アルキルＣ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ０－Ｃ４アルキル複素環、若しくはＣ０－Ｃ４アルキルヘテロアリールから選択され、複素環及びヘテロアリール環が、各々が、５～６員の単環式環又は９～１０員の縮合環であり、各々が、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、アリール、シクロアルキル、複素環、及びヘテロアリール環が、少なくとも１つのＲ１０置換基で任意に置換されているか、
あるいはＲ５及びＲ６が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、環Ｂ、４～８員の複素環又は５員のヘテロアリール環を形成し、各々が、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１個の追加のヘテロ原子を任意に含有し、各環が、少なくとも１つのＲ９置換基で任意に置換されており、各環が、Ｙと任意に縮合されており、
Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＲｃＮＲａＲｂ、－ＲｃＯＲａ、－ＲｃＳ（Ｏ）ｐＲａ、－ＲｃＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－ＲｃＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、
－ＲｃＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、又は－ＲｃＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂであり、
Ｒ８が、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ０－Ｃ４アルキルＣ３－Ｃ６シクロアルキル、－ＮＲａＲｂ、フェニル、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５～６員の複素環、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５～６員のヘテロアリール環であり、シクロアルキル、フェニル、複素環、及びヘテロアリール環が、各々、Ｃ１－Ｃ４アルキル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、及びＣ１－Ｃ４ハロアルコキシから選択される少なくとも１つの置換基で任意に置換されており、
Ｒ９が、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、
Ｃ０－Ｃ４アルキルＣ３－Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、－ＮＲａＲｂ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８、フェニル、及び５～６員の単環式複素環若しくはヘテロアリール環からなる群から選択され、各々が、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、
Ｒ１０が、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ０－Ｃ４アルキルＣ３－Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、－ＮＲａＲｂ、－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８、ニトロ、オキソ、シアノ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＨＲｃＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ヒドロキシ、５～６員の複素環、５～６員のヘテロアリール環、９～１０員の縮合ヘテロアリール環（各複素環及びヘテロアリール環が、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する）、並びにフェニル、からなる群から選択され、フェニル、複素環、及びヘテロアリール環が、各々、少なくとも１つのＲ９置換基で任意に置換されており、
Ｙが、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、ピラゾリル、チエニル、チアゾリル、トリアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、ベンゾチエニル、又はナフチルであり、
ｐが、整数０、１、又は２である、化合物、その立体異性体、並びにその薬学的に許容される塩である。
別の態様では、式（１）の化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩を含む組成物である。別の態様では、組成物は、薬学的に許容される担体を更に含む。
別の態様では、動物における炎症反応を治療又は予防する方法であって、それを必要とする当該動物に、治療有効量の式（１）の化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩を投与することによる、方法である。本方法の別の態様では、炎症反応は、細菌、ウイルス、若しくは真菌の感染、ストレス、及び／又は環境要因に起因する。本方法の別の態様では、動物における炎症反応を治療又は予防する方法は、呼吸器疾患又は障害の進行を予防又は緩和する。方法の別の態様では、動物は、家畜である。本方法の別の態様では、呼吸器疾患又は障害は、ウシ呼吸器疾患又はブタ呼吸器疾患である。本方法の別の態様では、動物における炎症反応を治療又は予防する方法は、動物におけるＴＮＦα及びＩＬ－６を下方制御する。
別の態様では、動物における炎症反応を治療又は予防するための医薬品を調製するための式（１）の化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩の使用であり、炎症反応は、細菌、ウイルス、若しくは真菌の感染、ストレス、及び／又は環境因子に起因する。使用の別の態様では、動物における炎症反応を治療又は予防するための医薬品の使用は、呼吸器疾患又は障害の進行を予防又は緩和する。使用の別の態様では、動物は、家畜である。使用の別の態様では、呼吸器疾患又は障害は、ウシ呼吸器疾患又はブタ呼吸器疾患である。使用の別の態様では、動物における炎症反応を治療又は予防するために医薬品を動物に投与することの使用は、動物におけるＴＮＦα及びＩＬ－６を下方制御する。
本発明の別の態様では、Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、又はｔ－ブチルである。別の態様では、Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルである。別の態様では、Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、Ｈ、メチル、エチル、又はプロピルである。別の態様では、Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、Ｈ又はメチルである。
本発明の別の態様では、Ｒｃは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、又はｔ－ブチルである。本発明の別の態様では、Ｒｃは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、又はｔ－ブチルである。本発明の別の態様では、Ｒｃは、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルである。本発明の別の態様では、Ｒｃは、メチル、エチル、又はプロピルである。別の態様では、Ｒｃは、メチルである。別の態様では、Ｒｃは、エチルである。別の態様では、Ｒｃは、プロピルである。
本発明の別の態様では、Ｒｄは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、又はＣ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、若しくはＣ１－Ｃ３ハロアルコキシで任意に置換されたフェニルである。別の態様では、Ｒｄは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、又はＣ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＦ３、若しくは－ＯＣＦ３で任意に置換されたフェニルである。別の態様では、Ｒｄは、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、又はメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、若しくは－ＯＣＦ３で任意に置換されたフェニルである。別の態様では、Ｒｄは、メチル、エチル、又はメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、若しくは－ＯＣＦ３で任意に置換されたフェニルである。
本発明の別の態様では、Ｒ０及びＲ１は、各々独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ－ブチル、若しくはｔ－ブチルであるか、又はＲ１は、ベンジル、－ＣＨ２ピリジン、－ＣＨ２ピリミジン、－ＣＨ２ピリダジン、－ＣＨ２ピラジン、－ＣＨ２ピロール、－ＣＨ２フラン、－ＣＨ２チオフェン、－ＣＨ２ピラゾール、－ＣＨ２イミダゾール、－ＣＨ２トリアゾール、－ＣＨ２テトラゾール、－ＣＨ２オキサゾール、－ＣＨ２イソオキサゾール、－ＣＨ２チアゾール、－ＣＨ２イソチアゾール、又は－ＣＨ２オキサジアゾールであり、各々が、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－ＣＦ３、及び－ＯＣＦ３から選択される少なくとも１つのＲ９置換基で任意に置換されている。本発明の別の態様では、Ｒ０及びＲ１は、各々独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、若しくはイソプロピルであるか、又はＲ１は、ベンジル、－ＣＨ２ピリジン、－ＣＨ２ピリミジン、－ＣＨ２ピラゾール、－ＣＨ２イミダゾール、－ＣＨ２トリアゾール、－ＣＨ２テトラゾール、－ＣＨ２オキサゾール、－ＣＨ２イソオキサゾール、－ＣＨ２チアゾール、－ＣＨ２イソチアゾール、又は－ＣＨ２オキサジアゾールであり、各々が、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、－ＮＨ２、－ＣＦ３、及び－ＯＣＦ３から選択される少なくとも１つのＲ９置換基で任意に置換されている。別の態様では、Ｒ０は、Ｈ、メチル、エチル、又はプロピルであり、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルであるか、又はＲ１は、ベンジル、－ＣＨ２ピリジン、－ＣＨ２ピリミジン、－ＣＨ２ピラゾール、又は－ＣＨ２イミダゾールであり、各々は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシ、－ＣＦ３、及び－ＯＣＦ３から選択される少なくとも１つのＲ９置換基で任意に置換されている。別の態様では、Ｒ０は、Ｈ、メチル、エチル、又はプロピルであり、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルである。別の態様では、Ｒ０は、Ｈ又はメチルであり、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルである。別の態様では、Ｒ０は、Ｈ又はメチルであり、Ｒ１は、メチルである。
本発明の別の態様では、Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ＲｃＮＲａＲｂ、Ｃ０－Ｃ３アルキルＣ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ０－Ｃ３アルキルフェニル、Ｃ０－Ｃ３アルキルヘテロ環、又はＣ０－Ｃ３アルキルヘテロアリールであり、複素環部分は、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラン、モルホリニル、又はチオモルホリニルであり、ヘテロアリール部分は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、又は６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジンであり、シクロアルキル、フェニル、複素環、及びヘテロアリール環は、各々、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、シクロプロピル、シクロブチル、シアノ、アミノ、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、及びＣ１－Ｃ３ハロアルコキシからなる群から選択される少なくとも１つのＲ９置換基で任意に置換されている。本発明の別の態様では、Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；又はＣ０－Ｃ２シクロプロピル、Ｃ０－Ｃ２シクロブチル、Ｃ０－Ｃ２シクロペンチル、Ｃ０－Ｃ２シクロヘキシル、Ｃ０－Ｃ２フェニル、Ｃ０－Ｃ２ピペラジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラン、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、又はピラジニルであり、これらの各々は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ－ブチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、アミノ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、及び－ＯＣＦ３からなる群から選択される少なくとも１つのＲ９置換基で任意に置換されている。本発明の別の態様では、Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル；－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；又はシクロプロピル、Ｃ１シクロプロピル、シクロブチル、Ｃ１シクロブチル、シクロペンチル、Ｃ１シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１シクロヘキシル、フェニル、Ｃ１フェニル、ピペラジニル、Ｃ１－ピペラジニル、Ｃ２ピペラジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロ－ピラン、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、又はピラジニルであり、これらの各々が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ－ブチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、アミノ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、及び－ＯＣＦ３からなる群から選択される少なくとも１つのＲ９置換基で任意に置換されている。本発明の別の態様では、Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル；－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；又はシクロプロピル、Ｃ１シクロプロピル、シクロブチル、Ｃ１シクロブチル、シクロペンチル、Ｃ１シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１シクロヘキシル、フェニル、Ｃ１フェニル、ピペラジニル、Ｃ１－ピペラジニル、Ｃ２ピペラジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、又はピラジニルであり、これらの各々が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ－ブチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、シクロプロピル、アミノ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、及び－ＯＣＦ３からなる群から選択される少なくとも１つのＲ９置換基で任意に置換されている。本発明の別の態様では、Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル；－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；又はシクロプロピル、Ｃ１シクロプロピル、シクロブチル、Ｃ１シクロブチル、シクロペンチル、Ｃ１シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１シクロヘキシル、フェニル、Ｃ１フェニル、ピペラジニル、Ｃ１－ピペラジニル、Ｃ２ピペラジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、又はピラジニルであり、これらの各々が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ－ブチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、シクロプロピル、アミノ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、及び－ＯＣＦ３からなる群から選択される少なくとも１つのＲ９置換基で任意に置換されている。別の態様では、Ｒ２は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＦ３、又はフェニルである。別の態様では、Ｒ２は、Ｈ、メチル、エチル、シクロプロピル、又はフェニルである。別の態様では、Ｒ２は、Ｈ、メチル、又はエチルである。別の態様では、Ｒ２は、Ｈ又はメチルである。別の態様では、Ｒ２は、Ｈである。別の態様では、Ｒ２は、メチルである。別の態様では、Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ－ブチル；－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；又はシクロプロピル、シクロブチル、フェニル、Ｃ１フェニル、ピペラジニル、Ｃ１－ピペラジニル、Ｃ２ピペラジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン、ピラゾリル、又はピリジニルであり、各環は、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ、シアノ、アミノ、－Ｎ（ＣＨ３）２、及び－ＣＦ３からなる群から選択される少なくとも１つのＲ９置換基で任意に置換されている。
本発明の別の態様では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、環Ａ、４～８員の複素環又は５員のヘテロアリール環を形成し、各々が、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１個の追加のヘテロ原子を任意に含有し、各環が、少なくとも１つのＲ１０置換基で任意に置換されており、各環が、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、ピラゾリル、チエニル、チアゾリル、又はトリアゾリルであるＹに更に任意に縮合されている。別の態様では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、環Ａ、４～８員の複素環又は５員のヘテロアリール環を形成し、各々が、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１個の追加のヘテロ原子を任意に含有し、各環が、少なくとも１つのＲ１０置換基で任意に置換されており、各環が、フェニル、ピリジニル、又はピリミジルであるＹに更に任意に縮合されている。別の態様では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニルである環Ａを形成し、各々が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、－Ｎ（ＣＨ３）２、ヒドロキシル、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、及びオキソから選択される少なくとも１つのＲ１０置換基で任意に置換されており、各環は、フェニル、ピリジニル、又はピリミジルであるＹで更に任意に縮合されている。別の態様では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニルである環Ａを形成し、各々が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、－Ｎ（ＣＨ３）２、ヒドロキシル、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、及びオキソから選択される少なくとも１つのＲ１０置換基で任意に置換されており、各環は、フェニル、ピリジニル、又はピリミジニルであるＹで更に任意に縮合されている。別の態様では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニルである環Ａを形成し、各々が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、－Ｎ（ＣＨ３）２、ヒドロキシル、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、及びオキソから選択される少なくとも１つのＲ１０置換基で任意に置換されており、各環は、フェニル又はピリジニルであるＹで更に任意に縮合されている。別の態様では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニルである環Ａを形成し、各々が、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、オキソ、及び－ＣＦ３から選択される少なくとも１つのＲ１０置換基で任意に置換されており、各環は、フェニルであるＹで更に任意に縮合されている。別の態様では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニルである環Ａを形成し、各々が、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、オキソ、及び－ＣＦ３から選択される少なくとも１つのＲ１０置換基で任意に置換されているか、又は環Ａは、少なくとも１つのオキソで任意に置換された、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロピロロピラジニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、又はジヒドロベンゾチアジニルである。別の態様では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニルである環Ａを形成し、各々が、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、オキソ、及び－ＣＦ３から選択される少なくとも１つのＲ１０置換基で任意に置換されているか、又は環Ａは、少なくとも１つのオキソで任意に置換された、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、又はジヒドロベンゾチアジニルである。別の態様では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニルである環Ａを形成し、各々が、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、オキソ、及び－ＣＦ３から選択される少なくとも１つのＲ１０置換基で任意に置換されている。
本発明の別の態様では、Ｒ５及びＲ６は、各々独立して、Ｈ；Ｃ１－Ｃ６アルキル又はＣ１－Ｃ６アルコキシ（各々が、少なくとも１つのヒドロキシ任意に置換されている）；シアノ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＲｃＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｃＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＮＲａＲｂ、－ＲｃＮＲａＣ（Ｏ）Ｒ８、－ＲｃＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＲｃＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＲｃＮＲａＣ（Ｏ）Ｈ、－ＲｃＳ（Ｏ）ｐＲ８、－ＲｃＮＲａＲｂ、－ＲｃＯＲａ、－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８、－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８ＮＲａＲｂ、－ＲｃＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲｂ、－ＲｃＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲ８；Ｃ０－Ｃ４アルキルアリール、Ｃ０－Ｃ４アルキルＣ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ０－Ｃ４アルキル複素環、Ｃ０－Ｃ４アルキルヘテロアリールであり、複素環及びヘテロアリール環は、各々、５～６員の単環式環であり、各々が、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、フェニル、シクロアルキル環、複素環、及びヘテロアリール環は、各々、少なくとも１つのＲ１０置換基で任意に置換されている。別の態様では、Ｒ５及びＲ６は、各々独立して、Ｈ；Ｃ１－Ｃ６アルキル又はＣ１－Ｃ６アルコキシ（各々が、少なくとも１つのヒドロキシ任意に置換されている）；シアノ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＲｃＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｃＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＮＲａＲｂ、－ＲｃＮＲａＣ（Ｏ）Ｒ８、－ＲｃＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＲｃＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＲｃＮＲａＣ（Ｏ）Ｈ、－ＲｃＳ（Ｏ）ｐＲ８、－ＲｃＮＲａＲｂ、－ＲｃＯＲａ、－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８、－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８ＮＲａＲｂ、－ＲｃＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲｂ、－ＲｃＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲ８；フェニル、Ｃ１アルキルフェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１－Ｃ２アルキルシクロプロピル、Ｃ１－Ｃ２アルキルシクロブチル、Ｃ１－Ｃ２アルキルシクロペンチル、Ｃ１－Ｃ２アルキルシクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキサゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルテトラヒドロ－フラニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルオキサゾリジニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルテトラヒドロピラニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルピロリジニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルピペリジニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルピペラジニル、Ｃ１－Ｃ２モルホリニル；ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルピラゾリル、Ｃ１－Ｃ２アルキルイミダゾリル、Ｃ１－Ｃ２アルキルトリアゾリル、Ｃ１－Ｃ２アルキルテトラゾリル、Ｃ１－Ｃ２アルキルオキサゾリル、Ｃ１－Ｃ２アルキルピリジニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルピリダジニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルピリミジニル、又はＣ１－Ｃ２アルキルピラジニルで任意に置換されており、フェニル、シクロアルキル環、複素環、及びヘテロアリール環は各々、少なくとも１つのＲ１０置換基で任意に置換されている。別の態様では、Ｒ５及びＲ６は、各々独立して、Ｈ；Ｃ１－Ｃ６アルキル又はＣ１－Ｃ６アルコキシ（各々が、少なくとも１つのヒドロキシ任意に置換されている）；シアノ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＲｃＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＮＲａＲｂ、－ＲｃＮＲａＣ（Ｏ）Ｒ８、－ＲｃＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＲｃＮＲａＣ（Ｏ）Ｈ、－ＲｃＳ（Ｏ）ｐＲ８、－ＲｃＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）ｐＲ８、－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８ＮＲａＲｂ、－ＲｃＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲｂ；フェニル、Ｃ１アルキルフェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１－Ｃ２アルキルシクロプロピル、Ｃ１－Ｃ２アルキルシクロブチル、オキサゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルオキサゾリジニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルピロリジニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルピペリジニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルピペラジニル、Ｃ１－Ｃ２モルホリニル、Ｃ１－Ｃ２テトラヒドロフラン、Ｃ１－Ｃ２テトラヒドロピラン、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルピラゾリル、Ｃ１－Ｃ２アルキルイミダゾリル、Ｃ１－Ｃ２アルキルピリジニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルピリミジニル、又はＣ１－Ｃ２アルキルピラジニルであり、フェニル、シクロアルキル環、複素環、及びヘテロアリール環は各々、各々独立して、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、アミノ、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ニトロ、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、ヒドロキシ、及びフェニルから選択される少なくとも１つのＲ１０置換基で任意に置換されている。別の態様では、Ｒ５及びＲ６は、各々独立して、Ｈ；Ｃ１－Ｃ６アルキル又はＣ１－Ｃ６アルコキシ（各々が、少なくとも１つのヒドロキシ任意に置換されている）；シアノ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＲｃＮＲａＲｂ、－ＲｃＳ（Ｏ）ｐＲ８、－ＲｃＮＲａＲｂ、－ＲｃＯＲａ、－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８；フェニル、Ｃ１アルキルフェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１－Ｃ２アルキルシクロプロピル、Ｃ１－Ｃ２アルキルシクロブチル、オキサゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルオキサゾリジニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルピロリジニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルピペリジニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルピペラジニル、Ｃ１－Ｃ２モルホリニル、Ｃ１－Ｃ２モルホリニル、Ｃ１－Ｃ２ピペラジニル、Ｃ１－Ｃ２テトラヒドロピラニル、Ｃ１－Ｃ２テトラヒドロフラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルピラゾリル、Ｃ１－Ｃ２アルキルイミダゾリル、Ｃ１－Ｃ２アルキルピリジニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルピリミジニル、又はＣ１－Ｃ２アルキルピラジニルであり、フェニル、シクロアルキル環、複素環、及びヘテロアリール環は各々、各々独立して、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、シアノ、及びヒドロキシから選択される少なくとも１つのＲ１０置換基で任意に置換されている。
別の態様では、Ｒ５及びＲ６は、各々独立して、Ｈ；Ｃ１－Ｃ６アルキル又はＣ１－Ｃ６アルコキシ（各々が、少なくとも１つのヒドロキシ任意に置換されている）；Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲ８、－ＲｃＳ（Ｏ）ｐＲ８、－ＲｃＮＲａＲｂ、－ＲｃＯＲａ、－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８；フェニル、Ｃ１アルキルフェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１－Ｃ２アルキルシクロプロピル、Ｃ１－Ｃ２アルキルシクロブチル、オキサゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルオキサゾリジニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルピロリジニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルピペリジニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルピペラジニル、Ｃ１－Ｃ２モルホリニル、Ｃ１－Ｃ２テトラヒドロピラニル、Ｃ１－Ｃ２テトラヒドロフラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルピラゾリル、Ｃ１－Ｃ２アルキルイミダゾリル、Ｃ１－Ｃ２アルキルピリジニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルピリミジニル、又はＣ１－Ｃ２アルキルピラジニルであり、フェニル、シクロアルキル環、複素環、及びヘテロアリール環は各々、各々独立して、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、アミノ、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、シアノ、及びヒドロキシから選択される少なくとも１つのＲ１０置換基で任意に置換されている。別の態様では、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、モルホリニル、ピペラジニル、－ＣＨ２モルホリニル、－ＣＨ２ピペラジニル、－（ＣＨ２）２モルホリニル、又は（ＣＨ２）２ピペラジニルである。別の態様では、Ｒ５は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、－ＣＨ２モルホリニル、－ＣＨ２ピペラジニル、－（ＣＨ２）２モルホリニル、又は（ＣＨ２）２ピペラジニルである。別の態様では、Ｒ５は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルである。別の態様では、Ｒ６は、Ｈ；Ｃ１－Ｃ６アルキル若しくはＣ１－Ｃ６アルコキシ（各々が、少なくとも１つのヒドロキシで任意に置換されている）；Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲ８、－ＲｃＳ（Ｏ）ｐＲ８、－ＲｃＮＲａＲｂ、－ＲｃＯＲａ、－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８；フェニル、Ｃ１アルキルフェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１－Ｃ２アルキルシクロプロピル、Ｃ１－Ｃ２アルキルシクロブチル、オキサゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルオキサゾリジニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルピロリジニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルピペリジニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルピペラジニル、Ｃ１－Ｃ２モルホリニル、Ｃ１－Ｃ２テトラヒドロピラニル、Ｃ１－Ｃ２テトラヒドロフラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルピラゾリル、Ｃ１－Ｃ２アルキルイミダゾリル、Ｃ１－Ｃ２アルキルピリジニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルピリミジニル、又はＣ１－Ｃ２アルキルピラジニルであり、フェニル、シクロアルキル環、複素環、及びヘテロアリール環は各々、各々独立して、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、シアノ、及びヒドロキシから選択される少なくとも１つのＲ１０置換基で任意に置換されている。別の態様では、Ｒ６は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、メトキシ、エトキシ、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３；－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲ８（Ｒａが、Ｈ又はメチルであり、Ｒ８は、Ｈ、メチル、シクロプロピル、Ｆ、Ｃｌ、若しくは－ＣＦ３で任意に置換されたフェニルである）；－（ＣＨ２）Ｓ（Ｏ）２Ｒ８（Ｒ８がメチル又はフェニルである）；－ＣＨ２ＮＲａＲｂ若しくは－（ＣＨ２）２ＮＲａＲｂ（Ｒａ及びＲｂが、各々独立して、Ｈ若しくはメチルである）；－（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、－（ＣＨ２）３ＯＣＨ３；フェニル、Ｃ１アルキルフェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１－Ｃ２アルキルシクロプロピル、Ｃ１－Ｃ２アルキルシクロブチル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルピロリジニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルピペリジニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルピペラジニル、Ｃ１－Ｃ２モルホリニル、Ｃ１－Ｃ２テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルピラジニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルイミダゾリル、Ｃ１－Ｃ２アルキルピリジニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルピリミジニル、若しくはＣ１－Ｃ２アルキルピラジニルであり、フェニル、シクロアルキル環、複素環、及びヘテロアリール環は、各々独立して、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、アミノ、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３－、シアノ、及びヒドロキシから選択される少なくとも１つのＲ１０置換基で任意に置換されている。
本発明の別の態様では、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、環Ｂ、４～８員の複素環又は５員のヘテロアリール環を形成し、各々が、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１個の追加のヘテロ原子を任意に含有し、各環が、少なくとも１つのＲ９置換基で任意に置換されており、各環が、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、ピラゾリル、チエニル、チアゾリル、又はトリアゾリルであるＹと更に任意に縮合されている。別の態様では、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、環Ｂ、４～８員の複素環、又は５員のヘテロアリール環を形成し、各々が、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１個の追加のヘテロ原子を任意に含有し、各環が、少なくとも１つのＲ９置換基で任意に置換されており、各環が、フェニル、ピリジニル、又はピリミジルであるＹと更に任意に縮合されている。別の態様では、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニルである環Ｂを形成し、これらの各々は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、－Ｎ（ＣＨ３）２、ヒドロキシ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、及びオキソから選択される少なくとも１つのＲ９置換基で任意に置換されており、各環は、フェニル又はピリジニルであるＹと更に任意に縮合されている。別の態様では、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニルである環Ｂを形成し、これらの各々は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、－Ｎ（ＣＨ３）２、ヒドロキシ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、及びオキソから選択される少なくとも１つのＲ９置換基で任意に置換されており、各環は、フェニルであるＹで更に任意に縮合されている。別の態様では、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニルである環Ｂを形成し、これらの各々は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、－Ｎ（ＣＨ３）２、ヒドロキシ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、及びオキソから選択される少なくとも１つのＲ９置換基で任意に置換されており、各環は、フェニルであるＹで更に任意に縮合されている。別の態様では、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニルである環Ｂを形成し、これらの各々は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、－Ｎ（ＣＨ３）２、ヒドロキシ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、及びオキソから選択される少なくとも１つのＲ９置換基で任意に置換されているか、又は環Ｂは、少なくとも１つのオキソで任意に置換された、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロピロロピラジニル、若しくはテトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、若しくはジヒドロベンゾチアジニルである。別の態様では、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニルである環Ｂを形成し、これらの各々は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、－Ｎ（ＣＨ３）２、ヒドロキシ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、及びオキソから選択される少なくとも１つのＲ９置換基で任意に置換されている。
本発明の別の態様では、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｍＮＨ２、－（ＣＨ２）ｍＮＨＣＨ３、－（ＣＨ２）ｍＮ（ＣＨ３）２、－（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｈ、－（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＣＨ３、－（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）ｐＣＨ３、－（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、－（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、－（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、又は－（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、ｍは、整数１、２、又は３である。別の態様では、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｍＮＨ２、－（ＣＨ２）ｍＮＨＣＨ３、－（ＣＨ２）ｍＮ（ＣＨ３）２、－（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＣＨ３、－（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）ｐＣＨ３、又は－（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、ｍは、整数１又は２である。本発明の別の態様では、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ＮＨ２、－（ＣＨ２）ＮＨＣＨ３、－（ＣＨ２）Ｎ（ＣＨ３）２、－（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－（ＣＨ２）Ｓ（Ｏ）ｐＣＨ３、又は－（ＣＨ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である。別の態様では、Ｒ７は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ－ブチル、－（ＣＨ２）ｍＮＨ２、－（ＣＨ２）ＮＨＣＨ３、－（ＣＨ２）Ｎ（ＣＨ３）２、－（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－（ＣＨ２）Ｓ（Ｏ）ｐＣＨ３、又は－（ＣＨ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である。別の態様では、Ｒ７は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ－ブチル、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、又は－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。別の態様では、Ｒ７は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、又は－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。別の態様では、Ｒ７は、Ｈ、メチル、エチル、又はプロピルである。
本発明の別の態様では、Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＮＲａＲｂ；又はＣ０－Ｃ４アルキルＣ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、若しくはピリミジニルであり、各々が、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、及びＣ１－Ｃ４ハロアルコキシから選択される少なくとも１つの置換基で置換されている。別の態様では、Ｒ８は、メチル、エチル、プロピル；又はシクロプロピル、Ｃ１アルキルシクロプロピル、フェニル、若しくはピリジニルであり、各々が、Ｃ１－Ｃ４アルキル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＣＦ３、及び－ＯＣＦ３から選択される少なくとも１つの置換基で任意に置換されている。別の態様では、Ｒ８は、メチル、エチル；又はシクロプロピル若しくはフェニルであり、各々が、Ｃ１－Ｃ４アルキル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＣＦ３、及び－ＯＣＦ３から選択される少なくとも１つの置換基で置換されている。
本発明の別の態様では、各Ｒ９は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、－ＮＲａＲｂ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８、フェニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリル、フラニルチオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニルからなる群から選択される。更に別の態様では、各Ｒ９は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、－ＮＲａＲｂ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８、フェニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、及びピラジニルからなる群から選択される。更に別の態様では、各Ｒ９は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、－ＮＲａＲｂ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、及びピリジニルからなる群から選択される。更に別の態様では、Ｒ９は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、及びピリジニルからなる群から選択される。更に別の態様では、Ｒ９は、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、及びピリジニルからなる群から選択される。更に別の態様では、Ｒ９は、独立して、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、オキソ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、及びピリジニルからなる群から選択される。更に別の態様では、各Ｒ９は、独立して、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ、オキソ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－ＣＦ３、及び－ＯＣＦ３からなる群から選択される。更に別の態様では、各Ｒ９は、独立して、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ、オキソ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、及び－ＯＣＦ３からなる群から選択される。別の態様では、少なくとも１つのＲ９置換基は、１、２、又は３である整数（ｎ）を指す。
本発明の別の態様では、各Ｒ１０は、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、ハロゲン、－ＮＲａＲｂ、－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８、ニトロ、オキソ、シアノ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ヒドロキシ、５～６員の複素環、５～６員のヘテロアリール環（各複素環及びヘテロアリール環が、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する）、並びにフェニル、から選択され、フェニル、複素環、及びヘテロアリール環が各々、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、及びピリジニルからなる群から選択される少なくとも１つのＲ９置換基で任意に置換されている。別の態様では、各Ｒ１０は、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、ハロゲン、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ニトロ、オキソ、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、－ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、及びヒドロキシ；フェニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、及びピラジニルから選択され、各々が、任意にかつ独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、及び－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３からなる群から選択される少なくとも１つのＲ９置換基で置換されている。別の態様では、各Ｒ１０は、独立して、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ニトロ、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、及びヒドロキシ；フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、及びピリジニルから選択され、各々が、任意にかつ独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、及び－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３からなる群から選択される少なくとも１つのＲ９置換基で置換されている。別の態様では、各Ｒ１０は、独立して、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ニトロ、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、及びヒドロキシから選択される。別の態様では、少なくとも１つのＲ１０置換基は、１、２、又は３である整数（ｎ）を指す。
別の態様では、Ｒは、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｄ、又は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８である。別の態様では、Ｒは、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（ＣＨ３）３、又は－Ｃ（Ｏ）ＮＨフェニルであり、フェニルは、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＦ３、シアノ、メトキシ、エトキシ、及び－ＯＣＦ３から独立して選択される少なくとも１つの置換基で任意に置換されている。別の態様では、Ｒは、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、又は－Ｃ（Ｏ）ＮＨフェニルであり、フェニルは、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＦ３、シアノ、メトキシ、エトキシ、及び－ＯＣＦ３から独立して選択される少なくとも１つの置換基で任意に置換されている。別の態様では、Ｒは、Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）ＮＨフェニルであり、フェニルは、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＦ３、シアノ、メトキシ、エトキシ、及び－ＯＣＦ３から独立して選択される少なくとも１つの置換基で任意に置換されている。別の態様では、Ｒは、Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）ＮＨフェニルである。別の態様では、Ｒは、Ｈである。
更に別の態様では、Ｙは、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、ピラゾリル、チエニル、チアゾリル、トリアゾリル、イソチアゾリル、又はピロリルである。更に別の態様では、Ｙは、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、又はピラゾリルである。更に別の態様では、Ｙは、フェニル、ピリジニル、又はピリミジルである。更に別の態様では、Ｙは、フェニル又はピリジニルである。別の態様では、Ｙは、フェニルである。更に別の態様では、Ｙは、ピリジニルである。更に別の態様では、任意に置換された環Ａ又は環ＢがＹと縮合されるとき、環Ａ又は環Ｂは、任意に置換されたインドリニル、イソインドリニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ジヒドロピロピリジニル、ジヒドロピロロピリミジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロベンゾオキサジン、又はジヒドロベンゾチアジンである。
別の態様では、Ｘ’は、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒである。別の態様では、Ｘ’は、Ｆ又はＣｌである。別の態様では、Ｘ’は、Ｆである。別の態様では、Ｘ’は、Ｃｌである。
本発明の別の態様では、Ｘは、Ｒａ、－（ＣＨ２）ｍＮＲ５Ｒ６、－（ＣＨ２）ｍＯＲ７、－（ＣＨ２）ｍＳＲ７、－（ＣＨ２）ｍＮ３、－（ＣＨ２）ｍＣＮ、又は－（ＣＨ２）ｍＸ’であり、式中、ｍは、整数１又は２である。別の態様では、Ｘは、Ｒａである。別の態様では、Ｘは、－ＣＨ２ＮＲ５Ｒ６である。別の態様では、Ｘは、－ＣＨ２ＯＲ７である。別の態様では、Ｘは、－ＣＨ２ＳＲ７である。別の態様では、Ｘは、－ＣＨ２Ｎ３である。別の態様では、Ｘは、－ＣＨ２ＣＮである。別の態様では、Ｘは、－ＣＨ２Ｘ’である。
本発明の更に別の態様では、ｐは、整数０である。別の態様では、ｐは、整数１である。別の態様では、ｐは、整数２である。本発明の別の態様では、ｎは、整数０、１、又は２である。更に別の態様では、ｎは、整数０又は１である。更に別の態様では、ｎは、整数０である。更に別の態様では、ｎは、整数１である。更に別の態様では、ｎは、整数２である。更に別の態様では、ｎは、整数３である。
本発明の別の態様では、Ｒが、Ｈであり、Ｗが、式（Ａ）である式（１）の化合物、すなわち、式（１Ａ）の化合物（式中、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＸが、
Figure 2023517673000004
 本明細書に定義される通りである）、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩である。
本発明の別の態様では、式（Ａ）は、式（Ａ０）、式（Ａ１）、式（Ａ２）、式（Ａ３）、式（Ａ４）、式（Ａ５）、又は式（Ａ６）からなる群から選択され、
Figure 2023517673000005
 その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩である。別の態様では、式（Ａ）の化合物は、式（Ａ０）である。別の態様では、式（Ａ）は、式（Ａ１）である。別の態様では、式（Ａ）は、式（Ａ２）である。別の態様では、式（Ａ）は、式（Ａ３）の化合物である。別の態様では、式（Ａ）は、式（Ａ４）である。別の態様では、式（Ａ）は、式（Ａ５）である。別の態様では、式（Ａ）は、式（Ａ６）である。別の態様では、好ましい式（Ａ）は、式（Ａ１）である。
本発明の別の態様では、式（１）の化合物であって、式中、Ｒ及びＷが、両方ともＨである、化合物、すなわち、デス－クラジノース式（１．１）の化合物であって、
Figure 2023517673000006
 式中、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、本明細書に定義される通りである、化合物、その立体異性体、並びにその薬学的に許容される塩である。別の態様では、式（１．１）の化合物であって、式中、Ｒ０が、Ｈ、メチル、エチル、又はプロピルであり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、本明細書に定義される通りである、化合物、その立体異性体、並びにその薬学的に許容される塩である。別の態様では、式（１．１）の化合物であって、式中、Ｒ０が、Ｈ又はメチルであり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、本明細書に定義される通りである、化合物、その立体異性体、並びにその薬学的に許容される塩である。別の態様では、式（１．１）の化合物であって、式中、Ｒ０が、Ｈ又はメチルであり、Ｒ１が、メチルであり、Ｒ２及びＲ３が、本明細書に定義される通りである、化合物、その立体異性体、並びにその薬学的に許容される塩である。別の態様では、式（１．１）の化合物であって、式中、Ｒ０が、Ｈ又はメチルであり、Ｒ１が、メチルであり、Ｒ２及びＲ３が、各々独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２－；又はＣ０－Ｃ２シクロプロピル、Ｃ０－Ｃ２シクロブチル、Ｃ０－Ｃ２シクロペンチル、Ｃ０－Ｃ２シクロヘキシル、Ｃ０－Ｃ２フェニル、Ｃ０－Ｃ２ピペラジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラン、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、又はピラジニルであり、各々が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ－ブチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、アミノ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、及び－ＯＣＦ３からなる群から選択される少なくとも１つのＲ９置換基で任意に置換されているか、あるいはＲ２及びＲ３は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、若しくはチオモルホリニルである環Ａを形成し、各々が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、－Ｎ（ＣＨ３）２、ヒドロキシル、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、及びオキソから選択される少なくとも１つのＲ１０置換基で任意に置換されており、各環が、フェニル、ピリジニル、又はピリミジニルであるＹで更に任意に置換される、化合物、その立体異性体、並びにその薬学的に許容される塩である。別の態様では、式（１．１）の化合物であって、式中、Ｒ０が、Ｈ又はメチルであり、Ｒ１が、メチルであり、Ｒ２及びＲ３が、各々独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２－；又はシクロプロピル、Ｃ１シクロプロピル、シクロブチル、Ｃ１シクロブチル、シクロペンチル、Ｃ１シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１シクロヘキシル、フェニル、Ｃ１フェニル、ピペラジニル、Ｃ１－ピペラジニル、Ｃ２ピペラジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、又はピラジニルであり、各々が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ－ブチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、シクロプロピル、アミノ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、及び－ＯＣＦ３からなる群から選択される少なくとも１つのＲ９置換基で任意に置換されているか、あるいはＲ２及びＲ３が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、若しくはチオモルホリニルである環Ａを形成し、各々が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、－Ｎ（ＣＨ３）２、ヒドロキシル、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、及びオキソから選択される少なくとも１つのＲ１０置換基で任意に置換されているか、あるいは環Ａは、少なくとも１つのオキソで任意に置換された、インドリル、イソインドリニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ジヒドロピロロピリジニル、ジヒドロピロロピリミジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロベンゾオキサジン、又はジヒドロベンゾチアジンであり、各環が、フェニル、ピリジニル、又はピリミジニルである、化合物、その立体異性体、並びにその薬学的に許容される塩である。別の態様では、式（１．１）の化合物であって、式中、Ｒ０が、Ｈ又はメチルであり、Ｒ１が、メチルであり、Ｒ２が、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＦ３、又はフェニルであり、Ｒ３が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ－ブチル；－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；又はシクロプロピル、シクロブチル、フェニル、Ｃ１フェニル、ピペラジニル、Ｃ１－ピペラジニル、Ｃ２ピペラジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン、ピラゾリル、又はピリジニルであり、各々が、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ、シアノ、アミノ、－Ｎ（ＣＨ３）２、及び－ＣＦ３からなる群から選択される少なくとも１つのＲ９置換基で任意に置換されているか、あるいはＲ２及びＲ３が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、若しくはチオモルホリニルである環Ａを形成し、各々が、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、オキソ、及び－ＣＦ３から選択される少なくとも１つのＲ１０置換基で任意に置換されている、化合物、その立体異性体、並びに薬学的に許容されるそれらの塩である。別の態様では、式（１．１）の表Ａの化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩である。
別の態様では、式（１．１）の化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩を含む組成物である。別の態様では、式（１．１）の表Ａの化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩を含む組成物である。別の態様では、組成物は、薬学的に許容される担体を更に含む。
別の態様では、動物における炎症反応を治療又は予防する方法であって、それを必要とする当該動物に、治療有効量の式（１．１）の化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩を投与することによる、方法である。別の態様では、治療有効量の式（１．１）の表Ａの化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩を、それを必要とする動物に投与することによって、当該動物における炎症反応を治療又は予防する方法である。本方法の別の態様では、炎症反応は、細菌、ウイルス、若しくは真菌の感染、ストレス、及び／又は環境要因に起因する。本方法の別の態様では、動物における炎症反応を治療又は予防する方法は、呼吸器疾患又は障害の進行を予防又は緩和する。方法の別の態様では、動物は、家畜である。本方法の別の態様では、呼吸器疾患又は障害は、ウシ呼吸器疾患又はブタ呼吸器疾患である。本方法の別の態様では、動物における炎症反応を治療又は予防する方法は、動物におけるＴＮＦ－α及びＩＬ－６を下方制御する。
別の態様では、動物における炎症反応を治療又は予防するための医薬品を調製するための式（１．１）の化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩の使用である。別の態様では、動物における炎症反応を治療又は予防するための医薬品を調製するための式（１．１）の表Ａの化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩の使用である。使用の別の態様では、炎症反応は、細菌、ウイルス、若しくは真菌の感染、ストレス、及び／又は環境要因に起因する。使用の別の態様では、動物における炎症反応を治療又は予防するための医薬品の使用は、呼吸器疾患又は障害の進行を予防又は緩和する。使用の別の態様では、動物は、家畜である。使用の別の態様では、呼吸器疾患又は障害は、ウシ呼吸器疾患又はブタ呼吸器疾患である。使用の別の態様では、動物における炎症反応を治療又は予防するために医薬品を動物に投与することの使用は、動物におけるＴＮＦ－α及びＩＬ－６を下方制御する。
本発明の別の態様では、Ｒが、Ｈであり、Ｗが、式（Ａ）である式（１）の化合物であり、式（Ａ）が、式（Ａ０）である、式（１－Ａ０）
Figure 2023517673000007
 の化合物であって、式中、Ｒａ、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、本明細書に定義される通りである、化合物、その立体異性体、並びにその薬学的に許容される塩である。別の態様では、式（１－Ａ０）の化合物であって、式中、Ｒ０が、Ｈ、メチル、エチル、又はプロピルであり、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、本明細書に定義される通りである、化合物、その立体異性体、並びにその薬学的に許容される塩である。別の態様では、式（１－Ａ０）の化合物であって、式中、Ｒ０が、Ｈ、メチル、エチル、又はプロピルであり、Ｒａが、Ｈ又はメチルであり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、本明細書に定義される通りである、化合物、その立体異性体、並びにその薬学的に許容される塩である。別の態様では、式（１－Ａ０）の化合物であって、式中、Ｒ０が、Ｈ又はメチルであり、Ｒａが、Ｈ又はメチルであり、Ｒ１が、Ｈ又はメチルであり、Ｒ２及びＲ３が、本明細書に定義される通りである、化合物、その立体異性体、並びにその薬学的に許容される塩である。別の態様では、式（１－Ａ０）の化合物であって、式中、Ｒ０が、Ｈ又はメチルであり、Ｒ１が、メチルであり、Ｒ２及びＲ３が、本明細書に定義される通りである、化合物、その立体異性体、並びにその薬学的に許容される塩である。別の態様では、式（１－Ａ０）の化合物であって、式中、Ｒ０が、Ｈ又はメチルであり、Ｒ１が、メチルであり、Ｒ２及びＲ３が、各々独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２－；又はＣ０－Ｃ２シクロプロピル、Ｃ０－Ｃ２シクロブチル、Ｃ０－Ｃ２シクロペンチル、Ｃ０－Ｃ２シクロヘキシル、Ｃ０－Ｃ２フェニル、Ｃ０－Ｃ２ピペラジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラン、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、又はピラジニルであり、各々が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ－ブチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、アミノ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、及び－ＯＣＦ３からなる群から選択される少なくとも１つのＲ９置換基で任意に置換されているか、あるいはＲ２及びＲ３が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、環Ａ、４～８員の複素環、又は５員のヘテロアリール環を形成し、各々が、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１個の追加のヘテロ原子を任意に含有し、各環が、少なくとも１つのＲ１０置換基で任意に置換されており、各環が、フェニル、ピリジニル、又はピリミジニルであるＹと更に任意に縮合されている、化合物、その立体異性体、並びにその薬学的に許容される塩である。別の態様では、式（１－Ａ０）の化合物であって、式中、Ｒ０が、Ｈ又はメチルであり、Ｒ１が、メチルであり、Ｒ２及びＲ３が、各々独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル；－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２－；又はシクロプロピル、Ｃ１シクロプロピル、シクロブチル、Ｃ１シクロブチル、シクロペンチル、Ｃ１シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１シクロヘキシル、フェニル、Ｃ１フェニル、ピペラジニル、Ｃ１－ピペラジニル、Ｃ２ピペラジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、又はピラジニルであり、各々が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ－ブチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、シクロプロピル、アミノ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、及び－ＯＣＦ３からなる群から選択される少なくとも１つのＲ９置換基で任意に置換されているか、あるいはＲ２及びＲ３が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、若しくはチオモルホリニルである環Ａを形成し、各々が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、－Ｎ（ＣＨ３）２、ヒドロキシル、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、及びオキソから選択される少なくとも１つのＲ１０置換基で任意に置換されているか、あるいは環Ａは、少なくとも１つのオキソで任意に置換された、インドリル、イソインドリニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ジヒドロピロロピリジニル、ジヒドロピロロピリミジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロベンゾオキサジン、又はジヒドロベンゾチアジンである、化合物、その立体異性体、並びにその薬学的に許容される塩である。別の態様では、式（１－Ａ０）の化合物であって、式中、Ｒ０が、Ｈ又はメチルであり、Ｒ１が、メチルであり、Ｒ２が、Ｈ又はメチルであり、Ｒ３が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル；－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；又はシクロプロピル、シクロブチル、フェニル、Ｃ１フェニル、ピペラジニル、Ｃ１－ピペラジニル、Ｃ２ピペラジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン、ピラゾリル、又はピリジニルであり、各々が、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ、シアノ、－Ｎ（ＣＨ３）２、及び－ＣＦ３からなる群から選択される少なくとも１つのＲ９置換基で任意に置換されているか、あるいはＲ２及びＲ３が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、若しくはチオモルホリニルである環Ａを形成し、各々が、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、オキソ、及び－ＣＦ３から選択される少なくとも１つのＲ１０置換基で任意に置換されている、化合物、その立体異性体、並びにその薬学的に許容される塩である。別の態様では、式（１－Ａ０）の表Ｂの化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩である。別の態様では、非抗菌性の式（１－Ａ０）の表Ｂの化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩である。
別の態様では、式（１－Ａ０）の化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩を含む組成物である。別の態様では、式（１－Ａ０）の表Ｂの化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩を含む組成物である。別の態様では、非抗菌性の式（１－Ａ０）の表Ｂの化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩を含む組成物である。
別の態様では、式（１－Ａ０）の化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩を含む組成物である。別の態様では、式（１－Ａ０）の表Ｂの化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩を含む組成物である。別の態様では、非抗菌性の式（１－Ａ０）の表Ｂの化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩を含む組成物である。別の態様では、組成物は、薬学的に許容される担体を更に含む。
別の態様では、動物における炎症反応を治療又は予防する方法であって、それを必要とする当該動物に、治療有効量の式（１－Ａ０）の化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩を投与することによる、方法である。別の態様では、治療有効量の式（１－Ａ０）の表Ｂの化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩を、それを必要とする動物に投与することによって、当該動物における炎症反応を治療又は予防する方法である。別の態様では、動物における炎症反応を治療又は予防する方法であって、それを必要とする当該動物に、治療有効量の非抗菌性の式（１－Ａ０）の表Ｂの化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩を投与することによる、方法である。本方法の別の態様では、炎症反応は、細菌、ウイルス、若しくは真菌の感染、ストレス、及び／又は環境要因に起因する。本方法の別の態様では、動物における炎症反応を治療又は予防する方法は、呼吸器疾患又は障害の進行を予防又は緩和する。方法の別の態様では、動物は、家畜である。本方法の別の態様では、呼吸器疾患又は障害は、ウシ呼吸器疾患又はブタ呼吸器疾患である。本方法の別の態様では、動物における炎症反応を治療又は予防する方法は、動物におけるＴＮＦ－α及びＩＬ－６を下方制御する。
別の態様では、動物における炎症反応を治療又は予防するための医薬品を調製するための式（１－Ａ０）の化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩の使用である。別の態様では、動物における炎症反応を治療又は予防するための医薬品を調製するための式（１－Ａ０）の表Ｂの化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩の使用である。別の態様では、動物における炎症反応を治療又は予防するための医薬品を調製するための非抗菌性の式（１－Ａ０）の表Ｂの化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩の使用である。使用の別の態様では、炎症反応は、細菌、ウイルス、若しくは真菌の感染、ストレス、及び／又は環境要因に起因する。使用の別の態様では、動物における炎症反応を治療又は予防するための医薬品の使用は、呼吸器疾患又は障害の進行を予防又は緩和する。使用の別の態様では、動物は、家畜である。使用の別の態様では、呼吸器疾患又は障害は、ウシ呼吸器疾患又はブタ呼吸器疾患である。使用の別の態様では、動物における炎症反応を治療又は予防するために医薬品を動物に投与することの使用は、動物におけるＴＮＦ－α及びＩＬ－６を下方制御する。
本発明の別の態様では、Ｒが、Ｈであり、Ｗが、式（Ａ）である式（１）の化合物であり、式（Ａ）が、式（Ａ２）である、式（１－Ａ２）
Figure 2023517673000008
 の化合物であって、式中、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ７が、本明細書に定義される通りである、化合物、その立体異性体、並びにその薬学的に許容される塩である。別の態様では、式（１－Ａ２）
の化合物であって、式中、Ｒ０が、Ｈ、メチル、エチル、又はプロピルであり、Ｒ１が、Ｈ又はメチルであり、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ７が、本明細書に定義される通りである、化合物；その立体異性体、並びにその薬学的に許容される塩である。別の態様では、式（１－Ａ２）の化合物であって、式中、Ｒ０が、Ｈ又はメチルであり、Ｒ１が、Ｈ又はメチルであり、Ｒ２及びＲ３が、各々独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル；－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２－；又はシクロプロピル、Ｃ１シクロプロピル、シクロブチル、Ｃ１シクロブチル、シクロペンチル、Ｃ１シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１シクロヘキシル、フェニル、Ｃ１フェニル、ピペラジニル、Ｃ１－ピペラジニル、Ｃ２ピペラジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、又はピラジニルであり、各々が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ－ブチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、シクロプロピル、アミノ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、及び－ＯＣＦ３からなる群から選択される少なくとも１つのＲ９置換基で任意に置換されているか、あるいはＲ２及びＲ３が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、若しくはチオモルホリニルである環Ａを形成し、各々が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、－Ｎ（ＣＨ３）２、ヒドロキシル、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、及びオキソから選択される少なくとも１つのＲ１０置換基で任意に置換されているか、あるいは環Ａは、少なくとも１つのオキソで任意に置換された、インドリル、イソインドリニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ジヒドロピロロピリジニル、ジヒドロピロロピリミジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロベンゾオキサジン、又はジヒドロベンゾチアジンであり、Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｍＮＨ２、－（ＣＨ２）ｍＮＨＣＨ３、－（ＣＨ２）ｍＮ（ＣＨ３）２、－（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＣＨ３、－（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）ｐＣＨ３、又は－（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、ｍが、整数１又は２である、化合物、その立体異性体、並びにその薬学的に許容される塩である。別の態様では、式（１－Ａ２）であって、式中、Ｒ０が、Ｈ又はメチルであり、Ｒ１が、メチルであり、Ｒ２が、Ｈ、メチル、エチル、シクロプロピル、又はフェニルであり、Ｒ３が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；又はシクロプロピル、シクロブチル、フェニル、Ｃ１フェニル、ピペラジニル、Ｃ１－ピペラジニル、Ｃ２ピペラジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン、ピラゾリル、若しくはピリジニルであり、各々が、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ、ニトロ、シアノ、－Ｎ（ＣＨ３）２、及び－ＣＦ３からなる群から選択される少なくとも１つのＲ９置換基で任意に置換されているか、あるいはＲ２及びＲ３が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、若しくはチオモルホリニルである環Ａを形成し、各々が、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、オキソ、及び－ＣＦ３から選択される少なくとも１つのＲ１０置換基で任意に置換されており、Ｒ７が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ－ブチル、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、若しくは－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２－である、式（１－Ａ２）、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩である。別の態様では、式（１－Ａ２）の表Ｃの化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩である。
本発明の別の態様では、Ｒが、Ｈであり、Ｗが、式（Ａ）である式（１）の化合物であり、式（Ａ）が、式（Ａ３）である、式（１－Ａ３）の化合物であって、
Figure 2023517673000009
 式中、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ７が、本明細書に定義される通りである、化合物、その立体異性体、並びにその薬学的に許容される塩である。別の態様では、式（１－Ａ３）の化合物であって、式中、Ｒ０が、Ｈ、メチル、エチル、又はプロピルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ７が、本明細書に定義される通りである、化合物、その立体異性体、並びにその薬学的に許容される塩である。別の態様では、式（１－Ａ３）の化合物であって、式中、Ｒ０が、Ｈ、メチル、エチル、又はプロピルであり、Ｒ１が、Ｈ又はメチルであり、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ７が、本明細書に定義される通りである、化合物、その立体異性体、並びにその薬学的に許容される塩である。別の態様では、式（１－Ａ３）の化合物であって、式中、Ｒ０が、Ｈ又はメチルであり、Ｒ１が、Ｈ又はメチルであり、Ｒ２及びＲ３が、各々独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル；－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２－；又はシクロプロピル、Ｃ１シクロプロピル、シクロブチル、Ｃ１シクロブチル、シクロペンチル、Ｃ１シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１シクロヘキシル、フェニル、Ｃ１フェニル、ピペラジニル、Ｃ１－ピペラジニル、Ｃ２ピペラジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、又はピラジニルであり、各々が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ－ブチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、シクロプロピル、アミノ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、及び－ＯＣＦ３からなる群から選択される少なくとも１つのＲ９置換基で任意に置換されているか、あるいはＲ２及びＲ３が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、若しくはチオモルホリニルである環Ａを形成し、各々が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、－Ｎ（ＣＨ３）２、ヒドロキシル、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、及びオキソから選択される少なくとも１つのＲ１０置換基で任意に置換されているか、あるいは環Ａは、少なくとも１つのオキソで任意に置換された、インドリル、イソインドリニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ジヒドロピロロピリジニル、ジヒドロピロロピリミジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロベンゾオキサジン、又はジヒドロベンゾチアジンであり、Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｍＮＨ２、－（ＣＨ２）ｍＮＨＣＨ３、－（ＣＨ２）ｍＮ（ＣＨ３）２、－（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＣＨ３、－（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）ｐＣＨ３、又は－（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、ｍが、整数１又は２である、化合物、その立体異性体、並びにその薬学的に許容される塩である。別の態様では、式（１－Ａ３）であって、式中、Ｒ０が、Ｈ又はメチルであり、Ｒ１が、メチルであり、Ｒ２が、Ｈ、メチル、エチル、シクロプロピル、又はフェニルであり、Ｒ３が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ－ブチル、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；又はシクロプロピル、シクロブチル、フェニル、Ｃ１フェニル、ピペラジニル、Ｃ１－ピペラジニル、Ｃ２ピペラジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン、ピラゾリル、若しくはピリジニルであり、各々が、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ、ニトロ、シアノ、－Ｎ（ＣＨ３）２、及び－ＣＦ３からなる群から選択される少なくとも１つのＲ９置換基で任意に置換されているか、あるいはＲ２及びＲ３が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、若しくはチオモルホリニルである環Ａを形成し、各々が、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、オキソ、及び－ＣＦ３から選択される少なくとも１つのＲ１０置換基で任意に置換されており、Ｒ７が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ－ブチル、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、若しくは－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２－である、式（１－Ａ３）、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩である。別の態様では、式（１－Ａ３）の表Ｄの化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩である。別の態様では、非抗菌性の式（１－Ａ３）の表Ｄの化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩である。
本発明の別の態様では、Ｒが、Ｈであり、Ｗが、式（Ａ）である式（１）の化合物であり、式（Ａ）が、式（Ａ４）である、式（１－Ａ４）の化合物であって、
Figure 2023517673000010
 式中、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＸ’が、本明細書に定義される通りである、化合物、その立体異性体、並びにその薬学的に許容される塩である。別の態様では、式（１－Ａ４）
の化合物であって、式中、Ｒ０が、Ｈ、メチル、エチル、又はプロピルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＸ’が、本明細書に定義される通りである、化合物、その立体異性体、並びにその薬学的に許容される塩である。別の態様では、式（１－Ａ４）の化合物であって、式中、Ｒ０が、Ｈ、メチル、エチル、又はプロピルであり、Ｒ１が、Ｈ又はメチルであり、Ｒ２、Ｒ３、及びＸ’が、本明細書に定義される通りである、化合物、その立体異性体、並びにその薬学的に許容される塩である。別の態様では、式（１－Ａ４）の化合物であって、式中、Ｒ０が、Ｈ又はメチルであり、Ｒ１が、Ｈ又はメチルであり、Ｒ２及びＲ３が、各々独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル；－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２－；又はシクロプロピル、Ｃ１シクロプロピル、シクロブチル、Ｃ１シクロブチル、シクロペンチル、Ｃ１シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１シクロヘキシル、フェニル、Ｃ１フェニル、ピペラジニル、Ｃ１－ピペラジニル、Ｃ２ピペラジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、若しくはピラジニルであり、各々が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ－ブチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、シクロプロピル、アミノ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、及び－ＯＣＦ３からなる群から選択される少なくとも１つのＲ９置換基で任意に置換されているか、又はＲ２及びＲ３が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、若しくはチオモルホリニルである環Ａを形成し、各々が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、－Ｎ（ＣＨ３）２、ヒドロキシル、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、及びオキソから選択される少なくとも１つのＲ１０置換基で任意に置換されているか、又は環Ａが、少なくとも１つのオキソで任意に置換された、インドリル、イソインドリニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ジヒドロピロロピリジニル、ジヒドロピロロピリミジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロベンゾオキサジン、又はジヒドロベンゾチアジンであり、Ｘ’が、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒである、化合物、その立体異性体、並びにその薬学的に許容される塩である。別の態様では、式（１－Ａ４）であって、式中、Ｒ０が、Ｈ又はメチルであり、Ｒ１が、メチルであり、Ｒ２が、Ｈ、メチル、エチル、シクロプロピル、又はフェニルであり、Ｒ３が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ－ブチル、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；又はシクロプロピル、シクロブチル、フェニル、Ｃ１フェニル、ピペラジニル、Ｃ１－ピペラジニル、Ｃ２ピペラジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン、ピラゾリル、若しくはピリジニルであり、各々が、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ、ニトロ、シアノ、－Ｎ（ＣＨ３）２、及び－ＣＦ３からなる群から選択される少なくとも１つのＲ９置換基で任意に置換されているか、又はＲ２及びＲ３が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、若しくはチオモルホリニルである環Ａを形成し、各々が、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、オキソ、及び－ＣＦ３から選択される少なくとも１つのＲ１０置換基で任意に置換されており、Ｘ’が、Ｆ又はＣｌである、式（１－Ａ４）、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩である。別の態様では、式（１－Ａ４）の表Ｅの化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩である。
本発明の別の態様では、Ｒが、Ｈであり、Ｗが、式（Ａ）である式（１）の化合物であり、式（Ａ）が、式（Ａ５）である、式（１－Ａ５）
Figure 2023517673000011
 の化合物であって、式中、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、本明細書に定義される通りである、化合物、その立体異性体、並びにその薬学的に許容される塩である。別の態様では、式（１－Ａ５）
の化合物であって、式中、Ｒ０が、Ｈ、メチル、エチル、又はプロピルであり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、本明細書に定義される通りである、化合物、その立体異性体、並びにその薬学的に許容される塩である。別の態様では、式（１－Ａ５）の化合物であって、式中、Ｒ０が、Ｈ、メチル、エチル、又はプロピルであり、Ｒ１が、Ｈ又はメチルであり、Ｒ２及びＲ３が、本明細書に定義される通りである、化合物、その立体異性体、並びにその薬学的に許容される塩である。別の態様では、式（１－Ａ５）の化合物であって、式中、Ｒ０が、Ｈ又はメチルであり、Ｒ１が、Ｈ又はメチルであり、Ｒ２及びＲ３が、各々独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル；－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２－；又はシクロプロピル、Ｃ１シクロプロピル、シクロブチル、Ｃ１シクロブチル、シクロペンチル、Ｃ１シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１シクロヘキシル、フェニル、Ｃ１フェニル、ピペラジニル、Ｃ１－ピペラジニル、Ｃ２ピペラジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、若しくはピラジニルであり、各々が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ－ブチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、シクロプロピル、アミノ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、及び－ＯＣＦ３からなる群から選択される少なくとも１つのＲ９置換基で任意に置換されているか、又はＲ２及びＲ３が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、若しくはチオモルホリニルである環Ａを形成し、各々が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、－Ｎ（ＣＨ３）２、ヒドロキシル、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、及びオキソから選択される少なくとも１つのＲ１０置換基で任意に置換されているか、又は環Ａが、少なくとも１つのオキソで任意に置換された、インドリル、イソインドリニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ジヒドロピロロピリジニル、ジヒドロピロロピリミジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロベンゾオキサジン、又はジヒドロベンゾチアジンである、化合物、その立体異性体、並びにその薬学的に許容される塩である。別の態様では、式（１－Ａ５）であって、式中、Ｒ０が、Ｈ又はメチルであり、Ｒ１が、メチルであり、Ｒ２が、Ｈ、メチル、エチル、シクロプロピル、又はフェニルであり、Ｒ３が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ－ブチル、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；又はシクロプロピル、シクロブチル、フェニル、Ｃ１フェニル、ピペラジニル、Ｃ１－ピペラジニル、Ｃ２ピペラジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン、ピラゾリル、若しくはピリジニルであり、各々が、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ、ニトロ、シアノ、－Ｎ（ＣＨ３）２、及び－ＣＦ３からなる群から選択される少なくとも１つのＲ９置換基で任意に置換されているか、又はＲ２及びＲ３が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、若しくはチオモルホリニルである環Ａを形成し、各々が、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、オキソ、及び－ＣＦ３から選択される少なくとも１つのＲ１０置換基で任意に置換されている、式（１－Ａ５）、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩である。別の態様では、式（１－Ａ５）の表Ｆの化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩である。別の態様では、非抗菌性の式（１－Ａ５）の表Ｆの化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩である。
別の態様では、Ｒが、Ｈであり、Ｗが、式（Ａ）である式（１）の化合物であり、式（Ａ）が、式（Ａ６）である、式（１－Ａ６）の化合物であって、式中Ｒ０、Ｒ１、
Figure 2023517673000012
 Ｒ２、及びＲ３が、本明細書に定義される通りである、化合物、その立体異性体、並びにその薬学的に許容される塩である。別の態様では、式（１－Ａ６）の化合物であって、式中、Ｒ０が、Ｈ、メチル、エチル、又はプロピルであり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、本明細書に定義される通りである、化合物、その立体異性体、並びにその薬学的に許容される塩である。別の態様では、式（１－Ａ６）の化合物であって、式中、Ｒ０が、Ｈ、メチル、エチル、又はプロピルであり、Ｒ１が、Ｈ又はメチルであり、Ｒ２及びＲ３が、本明細書に定義される通りである、化合物、その立体異性体、並びにその薬学的に許容される塩である。別の態様では、式（１－Ａ６）の化合物であって、式中、Ｒ０が、Ｈ又はメチルであり、Ｒ１が、Ｈ又はメチルであり、Ｒ２及びＲ３が、各々独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル；－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２－；又はシクロプロピル、Ｃ１シクロプロピル、シクロブチル、Ｃ１シクロブチル、シクロペンチル、Ｃ１シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１シクロヘキシル、フェニル、Ｃ１フェニル、ピペラジニル、Ｃ１－ピペラジニル、Ｃ２ピペラジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、若しくはピラジニルであり、各々が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ－ブチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、シクロプロピル、アミノ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、及び－ＯＣＦ３からなる群から選択される少なくとも１つのＲ９置換基で任意に置換されているか、又はＲ２及びＲ３が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、若しくはチオモルホリニルである環Ａを形成し、各々が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、－Ｎ（ＣＨ３）２、ヒドロキシル、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、及びオキソから選択される少なくとも１つのＲ１０置換基で任意に置換されているか、又は環Ａが、少なくとも１つのオキソで任意に置換された、インドリル、イソインドリニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ジヒドロピロロピリジニル、ジヒドロピロロピリミジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロベンゾオキサジン、又はジヒドロベンゾチアジンである、化合物、その立体異性体、並びにその薬学的に許容される塩である。別の態様では、式（１－Ａ６）であって、式中、Ｒ０が、Ｈ又はメチルであり、Ｒ１が、メチルであり、Ｒ２が、Ｈ、メチル、エチル、シクロプロピル、又はフェニルであり、Ｒ３が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ－ブチル、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；又はシクロプロピル、シクロブチル、フェニル、Ｃ１フェニル、ピペラジニル、Ｃ１－ピペラジニル、Ｃ２ピペラジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン、ピラゾリル、若しくはピリジニルであり、各々が、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ、ニトロ、シアノ、－Ｎ（ＣＨ３）２、及び－ＣＦ３からなる群から選択される少なくとも１つのＲ９置換基で任意に置換されているか、又はＲ２及びＲ３が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、若しくはチオモルホリニルである環Ａを形成し、各々が、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、オキソ、及び－ＣＦ３から選択される少なくとも１つのＲ１０置換基で任意に置換されている、式（１－Ａ６）、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩である。別の態様では、式（１－Ａ６）の表Ｇの化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩である。
別の態様では、式（１－Ａ２）の化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩を含む組成物である。別の態様では、式（１－Ａ２）の表Ｃの化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩を含む組成物である。別の態様では、式（１－Ａ３）の化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩を含む組成物である。別の態様では、式（１－Ａ３）の表Ｄの化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩を含む組成物である。別の態様では、非抗菌性の式（１－Ａ３）の化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩を含む組成物である。別の態様では、式（１－Ａ４）の化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩を含む組成物である。別の態様では、式（１－Ａ４）の表Ｅの化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩を含む組成物である。別の態様では、式（１－Ａ５）の化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩を含む組成物である。別の態様では、非抗菌性の式（１－Ａ５）の表Ｆの化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩を含む組成物である。別の態様では、式（１－Ａ６）の化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩を含む組成物である。別の態様では、組成物は、薬学的に許容される担体を更に含む。
別の態様では、動物における炎症反応を治療又は予防する方法であって、それを必要とする当該動物に、治療有効量の式（１－Ａ２）の化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩を投与することによる、方法である。別の態様では、動物における炎症反応を治療又は予防する方法であって、それを必要とする当該動物に、治療有効量の式（１－Ａ２）の表Ｃの化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩を投与することによる、方法である。別の態様では、動物における炎症反応を治療又は予防する方法であって、それを必要とする当該動物に、治療有効量の式（１－Ａ３）の化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩を投与することによる、方法である。別の態様では、動物における炎症反応を治療又は予防する方法であって、それを必要とする当該動物に、治療有効量の式（１－Ａ３）の表Ｄの化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩を投与することによる、方法である。別の態様では、動物における炎症反応を治療又は予防する方法であって、それを必要とする当該動物に、治療有効量の非抗菌性の式（１－Ａ３）の表Ｄの化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩を投与することによる、方法である。別の態様では、動物における炎症反応を治療又は予防する方法であって、それを必要とする当該動物に、治療有効量の式（１－Ａ４）の化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩を投与することによる、方法である。別の態様では、動物における炎症反応を治療又は予防する方法であって、それを必要とする当該動物に、治療有効量の式（１－Ａ４）の表Ｅの化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩を投与することによる、方法である。別の態様では、動物における炎症反応を治療又は予防する方法であって、それを必要とする当該動物に、治療有効量の式（１－Ａ５）の化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩を投与することによる、方法である。別の態様では、動物における炎症反応を治療又は予防する方法であって、それを必要とする当該動物に、治療有効量の式（１－Ａ５）の表Ｆの化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩を投与することによる、方法である。別の態様では、動物における炎症反応を治療又は予防する方法であって、それを必要とする当該動物に、非抗菌性の治療有効量の式（１－Ａ５）の表Ｆの化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩を投与することによる、方法である。別の態様では、動物における炎症反応を治療又は予防する方法であって、それを必要とする当該動物に、治療有効量の式（１－Ａ６）の化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩を投与することによる、方法である。別の態様では、動物における炎症反応を治療又は予防する方法であって、それを必要とする当該動物に、治療有効量の式（１－Ａ６）の表Ｇの化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩を投与することによる、方法である。本方法の別の態様では、炎症反応は、細菌、ウイルス、若しくは真菌の感染、ストレス、及び／又は環境要因に起因する。本方法の別の態様では、動物における炎症反応を治療又は予防する方法は、呼吸器疾患又は障害の進行を予防又は緩和する。方法の別の態様では、動物は、家畜である。本方法の別の態様では、呼吸器疾患又は障害は、ウシ呼吸器疾患又はブタ呼吸器疾患である。本方法の別の態様では、動物における炎症反応を治療又は予防する方法は、動物におけるＴＮＦ－α及びＩＬ－６を下方制御する。
別の態様では、動物における炎症反応を治療又は予防するための医薬品を調製するための式（１－Ａ２）の化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩の使用である。別の態様では、動物における炎症反応を治療又は予防するための医薬品を調製するための式（１－Ａ２）の表Ｃの化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩の使用である。別の態様では、動物における炎症反応を治療又は予防するための医薬品を調製するための式（１－Ａ３）の化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩の使用である。別の態様では、動物における炎症反応を治療又は予防するための医薬品を調製するための非抗菌性の式（１－Ａ３）の表Ｄの化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩の使用である。別の態様では、動物における炎症反応を治療又は予防するための医薬品を調製するための式（１－Ａ４）の化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩の使用である。別の態様では、動物における炎症反応を治療又は予防するための医薬品を調製するための式（１－Ａ４）の表Ｅの化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩の使用である。別の態様では、動物における炎症反応を治療又は予防するための医薬品を調製するための式（１－Ａ５）の化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩の使用である。別の態様では、動物における炎症反応を治療又は予防するための医薬品を調製するための非抗菌性の式（１－Ａ５）の化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩の使用である。別の態様では、動物における炎症反応を治療又は予防するための医薬品を調製するための式（１－Ａ６）の化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩の使用である。別の態様では、動物における炎症反応を治療又は予防するための医薬品を調製するための式（１－Ａ６）の表Ｇの化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩の使用である。使用の別の態様では、炎症反応は、細菌、ウイルス、若しくは真菌の感染、ストレス、及び／又は環境要因に起因する。使用の別の態様では、動物における炎症反応を治療又は予防するための医薬品の使用は、呼吸器疾患又は障害の進行を予防又は緩和する。使用の別の態様では、動物は、家畜である。使用の別の態様では、呼吸器疾患又は障害は、ウシ呼吸器疾患又はブタ呼吸器疾患である。使用の別の態様では、動物における炎症反応を治療又は予防するために医薬品を動物に投与することの使用は、動物におけるＴＮＦ－α及びＩＬ－６を下方制御する。
本発明の別の態様では、Ｒが、Ｈであり、Ｗが、式（Ａ）である式（１）の化合物であり、式（Ａ）が、式（Ａ１）である、式（１－Ａ１）の化合物であって、
Figure 2023517673000013
 式中、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、及びＲ６が、本明細書に定義される通りである、化合物、その立体異性体、並びにその薬学的に許容される塩である。別の態様では、式（１－Ａ１）の化合物であって、式中、Ｒ０が、Ｈ、メチル、エチル、又はプロピルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、及びＲ６が、本明細書に定義される通りである、化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩である。別の態様では、式（１－Ａ１）の化合物であって、式中、Ｒ０が、Ｈ、メチル；エチル若しくはプロピルであり、Ｒ１が、Ｈ又はメチルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、及びＲ６が、本明細書に定義される通りである、化合物、その立体異性体、並びにその薬学的に許容される塩である。別の態様では、式（１－Ａ１）の化合物であって、式中、Ｒ０及びＲ１が、各々独立して、Ｈ又はメチルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、及びＲ６が、本明細書に定義される通りである、化合物、その立体異性体、並びにその薬学的に許容される塩である。別の態様では、式（１－Ａ１）の化合物であって、式中、Ｒ０が、Ｈ又はメチルであり、Ｒ１が、メチルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、及びＲ６が、本明細書に定義される通りである、化合物、その立体異性体、並びにその薬学的に許容される塩である。別の態様では、式（１－Ａ１）の化合物であって、式中、Ｒ０が、Ｈ又はメチルであり、Ｒ１が、メチルであり、Ｒ２及びＲ３が、本明細書に定義される通りである、式（１．１）の化合物であって、式中、Ｒ０が、Ｈ又はメチルであり、Ｒ１が、メチルであり、Ｒ２及びＲ３が、各々独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル；－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２－；又はシクロプロピル、Ｃ１シクロプロピル、シクロブチル、Ｃ１シクロブチル、シクロペンチル、Ｃ１シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１シクロヘキシル、フェニル、Ｃ１フェニル、ピペラジニル、Ｃ１－ピペラジニル、Ｃ２ピペラジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロ－ピラン、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、若しくはピラジニルであり、各々が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ－ブチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、アミノ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、及び－ＯＣＦ３からなる群から選択される少なくとも１つのＲ９置換基で任意に置換されているか、あるいはＲ２及びＲ３が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、若しくはチオモルホリニルである環Ａを形成し、各々が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、－Ｎ（ＣＨ３）２、ヒドロキシル、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、及びオキソから選択される少なくとも１つのＲ１０置換基で任意に置換されており、各環が、フェニル、ピリジニル、又はピリミジニルであるＹと更に任意に縮合されており、Ｒ５及びＲ６が、各々独立して、Ｈ；Ｃ１－Ｃ６アルキル若しくはＣ１－Ｃ６アルコキシ（各々が、少なくとも１つのヒドロキシで任意に置換されている）；Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＲｃＮＲａＲｂ、－ＲｃＳ（Ｏ）ｐＲ８、－ＲｃＮＲａＲｂ、－ＲｃＯＲａ、－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８；又はフェニル、Ｃ１アルキルフェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、Ｃ１－Ｃ２アルキルシクロプロピル、Ｃ１－Ｃ２アルキルシクロブチル、オキサゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルオキサゾリジニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルピロリジニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルピペリジニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルピペラジニル、Ｃ１－Ｃ２モルホリニル、Ｃ１－Ｃ２モルホリニル、Ｃ１－Ｃ２ピペラジニル、Ｃ１－Ｃ２テトラヒドロピラニル、Ｃ１－Ｃ２テトラヒドロフラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルピラゾリル、Ｃ１－Ｃ２アルキルイミダゾリル、Ｃ１－Ｃ２アルキルピリジニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルピリミジニル、又はＣ１－Ｃ２アルキルピラジニルであり、各々が、各々独立して、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、シアノ、及びヒドロキシから選択される少なくとも１つのＲ１０置換基で任意に置換されており、又はＲ５及びＲ６が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニルである環Ｂを形成し、各々が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、－Ｎ（ＣＨ３）２、ヒドロキシル、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、及びオキソから選択される少なくとも１つのＲ９置換基で任意に置換されており、各環が、フェニル、ピリジニル、又はピリミジニルであるＹで更に任意に縮合されている、化合物、その立体異性体、並びにその薬学的に許容される塩である。別の態様では、式（１－Ａ１）の化合物であって、式中、Ｒ０が、Ｈ又はメチルであり、Ｒ１が、メチルであり、Ｒ２及びＲ３が、各々独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル；－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２－；又はシクロプロピル、Ｃ１シクロプロピル、シクロブチル、Ｃ１シクロブチル、シクロペンチル、Ｃ１シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１シクロヘキシル、フェニル、Ｃ１フェニル、ピペラジニル、Ｃ１－ピペラジニル、Ｃ２ピペラジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、若しくはピラジニルであり、各々が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ－ブチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、シクロプロピル、アミノ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、及び－ＯＣＦ３からなる群から選択される少なくとも１つのＲ９置換基で任意に置換されているか、あるいはＲ２及びＲ３が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、若しくはチオモルホリニルである環Ａを形成し、各々が、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、オキソ、及び－ＣＦ３から選択される少なくとも１つのＲ１０置換基で任意に置換されており、各環が、フェニルであるＹと更に任意に縮合されており、Ｒ５及びＲ６が、各々独立して、Ｈ；Ｃ１－Ｃ６アルキル若しくはＣ１－Ｃ６アルコキシ（各々が、少なくとも１つのヒドロキシ任意に置換されている）；Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲ８、－ＲｃＳ（Ｏ）ｐＲ８、－ＲｃＮＲａＲｂ、－ＲｃＯＲａ、－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８；又はフェニル、Ｃ１アルキルフェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１－Ｃ２アルキルシクロプロピル、及びＣ１－Ｃ２アルキルシクロブチル、オキサゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルオキサゾリジニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルピロリジニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルピペリジニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルピペラジニル、Ｃ１－Ｃ２モルホリニル、Ｃ１－Ｃ２テトラヒドロピラニル、Ｃ１－Ｃ２テトラヒドロフラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルピラゾリル、Ｃ１－Ｃ２アルキルイミダゾリル、Ｃ１－Ｃ２アルキルピリジニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルピリミジニル、又はＣ１－Ｃ２アルキルピラジニルであり、各々が、各々独立して、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、アミノ、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、シアノ、及びヒドロキシから選択される少なくとも１つのＲ１０置換基で任意に置換されているか、あるいはＲ５及びＲ６が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、若しくはチオモルホリニルである環Ｂを形成し、各々が、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、及び－ＣＦ３から選択される少なくとも１つのＲ９置換基で任意に置換されており、各環が、フェニルであるＹと更に任意に縮合されている、化合物、その立体異性体、並びにその薬学的に許容される塩である。
別の態様では、式（１－Ａ１）の化合物であって、式中、Ｒ０が、Ｈ又はメチルであり、Ｒ１が、メチルであり、Ｒ２が、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＦ３、又はフェニルであり、Ｒ３が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ－ブチル、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；又はシクロプロピル、シクロブチル、フェニル、Ｃ１フェニル、ピペラジニル、Ｃ１－ピペラジニル、Ｃ２ピペラジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン、ピラゾリル、若しくはピラジニルであり、各々が、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ、シアノ、アミノ、－Ｎ（ＣＨ３）２、及び－ＣＦ３からなる群から選択される少なくとも１つのＲ９置換基で任意に置換されているか、あるいはＲ２及びＲ３が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、若しくはチオモルホリニルである環Ａを形成し、各々が、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、オキソ、及び－ＣＦ３から選択される少なくとも１つのＲ１０置換基で任意に置換されているか、あるいは環Ｂが、少なくとも１つのオキソで任意に置換された、インドリニル、イソインドリニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ジヒドロピロロピラジニル、ジヒドロピロロピリミジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロベンゾオキサジン、若しくはジヒドロヒドロベンゾチアジンであり、Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、モルホリニル、ピペラジニル、－ＣＨ２モルホリニル、－ＣＨ２ピペラジニル、－（ＣＨ２）２モルホリニル、若しくは（ＣＨ２）２ピペラジニルであり、Ｒ６が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、メトキシ、エトキシ、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ３、若しくは－ＯＣＦ３；－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲ８（Ｒａが、Ｈ若しくはメチルであり、Ｒ８が、Ｈ、メチル、シクロプロピル、Ｆ、Ｃｌ、若しくは－ＣＦ３で任意に置換されたフェニルである）；－（ＣＨ２）Ｓ（Ｏ）２Ｒ８（Ｒ８が、メチル若しくはフェニルである）；－ＣＨ２ＮＲａＲｂ若しくは－（ＣＨ２）２ＮＲａＲｂ（Ｒａ及びＲｂが、各々独立して、Ｈ若しくはメチルである）；－（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、－（ＣＨ２）３ＯＣＨ３；又はフェニル、Ｃ１アルキルフェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１－Ｃ２アルキルシクロプロピル、Ｃ１－Ｃ２アルキルシクロブチル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルピロロジニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルピペリジニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルピペラジニル、Ｃ１－Ｃ２モルホリニル、Ｃ１－Ｃ２テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルピラゾリル、Ｃ１－Ｃ２アルキルイミダゾリル、Ｃ１－Ｃ２アルキルピリジニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルピリミジニル、及びＣ１－Ｃ２アルキルピラジニルであり、各々が、各々独立して、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、アミノ、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、シアノ、及びヒドロキシから選択される少なくとも１つのＲ１０置換基で任意に置換されているか、あるいはＲ５及びＲ６が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、若しくはチオモルホリニルである環Ｂを形成するか、各々が、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、及び－ＣＦ３から選択される少なくとも１つのＲ９置換基で任意に置換されているか、あるいは環Ｂが、少なくとも１つのオキソで任意に置換された、インドリル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、又はジヒドロベンゾチアジンニルイル（ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｔｈｉａｚｉｎｙｌｙ）である、化合物、その立体異性体、並びにその薬学的に許容される塩である。別の態様では、式（１－Ａ１）の化合物であって、式中、Ｒ０が、Ｈ又はメチルであり、Ｒ１が、メチルであり、Ｒ２が、Ｈ又はメチルであり、Ｒ３が、メチル、エチル若しくはプロピル、イソプロピル、ｔ－ブチル、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；又はシクロプロピル、シクロブチル、フェニル、Ｃ１フェニル、ピペラジニル、Ｃ１－ピペラジニル、ピペラジニル、モルホリニル、若しくはピリジニルであり、各々が、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ、シアノ、－Ｎ（ＣＨ３）２、及び－ＣＦ３からなる群から選択される少なくとも１つのＲ９置換基で任意に置換されており、Ｒ５が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、若しくはイソプロピルであり、Ｒ６が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、メトキシ、エトキシ、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３；－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲ８（Ｒａが、Ｈ又はメチルであり、Ｒ８が、Ｈ、メチル、シクロプロピル、Ｆ、Ｃｌ、若しくは－ＣＦ３で任意に置換されたフェニルである）；－（ＣＨ２）Ｓ（Ｏ）２Ｒ８（Ｒ８が、メチル若しくはフェニルである）；－ＣＨ２ＮＲａＲｂ若しくは－（ＣＨ２）２ＮＲａＲｂ（Ｒａ及びＲｂが、各々独立して、Ｈ若しくはメチルである）；－（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、－（ＣＨ２）３ＯＣＨ３；フェニル、Ｃ１アルキルフェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１－Ｃ２アルキルシクロプロピル、Ｃ１－Ｃ２アルキルシクロブチル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルピロリジニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルピペリジニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルピペラジニル、Ｃ１－Ｃ２モルホリニル、Ｃ１－Ｃ２テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルピラジニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルイミダゾリル、Ｃ１－Ｃ２アルキルピリジニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルピリミジニル、若しくはＣ１－Ｃ２アルキルピラジニルであり、各々が、各々独立して、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、アミノ、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３－、シアノ、及びヒドロキシから選択される少なくとも１つのＲ１０置換基で任意に置換されている、化合物、その立体異性体、並びにその薬学的に許容される塩である。別の態様では、式（１－Ａ１）の表Ｈの化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩である。別の態様では、非抗菌性の式（１－Ａ１）の表Ｈの化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩である。別の態様では、１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－フェニル尿素である式（１－Ａ１）、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩である。
別の態様では、式（１－Ａ１）の化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩を含む組成物である。別の態様では、式（１－Ａ１）の表Ｈの化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩を含む組成物である。別の態様では、非抗菌性の式（１－Ａ１）の表Ｈの化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩を含む組成物である。別の態様では、Ｈ－１１；１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－フェニル尿素である式（１－Ａ１）の化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩を含む組成物である。別の態様では、組成物は、薬学的に許容される担体を更に含む。
別の態様では、動物における炎症反応を治療又は予防する方法であって、それを必要とする当該動物に、治療有効量の式（１－Ａ１）の化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩を投与することによる、方法である。別の態様では、動物における炎症反応を治療又は予防する方法であって、それを必要とする当該動物に、治療有効量の式（１－Ａ１）の表Ｈの化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩を投与することによる、方法である。別の態様では、動物における炎症反応を治療又は予防する方法であって、それを必要とする当該動物に、治療有効量の非抗菌性の式（１－Ａ１）の表Ｈの化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩を投与することによる、方法である。別の態様では、動物における炎症反応を治療又は予防する方法であって、それを必要とする当該動物に、治療有効量の実施例Ｈ－１１；１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－フェニル尿素、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩を投与することによる、方法である。本方法の別の態様では、炎症反応は、細菌、ウイルス、若しくは真菌の感染、ストレス、及び／又は環境要因に起因する。本方法の別の態様では、動物における炎症反応を治療又は予防する方法は、呼吸器疾患又は障害の進行を予防又は緩和する。方法の別の態様では、動物は、家畜である。本方法の別の態様では、呼吸器疾患又は障害は、ウシ呼吸器疾患又はブタ呼吸器疾患である。本方法の別の態様では、動物における炎症反応を治療又は予防する方法は、動物におけるＴＮＦ－α及びＩＬ－６を下方制御する。
別の態様では、動物における炎症反応を治療又は予防するための医薬品を調製するための式（１－Ａ１）の化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩の使用である。別の態様では、動物における炎症反応を治療又は予防するための医薬品を調製するための式（１－Ａ１）の表Ｈの化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩の使用である。別の態様では、動物における炎症反応を治療又は予防するための医薬品を調製するための非抗菌性の式（１－Ａ１）の表Ｈの化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩の使用である。別の態様では、動物における炎症反応を治療又は予防するための医薬品を調製するためのＨ－１１；１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－フェニル尿素、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩の使用である。使用の別の態様では、炎症反応は、細菌、ウイルス、若しくは真菌の感染、ストレス、及び／又は環境要因に起因する。使用の別の態様では、動物における炎症反応を治療又は予防するための医薬品の使用は、呼吸器疾患又は障害の進行を予防又は緩和する。使用の別の態様では、動物は、家畜である。使用の別の態様では、呼吸器疾患又は障害は、ウシ呼吸器疾患又はブタ呼吸器疾患である。使用の別の態様では、動物における炎症反応を治療又は予防するために医薬品を動物に投与することの使用は、動物におけるＴＮＦ－α及びＩＬ－６を下方制御する。
本発明の別の態様では、式（１－Ａ１）の化合物であって、Ｒ１が、メチルであり、Ｒ２及びＲ３が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、少なくとも１つのＲ１０置換基によって任意に置換されている環Ａを形成する、化合物であり、式中Ｒ０、Ｒ５、Ｒ６、環Ａ、Ｒ１０、及びｎが、本明細書に定義される通りである、式（１－Ａ１ｂ）の化合物、
Figure 2023517673000014
 その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩である。別の態様では、式（１－Ａ１ａ）の化合物であって、式中、Ｒ０が、Ｈ又はメチルであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、環Ａ、及びｎが、本明細書に定義される通りである、化合物、その立体異性体、並びにその薬学的に許容される塩である。別の態様では、式（１－Ａ１ａ）の化合物であって、式中、Ｒ０が、Ｈ又はメチルであり、Ｒ５が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、－ＣＨ２モルホリニル、－ＣＨ２ピペラジニル、－（ＣＨ２）２モルホリニル、若しくは（ＣＨ２）２ピペラジニルであり、Ｒ６が、Ｈ；Ｃ１－Ｃ６アルキル若しくはＣ１－Ｃ６アルコキシ（各々が、少なくとも１つのヒドロキシ任意に置換されている）；Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲ８、－ＲｃＳ（Ｏ）ｐＲ８、－ＲｃＮＲａＲｂ、－ＲｃＯＲａ、若しくは－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８；又はフェニル、Ｃ１アルキルフェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１－Ｃ２アルキルシクロプロピル、Ｃ１－Ｃ２アルキルシクロブチル、オキサゾリジニル、ピロロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルオキサゾリジニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルピロリジニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルピペリジニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルピペラジニル、Ｃ１－Ｃ２モルホリニル、Ｃ１－Ｃ２テトラヒドロピラニル、Ｃ１－Ｃ２テトラヒドロフラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、Ｃ１－Ｃ２アルキルピリジニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルイミダゾリル、Ｃ１－Ｃ２アルキルピリジニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルピリミジニル、若しくはＣ１－Ｃ２アルキルピラジニルであり、各々が、各々独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、シアノ、及びヒドロキシから選択される少なくとも１つのＲ１０置換基で任意に置換されており、環Ａが、ピロリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、若しくはチオモルホリニルであり、各々が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、－Ｎ（ＣＨ３）２、ヒドロキシル、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、及びオキソから選択される少なくとも１つのＲ１０置換基で任意に置換されているか、あるいは環Ａが、少なくとも１つのオキソで任意に置換された、インドリル、イソインドリニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ジヒドロピロロピリジニル、ジヒドロピロロピリミジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロベンゾオキサジン、又はジヒドロベンゾチアジンである、化合物、その立体異性体、並びにその薬学的に許容される塩である。別の態様では、式（１－Ａ１ａ）の化合物であって、式中、Ｒ０が、Ｈ又はメチルであり、Ｒ５が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、若しくはイソプロピルであり；Ｒ６が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、メトキシ、エトキシ、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３；－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲ８（Ｒａが、Ｈ又はメチルであり、Ｒ８が、Ｈ、メチル、シクロプロピル、Ｆ、Ｃｌ、若しくは－ＣＦ３で任意に置換されたフェニルである）；－（ＣＨ２）Ｓ（Ｏ）２Ｒ８（Ｒ８が、メチル若しくはフェニルである）；－ＣＨ２ＮＲａＲｂ若しくは－（ＣＨ２）２ＮＲａＲｂ（Ｒａ及びＲｂが、各々独立して、Ｈ若しくはメチルである）；－（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、－（ＣＨ２）３ＯＣＨ３；又はフェニル、Ｃ１アルキルフェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１－Ｃ２アルキルシクロプロピル、Ｃ１－Ｃ２アルキルシクロブチル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルピロリジニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルピペリジニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルピペラジニル、Ｃ１－Ｃ２モルホリニル、Ｃ１－Ｃ２テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルピラジニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルイミダゾリル、Ｃ１－Ｃ２アルキルピリジニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルピリミジニル、若しくはＣ１－Ｃ２アルキルピラジニルであり、各々が、各々独立して、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、アミノ、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３－、シアノ、及びヒドロキシから選択される少なくとも１つのＲ１０置換基で任意に置換されており、環Ａが、ピロリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、若しくはチオモルホリニルであり、各々が、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、オキソ、及び－ＣＦ３から選択される少なくとも１つのＲ１０置換基で任意に置換されているか、あるいは環Ａが、少なくとも１つのオキソで任意に置換された、インドリル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、又はジヒドロベンゾチアジニルピロロピリジニル、ジヒドロピロロピリミジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロベンゾオキサジン、又はジヒドロベンゾチアジンであるか、あるいは環Ａが、ピロリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、若しくはチオモルホリニルであり、各々が、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、オキソ、及び－ＣＦ３から選択される少なくとも１つのＲ１０置換基で任意に置換されている、化合物、その立体異性体、並びにその薬学的に許容される塩である。別の態様では、式（１－Ａ１ａ）の表Ｉの化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩である。別の態様では、非抗菌性の式（１－Ａ１ａ）の表Ｉの化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩である。
別の態様では、式（１－Ａ１ａ）の化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩を含む組成物である。別の態様では、式（１－Ａ１ａ）の表Ｉの化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩を含む組成物である。
別の態様では、非抗菌性の式（１－Ａ１ａ）の表Ｉの化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩を含む組成物である。別の態様では、組成物は、薬学的に許容される担体を更に含む。
別の態様では、動物における炎症反応を治療又は予防する方法であって、それを必要とする当該動物に、治療有効量の式（１－Ａ１ａ）の化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩を投与することによる、方法である。別の態様では、動物における炎症反応を治療又は予防する方法であって、それを必要とする当該動物に、治療有効量の式（１－Ａ１ａ）の表Ｉの化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩を投与することによる、方法である。別の態様では、動物における炎症反応を治療又は予防する方法であって、それを必要とする当該動物に、治療有効量の非抗菌性の式（１－Ａ１ａ）の表Ｉの化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩を投与することによる、方法である。本方法の別の態様では、炎症反応は、細菌、ウイルス、若しくは真菌の感染、ストレス、及び／又は環境要因に起因する。本方法の別の態様では、動物における炎症反応を治療又は予防する方法は、呼吸器疾患又は障害の進行を予防又は緩和する。方法の別の態様では、動物は、家畜である。本方法の別の態様では、呼吸器疾患又は障害は、ウシ呼吸器疾患又はブタ呼吸器疾患である。本方法の別の態様では、動物における炎症反応を治療又は予防する方法は、動物におけるＴＮＦ－α及びＩＬ－６を下方制御する。
別の態様では、動物における炎症反応を治療又は予防するための医薬品を調製するための式（１－Ａ１ａ）の化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩の使用である。別の態様では、動物における炎症反応を治療又は予防するための医薬品を調製するための式（１－Ａ１ａ）の表Ｉの化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩の使用である。別の態様では、動物における炎症反応を治療又は予防するための医薬品を調製するための非抗菌性の式（１－Ａ１ａ）の表Ｉの化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩の使用である。使用の別の態様では、炎症反応は、細菌、ウイルス、若しくは真菌の感染、ストレス、及び／又は環境要因に起因する。使用の別の態様では、動物における炎症反応を治療又は予防するための医薬品の使用は、呼吸器疾患又は障害の進行を予防又は緩和する。使用の別の態様では、動物は、家畜である。使用の別の態様では、呼吸器疾患又は障害は、ウシ呼吸器疾患又はブタ呼吸器疾患である。使用の別の態様では、動物における炎症反応を治療又は予防するために医薬品を動物に投与することの使用は、動物におけるＴＮＦ－α及びＩＬ－６を下方制御する。
本発明の別の態様では、式（１－Ａ１）の化合物であって、式中、Ｒ１が、メチルであり、Ｒ５及びＲ６が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、少なくとも１つのＲ９置換基によって任意に置換されている環Ｂを形成する、化合物であり、式中Ｒ０、Ｒ２、Ｒ３、環Ｂ、Ｒ９、及びｎが、本明細書に定義される通りである、式（１－Ａ１ｂ）の化合物、
Figure 2023517673000015
 その立体異性体、並びにその薬学的に許容される塩である。別の態様では、式（１－Ａ１ｂ）の化合物であって、式中、Ｒ０が、Ｈ又はメチルであり、Ｒ２、Ｒ３、環Ｂ、Ｒ９、及びｎが、本明細書に定義される通りである、化合物である。別の態様では、式（１－Ａ１ｂ）の化合物であって、式中、Ｒ０が、Ｈ又はメチルであり、Ｒ２が、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＦ３、又はフェニルであり、Ｒ３が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ－ブチル、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；又はシクロプロピル、シクロブチル、フェニル、Ｃ１フェニル、ピペラジニル、Ｃ１－ピペラジニル、Ｃ２ピペラジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン、ピラゾリル、若しくはピリジニルであり、各々が、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ、シアノ、アミノ、－Ｎ（ＣＨ３）２、及び－ＣＦ３からなる群から選択される少なくとも１つのＲ９置換基で任意に置換されているか、あるいはＲ２及びＲ３が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、若しくはチオモルホリニルである環Ａを形成し、各々が、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、オキソ、及び－ＣＦ３から選択される少なくとも１つのＲ１０置換基で任意に置換されており、各環が、フェニルであるＹで更に任意に縮合されており、Ｒ５及びＲ６が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、若しくはチオモルホリニルである環Ｂを形成し、各々が、メチル、エチル、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、シアノ、オキソ、及び－ＣＦ３から選択される少なくとも１つのＲ９置換基で任意に置換されており、各環が、フェニルであるＹと更に任意に縮合されている、化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩である。別の態様では、式（１－Ａ１ｂ）の化合物であって、式中、Ｒ０が、Ｈ又はメチルであり、Ｒ２が、Ｈ又はメチルであり、Ｒ３が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ－ブチル、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；又はシクロプロピル、シクロブチル、フェニル、Ｃ１フェニル、ピペラジニル、Ｃ１－ピペラジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はピリジニルであり、各々が、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ、シアノ、－Ｎ（ＣＨ３）２、及び－ＣＦ３からなる群から選択される少なくとも１つのＲ９置換基で任意に置換されており、環Ｂが、ピロリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、若しくはチオモルホリニルであり、各々が、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、及び－ＣＦ３から選択される少なくとも１つのＲ９置換基で任意に置換されているか、あるいは環Ａが、少なくとも１つのオキソで任意に置換された、インドリニル、イソインドリニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ジヒドロピロロピリジニル、ジヒドロピロロピロロピリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロベンゾオキサジン、又はジヒドロベンゾチアジンであるか、あるいは環Ｂが、ピロリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、若しくはチオモルホリニルであり、各々が、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、及び－ＣＦ３から選択される少なくとも１つのＲ９置換基で任意に置換されている、化合物、その立体異性体、並びにその薬学的に許容される塩である。別の態様では、式（１－Ａ１ｂ）の表Ｊの化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩である。別の態様では、非抗菌性の式（１－Ａ１ｂ）の表Ｊの化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩である。
別の態様では、式（１－Ａ１ｂ）の化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩を含む組成物である。別の態様では、式（１－Ａ１ｂ）の表Ｊの化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩を含む組成物である。別の態様では、非抗菌性の式（１－Ａ１ｂ）の表Ｊの化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩を含む組成物である。別の態様では、組成物は、薬学的に許容される担体を更に含む。
別の態様では、動物における炎症反応を治療又は予防する方法であって、それを必要とする当該動物に、治療有効量の式（１－Ａ１ｂ）の化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩を投与することによる、方法である。別の態様では、動物における炎症反応を治療又は予防する方法であって、それを必要とする当該動物に、治療有効量の式（１－Ａ１ｂ）の表Ｊの化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩を投与することによる、方法である。別の態様では、動物における炎症反応を治療又は予防する方法であって、それを必要とする当該動物に、治療有効量の非抗菌性の式（１－Ａ１ｂ）の表Ｊの化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩を投与することによる、方法である。本方法の別の態様では、炎症反応は、細菌、ウイルス、若しくは真菌の感染、ストレス、及び／又は環境要因に起因する。本方法の別の態様では、動物における炎症反応を治療又は予防する方法は、呼吸器疾患又は障害の進行を予防又は緩和する。方法の別の態様では、動物は、家畜である。本方法の別の態様では、呼吸器疾患又は障害は、ウシ呼吸器疾患又はブタ呼吸器疾患である。本方法の別の態様では、動物における炎症反応を治療又は予防する方法は、動物におけるＴＮＦ－α及びＩＬ－６を下方制御する。
別の態様では、動物における炎症反応を治療又は予防するための医薬品を調製するための式（１－Ａ１ｂ）の化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩の使用である。別の態様では、動物における炎症反応を治療又は予防するための医薬品を調製するための式（１－Ａ１ｂ）の表Ｊの化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩の使用である。別の態様では、動物における炎症反応を治療又は予防するための医薬品を調製するための非抗菌性の式（１－Ａ１ｂ）の表Ｊの化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩の使用である。使用の別の態様では、炎症反応は、細菌、ウイルス、若しくは真菌の感染、ストレス、及び／又は環境要因に起因する。使用の別の態様では、動物における炎症反応を治療又は予防するための医薬品の使用は、呼吸器疾患又は障害の進行を予防又は緩和する。使用の別の態様では、動物は、家畜である。使用の別の態様では、呼吸器疾患又は障害は、ウシ呼吸器疾患又はブタ呼吸器疾患である。使用の別の態様では、動物における炎症反応を治療又は予防するために医薬品を動物に投与することの使用は、動物におけるＴＮＦ－α及びＩＬ－６を下方制御する。
本発明の別の態様では、式（１）の化合物であって、式中、Ｗが、式（Ａ）であり、式（Ａ）が、式（Ａ１）であり、Ｒが、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｄであり、Ｒ０及びＲ２が両方とも、Ｈであり、Ｒ１が、メチルであり、Ｒ５及びＲ６が、それらが共有するＮ原子と結合して、４－メチルピペラジンである環Ｂを形成する、化合物であり、これは、以下から選択される：
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１－メチルウレイド）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イルエチルカルバメート、
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１－メチルウレイド）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イルｔｅｒｔ－ブチルカルバメート、
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－（３－（４－（ジメチルアミノ）フェニル）－１－メチルウレイド）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル（４－（ジメチルアミノ）フェニル）カルバメート、並びに
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－６－メチル－４－（１－メチル－３－フェニルウレイド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イルフェニルカルバメート。本発明の別の態様では、式（１）の化合物であって、式中、Ｗが、式（Ａ）であり、式（Ａ）が、式（Ａ２）であり、Ｒ０及びＲ２が両方とも、Ｈであり、Ｒ１が、メチルであり、Ｒ３が、フェニルであり、Ｒ７が、エチルであり、Ｒが、－Ｃ（Ｏ）ＮＨフェニルであり、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－（エトキシメチル）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－６－メチル－４－（１－メチル－３－フェニルウレイド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イルフェニルカルバメートである、化合物、その立体異性体、並びにその薬学的に許容される塩である。
本発明の別の態様では、式（１）の化合物であって、式中、Ｗが、式（Ａ）であり、式（Ａ）が、式（Ａ３）であり、Ｒ０及びＲ２が両方とも、Ｈであり、Ｒ１が、メチルであり、Ｒ３が、フェニルであり、Ｒ７が、プロピルであり、Ｒが、－Ｃ（Ｏ）ＮＨフェニルであり、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルチオ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－６－メチル－４－（１－メチル－３－フェニルウレイド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イルフェニルカルバメートである、化合物、その立体異性体、並びにその薬学的に許容される塩である。本発明の別の態様では、式（１）の化合物であって、式中、Ｗが、式（Ａ）であり、式（Ａ）が、式（Ａ４）であり、Ｒ０及びＲ２が両方とも、Ｈであり、Ｒ１が、メチルであり、Ｒ３が、フェニルであり、Ｘ’が、クロロであり、Ｒが、－Ｃ（Ｏ）ＮＨフェニルであり、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－（クロロメチル）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－６－メチル－４－（１－メチル－３－フェニルウレイド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イルフェニルカルバメートである、化合物、その立体異性体、並びにその薬学的に許容される塩である。
本発明の別の態様では、式（１）の化合物であって、式中、Ｗが、式（Ａ）であり、式（Ａ）が、式（Ａ６）であり、Ｒ０及びＲ２が両方とも、Ｈであり、Ｒ１が、メチルであり、Ｒ３が、フェニルであり、Ｒが、－Ｃ（Ｏ）ＮＨフェニルであり、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－（シアノメチル）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－６－メチル－４－（１－メチル－３－フェニルウレイド）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イルフェニルカルバメートである、化合物、その立体異性体、並びにその薬学的に許容される塩である。別の態様では、式（１）のフェニルカルバメート化合物のうちのいずれか１つを含む組成物であり、組成物は、薬学的に許容される担体を更に含む。別の態様では、動物における炎症反応を治療又は予防するための式（１）のフェニルカルバメート化合物のうちのいずれか１つを使用する方法であって、それを必要とする当該動物に、治療有効量の式（１）のフェニルカルバメート化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩を投与することによる、方法である。別の態様では、動物における炎症反応を治療又は予防するための医薬品を調製するための式（１）のフェニルカルバメートのうちのいずれか１つの使用である。
本発明の別の態様では、式（１）の化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩と、抗菌剤、抗炎症剤、ビタミン、鉱物、又はそれらの混合物であり得る少なくとも１つの追加の薬剤との組み合わせである。本発明の化合物は、細菌感染を治療するため及び／又は動物における炎症反応及び／又は免疫応答が完全なＢＲＤ疾患複合体にカスケードすることを防止するために、追加の薬剤と同時に、分離するか、又は順次投与され得る。
本発明の別の態様では、Ｍ９、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩を含む組成物である。更に別の態様では、Ｍ９を含む組成物は、薬学的に許容される担体を更に含む。本発明の更に別の態様では、動物における炎症反応を治療又は予防する方法であって、それを必要とする当該動物に、治療有効量のＭ９、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩を投与することによる、方法である。別の態様では、動物における炎症反応を治療又は予防するための方法であって、炎症反応は、細菌、ウイルス、若しくは真菌の感染、ストレス、及び／又は環境因子に起因する、方法である。別の態様では、動物における炎症反応を治療又は予防するための方法であって、Ｍ９は、呼吸器疾患又は障害の進行を予防又は緩和する、方法である。更に別の態様では、動物は、家畜である。更に別の態様では、呼吸器疾患又は障害は、ウシ呼吸器疾患又はブタ呼吸器疾患である。
別の態様では、式（１）の化合物であって、実施例Ａ－１、Ａ－２、Ａ－３、Ａ－４、Ａ－６、Ａ－７、Ａ－９～Ａ－１２、Ａ－１４～Ａ－２１、及びＡ－２２～Ａ－２６からなる群から選択される非抗菌性の式（１．１）の表Ａの化合物、又は実施例Ｂ－１ａ～Ｂ－６及びＢ－８～Ｂ－１５からなる群から選択される非抗菌性の式（１－Ａ０）の表Ｂの化合物、又は実施例Ｃ－１及びＣ－３からなる群から選択される非抗菌性の式（１－Ａ２）の表Ｃの化合物、又は実施例Ｃ－１若しくはＣ－２から選択される非抗菌性の式（１－Ａ３）の表Ｄの化合物、又は実施例Ｅ－１～Ｅ－３からなる群から選択される非抗菌性の式（１－Ａ４）の表Ｅの化合物、又は実施例Ｆ－１若しくはＦ－２である非抗菌性の式（１－Ａ５）の表Ｆの化合物、又は実施例Ｇ－１～Ｇ－３からなる群から選択される非抗菌性の式（１－Ａ６）の表Ｇの化合物、又は実施例Ｈ－１、Ｈ－２、Ｈ－４、Ｈ－６、Ｈ－８～Ｈ－１４、Ｈ－１６、Ｈ－１７、Ｈ－２１、Ｈ－２４、Ｈ－２５、Ｈ－２７、Ｈ－２８、Ｈ－２９、Ｈ－３１～Ｈ－３５、Ｈ－３７、Ｈ－３９～Ｈ－４３、Ｈ－４７、Ｈ－４８、Ｈ－４９、Ｈ－５１～Ｈ－５７、Ｈ－５９、Ｈ－６０、Ｈ－６２～Ｈ－６５、Ｈ－７７、Ｈ－７９、Ｈ－８０、Ｈ－８２～Ｈ－８６、Ｈ－８８、Ｈ－９１～Ｈ－９７、及びＨ－９９～Ｈ－１０３からなる群から選択される非抗菌性の式（１－Ａ１）の表Ｈの化合物、又は実施例Ｉ－１及びＩ－３～Ｉ－７からなる群から選択される非抗菌性の式（１－Ａ１ａ）の表Ｉの化合物、又は実施例Ｊ－４、Ｊ－１０、Ｊ－１２、Ｊ－１３、Ｊ－１５、Ｊ－１６、Ｊ－１９～Ｊ－２４及びＪ－２７～Ｊ－３１からなる群から選択される非抗菌性の式（１－Ａ１ｂ）の表Ｊの化合物である、化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩、これらの非抗菌性の化合物のうちの１つを含む組成物、動物における炎症反応を予防又は予防するために、これらの非抗菌性の化合物のうちの１つを使用する方法、又は動物における炎症反応を予防するために医薬品を調製するためのこれらの非抗菌性の化合物のうちの１つの使用である。
考察
ＢＲＤ進行の文脈における免疫調節物質の機構 臨床及びゲノミクスの時間データの要約 ＢＲＤにかかる危険性のあるフィードロット子ウシの到着時における血漿サイトカイン（ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、及びＩＦＮ－γ）レベル 実施例Ｈ－１１の用量依存性サイトカイン－全血液アッセイ：ＩＬ－６（Ａ）、ＴＮＦ－α（Ｂ）、及びＩＬ－１β（Ｃ） 実施例Ｈ－１１の用量依存性サイトカイン－全血液アッセイ：ＩＬ－６（Ａ）、ＴＮＦ－α（Ｂ）、及びＩＬ－１β（Ｃ） ウシの自然感染試験中のＩＬ－３６ＲＡの変化（％） Ｍ９及びＤｒａｘｘｉｎ気管内の肺チャレンジのバイオマーカー評価；ＩＬ－６（Ａ）及びＣＤ１６３バイオマーカー（Ｂ）の結果 実施例Ｈ－９１の気管内の肺チャレンジのバイオマーカー評価：ＩＬ－６（Ａ）及びＣＤ１６３バイオマーカー（Ｂ）の結果 実施例Ｈ－９１の気管内の肺チャレンジのバイオマーカー評価：ＩＬ－６（Ａ）及びＣＤ１６３バイオマーカー（Ｂ）の結果 実施例Ｈ－１１の気管内の肺チャレンジのバイオマーカー評価：好中球（Ａ）、ＩＬ－６（Ｂ）、及びＣＤ１６３（Ｃ）の結果 実施例Ｈ－１１の気管内の肺チャレンジのバイオマーカー評価：好中球（Ａ）、ＩＬ－６（Ｂ）、及びＣＤ１６３（Ｃ）の結果 ＣＤ４＋Ｔヘルパー細胞サブタイプの細胞内のフローサイトメトリー特徴付け 実施例Ｈ－１１を投与したＭ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａでチャレンジした動物の気道のＩＬ－１７レベル
本発明は、本明細書で定義される特定の方法論、プロトコル、及び試薬などに限定されず、それはこれらが変化し得るためであることを理解されたい。本明細書で使用される用語は、実施形態を説明することのみを目的としており、特許請求の範囲によってのみ定義される本発明の範囲を限定することは意図されない。
別段定義されない限り、本明細書で定義される本発明の化合物に関連して使用される科学用語及び技術用語は、当業者に一般的に理解される意味を有するものとする。更に、文脈によって別段要求されない限り、単数形の用語は、複数形を含み、複数形の用語は、単数形を含むものとする。一般に、本明細書で定義される化学合成、マクロライド、及び免疫調節に関連して利用される命名法及びこれらの技術は、当該技術分野において周知であり、一般的に使用されるものである。
定義
本明細書に記載され、かつ特許請求されている本発明の目的のために、以下の用語及び語句を、以下のように定義する。
本明細書で使用する場合、「追加の薬剤」は、別段の指示がない限り、本明細書に定義されるように、動物における細菌感染の治療に有用な治療有効量の当該薬剤を提供する、及び／又は免疫応答を調節する他の薬学的化合物又は製品を指す。
本明細書で使用する場合、「アルコキシ」は、別段の指示がない限り、更なるアルキル置換基を有する酸素部分を指す。アルコキシ基のアルキル部位（すなわち、アルキル部分）は、下記と同じ定義を有する。非限定的な例としては、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－ＯＣ（ＣＨ３）３などが挙げられる。
本明細書で使用する場合、「アルキル」は、別段の指示がない限り、一般式ＣｎＨ２ｎ＋１の飽和一価炭化水素アルカンラジカルを指す。アルカンラジカルは、直鎖でも分枝鎖でもよく、非置換でも置換でもよい。例えば、「（Ｃ１－Ｃ６）アルキル」という用語は、１～６個の炭素原子を含有する一価の直鎖又は分枝鎖脂肪族基を指し、同様に、Ｃ１－Ｃ３アルキルは、１～３個の炭素原子を含有する一価の直鎖又は分枝鎖脂肪族基を指す。（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基の非排他的な例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓ－ブチル、ｎ－ペンチル、１－メチルブチル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、ネオペンチル、３，３－ジメチルプロピル、２－メチルペンチル、ヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル部分は、脂肪族鎖の炭素原子のうちのいずれか１個によって化学部分に結合し得る。アルキル基は、本明細書に定義されるように任意に置換される。更に、アルキルフェニルなどの複合語に使用される場合、当該アルキル部分は、本明細書に定義される意味と同じ意味を有し、脂肪族鎖の炭素原子のうちのいずれか１個によって化学部分に結合し得る。複合語、Ｃ０－Ｃ４アルキルフェニルの非限定的な例としては、Ｃ０フェニル（フェニル）、Ｃ１アルキルフェニル（－ＣＨ２フェニル）、Ｃ２アルキルフェニル（－ＣＨ２ＣＨ２フェニル）などが挙げられる。
本明細書で使用する場合、「動物」は、別段の指示がない限り、哺乳動物である個体動物を指す。具体的には、哺乳動物は、ヒト及び非ヒトである脊椎動物を指し、分類学上は哺乳綱のメンバーである。非ヒト哺乳動物の非排他的な例は、伴侶動物及び家畜を含む。伴侶動物の非排他的な例としては、イヌ、ネコ、及びウマが挙げられる。家畜の非排他的な例は、ブタ、ラクダ、ウサギ、ヤギ、ヒツジ、シカ、ヘラジカ、ウシ（畜牛、及びμを含む。
本明細書で使用する場合、「抗菌性（ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ）」は、別段の指示がない限り、ＢＲＤ病原体、Ｍ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ及びＰ．ｍｕｌｔｏｃｉｄａに対する最小阻害濃度（ＭＩＣ）６４μｇ／ｍＬ以下を有する化合物を指す。本明細書で使用する場合、「非抗菌性」という用語は、別段の指示がない限り、ＢＲＤ病原体、Ｍ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ及びＰ．Ｍｕｌｔｏｃｉｄａに対してＭＩＣ＞６４μｇ／ｍＬを有する化合物を指す。
本明細書で使用する場合、「アリール」は、別段の指示がない限り、６個の炭素メンバーの不飽和芳香族単環式環、又は１０～１４個の炭素メンバーの不飽和芳香族多環式環を指す。このようなアリール環の例として、フェニル、ナフタレニル、又はアントラセニルが挙げられるが、これらに限定されない。更に、アルキルアリール（例えば、アルキルフェニル）などの複合語に使用される場合、当該アルキル及びアリール部分は、本明細書に定義される意味と同じ意味を有し、脂肪族鎖又は環炭素の炭素原子のうちのいずれか１個により化学部分に結合し得る。Ｃ０－Ｃ３アルキルフェニルの例、例えば：Ｃ０アルキルフェニルは、フェニルであり、Ｃ１アルキルフェニルは、－ＣＨ２フェニル（ベンジル）であり、Ｃ２アルキルフェニルは、－ＣＨ２ＣＨ２フェニルである。フェニル環は、本明細書に定義されるように、任意に置換される。
本明細書で使用する場合、「アザライド」は、別段の指示がない限り、異なる薬物動態特性を付与し、分子のより大きな安定性と関連する、マクロライド環内に窒素原子を含有するマクロライドのクラスを指す。
本明細書で使用する場合、「キラル」は、別段の指示がない限り、分子をその鏡像に重ね合わせることができない分子の構造的特徴を指す（例えば、「Ｒ」及び「Ｓ」エナンチオマー）。
本明細書で使用する場合、「組成物」は、別段の指示がない限り、投薬のための少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と共に製剤化される本発明の化合物を指す。
本明細書で使用する場合、「本発明の化合物」は、別段の指示がない限り、式（１）、（１Ａ）、（１．１）、（１－Ａ０）、（１－Ａ１）、（１－Ａ１ａ）、（１－Ａ１ｂ）、（１－Ａ２）、（１－Ａ３）、（１－Ａ４）、（１－Ａ５）、及び１－Ａ６）の化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩を指す。用語はまた、記載の式の１５員マクロライド環と平衡状態にあるそれぞれの１３員マクロライドを含み、アザライドのクラスを含む。
本明細書で使用する場合、「シクロアルキル」は、別段の指示がない限り、炭素原子のみを含有する完全飽和又は部分飽和の炭素環式アルキル部分、すなわち、３～６員環を含み、単環であっても、縮合環又は架橋環部分の一部であってもよい。飽和炭素環式（シクロアルキル）環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。部分飽和シクロアルキルの非限定的な例は、シクロプロペン、シクロブテンなどを含む。好ましいシクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルを含む３～６員飽和単環式環である。シクロアルキル基は、炭素環内の炭素原子のうちのいずれか１個によって化学部分に結合し得る。シクロアルキル基は、少なくとも１個の置換基で任意に置換される。更に、アルキルシクロアルキルなどの複合語に使用される場合、当該アルキル及びシクロアルキル部分は、本明細書に定義される意味と同じ意味を有し、脂肪族鎖の炭素原子のうちのいずれか１個によって化学部分に結合し得る。Ｃ０－Ｃ４アルキルＣ３－Ｃ６シクロアルキルの例としては、例えば、Ｃ０アルキルＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）であり、Ｃ１－アルキルＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、－ＣＨ２Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル（例えば、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２－シクロヘキシルなど）であり、Ｃ２－アルキルＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル（例えば、－ＣＨ２ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２－シクロペンチル）などである。シクロアルキル部分は、本明細書に定義されるように任意に置換される。
本明細書で使用する場合、「サイトカイン」は、別段の指示がない限り、全ての種類の細胞に影響を及ぼす／影響を及ぼし、免疫学的応答及び非免疫学的生物学的プロセスに影響を及ぼす生物学的分子の一般的なクラスを指す。この定義は、局所的又は全身的に作用し、本発明の組成物又は方法で使用されるとき、動物の免疫応答を調節又は調節する役割を果たす生体分子を含むが、これらに限定されない。本発明を実施する際に使用するための例示的なサイトカインとしては、インターロイキン（例えば、ＩＬ－１～ＩＬ－２９、特に、ＩＬ－１、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、ＩＬ－９、ＩＬ－１０、及びＩＬ－１２）、ケモカイン（例えば、ＣＣＬ２～５、ＣＣＬ１０、ＣＣＬ１１、ＣＸＣＬ８（ＩＬ－８）、及びＣＸＣＬ１０）、腫瘍壊死因子（例えば、ＴＮＦ－α及びＴＮＦ－β）、並びに特に、単球及びマクロファージにおけるＴＮＦ－α、ＩＬ－１、及びＩＬ－６などの炎症誘発性サイトカインの誘導を媒介するＮＦＪ－Ｂが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、「ハロゲン」又は「ハロ」は、別段の指示がない限り、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を指す。更に、「ハロアルキル」又は「ハロアルコキシ」などの複合語に使用される場合、当該アルキル及びアルコキシは、同じであっても異なっていてもよいハロゲン原子で部分的に又は完全に置換され得、当該アルキル及びアルコキシ部分は、上述と同じ意味を有し、脂肪族鎖の炭素原子のうちのいずれか１個によって化学部分に結合し得る。「ハロアルキニル」の例としては、Ｆ３Ｃ－、ＣｌＣＨ２－、ＣＦ３ＣＨ２－、及びＣＦ３ＣＣＩ２－などが挙げられる。「ハロアルコキシ」という用語は、「ハロアルキル」という用語と同様に定義される。「ハロアルコキシ」の例としては、ＣＦ３Ｏ－、ＣＣｌ３ＣＨ２Ｏ－、ＨＣＦ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、及びＣＦ３ＣＨ２Ｏ－などが挙げられる。
本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」又は「Ｈｅｔ」は、別段の指示がない限り、５～６員の芳香族単環式環、又は８～１０員の縮合芳香環を指し、当該単環式及び縮合環部分は、各々独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子、好ましくは１～４個のヘテロ原子を含有する。単環式ヘテロアリールの非排他的な例としては、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルなどが挙げられる。縮合ヘテロアリールの非排他的な例としては、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、チエノ［２，３－ｃ］ピリジン、チエノ［３，２－ｂ］ピリジン、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾールなどが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式環又は縮合環内の炭素原子又は窒素ヘテロ原子のうちのいずれか１個により化学部分に結合してもよい。更に、アルキルヘテロアリール（例えば、Ｃ０－Ｃ４アルキルヘテロアリール）などの複合語に使用される場合、当該アルキル及びヘテロアリール部分は、本明細書に定義される意味と同じ意味を有し、脂肪族鎖の炭素原子のうちのいずれか１個により化学部分に結合してもよい。例えば、Ｃ０アルキル複素環は、複素環（例えば、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピペラジニルなど）であり、Ｃ１アルキルヘテロアリールは、－ＣＨ２ヘテロアリール（例えば、－ＣＨ２イミダゾリル、－ＣＨ２ピリジニルなど）であり、Ｃ２アルキルヘテロアリールは、－ＣＨ２ＣＨ２ヘテロアリール（例えば、－ＣＨ２ＣＨ２ピラゾリル、－ＣＨ２ＣＨ２オキサゾリル、－ＣＨ２ＣＨ２ピリミジニルなど）などである。ヘテロアリールは、本明細書に定義されるように任意に置換される。
本明細書で使用する場合、「複素環」は、別段の指示がない限り、各々独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子、好ましくは１～４個のヘテロ原子を含有する部分飽和又は飽和４～１０員の単環式環、縮合環、又は架橋環構造を指す。複素環の非排他的な例としては、オキセタニル、アゼチジニル、チアタニル、テトラヒドロフリル、ピラニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキサチアニル、テトラヒドロピリジニル、２Ｈ－アジリニル、２，３－ジヒドロ－アゼチル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルなどが挙げられる。複素環基は、環内の炭素原子又は窒素ヘテロ原子のうちのいずれか１個により化学部分に結合してもよい。更に、アルキル複素環（例えば、Ｃ０－Ｃ４アルキル複素環）などの複合語に使用される場合、当該アルキル及び複素環部分は、本明細書に定義される意味と同じ意味を有し、脂肪族鎖の炭素原子のうちのいずれか１個により化学部分に結合してもよい。例えば、Ｃ０複素環は、複素環（例えば、（ピペリジニル、モルホリニル、アゼチジニルなど）であり、Ｃ１アルキル複素環は、－ＣＨ２複素環（例えば、－ＣＨ２モルホリニルなど）であり、Ｃ２アルキル複素環は、－ＣＨ２ＣＨ２複素環（例えば、－ＣＨ２ＣＨ２ピロリジニル、－ＣＨ２ＣＨ２チオモルホリニルなど）などである。複素環は、本明細書に定義されるように任意に置換される。
本明細書で使用する場合、「マクロライド」は、別段の指示がない限り、１２～１６個の炭素原子を含有する大きなラクトン環を特徴とする化合物であって、１個以上のデオキシ糖がグリコシド結合を介して結合している化合物を指し、アザライドのクラスを含む。
「任意に置換される」は、本明細書では、置換又は非置換という語句と置き換え可能に使用される。別段の指示がない限り、任意に置換される基は、基の各置換可能な位置にて置換基を有していてもよく、各置換は、互いに独立している。任意に置換される基はまた、置換基を有していない場合がある。したがって、「少なくとも１つの置換基で任意に置換される」という語句は、置換基の数が、ゼロから置換に利用できる位置の数までの範囲で変動し得ることを意味する。Ｒ９及びＲ１０の場合、少なくとも１つの任意の置換が、置換のための利用可能な位置の数にも依存する、ゼロから３に変動し得る（すなわち、ｎが、整数０、１、２、又は３である）ことを意味する。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される」は、別段の指示がない限り、物質又は組成物が、製剤、組成物を含む他の成分と、及び／又はそれにより治療される動物と、化学的に及び／又は毒物学的に適合性がなくてはならないことを指す。「薬学的に（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ）」又は「薬学的（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）」という用語は、「獣医学的に（ｖｅｔｅｒｉｎａｒｉｌｙ）」又は獣医学（ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ）について述べられるものと同じ意味を有する。
本明細書で使用する場合、「保護基」又は「Ｐｇ」は、別段の指示がない限り、化合物上のアルコールを遮断又は保護するために一般的に用いられる置換基を指し、それによって、化合物上の他の官能基の反応を可能にしながら、その官能性を保護する。アルコール保護基の非排他的な例としては、２，２，２－トリクロロエチルカーボネート（Ｔｒｏｃ）、２－メトキシエトキシメチルエーテル（ＭＥＭ）、２－ナフチルメチルエーテル（Ｎａｐ）、４－メトキシベンジルエーテル（ＰＭＢ）、酢酸エーテル（Ａｃ）、安息香酸エーテル（Ｂｚ）、ベンジルエーテル（Ｂｎ）、ベンジルオキシメチルアセタール（ＢＯＭ）、エトキシエチルアセタール（ＥＥ）、メトキシメチルアセタール（ＭＯＭ）、メトキシプロピルアセタール（ＭＯＰ）、メチルエーテル、テトラヒドロピラニルアセタール（ＴＨＰ）、トリエチルシリルエーテル（ＴＥＳ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、トリイソプロピルシリルエーテル（ＴＩＰＳ）、トリメチルシリルエーテル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルエーテル（ＴＢＳ、ＴＢＤＭＳ）、及びｔｅｒｔ－ブチルフェニルシリルエーテル（ＴＢＤＰＳ）が挙げられる。
本明細書で使用する場合、「飽和」又は「部分飽和」は、別段の指示がない限り、３～６個の炭素原子を有するシクロアルキル環、及び２～５個の炭素原子、並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む複素環を指し、各飽和環は、互いに隣接する炭素原子又は炭素ヘテロ原子間の単結合、例えば、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、オキシラン、オキセタン、テトラヒドフラン、ピペラジンなどを含有する。部分飽和環は、互いに隣接する炭素原子又は炭素ヘテロ原子間の少なくとも１つの二重結合、例えば、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキサ－１，３－ジエン、２，３－ジヒドロアゼテ、２，５－ジヒドロフラン、２Ｈ－チオピランなどを含有する。
本明細書で使用する場合、「立体異性体」は、別段の指示がない限り、２つ以上の不斉炭素原子を有する本発明の化合物を指す。本明細書に示される一般式において、固体の楔形結合は、結合が紙の平面の上にあることを示し、破壊された楔形結合は、結合が紙の平面の下にあることを示す。本発明の化合物は、個々のエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物（ラセミ混合物を含む）として生じ得る。かかる全ての異性体は、本発明に含まれる。
本明細書で使用する場合、「ストレス（ｓｔｒｅｓｓ）」又は「ストレスのたまる（ｓｔｒｅｓｓｆｕｌ）」は、別段の指示がない限り、程度によって変化する特定の又は非特異的な反応である。ストレス要因とは、急性、慢性、破壊的、又は制御不能と認識され得る動物の健康に影響を与える特定の事象、経験、又は環境刺激である。動物の健康におけるストレス要因の非排他的な例としては、自然災害（例えば、洪水、火災、及び地震）、重大な生活事象（例えば、再配置／輸送、離乳、母体及び群れの分離、異なる供給源からの動物の接近、尾切り、針歯の抜針、疼痛、飼料及び水の欠乏、及び急性又は慢性の病気）、並びに急性／慢性の破損（例えば、温度及び湿度の変動、閉じ込め、出荷、不適切な栄養及び水分補給、嵐、大きな騒音（例えば、雷、吠え声、花火など）、環境の変化及び汚染物質などが挙げられる。
本明細書で使用する場合、「治療有効量」は、別段の指示がない限り、（ｉ）特定の疾患又は障害を治療又は予防する、（ｉｉ）特定の疾患又は障害の１つ以上の症状を軽減、改善、又は排除する、あるいは（ｉｉｉ）特定の疾患又は障害の１つ以上の症状の発症を予防又は遅延させる、本発明の化合物の量を指す。
本明細書で使用する場合、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」などは、別段の指示がない限り、免疫学的反応を調節することによって、環境、細菌－、ウイルス－、真菌－、又は寄生虫－感染、及び／又は内部疾患によって引き起こされる炎症の制御、予防措置、逆転、緩和、軽減、又は抑制することを指す。本明細書で使用する場合、これらの用語はまた、動物の状態に応じて、障害若しくは状態、又は障害若しくは状態に伴う症状の発症を予防することも包含し、障害若しくは状態又はそれに伴う症状の重症度を低減することも含む。治療はまた、投与時点で感染、免疫学的エピソード、又は疾患障害若しくは複合体に苦しんでいない動物に対する本発明の化合物の投与を指すこともできる。理解されるように、最終的な誘導事象が不明であり得るか、又は潜伏し得るため、疾患又は障害を「予防する」ことと「抑制する」ことを区別することは必ずしも可能ではない。
操作例以外、又は特に指示される場合、本明細書で使用される成分の量又は反応条件を表す全ての数字は、全ての場合において、「約」という用語で修飾されるものと理解するべきである。
本発明の化合物は、いくつかの不斉中心を有する。不斉中心を有する化合物は、エナンチオマー（光学異性体）、ジアステレオマー（構成異性体）、又はそれらの両方を生じ、混合物中及び純粋又は部分的に精製された化合物として考えられる全てのエナンチオマー及びジアステレオマーが本発明の範囲に含まれることが意図される。本発明は、本発明の化合物の全ての立体形態を包含することを意味する。本発明は、本発明の化合物の全ての立体異性体を含む。
立体異性体的に濃縮された化合物の独立した合成、又はそれらのクロマトグラフィー分離は、当該技術分野で既知のように、本明細書に開示される方法論の適切な修飾によって達成され得る。それらの絶対立体化学は、必要に応じて、既知の絶対配置の不斉中心を含有する試薬で誘導体化される結晶生成物又は結晶中間体のＸ線結晶学によって決定され得る。所望により、この化合物のラセミ混合物は、個々のエナンチオマー又はジアステレオマーが単離されるように分離され得る。分離は、化合物のラセミ混合物のカップリング、続いて分別結晶又はクロマトグラフィーなどの標準的な方法による個々の立体異性体の分離など、当該技術分野において周知の方法によって行われ得る。カップリング反応は、多くの場合、エナンチオマー的に純粋な酸又は塩基を使用した塩の形成である。
次いで、誘導体を、付加されたキラル残基の開裂によって純粋な立体異性体に変換することができる。化合物のラセミ混合物はまた、当該技術分野において周知のキラル固定相を使用するクロマトグラフィー法によって直接的に分離され得る。代替的に、化合物の任意の立体異性体は、当該技術分野において周知の方法によって、光学的に純粋な出発材料又は既知の立体配置の試薬を使用した立体選択的合成によって得ることができる。
本発明の化合物の調製のためのいずれかのプロセスの間、関与する分子のうちのいずれかの上の感受性又は反応性基を保護することが必要であり及び／又は望ましくあり得る。これは、従来の保護基、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３、及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎ ｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されるものによって達成され得る。保護基は、当該技術分野で既知の方法を使用して、好都合なその後の段階で除去され得る。
マクロライド化学
マクロライドは、細菌リボソームの５０Ｓサブユニット上のＰ部位に強い結合親和性を有し、タンパク質合成を阻害することが知られている。マクロライドのデソサミン基の修飾は、塩架橋を遮断するためのジメチルアミノ基の修飾、及び／又は形成された水素結合に影響を与える隣接ヒドロキシ基の修飾のいずれかによって、この相互作用を遮断し、それによって、本発明の当該化合物の抗菌活性を除去する。クラジノース修飾は、細菌リボソーム結合への影響が比較的小さいが、化合物の物理化学的特性、薬物動態、及び細胞透過性に影響を及ぼし得る。したがって、マクロライド構造を改変することにより、分子を細菌への侵入から隔離するか、又は細菌からの流出を増強することにより、細菌リボソームに結合する能力を有していても、抗細菌活性を低減又は排除する。
親油性
有機化合物の親油性は、有機相と水相との平衡における非イオン化化合物の濃度の比率として定義され得る分配係数、ｌｏｇＰによって説明され得る。一般的に言えば、より親油性の化合物は、水性媒体にはあまり溶けにくい。ｌｏｇＰの負の値は、化合物が水相に対してより高い親和性（親水性）を有することを意味し、ｌｏｇＰ＝０の場合、化合物は、脂質相と水相との間で等しく分配され、ｌｏｇＰの正の値は、脂質相においてより高い濃度（親油性）を示す。親油性は、化合物の吸収、体内での分布、重要な膜及び生物学的障壁にわたる浸透、代謝及び排泄の主要な決定要因である。本発明の化合物は、呼吸組織、例えば肺へのそれらの輸送及び吸収を補助する親油性（ｌｏｇＰ約０．５０３～５．９６）である。
組成物／製剤
本発明の薬学的組成物は、当該技術分野において周知のプロセスによって、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖剤製造（ｄｒａｇｅｅ ｍａｋｉｎｇ）、微粒子化（ｌｅｖｉｇａｔｉｎｇ）、乳化、カプセル化、封入（ｅｎｔｒａｐｐｉｎｇ）又は凍結乾燥プロセス若しくは噴霧乾燥により製造することができる。本発明に従って使用するための薬学的組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体を使用して従来の方法で製剤化することができ、これは、活性化合物の、それを必要とする動物への投与のための調製物への処理を容易にする。本発明の製剤は、短時間作用性、即時放出性（ｆａｓｔ－ｒｅｌｅａｓｉｎｇ）、長時間作用性、及び徐放性となるように設計することができる。したがって、薬学的製剤は、制御放出用又は緩徐放出用に製剤化することもでき、選択された投与経路に依存する。
薬学的に許容される賦形剤及び担体は、当業者には一般に知られており、したがって、本発明に含まれる。かかる賦形剤及び担体（水を含む）は、例えば、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ（１９９１）に記載されている。
ＢＲＤ及びＳＲＤに関して、薬学的組成物は、典型的には、非経口投与のために、例えば、液体担体中に、又は非経口投与のための液体溶液若しくは懸濁液中への再構成に好適に製剤化される。一般に、かかる組成物は、典型的には、薬学的に許容される担体を含む。本発明による薬学的担体は、水、生理食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール水溶液などの滅菌液体、及び／又は大豆油、鉱油、ゴマ油などの石油、動物、植物、若しくは合成起源を含む油であり得る。好適な薬学的担体は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによる“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”、第１８版に記載されている。本発明の化合物を含む薬学的組成物は、経口、局所、非経口（すなわち、筋肉内、皮下、静脈内、及び皮内注射）投与され得る。本発明の化合物を含む薬学的組成物はまた、乳房内及び子宮内注射によって投与され得る。
本明細書に定義される薬学的組成物及び製剤は、所望の純度を有する本発明の化合物を、凍結乾燥製剤又は水溶液の形態の１つ以上の薬学的に許容される担体と混合することによって調製され得る。「担体」という用語は、本発明の化合物が投与される希釈剤、賦形剤、又はビヒクルを指す。薬学的に許容される担体は、一般に、使用される用量及び濃度のレシピエントに対して無毒であり、これらには、緩衝液（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＨＣｌ、リン酸塩、クエン酸塩及び他の有機酸（例えば、クエン酸、酢酸、安息香酸、リンゴ酸など）；抗酸化物質（例えば、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、メタ重亜硫酸ナトリウム、モノチオグリセロール、没食子酸プロピルなど）；保存剤（例えば、塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、若しくはベンジルアルコール、クロロブタンノール、チメロサールパラベン、例えば、メチル若しくはプロピルベンジル、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、３－ペンタノール、ｍ－クレゾールなど）；親水性ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリアクリル酸、ポリアクリルアミド、キサンタンガム（ｘａｎｔｈｕｍ ｇｕｍ）など）；アミノ酸（例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、リジンなど）；ＥＤＴＡなどのキレート剤；単糖類、二糖類、及び他の炭水化物（スクロース、マンニトール、トレハロース、若しくはソルビトール、グルコース、マンノース、若しくはデキストリンなどの糖質）；並びにナトリウムなどの塩を形成する対イオン；金属複合体（例えば、Ｚｎ－タンパク質複合体）が含まれるが、これらに限定されない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコールなど）、並びにそれらの好適な混合物を含有する溶媒若しくは再構築媒体又は分散媒体であり得る。静脈内投与のために、好適な担体としては、生理食塩水、静菌水、水、又はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。注射用組成物の持続的吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを組成物に含めることによってもたらすことができる。
非経口での適用に使用される溶液又は懸濁液は、典型的には、注射用水、生理食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、又は他の合成溶媒のような滅菌担体；ベンジルアルコール又はメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸、ＢＨＡ、ＢＨＴ、モノチオグリセロール又は亜硫酸水素ナトリウムのような抗酸化剤；エチレン－ジアミン四酢酸などのキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩、又はリン酸塩のような緩衝液、及び塩化ナトリウム又はデキストロースのような張度調整のための薬剤のうちの１つ以上を含む。ｐＨは、塩酸、クエン酸、又は水酸化ナトリウムなどの酸又は塩基で調整することができる。かかる調製物は、アンプル、使い捨てシリンジ、又はガラス若しくはプラスチックで作られた複数の用量バイアルに封入され得る。インビボ投与に使用される製剤は、一般に、滅菌である。滅菌性は、例えば、滅菌濾過膜を通しての濾過、及び放射線によって容易に達成され得る。注射用組成物は、活性成分（薬物）を、約１～２５０ｍｇ／ｍＬの範囲の量、より好ましくは、約１～１００ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度で含有することができる。組成成分の範囲を限定することなく、式（１）の化合物（例えば、遊離塩基）、その薬学的に許容される塩（例えば、酢酸塩）を含む注射用組成物は、化合物（例えば、１～２５ｍｇ／ｍＬ）をクエン酸、プロピレングリコール、水、及び任意に抗酸化剤（例えば、モノチオグリセロール）を含む組成物中に溶解することによって調製することができる。本明細書に記載されるように、組成物は、約９０％（±約６％）のラクトンＡ及び１０％のラクトンＢ（±約６％）の式（１）の化合物、及び好ましくは非抗菌性の表Ｈの化合物を含有することができる。当該組成物は、注射（例えば、皮下）によって投与することができる。組成物のｐＨは、必要に応じて、ＮａＯＨ及び／又はＨＣｌで調整することができる。かかる製剤の調製のための方法は、当業者には明らかであり、米国特許第６５１４９４５号に記載の手順に従って調製することができる。
経口使用のために、本発明の薬学的組成物は、例えば、錠剤若しくはカプセル剤、粉末剤、分散性顆粒剤若しくはカシェ剤の形態で、又は水溶液若しくは懸濁液として投与され得る。経口組成物は、一般に、不活性担体又は食用担体を含む。それらは、ゼラチンカプセルに封入され得るか、又は錠剤に圧縮され得る。経口投与に関して、治療剤は、担体と組み合わせることができ、錠剤、トローチ、又はカプセルの形態で使用することができる。薬学的に適合性のある結合剤、及び／又はアジュバント材料は、組成物の一部として含まれ得る。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の成分、又は類似の性質の化合物のうちのいずれか；微結晶性セルロース、トラガカントゴム若しくはゼラチンなどの結合剤；デンプン若しくは乳糖などの賦形剤、アルギン酸、プリモゲル、デンプングリコール酸ナトリウム若しくはトウモロコシデンプンなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム若しくはステアリン酸塩などの潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素などの滑沢剤；スクロース若しくはサッカリンなどの甘味剤；又は香味剤を含有することができる。
投薬量
本発明での使用に好適な薬学的組成物としては、活性成分が意図された目的を達成するのに十分な量で含まれる組成物が挙げられる。より具体的には、治療有効量とは、疾患の症状／兆候を予防、緩和、若しくは改善するか、又は治療する動物の生存を延長するのに有効な本発明の化合物の量を意味する。本発明の化合物である活性成分の量は、その薬学的組成物及び単位剤形において、投与の方法、特定の化合物の効力、及び所望の濃度に応じて、広く変化させ得るか、又は調整され得る。治療有効量の決定は、当業者の能力の範囲内で十分である。一般に、活性成分の量は、組成物の０．０１重量％～９９重量％の範囲である。
一般に、活性成分の投薬量の治療有効量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重～約１０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０２ｍｇ／ｋｇ体重～約１ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは約０．０４ｍｇ／ｋｇ体重～約０．８ｍｇ／ｋｇ体重、更により好ましくは約０．０６ｍｇ／ｋｇ体重～約０．６ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。好ましい投与レジメンは、皮下注射による約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約０．８ｍｇ／ｋｇの体重の非経口投与である。投薬量は、各動物の要件及び治療される障害又は疾患の重症度に応じて変化し得ることを理解されたい。所望の用量は、単回用量で、又は処置の経過中に適切な間隔で投与される分割用量として、好都合に提示され得る。好ましい投与経路は、非経口である。非経口投与には、静脈内、筋肉内、及び皮下注射が含まれる。好ましい投与経路は、皮下注射によるものである。本発明の化合物は、ストレス又は細菌感染の最初の兆候、農場若しくは牧場からの出荷前、又はフィードロットへの到着時に、動物に投与され得る。
本発明の化合物は、単独で、又は哺乳動物の免疫系を調節する１つ以上の追加の薬剤と組み合わせて、又は抗炎症剤と組み合わせて、又は１つ以上の抗菌剤と組み合わせて、薬学的に許容される形態で投与され得る。更に、本発明の化合物はまた、ビタミン及び／又はミネラルと共に同時投与され得る。抗炎症剤の非限定的な例としては、ケトプロフェン、シクロスポリンＡ、ラパマイシン、ＦＪ－５０６（タクロリムス）、レフルノミド、デオキシスペルグアリン、ミコフェノール酸塩、アザチオプリン、ダクリズマブ、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、及び抗炎症性ステロイド（例えば、プレドニゾロン又はデキサメタゾン）が挙げられる。抗菌剤の非限定的な例としては、ノボビオシン、アミノグリコシド（例えば、ゲンタマイシン、ネオマイシン、ジヒドロストレプトマイシン、スペクチノマイシンなど）、フルフェニコール、セフチオフル、セファピリン、オルメトプリム、ダノフロキサシン、エンロフロキサシン、バンベルマイシン、イオノフォア（例えば、ライドロマイシン、ラサロシド、モネンシン、ナラシン、サリノマイシン、リンコマイシン、ピリマイシン、マクロライド（例えば、エリスロマイシン、ガミスロマイシン、チルジピロシン、チルミコシン、チュラスイミシンなど）、ツラスロマイシンのＭ９－メタボライト、チロシン、チロシン、チルバロシンなど）、アビラマイシン、ペニシリン（例えば、アモキシシリン、アンピシリン、クロキサシリン、ペニシリンなど）、チアムルチン、ポリミキシンＢ、バシトラシン、カルバドックス、ヴァージニアマイシン、スルファジメトキシン、スルファメタジン、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、及びテトラサイクリンが挙げられる。ミネラルの非限定的な例としては、カルシウム、マグネシウム、リン、カリウム、ナトリウム、硫黄、コバルト、硫黄、銅、ヨウ素、鉄、マンガン、セレン、クロム、及び亜鉛が挙げられる。ビタミンの非限定的な例としては、チアミン（Ｂ１）、リボフラビン（Ｂ２）、ナイアシン（Ｂ３）、パントテン酸（Ｂ５）、ピリドキシン（Ｂ６）、ビオチン（Ｂ７）葉酸（Ｂ９）、及びＢ１２を含む、ビタミンＡ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、及びＢが挙げられる。これらの追加の併用剤は、同じ又は別個の剤形の一部として、同じ又は異なる投与経路を介して、及び当業者に既知の標準的な医学的又は獣医学的診療に従って、同じ又は異なる投与スケジュールで投与され得る。
医療及び獣医学的用途
本明細書で定義される方法は、一般に、それを必要とする動物に対して行われる。必要とする動物は、細菌感染、ウイルス感染、寄生虫感染、炎症、又は免疫応答に関連する疾患、障害、又は状態を有する、診断された、又はその疑いがある、又はその発症の危険性がある動物であり得る。疾患又は障害には、呼吸器疾患、乳腺炎又は子宮筋層炎などの生殖疾患、炎症性腸疾患、ウシウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）、伝染性ウシ鼻気管炎（ＩＢＲ）、ウシ呼吸器合胞体ウイルス（ＢＲＳＶ）、パラインフルエンザウイルス、ウシコロナウイルス、乾癬、多発性硬化症、関節リウマチ、アレルギー性自己炎症性疾患、又は自己免疫疾患が含まれ得る。一般に、本発明の化合物の安全かつ有効な量は、例えば、望ましくない副作用を最小限に抑えながら、動物において所望の治療効果を引き起こす量である。様々な実施形態では、有効量の本発明の化合物は、炎症若しくは免疫応答を実質的に緩和し、炎症若しくは免疫応答に関連する疾患、障害、若しくは状態の進行を遅くし、又は炎症若しくは免疫応答に関連する疾患、障害、若しく状態の発症を制限し得る。
本発明の化合物は、ＢＲＤ病原体に対する抗菌活性を欠き、人為的に感染したウシにおけるＢＲＤの症状を予防及び／又は制御する免疫調節特性を有することが示されているマクロライド（アザライド）類似体である。したがって、これらのマクロライドは、環境刺激、ストレス、及び細菌感染によって誘発され得る呼吸器疾患を治療及び／又は制御するための有用な治療剤である。ＢＲＤを治療するために使用されるいくつかの非限定的なマクロライドとしては、Ｄｒａｘｘｉｎ（登録商標）（ツラスロマイシン）、Ｚｕｐｒｅｖｏ（登録商標）（チルジピロシン）、及びＺａｃｔｒａｎ（登録商標）（ガミスロマイシン）などが挙げられる。
注射可能な溶液であるＤｒａｘｘｉｎ（登録商標）は、Ｍａｎｎｈｅｉｍｉａ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｍｕｌｔｏｃｉｄａ、Ｈｉｓｔｏｐｈｉｌｕｓ ｓｏｍｎｉ、及びＭｙｃｏｐｌａｓｍａ ｂｏｖｉｓに関連するウシ呼吸器疾患（ＢＲＤ）の治療、並びにＭａｎｎｈｅｉｍｉａ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｍｕｌｔｏｃｉｄａ、Ｈｉｓｔｏｐｈｉｌｕｓ ｓｏｍｎｉ、及びＭｙｃｏｐｌａｓｍａ ｂｏｖｉｓに関連するＢＲＤを発症するリスクが高いウシにおける呼吸器疾患の制御に適応される。ウシは、２．５ｍｇ／ｋｇのＤｒａｘｘｉｎ（登録商標）の皮下投与を受ける。ブタにおいて、Ｄｒａｘｘｉｎ（登録商標）は、Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌｅｕｒｏｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｍｕｌｔｏｃｉｄａ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｂｒｏｎｃｈｉｓｅｐｔｉｃａ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐａｒａｓｕｉｓ、及びＭｙｃｏｐｌａｓｍａ ｈｙｏｐｎｅｕｍｏｎｉａｅに関連するブタ呼吸器疾患（ＳＲＤ）の治療、並びにＳＲＤであると診断されたブタ群におけるＡｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌｅｕｒｏｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｍｕｌｔｏｃｉｄａ、及びＭｙｃｏｐｌａｓｍａ ｈｙｏｐｎｅｕｍｏｎｉａｅに関連するＳＲＤの制御に適応される。ブタは、２．５ｍｇ／ｋｇのＤｒａｘｘｉｎ（登録商標）の筋肉内注射を受ける。
本発明の化合物は、炎症又は免疫応答に関連する疾患、障害、又は状態を治療、低減、又は予防することができる。炎症は、潜在的な危険信号及び身体の臓器の損傷に対する限界応答である。一般に炎症性カスケードと呼ばれ、急性又は慢性であり得る。急性炎症は、免疫応答の一部であり、身体的外傷、感染症、ストレス、又は３つ全ての組み合わせに起因する怪我又は暴行に対する身体の即時応答である。急性炎症は、更なる傷害を予防し、治癒及び回復プロセスを促進するのに役立つ。しかしながら、炎症が自己永続的になると、慢性又は長期の炎症を引き起こし得る。
外傷、炎症、又は感染は、炎症性カスケードの活性化につながる。最初は、炎症性活性化が起こるが、その後ほとんどすぐに反応性抑制の抗炎症反応が起こる。この全身炎症反応（ＳＩＲ）は、通常、炎症誘発性種及び抗炎症性種の両方の全身発現の増加として現れる。全身の炎症反応は、外因性（微生物、物理的、若しくは化学的）因子又は内因性（免疫学的若しくは神経学的）因子に対する反応としての炎症から始まる。反応は、マクロファージなどの炎症部位の炎症細胞が活性化され、ＴＮＦ－α及びＩＬ－１を急速に産生するときに開始される。これらのサイトカインは次に、サイトカインカスケードを活性化し、炎症誘発性サイトカイン、ＩＬ－６、及びＩＬ－８、並びに他のケモカインの生成をもたらす。炎症性刺激は、炎症反応の程度を制御するための抗炎症性サイトカイン及び特異的サイトカイン阻害剤の合成も引き起こす。ＩＬ－４、ＩＬ－１０、ＩＬ－１１、及びＩＬ－１３などの抗炎症性サイトカインは、炎症誘発性サイトカインの合成を阻害するが、天然に存在する炎症性サイトカイン阻害剤は、炎症誘発性サイトカイン受容体、デコイ受容体アンタゴニスト、及びサイトカイン結合タンパク質に結合することによって、炎症性サイトカイン活性を中和する。これらの炎症性サイトカイン、抗炎症性サイトカイン、及び天然に存在するサイトカイン阻害剤間の相互作用は、炎症反応を含有し、開始プロセスの解決をもたらす炎症反応及びその有効性を決定する。ＳＩＲＳの進化に関与する主な既知のメディエーターは、サイトカイン、一酸化窒素、血小板活性化因子（ＰＡＦ）、及びエイコサノイドである。感染に対する全身性反応は、傷害又は感染に応答して末端器官受容体を標的とするマクロファージ由来サイトカインを介して媒介される。しかしながら、抗炎症性タンパク質及び脂質分子の産生もまた、炎症反応を減弱及び停止させるために行われるであろう。これらのメディエーターは、内皮、心血管、血行動態、及び凝固機構に直接影響を与える重複プロセスを開始する。炎症性物質と抗炎症性物質との間のバランスが確立されず、恒常性が回復しない場合、大規模な炎症誘発性反応（すなわち、ＳＩＲＳ）及び多臓器機能障害（ＭＯＤＳ）が生じ得る。したがって、第１の炎症誘発性メディエーターが放出された後、身体は、初期の炎症反応に対する補償的抗炎症反応をマウントする。抗炎症反応は、炎症性反応よりも堅牢であり、場合によっては更に堅牢であり得る。炎症誘発性サイトカインに加えて、ＮＯ、ＰＡＦ、プロスタグランジン、及びロイコトリエンなどの他のメディエーターも産生される。これらの分子は、補体、凝固、及びキニンカスケードの活性化にも関与する。
炎症又は免疫応答に関連する疾患には、例えば、細菌感染；ウイルス感染；真菌感染；寄生虫感染；喘息；アレルギー；加齢黄斑変性症；皮膚炎；疼痛；乳腺炎；子宮炎；自己炎症性疾患；自己免疫疾患；炎症性腸疾患；皮膚炎、多発性硬化症；骨関節炎；骨粗しょう症；乾癬；関節リウマチ及び変形関節症；滑膜炎、にきび、膿疱症、骨化過剰症、気道及び呼吸器疾患（例えば、ウマ気道疾患及びイヌ感染性呼吸器疾患）；呼吸器疾患複合体（ウシ及びブタ）、虚血再灌流、ネコ慢性腎臓病、ネコ及びイヌ変性僧帽弁疾患（炎症複合体；例えば、心不全におけるサイトカイン、ケモカイン、及び接着分子の弁膜及び心筋発現の上方制御による炎症誘発性サイトカイン）、乾癬、多発性硬化症、関節リウマチ自己炎症性疾患、消化性潰瘍、結核、歯周炎、耳炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、ループス、副鼻腔炎、肝炎、小児脂肪病、骨盤炎性疾患、糸球体腎炎、移植拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患、痛風、強直性脊椎炎、筋炎、蹄葉炎、歯肉炎、強皮症、血管炎、マラリア、ライム、バベシア症、エーリキア症、アナプラズマ症、野兎病、アメーバ症、ジアルジア症、肝蛭症、肥大吸虫症、象炎、クリプトスポリジウム症、リーシュマニア症、微胞子虫症、トリパノソーマ症、トキソプラズマ症など；並びに他の炎症性及び免疫性疾患及び障害が含まれ得るが、これらに限定されない。本発明の化合物は、サイトカイン、ケモカイン、及び炎症性マーカー、例えば、ＩＬ６、ＩＬ－１β、ＮＦＫＢ、ＣＳＰ１３６、ＬＣＮ、ＣＸＣＬ８（ＩＬ－８）、ＴＮＦαを調節することによって、炎症に関連する疾患、障害、又は状態を治療することができ、ＴＬＲ４シグナル伝達を誘導する。
マクロライド免疫調節
マクロライドの化学は、それらの免疫調節効果を理解するための基礎を提供する。マクロライドは、カチオン性両親媒性薬物として定義され、細胞透過は、生理学的ｐＨにおけるそれらの親油性及びカチオン性によって主に決定される。マクロライドによる細胞膜透過は、リン脂質の脱分極をもたらし、薬物及びリン脂質の両方が細胞質及びリソソームへ移行し、最終的にリン脂質症の細胞内状態をもたらす。細胞内のリン脂質、主にホスファチジルコリンとの極性会合は、ホスホリパーゼ酵素による自然分解を阻害し、とりわけ、アラキドン酸のような一次細胞シグナル伝達成分の低減をもたらす。アラキドン酸の減少は、プロスタグランジン、トロンボキサン、ロイコトリエン、及びリポキシンを含むエイコサノイド代謝産物の正常な産生を防止するように仮定される。加えて、炎症性メディエーターのＣＯＸファミリー、ＮＦｋＢ及びＡＰ－１、並びにそれらによる炎症誘発性サイトカイン産生の間接的阻害が観察される。細胞が細胞内及び細胞外の両方でシグナル伝達する能力の低下は、宿主に依存する。健康な動物では、マクロライド治療は、疾患刺激時に好中球及びマクロファージの応答を刺激することが実証されている。しかしながら、急性又は慢性の炎症状態の存在下では、炎症の阻害又は逆転が観察される。
アジスロマイシン及び他のマクロライド抗生物質による宿主防御の調節は、上皮細胞又は内皮細胞、平滑筋細胞又は線維芽細胞などの構造細胞、並びに白血球（マクロファージ、多形核白血球又は好中球、単核白血球又は単球、Ｔ細胞及び樹状細胞）との相互作用によって生じる。マクロライドの細胞蓄積は、細胞エネルギー、担体タンパク質を必要とせず、不飽和である細胞への受動輸送の機構である。この機構は、抗生物質活性に関連するリボソーム結合とは異なるため、無関係である。一例として、抗生物質活性を示さないアジスロマイシンアグリコンは、高レベルの誘発性リン脂質症を示す（Ｊ．Ｐａｒｎｈａｍ ｅｔ ａｌ．／Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ １４３（２０１４）２２５－２４５）。アジスロマイシンは、細胞膜二重層に浸透し、膜を安定化させ、流動性を低下させ、内葉膜のリン脂質の電荷を中和させる。これは、膜への静電荷によって結合された酵素の脂肪酸放出及び遊離の低下をもたらし、シグナル伝達経路の調節及びＡＰ－１及びＮＦκＢを含む転写因子の活性化の阻害をもたらす。最も影響を受けるシグナル伝達経路は、特定の細胞、その活性化状態、活性化される刺激に依存すると思われる。負に帯電したリン脂質に依存する分子も影響を受ける。アジスロマイシンは、リソソーム中に蓄積し、酵素及び脂質のＭＰＲ輸送を調節し、リソソーム膜中の脂質リモデリングを介する。よく記録されている態様の１つは、ＮＦκＢ経路を介したサイトカイン産生（ＩＬ－１β、ＴＮＦ－α、ＩＬ－６）の抑制の下方調節、及び顆粒球への影響、並びに遺伝子発現によって実証される、炎症反応を中和するそれらの能力である。
免疫活性はまた、ＣＤ１６３を分析することによって評価することもできる。ＣＤ１６３は、ヘモグロビン／ハプトグロビンに結合するスカベンジャー受容体であり、活性化されたマクロファージのクリアランスを補助する先天性免疫感知に関与すると考えられるマクロファージ上に発現し、それにより組織への酸化損傷を防止する。
ＣＤ１６３はまた、グラム陽性及びグラム陰性細菌の先天性免疫センサーとしても機能する。したがって、マクロファージにおける高いＣＤ１６３発現は、炎症の高度に相関するバイオマーカーと考えられる、炎症に応答する組織の特徴である。ヘム－オキシゲナーゼ－１の刺激及び抗炎症性ヘム代謝産物の産生につながる酸化及び炎症性ヘモグロビンのスカベンジングは、ＣＤ１６３がそれによって抗炎症反応に間接的に寄与することを示す（Ａｎｔｉｏｘｉｄ Ｒｅｄｏｘ Ｓｉｇｎａｌ．，Ｅｔｚｅｒｏｄｔ ｅｔ．ａｌ．，２０１３，１８（１７），ｐ．２３５２－２３６３）。ＣＤ１６３は、ＢＲＤにおける肺病変に至るプロセスに参加し得る。ＣＤ１６３の発現はまた、ＢＲＤで観察されるようなＩＬ－６のレベルの上昇と相関し得る。ＣＤ１６３表面発現は、ＩＬ－６とインキュベーションしたときに、単球及びマクロファージにおいて２５３＋／－４．９％によって実験的に誘導されている（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ；Ｂｕｅｃｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．ｖｏｌ．６７ Ｊａｎｕａｒｙ ２０２０；ｐ．９７－１０３）。代替的に、モノクローナル抗体を有する肺胞マクロファージ上のＣＤ１６３の架橋は、遅いタイプのカルシウム動員、イノシトール三リン酸生成、並びにＩＬ－６及びＧＭ－ＣＳＦの分泌をもたらしたタンパク質チロシンキナーゼ依存性シグナルを誘導した（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ；Ｖａｎ ｄｅ Ｈｅｕｖｅｌ ｅｔ ａｌ．ｖｏｌ．６６ Ｎｏｖｅｍｂｅｒ １９９９；ｐ．８５８－８６６）。抗炎症性免疫調節薬タクロリムスは、ＣＤ１６３の発現をわずかに増加させることが示され（ＰＬＯＳ ＯＮＥ；Ｋａｎｎｅｇｌｅｔｅｒ，ｅｔ．ａｌ．，Ｊａｎｕａｒｙ，２０１７；ｐ．１－１９）、一方、後の研究（ＨＨＳ Ｐｕｂｌｉｃ Ａｃｃｅｓｓ；Ｍｏｔｔａ，ｅｔ．ａｌ．，Ｏｒａｌ Ｄｉｓ．２０１８，２４（４）ｐ．５８０－５９０）では、ＣＤ１６３の発現の変化をもたらさない療法が報告されている。同様に、アジスロマイシン（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｒａｎｃｉｃ，ｅｔ．ａｌ；２０１２，１６５；ｐ．１３４８－１３６０）は、ＣＤ１６３の発現の増強を報告した。ＣＤ１６３発現は、グルココルチコイド、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、及びヘモグロビンを上方制御し、ＩＬ－４、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－、ＣＸＣＬ４、及びＧＭ－ＣＳＦを下方制御する。対照的に、ＣＤ１６３は、Ｍ９及びＨ－９１で処置したウシにおいて、炎症状態の低減の提案された機構と相関して抑制された。
サイトカインは、細胞シグナル伝達において重要である小さなタンパク質（５～２０ｋＤａ）の広範かつ緩いカテゴリーにあると考えられている。それらの放出は、周囲の細胞の挙動に影響を与える。サイトカインは、免疫調節剤として、自己分泌シグナル伝達、パラクリンシグナル伝達、及び内分泌シグナル伝達に関与していると言われ得る。サイトカインは、一般に、ケモカイン、インターフェロン、インターロイキン、リンホカイン、及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）を含むことが知られているが、一般に、ホルモン又は成長因子は含まない。サイトカインは、マクロファージ、好中球、Ｂリンパ球、Ｔリンパ球、及び肥満細胞などの免疫細胞、並びに上皮細胞、内皮細胞、線維芽細胞、及び様々な間質細胞を含む広範囲の細胞によって産生され得、所与のサイトカインは、１種類を超える細胞によって産生され得る。サイトカインは、受容体を介して作用することができ、免疫系において特に重要である。サイトカインは、体液性免疫応答と細胞に基づく免疫応答との間のバランスを調節することができ、それらは、特定の細胞集団の成熟、成長、又は応答性を調節することができる。いくつかのサイトカインは、複雑な方法で他のサイトカインの作用を増強又は阻害することができる。サイトカインは、健康及び疾患、特に感染に対する宿主応答、免疫応答、炎症、ストレス、外傷、敗血症、がん、及び生殖において重要であり得る。
インターロイキン６（ＩＬ－６）は、炎症誘発性サイトカイン及び抗炎症性マイオカインの両方として機能する多血性サイトカインである。ＩＬ－６は、Ｂ細胞、Ｔ細胞、内皮細胞、及びマクロファージを含む様々な細胞によって産生され、分泌され、膜貫通型ＩＬ－６受容体（ＩＬ－６Ｒ）に結合するときの古典的シグナル伝達経路を介して、又は可溶性形態のＩＬ－６Ｒ（ｓＩＬ－６Ｒ）に結合するときのトランスシグナル伝達経路を介して、感染中及び炎症を引き起こす組織外傷後に免疫応答を刺激する。トランスシグナル伝達は、炎症誘発性作用及びＩＬ－６の病理学的効果の大部分に関与する。ＩＬ－６経路の調節不全は、様々な炎症性障害を含むいくつかの疾患状態の発症と関連付けられることが報告されている。ＩＬ－６は、いくつかの炎症性障害の特徴である血管新生を増強し、血管透過性を増加させる血管内皮増殖因子産生を誘導することが報告されている。ＩＬ－６は、好中球、単球／マクロファージの動員、及び抗炎症性Ｔ調節細胞の遮断の増強にも関与している。慢性炎症では、ＩＬ－６は、有害な役割を有し、傷害部位での単核細胞の蓄積につながる。これは、慢性炎症反応の増幅ステップの基盤を提供するＩＬ－６及びｓＩＬ－６Ｒの血清レベルの増加をもたらし得る。ＩＬ－６は、血液及び骨髄からの好中球動員及び好中球生存率の両方を向上させることによって、肺好中球症の発症に関与している。抗炎症性サイトカインとしてのＩＬ－６の役割は、ＴＮＦ－α及びＩＬ－１に対するその阻害効果、並びにＩＬ－１ｒａ及びＩＬ－１０の活性化によって媒介される。
ＩＬ－６は、他の炎症性サイトカインと同様に、ヒト及びマウスにおける異なる肺疾患において上昇することが示されている。ＩＬ－６は、ウシＢＲＤ（Ｍ．ｈｅｍｏｌｙｔｉｃａ）チャレンジにおいて上昇し、より高い直腸温度、肺病変、及び死亡率と相関した。本発明の化合物、Ｍ９、及びツラスロマイシンは、動物の全生存期間とも相関するＩＬ－６レベルを有意に低下させた。したがって、本発明の免疫調節化合物は、用量及び臨床転帰と一致するＩＬ－６の病理学的増加を緩和する。
ＩＬ－３６は、サイトカインのＩＬ－１スーパーファミリーのメンバーであり、３つのアゴニスト（ＩＬ－３６α、ＩＬ－３６β、及びＩＬ－３６γ）、並びにアンタゴニスト（ＩＬ－３６ＲＡ）を含む。ＩＬ－３６アゴニストは、ヘテロ二量体ＩＬ－３６受容体（ＩＬ－３６Ｒ）複合体に結合して、炎症誘発性応答を生成する。このアンタゴニストは、ＩＬ－３６Ｒに結合し、それによって、ＩＬ－３６シグナル伝達を禁止する。ＩＬ－３６シグナル伝達は、ヘテロ三量体複合体ＩＬ－３６、ＩＬ－３６Ｒ、及びＩＬ－１ＡｃＰ（ＩＬ－１アクセサリータンパク質）の形成を通して生じ、アダプタータンパク質骨髄系分化タンパク質８８（ＭｙＤ８８）、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）、及び核因子カッパＢ（ＮＦ－κＢ）シグナル伝達経路を活性化し、炎症反応を誘発する。ＩＬ－３６ＲＡは、ＩＬ－１ＡｃＰと受容体リガンド複合体との相互作用を防止する。ＩＬ－３６タンパク質は、Ｔ細胞、ケラチノサイト、並びに皮膚、肺、及び腸細胞に広く発現する。ＩＬ－３６アゴニストは、受容体［ＩＬ－３６Ｒ及びＩＬ－１受容体付属タンパク質（ＩＬ－１ＲＡｃＰ）］に結合し、その後、活性化する。最後に、これらの経路は、標的遺伝子の調節を開始する。最近の証拠は、ＩＬ－３６が非免疫細胞及び免疫細胞の両方の機能を調節し、免疫細胞の活性化、抗原提示、及び炎症誘発性因子産生に関与していることを示唆している。ＩＬ－３６は、炎症性疾患における調節不全のために、大きな関心を集めている。例えば、炎症性疾患及び免疫疾患、並びに乾癬、関節リウマチ、及び炎症性腸疾患などの障害において、血清及び組織ＩＬ－３６の発現が増加した。
ケモカイン
ケモカインは、小さなサイトカイン、又は細胞によって分泌されるシグナル伝達タンパク質のファミリーである。それらの名前は、白血球の動員を刺激する、近くの応答細胞（すなわち、走化性サイトカイン）における方向付けられた走化性を誘発するそれらの能力に由来する。ケモカインの主な機能は、炎症性及び恒常性プロセスにおけるそれぞれの解剖学的位置における白血球の移動（ホーミング）を管理することである。それらは、ＩＬ－１又はＴＮＦなどの一次炎症誘発性メディエーターによって誘導される二次炎症誘発性メディエーターである。システイン残基の位置に基づく、２つの主要なケモカインサブファミリー、すなわち、ＣＸＣ及びＣＣがある。ＣＸＣケモカインサブファミリーの全てのメンバーは、最初の２つのシステイン間に介在アミノ酸を有し、ＣＣケモカインサブファミリーのメンバーは、２つの隣接するシステインを有する。原則として、ＣＸＣケモカインのメンバーは、好中球に対して走化性であり、ＣＣケモカインは、単球及びリンパ球の小さなサブセットに対して走化性である。いくつかのケモカインは、炎症誘発性であるとみなされ、免疫系のリクルート細胞に対する免疫応答中に感染部位又は組織損傷に誘導され得るが、他のケモカインは、恒常性であるとみなされ、組織維持又は発達（例えば、血管新生）の正常なプロセス中の細胞の移動の制御に関与する。
炎症性ケモカインは、病理学的条件下で（ＩＬ－１、ＴＮＦ－α、ＬＰＳ、又はウイルスなどの炎症誘発刺激上で）形成され、炎症部位に免疫細胞を引き寄せる炎症反応に積極的に関与し、以下を含む：ＣＸＣＬ８（ＩＬ－８）、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ１１、ＣＸＣＬ１０。これらの炎症性ケモカインは、感染又は損傷中に高濃度で産生され、炎症性白血球の損傷領域への移動を決定する。典型的な例は、ＣＸＣＬ８であり、これは、好中球の化学誘引物質として作用する。恒常性ケモカイン受容体とは対照的に、結合受容体及び炎症性ケモカインに関連する著しい混交的性質（冗長性）が存在する。
インターロイキン－８（ＩＬ－８）は、免疫細胞及び炎症細胞を誘引し、活性化する炎症誘発性ケモカインのうちの１つである。ＩＬ－８は、好中球を含む数々の生物学的効果を媒介する：炎症性細胞活性化及び走化性、反応性酸素種の産生、インテグリンＣＤ１１ｂ－ＣＤ１８の発現の増加、内皮細胞への細胞粘着の増強、血管新生の促進、及びヒスタミン放出の調節。ＩＬ－８は、先天性外因性／内因性刺激に応答して、好中球、単球、マクロファージ、肥満細胞、血管内皮細胞、間質細胞、及び上皮細胞を含む多くの細胞によって産生される。標的細胞において、ＩＬ－８は、細胞内Ｃａ２＋及びエキソサイトーシス（例えば、ヒスタミン放出）の増加など、移動及び食作用に必要な一連の生理学的反応を誘導する。
感染などの組織傷害に応答して好中球などの炎症性細胞を動員することは、感染性因子を排除し、損傷又は死細胞を除去し、治癒プロセスを開始するための正常な生理学的反応である。しかしながら、これらの細胞の過剰な動員、長い滞留時間、及び細胞死は、組織損傷をもたらす。したがって、過剰な炎症細胞の流入は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ、喘息、肺線維症、及び細菌性肺炎などのヒトの炎症状態などの肺疾患の病態生理に役立つと考えられる。これはまた、ウシ呼吸器疾患（ＢＲＤ）及び細菌性肺炎においても観察されている。肺におけるこれらの細胞の動員及び活性化の制御は、治療的介入のための魅力的な戦略である。これらの全ての条件において、ＩＬ－８は、好中球及びＴ細胞の呼吸器への動員及び活性化のために重要であると思われる。
ＢＲＤの主要な原因物質のうちの１つであるＭ．ｈｅｍｏｌｙｔｉｃａを用いた実験的なウシチャレンジ研究では、ＩＬ－８レベルは、血清及び組織において上方制御された。本発明の化合物は、このチャレンジモデルにおいてＩＬ－８の産生を下方制御することが示され、これは緩和された抗炎症反応及び疾患と相関した。
ＢＲＤの生物学
ＢＲＤの病態は、ストレス誘発性免疫抑制に由来し、子ウシは子ウシ舎からフィードロットへの移行中に遭遇する無数の微生物に対して脆弱であると、長い間考えられてきた。このドグマは、先天性免疫系の刺激が臨床転帰に良い影響をもたらすことを示唆している。しかしながら、現在までのところ、ＤＮＡ免疫刺激剤（Ｚｅｌｎａｔｅ（登録商標））の使用を含む、このドグマと一致する介入ではほとんど成功していない。ＢＲＤの進行をよりよく理解することを目的に、先行研究では、ＢＲＤへの進行をもたらすのは、免疫抑制よりもむしろ初期の未解決の炎症状態の亢進であることが示唆されている。
ＢＲＤの病因となる現在の研究に基づいて、免疫学的状態の新規の理解は、リスクのあるウシでは炎症が亢進している状態が至るところに見られるが、この状態の持続又は解消／緩和の欠如が疾患転帰と一致することを示す。到着後にフィードロットに出荷された後、炎症誘発状態は、鼻粘膜上皮細胞バリア損傷などの先天性免疫成分、及びＩＬ－１サイトカインファミリーのメンバーなどの予め形成されたメディエーターの放出によって特に特徴付けられる。パターン認識受容体（ＰＲＲ）ＴＬＲ－４及びインフラマソームシグナル伝達を含む危険関連分子パターン（ＤＡＭＰ）の活性化は、上気道における共局在微生物に対する上皮及び常在骨髄系細胞による反応を示す。リポ多糖類（ＬＰＳ；リポグリカン及びエンドトキシン）などの細菌成分が、ＴＬＲ４シグナル伝達を誘導すると、ＮＦ－κＢなどの転写因子が、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、及びＴＮＦ－αなどの炎症プロセスの永続化に関与する主要なサイトカインの発現を誘導し、マクロファージ及び好中球を含む骨髄由来顆粒球を動員し、活性化させる。これらのカスケードは、通常上気道に制限されている細菌が肺に侵入し、病気を引き起こし得る環境をもたらす。ＩＬ－６及び急性期タンパク質などの分泌型サイトカインのレベルの上昇などの炎症性プロセスのバイオマーカーが、臨床疾患に関連する。また、細胞活性化マーカー、例えば、マクロファージ上のスカベンジャー受容体ＣＤ１６３の発現、並びにＬＣＮ及びＣＸＣＬ８などの好中球関連メディエーターが、臨床疾患に関連する。本発明の化合物は、免疫応答を平衡化し、病理学的炎症カスケードを低減することによって、リスクのあるウシにおける炎症誘発状態の亢進を効果的に緩和する。ＢＲＤ進行の文脈における免疫調節物質のこの機構を、図１に示す。
本発明の化合物は、高度に複雑な疾患に対する新しいアプローチを表し、ＢＲＤの発生率及び抗生物質治療の必要性を著しく低減する可能性を有する。それらは、出荷期間中に発生する病理学的先天性炎症を効果的に中和し、動物が臨床疾患保護と一致する時間枠で恒常性を回復することを可能にする。
スキーム及び実験
本明細書に提示されるスキーム及び実験手順の中で、以下の頭字語が定義される：ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）；ＯＮ（一晩、１６～２４時間）；保護基（Ｐｇ）；離脱基（Ｌｇ）；トリエチルアミン（ＴＥＡ）；ジクロロメタン（ＤＣＭ）；シアノ（ＣＮ）；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）；パラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）；トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）；酢酸（ＡｃＯＨ）；ｔｅｒｔ－ブチルアルコール（ｔ－ＢｕＯＨ又はＴＢＡ）；室温（ＲＴ）；酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；Ｎ－メチル－２－ピロリジン（ＮＭＰ）；メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）；Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）；フェニル（Ｐｈ）；及び酢酸銅ＩＩ（Ｃｕ（ＯＡｃ）２）。
ツラスロマイシンＡは、１５員（ラクトンＡ）の閉環抗菌マクロライド（アザライド）である。アザライドは、１３員（ラクトンＢ）の閉環、ツラスロマイシンＢに変換する。この変換は、約９：１（Ａ：Ｂ）の平衡比であり、これを以下に示す。
Figure 2023517673000016
ツラスロマイシンアザライドはまた、以下の構造によって表され得る：
Figure 2023517673000017
ツラスロマイシンは、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－１１－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－（ジメチルアミノ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１５－オンであり、ツラスロマイシン、ツラスロマイシンエポキシド（ｔｕｌａ－ｅｐｘ）の前駆体は、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－１１－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－（ジメチルアミノ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ，８Ｒ）－８－メトキシ－４，８－ジメチル－１，５－ジオキサスピロ［２．５］オクタン－６－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１５－オンである。
直上に示すツラスロマイシンアザライド（ｔｕｌａＡ及びｔｕｌａＢ）に加えて、実施例Ｈ－１１の化合物、ラクトンＡ及びＢを、以下に示す：
Figure 2023517673000018
Ｈ－１１ラクトンを、水（ｍｐＡ）及びアセトニトリル（ｍｐＢ）中の０．０３％ Ｈ２ＳＯ４を含む勾配移動相（ｍｐ）を使用して、１６分間にわたって５０℃でＸ選択ＣＳＨ Ｃ１８カラム（１５０×４．６ｍｍ、２．５μｍ）を用いて、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００第４ポンプ及びダイオードアレイ検出器（２５０ｎｍ）を使用してＨＰＬＣによって分離した。ラクトンＡは、５．８分（９２．４面積％）で溶出し、ラクトンＢは、５．２分（７．６面積％）で溶出した。
水溶液中で、実施例Ｈ－１１は、上に示すように、２つのラクトン異性体の平衡化混合物として存在する。比率は、ラクトンＡ：Ｂがおよそ９：１である。平衡化の速度は、ｐＨ及び温度に依存し、中性ｐＨは、より速い平衡化をもたらし、ｐＨ約５～６は、より遅い平衡化をもたらし、より高い温度は、より速い平衡化をもたらす。平衡化は、ｐＨ＞６及び＞６０℃の温度で１時間未満で行われる。Ｈ－１１異性化は、６エキソ－Ｔｒｉｇ環化であり、Ｂａｌｄｗｉｎの法則によって好ましい反応である。優性異性体であるラクトン－Ａは、１５員環の大環状ラクトンであり、小さな異性体であるラクトン－Ｂは、１３員環の大環状ラクトンである。Ｈ－１１は、ｐＨ依存性水溶性を示し、酸性条件下では酸性ｐＨで非常に溶解性であり、ｐＨが中性条件に近づくにつれてより低い溶解性を有する。Ｈ－１１及び本発明の他の化合物のｐＨ依存性溶解性のために、活性剤（例えばＨ－１１）を添加する前の有機酸（例えばクエン酸）の水中への溶解は、特により高い濃度の溶液について完全な溶解を確実にするために必要であり得、それによって溶解のための十分な緩衝能力を有する溶液を提供する。
ツラスロマイシンＡの代謝産物のうちの１つは、以下の図に示すデス－メチルアザライド（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－１１－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－３－ヒドロキシ－６－メチル－（メチルアミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１５－オン（Ｍ９）である。
Figure 2023517673000019
ツラスロマイシンＢはまた、Ｂ－デス－メチルアザライドに代謝する。
Ｍ９類似体は、本発明の化合物を調製するための出発材料として使用され得る。デス－メチルツラスマイシン（Ｍ９）を作製するプロセスは、ツラスマイシンＡからの２段階のプロセスであり、中間体は、一般に単離されていないが、単離することができる。第１のステップは、三級アミンを酸化することが知られている任意の数の酸化剤を使用して、Ｎ－オキシドへの三級アミンの酸化である。第２のステップは、このタイプの形質転換をもたらすことが知られている任意の金属を用いることができるＰｏｌｏｎｏｖｓｋｉ型脱メチル化である。それは、一般に鉄であるが、銅塩（Ｃｕ（ＩＩ））も使用され得る。
ｎ－ブタノール（２０ｍＬ）中のツラスロマイシンＡ（４．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の冷却（＜０℃）溶液に、１．２２ｇ（５．１ｍｍｏｌ）の市販の３２％過酢酸溶液を加えた。３０分後、生成物を、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ、１５ｍＬ）の０．２５Ｍ水溶液中に抽出した。水溶液を、濃縮アンモニア水溶液を用いてｐＨ９．５に塩基性化し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２０ｍＬ）で抽出した。Ｎ－オキシド生成物を濃い油に濃縮したが、単離されなかった、［Ｍ＋Ｈ］＋＝８２２。油をメタノール（１６ｍＬ）中に溶解した。硫酸銅（ＩＩ）五水和物（１．５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．２８ｍＬ）を加え、反応物を６０℃に１～２時間加熱した。溶液を２５℃に冷却し、水（８ｍＬ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（０．７５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、生成物を、水（２８ｍＬ、アンモニア水溶液を用いてｐＨ９．５に調整）と塩化メチレン（２０ｍＬ）とに分配した。有機物を油に濃縮し、生成物を高温のアセトニトリル（４０ｍＬ）から結晶化した。得られた白色結晶性粉末を乾燥させて、３．２ｇのＭ９を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝７９２．５。ＨＰＬＣ純度＞９８％。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）：Ｎ－Ｍｅ（３Ｈ、２．４２ｐｐｍ、Ｓ）をツラスロマイシンＮＭｅ２（６Ｈ、２．２６ｐｐｍ）と比較した。
代替的に、Ｍ９は、ｎ－ブタノール（１０ｍＬ）中のツラスロマイシンＡ（４．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の２０℃溶液を混合し、次いでヘキサフルオロアセトン三水和物（０．２７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、続いて３０％の過酸化水素水溶液（０．６２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を添加することによって調製することができる。４時間後、酢酸（０．３１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を加え、続いてメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（６ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）を加えた。上部有機層を廃棄した。メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（８ｍＬ）を加え、水層のｐＨをアンモニア水を用いて９．８に調整した。下部水層を、廃棄した。Ｎ－オキシド生成物を濃い油に濃縮したが、単離されなかった。［Ｍ＋Ｈ］＋＝８２２。油をメタノール（１２ｍＬ）中に溶解した。無水硫酸銅（ＩＩ）（０．９７ｇ、６．１ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．２８ｍＬ）を加え、反応物を６０℃まで１時間加熱した。溶液を２５℃に冷却し、水（８ｍＬ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（０．７５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、生成物を、水（２８ｍＬ、アンモニア水溶液を用いてｐＨ９．５に調整）と塩化メチレン（２０ｍＬ）とに分配した。有機物を油に濃縮し、生成物を高温のアセトニトリル（４０ｍＬ）から結晶化した。得られた白色の結晶性粉末を乾燥させ、３．２ｇの生成物を得た；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝７９２．５。ＨＰＬＣ純度＞９８％。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）：Ｎ－Ｍｅ（３Ｈ、２．４２ｐｐｍ、Ｓ）をツラスロマイシンＮＭｅ２（６Ｈ、２．２６ｐｐｍ）と比較した。
代替的に、Ｍ９は、メタノール（４０ｍＬ）中のツラスロマイシンＡのエポキシド前駆体、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－１１－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－（ジメチルアミノ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ，８Ｒ）－８－メトキシ－４，８－ジメチル－１，５－ジオキサスピロ［２．５］オクタン－６－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１５－オン（ｔｕｌａ－ｅｐｘ）、（２０．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）の溶液を混合し、次いで酢酸（１．６ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロアセトン三水和物（０．３８ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を加え、次いで３０％の過酸化水素（０．６２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えることによって調製することができる。
Figure 2023517673000020
３５℃で４時間後、反応物を２０℃に冷却し、無水硫酸銅（ＩＩ）（４．５ｇ、２９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６０℃に１時間加熱した。２０℃まで冷却した後、６０ｍＬの塩化メチレン及び８０ｍＬの水を加えた。混合物を、濃縮アンモニア水溶液を用いて約ｐＨ９．８に塩基性化した。真空下で有機物を固体に濃縮し、次いで、２－プロパノール（４０ｍＬ）及びｎ－プロピルアミン（４０ｍＬ）を加えた。６５℃に加熱し、１５時間撹拌した。真空下で濃縮して、溶媒を除去する。アセトニトリル（１２０ｍＬ）を加え、７８℃に加熱した。１０℃に冷却し、濾過により単離した。得られた白色の結晶性粉末を乾燥させて、１２ｇの生成物を得た；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝７９２．５。ＨＰＬＣ純度＞９８％。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）：Ｎ－Ｍｅ（３Ｈ、２．４２ｐｐｍ、Ｓ）をツラスロマイシンＮＭｅ２（６Ｈ、２．２６ｐｐｍ）と比較した。
コア環Ｎがメチル基（１’）で置換され、クラジノース糖がメチルプロパンアミン（２’）で更に置換されていないことを除いて、ツラスロマイシンに類似するアザライドを、以下に示す。
Figure 2023517673000021
アジスロマイシンを誘導体化して、Ｍ９と同様のデスメチル類似体を調製することができる。更なる誘導体化は、本明細書で定義されるスキーム及び実験に従って実施して、ＢＲＤ細菌病原体に対して活性ではない（すなわち、抗菌性ではない）免疫調節アジスロマイシン誘導体を調製することができる。アジスロマイシンに加えて、他のマクロライド、例えば、エリスロマイシン、チルミコシン、クラリスロマイシン、ガミスロマイシン、フィダキソミシン、ロキシスロマイシン、テリスロマイシン、ジリスロマイシン、ジョサマイシン、ミデカマイシン、オレアンドマイシン、ロキシスロマイシンなどは、ヒトを含む動物において、ＢＲＤ及び他の細菌病原体に対する抗菌特性を欠く免疫調節アナログを調製するために、Ｍ９と同様の方法で改変され得る。
説明目的で、下記の反応スキームに、本発明の主要中間体及び化合物を合成するための可能性のある経路を示す。個別の反応ステップの更なる詳細な説明については、以下の実施例の項を参照されたい。当業者であれば、他の好適な出発材料、試薬、及び合成経路を使用して本発明の中間体及び化合物、並びにそれらの様々な誘導体を合成できることを理解するであろう。更に、以下に記載の方法によって調製される化合物の多くは、従来の化学を使用して、調製及び／又は修飾され得る。
本発明の化合物は、その天然型で又は塩として使用され得る。安定した非毒性酸塩の形成が所望される場合、薬学的に許容される塩としての化合物の投与は、適切であり得る。本発明の目的のために、「薬学的に許容される塩」という用語は、妥当な医学的評価の範囲内で、毒性、刺激、アレルギー反応などを示すことなく、動物の組織及び器官と接触させて使用するのに好適であり、かつ合理的な利益／リスク比と釣り合う塩を指す。更に、本発明の化合物は、塩基性を有する二級又は三級アミン基を有し、したがって、薬学的に許容される酸であり得る酸付加塩を形成することができる。したがって、本発明による薬学的に許容される塩としては、有機及び無機酸で形成される薬学的に許容される酸付加塩、並びに光学活性酸で形成される薬学的に許容される塩が挙げられる。代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、重水素塩／硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、カムシル酸塩、クエン酸塩、ジグルコン酸塩、エジシル酸塩、エトグルタル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキサン酸塩、ヒベンゼン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２－ナシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、リン酸塩／リン酸水素酸塩／リン酸二水素酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、及びトリフルオロ酢酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。
以下のスキームにおいて、脱メチル化又はＰｏｌｏｎｏｖｓｋｉ反応は、アミンオキシドがアシル化剤と反応するときに生じる。受け入れ機構は、プロトン除去を伴い、（無水酢酸を使用して）酢酸を失い、窒素原子に隣接する炭素を攻撃し、α－アセトキシアミンを得る窒素イリドを得る。Ｐｏｌｏｎｏｖｓｋｉ反応の中心的な特徴は、Ｎ－酸化物をイミニウムイオン中間体に変換することである。用いられた基質及び酸無水物又は他の活性化試薬の構造に応じて、イミニウムイオン形成は、α水素の喪失により、又はＣα－炭素結合の断片化により生じ得る。再び、条件に応じて、この段階で反応が停止し、イミニウムイオンがＰｏｌｏｎｏｖｓｋｉ生成物となるか、又はエナミン若しくは三級アミド、並びに／又は二級アミン及びアルデヒドを得る。
原則として、Ｎ－酸化物酸素をイミニウムイオン形成に向かって活性化することができるため、Ｐｏｌｏｎｏｖｓｋｉ反応を引き起こすことができる任意の試薬を使用することができる。しかしながら、酸無水物及び塩化物（クロロギ酸エステルを含む）、鉄又は銅塩及び複合体、及び二酸化硫黄の３つの主要なタイプの活性化剤を用いることができる。
以下のスキーム及び調製物において、以下の頭字語には、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）、シアン化カリウム（ＫＣＮ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、トリエチルアミン三フッ化水素（ＴＥＡ．３ＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、シアン化カリウム（ＫＣＮ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ジクロロエタン（ＤＣＥ）、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、酢酸（ＡｃＯＨ）、水酸アンモニウム（ＮＨ４ＯＨ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ又はＡｃｎ）、トリアセトキシボヒドリドナトリウム（ＳＴＡＢ）、ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＮａ）、塩化セリウム（ｌｌｌ）（ＣｅＣｌ３）、アジ化ナトリウム（ＮａＮ３）、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）、塩化アンモニウム（ＮＨ４Ｃｌ）、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）、ブロミン（Ｂｒ２）、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）、硫酸アンモニウム（（ＮＨ４）２ＳＯ４）、硫酸銅（ＣｕＳＯ４）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）、１－ブタノール（Ｎ－ＢｕＯＨ）、ヘキサフルオロアセトン（（ＣＦ３）２ＣＯ－Ｈ２Ｏ）、メトキシ（ＯＭｅ）、エトキシ（ＯＥｔ）、室温（ＲＴ）、一晩（ＯＮ）、及び水（Ｈ２Ｏ）が含まれる。
スキーム１ａ．式（１）の尿素化合物（１－Ａ１）～（１－Ａ６）の調製
Figure 2023517673000022
 尿素類似体は、上記スキーム１ａに概説される３段階の手順に従って調製することができる。まず、市販のツラスロマイシンエポキシド（ｔｕｌａ－ｅｐｘ）は、限定されないが、Ｐｏｌｏｎｏｖｓｋｉ反応下で脱メチル化して、Ｍ９エポキシド（Ｍ９－ｅｐｘ）を得ることができる。Ｎ－オキシドは、ヨウ素、Ｎ－ヨードコハク酸イミド、過酢酸、又は過酸化水素などの異なる酸化剤を使用して形成することができる。Ｎ－オキシドの脱メチル化は、鉄又は銅塩で引き起こされ得る。こうして形成された二級アミンは、イソシアネート；活性化カルバモイル－塩化物、－イミダゾール、－Ｎ－メチルイミダゾール；ｐ－ＮＯ２フェノールエステルなどの尿素形成試薬を使用して様々な尿素に変換することができる。ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡなどの軽度の塩基を、時に使用して、尿素形成反応を促進することができる。脱離基（ＬＧ）の非限定的な例としては、塩素、イミダゾール、メチル－イミダゾール、ｐ－ＮＯ２－フェノールなどが挙げられる。最後のステップでは、エポキシド官能基を開いて、１－プロパノール、１－ブタノール、又は２－プロパノールなどであるが、これらに限定されない、アルコール溶媒中のより高い温度で、一級及び二級アミン、アルコール、チオール、シアン化物、アジ化物、又はハロゲンアニオンなどの異なる求核試薬を使用して、最終的な尿素類似体を得ることができる。この反応は、一晩で完了することができる。ＮａＨＣＯ３などの弱塩基、又はＮＨ４Ｃｌ若しくは（ＮＨ４）２ＳＯ４などの塩は、時にエポキシド開環反応を加速させることができる。本明細書に提示されるスキームのうちのいずれかについて、クラジノース環上のエポキシド開環ステップの「求核試薬」は、以下のうちの１つであり得るが、以下に限定されない：ＨＮＲ５Ｒ６、ＨＯＲ７、ＨＳ（Ｏ）ｐＲ７、ＮａＮ３、ＣｅＣｌ３、ＴＥＡ．３ＨＦ、及びＫＣＮであり、式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びｐは、本明細書に定義される通りである。
スキーム１ｂ：スキーム１ａのステップ３（求核性エポキシド開環）の詳細
Figure 2023517673000023
 （ｓ１ｂ－Ａ１）類似体については、エポキシド官能基を開いて、メタノール、エタノール、１－プロポナオールなどであるが、これらに限定されない、アルコール溶媒中の異なる一級又は二級アミンを使用して、最終的な尿素類似体を得ることができる。（ｓ１ｂ－Ａ２）類似体については、エポキシド官能基を開いて、メタノール、エタノール、１－プロポナオールなどであるが、これらに限定されない、溶媒として使用される異なるアルコールを使用して、最終的な尿素類似体を得ることができる。ＮａＨＣＯ３などの弱塩基、又はＮＨ４Ｃｌ若しくは（ＮＨ４）２ＳＯ４などの塩は、時にエポキシド開環反応を加速させることができる。（ｓ１ｂ－Ａ３）類似体については、エポキシド官能基を開いて、エタノール又は１－プロパノールなどであるが、これらに限定されない、アルコール溶媒中のエタンチオール、プロパンチオール、イソプロピルメルカプタンなどであるが、これらに限定されない、異なるチオールを使用して、最終的な尿素類似体を得ることができる。ＮａＨＣＯ３などであるが、これらに限定されない、弱塩基を使用して、エポキシド開環反応を加速する。（ｓ１ｂ－Ａ４）類似体については、エポキシド官能基を開いて、エタノール又は１－プロパノールなどであるが、これらに限定されない、アルコール溶媒中のＣｅＣｌ３又はＢｒ２などであるが、これらに限定されない、試薬からの異なるハロゲン化物を使用して、最終的な尿素類似体を得ることができる。ＮａＨＣＯ３などの弱塩基、又はＮＨ４Ｃｌ若しくは（ＮＨ４）２ＳＯ４などの塩は、時にエポキシド開環反応を加速させることができる。（ｓ１ｂ－Ａ５）類似体については、エポキシド官能基を開いて、エタノール又は１－プロパノールなどであるが、これらに限定されない、アルコール溶媒中のＮａＮ３などであるが、これに限定されない、アジドアニオンの異なる供給源を使用して、最終的な尿素類似体を得ることができる。ＮａＨＣＯ３などの弱塩基、又はＮＨ４Ｃｌ若しくは（ＮＨ４）２ＳＯ４などの塩は、時にエポキシド開環反応を加速させることができる。（ｓ１ｂ－Ａ６）類似体については、エポキシド官能基を開いて、ＩＰＡ又は１－プロパノールなどであるが、これらに限定されない、アルコール溶媒中のＫＣＮなどであるが、これに限定されない、シアン化アニオンの異なる供給源を使用して、最終的な尿素類似体を得ることができる。ＮａＨＣＯ３などの弱塩基、又はＮＨ４Ｃｌ若しくは（ＮＨ４）２ＳＯ４などの塩は、時にエポキシド開環反応を加速させることができる。
スキーム２ａ．式（１）の尿素化合物（１－Ａ１）～（１－Ａ６）の調製
Figure 2023517673000024
 代替的に、尿素類似体は、スキーム２ａに従って調製することができる。第１のステップでは、市販のツラスロマイシンエポキシド中間体は、１－プロパノール、１－ブタノール、又は２－プロパノールなどであるが、これらに限定されない、アルコール溶媒中のより高い温度で、一級及び二級アミン、アルコール、チオール、シアン化物、アジ化物、又はハロゲンアニオンなどであるが、これらに限定されない、様々な求核試薬で処理される。この反応は、一晩で起こり得る。ＮａＨＣＯ３などの弱塩基、又はＮＨ４Ｃｌ若しくは（ＮＨ４）２ＳＯ４などの塩は、時にエポキシド開環反応を加速させることができる。第２のステップでは、デソサミン糖上の三級ジメチルアミンは、上記のＰｏｌｏｎｏｖｓｋｉ型条件を使用して脱メチル化され得る。最終的な尿素類似体は、二級メチルアミン部分を、イソシアネート；活性化カルバモイル－塩化物、－イミダゾール、－Ｎ－メチルイミダゾール；ｐ－ＮＯ２フェノールエステルなどであるが、これらに限定されない、尿素形成試薬と反応させることによって調製することができる。
スキーム２ｂ：スキーム２ａのステップ１（求核性エポキシド開環）の詳細：
Figure 2023517673000025
 （ｓ２ｂ－Ａ１）化合物については、エポキシド官能基は、メタノール、エタノール、１－プロポナオールなどであるが、これらに限定されない、アルコール溶媒中の異なる一級又は二級アミンを使用して、開くことができる。（ｓ２ｂ－Ａ２）化合物については、エポキシド官能基は、メタノール、エタノール、１－プロポナオールなどであるが、これらに限定されない、溶媒として使用される異なるアルコールを使用して、開くことができる。ＮａＨＣＯ３などの弱塩基、又はＮＨ４Ｃｌ若しくは（ＮＨ４）２ＳＯ４などの塩は、時にエポキシド開環反応を加速させることができる。（ｓ２ｂ－Ａ３）化合物については、エポキシド官能基は、エタノール又は１－プロパノールなどであるが、これらに限定されない、アルコール溶媒中のエタンチオール、プロパンチオール、イソプロピルメルカプタンなどであるが、これらに限定されない、異なるチオールを使用して、開くことができる。ＮａＨＣＯ３などであるが、これらに限定されない、弱塩基を使用して、エポキシド開環反応を加速する。（ｓ２ｂ－Ａ４）化合物については、エポキシド官能基は、エタノール又は１－プロパノールなどであるが、これらに限定されない、アルコール溶媒中のＣｅＣｌ３又はＢｒ２などであるが、これらに限定されない、試薬からの異なるハロゲン化物を使用して、開くことができる。ＮａＨＣＯ３などの弱塩基、又はＮＨ４Ｃｌ若しくは（ＮＨ４）２ＳＯ４などの塩は、場合によっては、エポキシド開環反応を加速させることができる。（ｓ２ｂ－Ａ５）化合物に関して、エポキシド官能基は、エタノール又は１－プロパノールなどであるが、これらに限定されない、アルコール溶媒中のＮａＮ３などであるが、これに限定されない、アジドアニオンの異なる供給源を使用して、アジドイオンによって開くことができる。ＮａＨＣＯ３などの弱塩基、又はＮＨ４Ｃｌ若しくは（ＮＨ４）２ＳＯ４などの塩は、場合によっては、エポキシド開環反応を加速させることができる。（ｓ２ｂ－Ａ６）化合物に関して、エポキシド官能基は、ＩＰＡ又は１－プロパノールなどであるが、これらに限定されない、アルコール溶媒中のＫＣＮなどであるが、これに限定されない、シアン化物アニオンの異なる供給源を使用して、シアン化物イオンによって開くことができる。ＮａＨＣＯ３などの弱塩基、又はＮＨ４Ｃｌ若しくは（ＮＨ４）２ＳＯ４などの塩は、場合によっては、エポキシド開環反応を加速させることができる。
スキーム２ｃ：スキーム２ａのステップ２（脱メチル化）の詳細：
Figure 2023517673000026
 全ての化合物（ｓ２ｂ－Ａ１）～（ｓ２ｂ－Ａ６）は、上記のようにＰｏｌｏｎｏｖｓｋｉ型脱メチル化を行って、対応する化合物（ｓ２ｃ－Ａ１）～（ｓ２ｃ－Ａ６）を得ることができる。Ｎ－酸化物は、ヨウ素、ＮＩＳ、過酢酸、又は過酸化水素などの異なる酸化剤を使用して形成することができる。Ｎ－オキシドの脱メチル化は、鉄又は銅塩などの試薬によって引き起こされ得る。
スキーム２ｄ：スキーム２ａのステップ３（尿素形成）の詳細
Figure 2023517673000027
 順序の最後のステップでは、Ｐｏｌｏｎｏｖｓｋｉ反応生成物（ｓ２ｃ－Ａ＃）を、イソシアネート；活性化カルバモイル－塩化物、－イミダゾール、－Ｎ－メチルイミダゾール；ｐ－ＮＯ２フェノールエステルなどであるが、これらに限定されない、尿素形成試薬と反応させることによって調製することができる。この最後の変換の詳細を、上記のスキーム２ｄに示す。
スキーム３ａ．式（１）の化合物（１－Ａ１）～（１－Ａ６）の調製：
Figure 2023517673000028
 代替的に、類似体は、スキーム３ａに示されるように調製することができる。第１のステップでは、市販のツラスロマイシンエポキシドは、限定されないが、上記のＰｏｌｏｎｏｖｓｋｉ反応下で脱メチル化され得る。こうして形成されたＭ９－エポキシドは、１－プロパノール、１－ブタノール、又は２－プロパノールなどであるが、これらに限定されない、アルコール溶媒中のより高い温度で、一級及び二級アミン、アルコール、チオール、シアン化物、アジ化物、又はハロゲンアニオンなどであるが、これらに限定されない、様々な求核試薬と反応され得る。ＮａＨＣＯ３などの弱塩基、又はＮＨ４Ｃｌ若しくは（ＮＨ４）２ＳＯ４などの塩は、場合によっては、エポキシド開環反応を加速させることができる。この第２のステップの詳細を、スキーム３ｂで以下に示す。最後のステップでは、最終的な尿素類似体を、二級メチルアミン部分を、イソシアネート；活性化カルバモイル－塩化物、－イミダゾール、－Ｎ－メチルイミダゾール；ｐ－ＮＯ２フェノールエステルなどであるが、これらに限定されない、尿素形成試薬と反応させることによって調製することができる。この最後の変換の詳細を、以下のスキーム３ｃに示す。
スキーム３ｂ：スキーム３ａのステップ２（求核性エポキシド開環）の詳細
Figure 2023517673000029
 市販のツラスロマイシンエポキシド（スキーム３ａ）の脱メチル化から形成されるＭ９－エポキシドを、
メタノール、エタノール、又は１－プロパノールなどであるが、これらに限定されない、アルコール溶媒中の様々な一級又は二級アミンと反応させて、式（ｓ３ｂ－Ａ１）を有する化合物を得、メタノール、エタノール、又は１－プロパノールなどであるが、これらに限定されない、溶媒として使用される様々なアルコールと反応させて、式（ｓ３ｂ－Ａ２）を有する化合物を得ることができる。ＮａＨＣＯ３などの弱塩基又はＮＨ４Ｃｌ若しくは（ＮＨ４）２ＳＯ４などの塩は、場合によっては、エタノール又は１－プロパノールなどであるが、これらに限定されない、アルコール溶媒中のエタンチオール、プロパンチオール、イソプロピルメルカプタンなどであるが、これらに限定されない、様々なチオールを用いた（ｓ３ｂ－Ａ３）のエポキシド開環反応を加速させることができる。ＮａＨＣＯ３などであるが、これに限定されない、弱塩基を使用して、エタノール又は１－プロパノールなどであるが、これらに限定されない、アルコール溶媒中のＣｅＣｌ３又はＢｒ２などであるが、これらに限定されない、試薬からのハロゲン化物を用いた（ｓ３ｂ－Ａ４）のエポキシド開環反応を加速させる。ＮａＨＣＯ３などの弱塩基又はＮＨ４Ｃｌ若しくは（ＮＨ４）２ＳＯ４などの塩は、場合によっては、エタノール又は１－プロパノールなどであるが、これらに限定されない、アルコール溶媒中のＮａＮ３であるが、これに限定されない、供給源からのアジドアニオンを用いた（ｓ３ｂ－Ａ５）のエポキシド開環反応を加速させることができる。ＮａＨＣＯ３などの弱塩基又はＮＨ４Ｃｌ若しくは（ＮＨ４）２ＳＯ４などの塩は、場合によっては、ＩＰＡ又は１－プロパノールなどであるが、これらに限定されない、アルコール溶媒中のＫＣＮなどであるが、これに限定されない、供給源からのシアン化アニオンを用いた（ｓ３ｂ－Ａ６）のエポキシド開環反応を加速させることができる。ＮａＨＣＯ３などの弱塩基、又はＮＨ４Ｃｌ若しくは（ＮＨ４）２ＳＯ４などの塩は、場合によっては、エポキシド開環反応を加速させることができる。
スキーム３ｃ：スキーム３ａのステップ３（尿素形成）の詳細
Figure 2023517673000030
 順序の最後のステップでは、式（ｓ３ｃ－Ａ１）～（ｓ３ｃ－Ａ６）の最終的な類似体は、それぞれの（ｓ３ｂ－Ａ＃）類似体を、ＤＣＭなどの非プロトン性溶媒中のイソシアネート；活性化カルバモイル－塩化物、－イミダゾール、－Ｎ－メチルイミダゾール；ｐ－ＮＯ２フェノールエステルなどであるが、これらに限定されない、尿素形成試薬と、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡなどであるが、これらに限定されない、弱塩基と反応させることによって調製することができる。
スキーム４ａ．尿素化合物（１－Ａ１）～（１－Ａ６）の調製
Figure 2023517673000031
 代替的に、尿素は、スキーム４ａに従って調製することができる。この４ステップの合成は、市販のベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）保護のツラスロマイシンエポキシドから始まる。第１のステップでは、デソサミン糖上のジメチルアミン部分は、本明細書に定義されるＰｏｌｏｎｏｖｓｋｉ型条件を使用して脱メチル化される。第２のステップでは、二級メチルアミンは、ルチジンなどの弱塩基の存在下でホスゲンで活性化され、所望のアミンで原位置でクエンチされて、尿素官能基を形成する。次のステップでは、エポキシド部分は、１－プロパノール、１－ブタノール、又は２－プロパノールなどのアルコール溶媒中のより高い温度で、一級及び二級アミン、アルコール、チオール、シアン化物、アジ化物、又はハロゲンアニオンなどであるが、これらに限定されない、様々な求核試薬で開かれる。この反応は、一晩で完了することができる。ＮａＨＣＯ３などの弱塩基、又はＮＨ４Ｃｌ若しくは（ＮＨ４）２ＳＯ４などの塩は、場合によっては、エポキシド開環反応を加速させることができる。この第３のステップの詳細を、以下のスキーム４ｂに提示する。最終的な類似体は、エタノール、メタノール、又はトリフルオロエタノールなどのアルコール溶媒中のＨ２ガスで、触媒Ｐｄ／Ｃ媒介性水素化分解下でＣｂｚ保護基を除去することによって示す。この最後のステップの詳細を、以下のスキーム４ｃに示す。
スキーム４ｂ：スキーム４ａのステップ３（求核性エポキシド開環）の詳細
Figure 2023517673000032
 ＯＣｂｚ尿素エポキシドを、
メタノール、エタノール、又は１－プロパノールなどであるが、これらに限定されない、アルコール溶媒中の様々な一級又は二級アミンと反応させて、式（ｓ４ｂ－Ａ１）を有する以下の化合物を得、メタノール、エタノール、又は１－プロパノールなどであるが、これらに限定されない、溶媒として使用される様々なアルコールと反応させて、式（ｓ４ｂ－Ａ２）を有する化合物を得ることができる。ＮａＨＣＯ３などの弱塩基又はＮＨ４Ｃｌ若しくは（ＮＨ４）２ＳＯ４などの塩は、場合によっては、エタノール又は１－プロパノールなどであるが、これらに限定されない、アルコール溶媒中のエタンチオール、プロパンチオール、イソプロピルメルカプタンなどであるが、これらに限定されない、様々なチオールを用いた（ｓ４ｂ－Ａ３）のエポキシド開環反応を加速させることができる。ＮａＨＣＯ３などであるが、これに限定されない、弱塩基を使用して、エタノール又は１－プロパノールなどであるが、これらに限定されない、アルコール溶媒中のＣｅＣｌ３又はＢｒ２などであるが、これらに限定されない、試薬からのハロゲン化物を用いた（ｓ４ｂ－Ａ４）のエポキシド開環反応を加速させる。ＮａＨＣＯ３などの弱塩基又はＮＨ４Ｃｌ若しくは（ＮＨ４）２ＳＯ４などの塩は、場合によっては、エタノール又は１－プロパノールなどであるが、これらに限定されない、アルコール溶媒中のＮａＮ３であるが、これに限定されない、供給源からのアジドアニオンを用いた（ｓ４ｂ－Ａ５）のエポキシド開環反応を加速させることができる。ＮａＨＣＯ３などの弱塩基又はＮＨ４Ｃｌ若しくは（ＮＨ４）２ＳＯ４などの塩は、場合によっては、ＩＰＡ又は１－プロパノールなどであるが、これらに限定されない、アルコール溶媒中のＫＣＮなどであるが、これに限定されない、供給源からのシアン化アニオンを用いた（ｓ４ｂ－Ａ６）のエポキシド開環反応を加速させることができる。ＮａＨＣＯ３などの弱塩基、又はＮＨ４Ｃｌ若しくは（ＮＨ４）２ＳＯ４などの塩は、場合によっては、エポキシド開環反応を加速させることができる。
スキーム４ｃ：スキーム３ａのステップ４（脱保護）の詳細
Figure 2023517673000033
 この順序の最後のステップでは、式（ｓ４ｃ－Ａ１）～（ｓ４ｃ－Ａ６）の最終類似体は、それぞれの（ｓ４ｂ－Ａ＃）類似体上のＣｂｚ保護基を、アルコール溶媒中の触媒量のＰｄ／Ｃで水素化条件下で脱保護することによって調製することができる。
スキーム５．還元的アミノ化によるアルキル化コア窒素式（１）化合物の調製
Figure 2023517673000034
 アルキル－ｔｕｌａ－ｅｐｘ中間体は、アルコール又はＤＭＦなどの溶媒中並びに０℃～６０℃の温度でのＳＴＡＢ又はＮａＢＨ３ＣＮなどであるが、これらに限定されない、対応するアルデヒド及び水素化物源を用いた還元的アミノ化などであるが、これらに限定されない、様々な方法によって、ｔｕｌａエポキシド（ｔｕｌａ－ｅｐｘ）から容易に合成することができる。続いて、マクロライドコア窒素が様々なＲ０基でアルキル化されている本発明の化合物を作製するための化学反応は、スキーム１～３、例えば、Ｐｏｌｏｎｏｖｓｋｉ型脱メチル化、エポキシド開環、及び尿素形成により、全てのスキーム１～３における出発材料Ｔｕｌａ－エポキシドをＲ０アルキル化ツラスロマイシンエポキシド中間体（アルキル－ｔｕｌａ－ｅｐｘ）（例えば、Ｒ０が、プロピルである）によって置き換えることによって達成することができる。
スキーム６．様々なＲ１及びＲ２基で置換された式（１）の化合物の調製：共通中間体Ｍ８エポキシド（Ｍ８－ｅｐｘ）の調製
Figure 2023517673000035
 （Ｍ８－ｅｐｘ）中間体は、Ｉ２及びＮａＯＭｅによる第２の脱メチル化、又はＭ９エポキシドが最初に４－ＯＭｅベンジル基で保護され、次いでＰｏｌｏｎｏｖｓｋｉ脱メチル化を使用して脱メチル化されるトリプル配列などの様々な方法によって、Ｍ９エポキシドから容易に合成することができる。Ｍ８エポキシドは、メタノール、エタノール、又はトリフルオロエタノールなどであるが、これらに限定されない、アルコール溶媒中のＰｄ／Ｃ及びＨ２ガスを使用して、水素分解条件下で保護基を除去することによって示す。Ｍ８エポキシドは、以下のスキーム７に示すように、本発明の化合物を調製するための様々な方法で使用することができる。
スキーム７．Ｍ８エポキシド（Ｍ８－ｅｐｘ）からの様々なＲ１基で置換された式（１）の化合物の調製
Figure 2023517673000036
 Ｍ８エポキシドは、ＤＣＭなどの非プロトン性溶媒中のイソシアネート；活性化カルバモイル－塩化物、－イミダゾール、－Ｎ－メチルイミダゾール；ｐ－ＮＯ２フェノールエステルなどであるが、これらに限定されない、尿素形成試薬と、スキーム７に示すように、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡなどであるが、これらに限定されない、弱塩基と反応させて、エポキシドの開環後に本発明の化合物（ｓ７’－Ａ１）～（ｓ７’－Ａ６）を得ることができる。この化学反応は、スキーム１～３に記載されている化学反応の適応である。
Ｍ８エポキシドはまた、アルコール、ＤＭＦ、ＤＣＭ、又はＤＣＥなどの溶媒中並びに０℃～６０℃の温度でのＳＴＡＢ又はＮａＢＨ３ＣＮなどであるが、これらに限定されない、対応するＲ１アルデヒド及び水素化物源を用いた還元的アミノ化を行うこともできる。続いて、ツラスロマイシン由来の類似体と同様に、本発明の化合物（式中、Ｒ１が、ＣＨ３である）を作製するための化学反応は、本明細書に示されるスキーム１～３からの化学反応を適応して、デソサミン窒素で尿素を形成し、様々な求核試薬を用いてクラジノースエポキシドを開環させることによって達成することができる。尿素官能基は、ＤＣＭなどの非プロトン性溶媒中のイソシアネート；活性化カルバモイル－塩化物、－イミダゾール、－Ｎ－メチルイミダゾール；ｐ－ＮＯ２フェノールエステルなどであるが、これらに限定されない、異なる尿素形成試薬と、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡなどであるが、これらに限定されない、弱塩基とを使用することによって設置することができ、一方、エポキシドは、スキーム７に示すように、より高い温度で、１－プロパノール、１－ブタノール、又は２－プロパノールなどであるが、これらに限定されない、アルコール溶媒中の一級及び二級アミン、アルコール、チオール、シアン化物、アジド、又はハロゲンアニオンなどの異なる求核性試薬を使用して開環させて、本発明の化合物（ｓ７＾－Ａ１）～（ｓ７＾－Ａ６）を得ることができる。
スキーム８．アジスロマイシンからの還元的アミノ化による式（１）の式（１－Ａ０）の化合物の調製
Figure 2023517673000037
 アジスロマイシンは、スキーム８に示すように、本発明の式（１）の化合物の合成のための出発材料として使用することができる。アジスロマイシンは、本明細書に定義されるＰｏｌｏｎｏｖｓｋｉ反応などであるが、これに限定されない、同様の条件下で、ツラスロマイシンと同様の脱メチル化反応を行うことができる。脱メチル化アジスロマイシンは、ＤＣＭなどの非プロトン性溶媒中のイソシアネート；活性化カルバモイル－塩化物、－イミダゾール、－Ｎ－メチルイミダゾール；ｐ－ＮＯ２フェノールエステルなどであるが、これらに限定されない、尿素形成試薬と、スキーム８に示すように、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡなどであるが、これらに限定されない、弱塩基と反応させて、本発明の化合物（ｓ８’－Ａ０）を得ることができる。更に、デス－メチルアジスロマイシンは、上記のように、Ｉ２及びＮａＯＭｅを使用して第２の脱メチル化を行い、続いて対応するＲ１アルデヒドで還元的アミノ化を行うことができる。本発明の化合物（ｓ８＾－Ａ０）は、ＤＣＭなどの非プロトン性溶媒中のイソシアネート；活性化カルバモイル－塩化物、－イミダゾール、－Ｎ－メチルイミダゾール；ｐ－ＮＯ２フェノールエステルなどであるが、これらに限定されない、尿素形成試薬と、スキーム８に示すように、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡなどであるが、これらに限定されない、弱塩基と反応させることによって合成することができる。
スキーム９．式（１．１）のデス－クラジノース化合物の調製
Figure 2023517673000038
 式（１．１）のデス－クラジノース化合物は、スキーム９に示すように、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、又はＨ２Ｏなどであるが、これらに限定されない、溶媒中で、０℃～６０℃の温度で、当該化合物を酢酸水溶液又は塩酸中で１～７２時間撹拌することによって、式（１Ａ）の化合物から容易に合成することができる。
スキーム１０．式（１．１）のデス－クラジノース化合物の調製
Figure 2023517673000039
 式（１．１）のデス－クラジノース尿素化合物はまた、スキーム１０に示される配列に従って合成することができる。ツラスロマイシンエポキシド（ｔｕｌａ ｅｐｘ）又はＮコア置換ツラエポキシド（スキーム５に示すように合成されるアルキルツラエポキシド）は、本明細書に記載されるＰｏｌｏｎｏｖｓｋｉ脱メチル化条件に従って脱メチル化され得る。デス－メチル生成物のクラジノース糖は、ＴＨＦ又はアセトニトリルなどの溶媒中の酢酸又は塩酸などの酸を用いた水性酸性条件下で開裂させることができる。尿素官能基は、ＤＣＭなどの非プロトン性溶媒中のイソシアネート；活性化カルバモイル－塩化物、－イミダゾール、－Ｎ－メチルイミダゾール；ｐ－ＮＯ２フェノールエステルなどであるが、これらに限定されない、尿素形成試薬と、スキーム１０に示すように、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡなどであるが、これらに限定されない、弱塩基とを使用して設置して、本発明の所望のデス－クラジノース尿素化合物（ｓ１０－１．１）を得ることができる。
実施例
式（１．１）のデス－クラジノース実施例Ａ－１３の調製
Figure 2023517673000040
 粗実施例Ｈ－１１（６００．０ｍｇ）に、２Ｎ ＨＣｌ（１０．０ｍＬ）を加え、得られた混合物を４５℃で２時間加熱した後、室温に冷却した。粗反応混合物を、ＮＨ４ＯＨ（ｐＨ＞７）の氷冷溶液に注ぎ入れ、５分間撹拌し、次いで、濃縮し、凍結乾燥させた。粗材料を、緩衝液として酢酸アンモニウムを使用して分取ＨＰＬＣによって精製し、精製した物質をＳＣＸカラムを通過させて、生成物を遊離塩基として得た。
式（１．１）の化合物は、式（１－Ａ１）の出発材料を除いて、同様の条件下で、実施例Ａ－１３について上に示されるものと同様に作製することができる。
スキーム８の適用である、式（１－Ａ０）の実施例Ｂ－６の調製。
Figure 2023517673000041
 ステップ１：５００ｍＬの丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）及び氷河酢酸（３．４ｍＬ、５３．５４ｍｍｏｌ、２．２当量）中のアジスロマイシン（２０ｇ、２６．７７ｍｍｏｌ、１当量）を加え、ヘキサフルオロアセトン（１．９ｍＬ、１３．３８ｍｍｏｌ、０．５当量）及びＨ２Ｏ２（Ｈ２Ｏ中３０％ｗ／ｗ、５ｍＬ）を、０℃で、Ｎ２雰囲気下で順次添加した。反応混合物を、１６時間室温（２５℃）で撹拌した後に、ＣｕＳＯ４（６．４ｇ、４０．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。丸底に、還流凝縮器を装備し、反応混合物を、Ｎ２雰囲気下で、８０℃で６時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、濃縮して、ＭｅＯＨを除去し、ＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈した。溶液をセライトを通して濾過し、濾液をアンモニア水溶液を使用してｐＨ１０に塩基性化した。有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗材料を得た。粗材料をペンタン－ジエチルエーテル（２：１）溶液で粉砕し、所望の脱メチル化アジスロマイシンをオフホワイト色の固体（１３ｇ、６６．２％）として得た。
ステップ２：乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中のデス－メチルアジスロマイシン（３００ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌した溶液に、Ｎ－メチル－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイルクロリド（１０７ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＥｔ３Ｎ（０．０８３ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ、２当量）を室温で加えた。反応混合物を、室温で１２時間撹拌し、その後、ＬＣＭＳ分析は、出発材料の完全な変換を示した。混合物を減圧下で濃縮し、粗物を、１．０％ ＡｃＯＨを改質剤として用いた逆フラッシュクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ中の０～１００％ ＭｅＣＮ）を使用して、Ｃ１８シリカ上で精製した。所望の画分を凍結乾燥させて、酢酸塩（２６０ｍｇ、６４％）を白色の固体として得た。
式（１－Ａ０）の化合物は、尿素形成試薬若しくは出発材料を変化させるか、又はアジスロマイシンの代わりにツラスロマイシンエポキシドを使用することによって、同様の条件下で上記に示されるもの（Ｂ－６）と同様に作製することができる。
式（１－Ａ２）の実施例Ｃ－１の調製：
Figure 2023517673000042
 ステップ１：メタノール（４０ｍＬ）及び酢酸（１．６ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）中のｔｕｌａ－ｅｐｘ（２０．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）の溶液、ヘキサフルオロアセトン三水和物（０．３８ｍＬ、３ｍｍｏｌ）、次いで３０％過酸化水素水（０．６２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を一緒に混合し、３５℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳによって判定した出発材料の消費後、反応物を２０℃に冷却し、無水硫酸銅（ＩＩ）（４．５ｇ、２９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６０℃に１時間加熱した。ＬＣＭＳによって判定した反応の完了後、反応混合物を２０℃に冷却し、６０ｍＬのＤＣＭ及び８０ｍＬのＨ２Ｏを加えた。混合物を、濃縮アンモニア水溶液を用いて約ｐＨ９．８に塩基性化した。混合物を真空下で固体に濃縮し、アセトン／水から再結晶して、ＬＣＭＳによって９５％純粋であり、かつそのまま次のステップで使用される６０ｇの白色結晶生成物（Ｍ９－ｅｐｘ）を得た。
ステップ２：Ｍ９エポキシド（Ｍ９－ｅｐｘ；１．００ｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、１０ｍＬの乾燥ＥｔＯＨ中、圧力ＭＷバイアル中に溶解した。得られた溶液を、マイクロ波反応器中で１２時間、１２０℃に加熱した。次いで、揮発性物質を減圧下で除去し、粗物を、１．０％ ＡｃＯＨを改質剤として逆フラッシュクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ中０～１００％ ＭｅＣＮ）を使用してＣ１８シリカ上で精製した。所望の生成物を含有する画分を組み合わせ、ｐＨをＮＨ４ＯＨを用いてｐＨ約１２に調整し、５０ｍＬのＤＣＭで３回抽出して、所望の生成物（２２０ｍｇ、２０％）を遊離塩基として得た。
ステップ３：ステップ２からの生成物（０．１４ｍｍｏｌ、１１０ｍｇ、１．００当量）を、ＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶解し、－７８℃まで冷却した後、フェニルイソシアネート（１．０当量、１６ｕＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６０分間にわたって撹拌しながら、室温まで温めた。ＬＣＭＳ分析によって判定した反応の完了後、揮発性物質をＮ２の流れ下で除去し、粗物を０．５％のＡｃＯＨを改質剤としてＣ１８逆フラッシュクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ中の０～１００％のＭｅＣＮ）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を凍結乾燥させて、酢酸塩として所望の生成物（１５ｍｇ、１１％）を得た。
式（１－Ａ３）の実施例Ｄ－２の調製
Figure 2023517673000043
 ステップ１：メタノール（４０ｍＬ）及び酢酸（１．６ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）中のｔｕｌａ－ｅｐｘ（２０．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）の溶液、ヘキサフルオロアセトン三水和物（０．３８ｍＬ、３ｍｍｏｌ）、次いで３０％過酸化水素水（０．６２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を一緒に混合し、３５℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳによって判定した出発材料の消費後、反応物を２０℃に冷却し、無水硫酸銅（ＩＩ）（４．５ｇ、２９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６０℃に１時間加熱した。ＬＣＭＳによって判定した反応の完了後、反応混合物を２０℃に冷却し、６０ｍＬのＤＣＭ及び８０ｍＬのＨ２Ｏを加えた。混合物を、濃縮アンモニア水溶液を用いて約ｐＨ９．８に塩基性化した。混合物を真空下で固体に濃縮し、アセトン／水から再結晶して、ＬＣＭＳによって９５％純粋であり、かつそのまま次のステップで使用される６０ｇの白色結晶生成物（Ｍ９－ｅｐｘ）を得た。
ステップ２：Ｍ９エポキシド（Ｍ９－ｅｐｘ １．００ｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、２５ｍＬの丸底フラスコ中の１０ｍＬの乾燥１－プロパノール中に溶解した。炭酸水素カリウム（３．０当量、４．１ｍｍｏｌ、４１０ｍｇ）を加え、続いて１－プロパンエチオール（５．０当量、６．８ｍｍｏｌ、６４０ｕｌ）を加え、得られた溶液を５０℃まで一晩加熱し、その後、ＬＣＭＳ分析は、出発材料の消費を示した。反応混合物を、２０ｍＬのＤＣＭ及びＨ２Ｏで希釈し、ｐＨを、ＮＨ４ＯＨを用いてｐＨ約１２に調節し、３０ｍＬのＤＣＭで３回抽出して、遊離塩基として所望の生成物（１０５３ｍｇ、９５％）を得、次のステップでそのまま使用した。
ステップ３：ステップ２の生成物（０．２５ｍｍｏｌ、２００ｍｇ、１．０当量）をＤＣＭ（５ｍｌ）及びＴＥＡ（２．０当量、７０μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）中に溶解し、続いてＮ－メチル－Ｎ－フェニル－カルバモイルクロリド（１．０当量、４２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳ分析によって判定した反応の完了後、揮発性物質をＮ２の流れ下で除去し、粗物を０．５％のＡｃＯＨを改質剤としてＣ１８逆フラッシュクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ中の０～１００％のＭｅＣＮ）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を凍結乾燥させて、酢酸塩として所望の生成物（１３５ｍｇ、５５％）を得た。
式（１－Ａ４）の実施例Ｅ－３の調製：
Figure 2023517673000044
 ステップ１：メタノール（４０ｍＬ）及び酢酸（１．６ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）中のｔｕｌａ－ｅｐｘ（２０．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）の溶液、ヘキサフルオロアセトン三水和物（０．３８ｍＬ、３ｍｍｏｌ）、次いで３０％過酸化水素水（０．６２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を一緒に混合し、３５℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳによって判定した出発材料の消費後、反応物を２０℃に冷却し、無水硫酸銅（ＩＩ）（４．５ｇ、２９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６０℃に１時間加熱した。ＬＣＭＳによって判定した反応の完了後、反応混合物を２０℃に冷却し、６０ｍＬのＤＣＭ及び８０ｍＬのＨ２Ｏを加えた。混合物を、濃縮アンモニア水溶液を用いて約ｐＨ９．８に塩基性化した。混合物を真空下で固体に濃縮し、アセトン／水から再結晶して、ＬＣＭＳによって９５％純粋であり、かつそのまま次のステップで使用される６０ｇの白色結晶生成物（Ｍ９－ｅｐｘ）を得た。
ステップ２：Ｍ９エポキシド（Ｍ９－ｅｐｘ ５．００ｇ、６．８２ｍｍｏｌ、１．０当量）を、２５０ｍＬの丸底フラスコ中の１００ｍＬの乾燥１－プロパノール中に溶解した。塩化アンモニウム（３．０当量、２０．５ｍｍｏｌ、１．１ｇ）を加え、続いて塩化セリウム（３．０当量、２０．５ｍｍｏｌ、５．１ｇ）を加え、得られた溶液を７０℃まで一晩加熱し、その後、ＬＣＭＳ分析は、出発材料の消費を示した。反応混合物を、１００ｍＬのＤＣＭ及びＨ２Ｏで希釈し、ｐＨを、ＮＨ４ＯＨを用いてｐＨ約１２に調節し、１００ｍＬのＤＣＭで３回抽出して、遊離塩基として所望の生成物（５０９１ｍｇ、９７％）を得、次のステップでそのまま使用した。
ステップ３：ステップ２の生成物（０．２６ｍｍｏｌ、２００ｍｇ、１．０当量）をＤＣＭ（５ｍｌ）及びＴＥＡ（２．０当量、７３μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）中に溶解し、続いてＮ－メチル－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイルクロリド（１．０当量、６２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳ分析によって判定した反応の完了後、揮発性物質をＮ２の流れ下で除去し、粗物を０．５％のＡｃＯＨを改質剤としてＣ１８逆フラッシュクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ中の０～１００％のＭｅＣＮ）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を凍結乾燥させて、酢酸塩として所望の生成物（１１９ｍｇ、４４％）を得た。
式（１－Ａ５）の実施例Ｆ－２の調製：
Figure 2023517673000045
 ステップ１：メタノール（４０ｍＬ）及び酢酸（１．６ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）中のｔｕｌａ－ｅｐｘ（２０．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）の溶液、ヘキサフルオロアセトン三水和物（０．３８ｍＬ、３ｍｍｏｌ）、次いで３０％過酸化水素水（０．６２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を一緒に混合し、３５℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳによって判定した出発材料の消費後、反応物を２０℃に冷却し、無水硫酸銅（ＩＩ）（４．５ｇ、２９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６０℃に１時間加熱した。ＬＣＭＳによって判定した反応の完了後、反応混合物を２０℃に冷却し、６０ｍＬのＤＣＭ及び８０ｍＬのＨ２Ｏを加えた。混合物を、濃縮アンモニア水溶液を用いてｐＨ約９．８に塩基性化した。混合物を真空下で固体に濃縮し、アセトン／水から再結晶して、ＬＣＭＳによって９５％純粋であり、かつそのまま次のステップで使用される６０ｇの白色結晶生成物（Ｍ９－ｅｐｘ）を得た。
ステップ２：Ｍ９エポキシド（Ｍ９－ｅｐｘ ６．００ｇ、８．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）を、２５０ｍＬの丸底フラスコ中の１００ｍＬの乾燥１－プロパノール中に溶解した。塩化アンモニウム（３．０当量、２４．６ｍｍｏｌ、１．３１ｇ）を加え、続いてアジ化ナトリウム（３．０当量、２４．６ｍｍｏｌ、１．６ｇ）を加え、得られた溶液を８０℃まで一晩加熱し、その後、ＬＣＭＳ分析は、出発材料の消費を示した。反応混合物を、１００ｍＬのＤＣＭ及びＨ２Ｏで希釈し、ｐＨを、ＮＨ４ＯＨを用いてｐＨ約１２に調節し、１００ｍＬのＤＣＭで３回抽出して、遊離塩基として所望の生成物（５９８１ｍｇ、９４％）を得、次のステップでそのまま使用した。
ステップ３：ステップ２の生成物（０．３６ｍｍｏｌ、２８２ｍｇ、１．０当量）をＤＣＭ（５ｍｌ）及びＴＥＡ（２．０当量、１０２μＬ、０．７３ｍｍｏｌ）中に溶解し、続いてＮ－メチル－Ｎ－フェニル－カルバモイルクロリド（１．０当量、６２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳ分析によって判定した反応の完了後、揮発性物質をＮ２の流れ下で除去し、粗物を０．５％のＡｃＯＨを改質剤としてＣ１８逆フラッシュクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ中の０～１００％のＭｅＣＮ）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を凍結乾燥させて、酢酸塩として所望の生成物（１８０ｍｇ、５１％）を得た。
式（１－Ａ６）の実施例Ｇ－３の調製：
Figure 2023517673000046
 ステップ１：メタノール（４０ｍＬ）及び酢酸（１．６ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）中のｔｕｌａ－ｅｐｘ（２０．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）の溶液、ヘキサフルオロアセトン三水和物（０．３８ｍＬ、３ｍｍｏｌ）、次いで３０％過酸化水素水（０．６２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を一緒に混合し、３５℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳによって判定した出発材料の消費後、反応物を２０℃に冷却し、無水硫酸銅（ＩＩ）（４．５ｇ、２９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６０℃に１時間加熱した。ＬＣＭＳによって判定した反応の完了後、反応混合物を２０℃に冷却し、６０ｍＬのＤＣＭ及び８０ｍＬのＨ２Ｏを加えた。混合物を、濃縮アンモニア水溶液を用いてｐＨ約９．８に塩基性化した。混合物を真空下で固体に濃縮し、アセトン／水から再結晶して、ＬＣＭＳによって９５％純粋であり、かつそのまま次のステップで使用される６０ｇの白色結晶生成物（Ｍ９－ｅｐｘ）を得た。
ステップ２：Ｍ９エポキシド（Ｍ９－ｅｐｘ ３．００ｇ、４．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）を、１００ｍＬの丸底フラスコ中の５０ｍＬの乾燥２－プロパノール中に溶解した。硫酸アンモニウム（３．０当量、１２．３ｍｍｏｌ、１．６ｇ）を加え、続いてシアン化カリウム（６．０当量、２４．６ｍｍｏｌ、１．６ｇ）を加え、得られた溶液を８０℃まで４８時間加熱し、その後、ＬＣＭＳ分析は、出発材料の消費を示した。反応混合物を、１００ｍＬのＤＣＭ及びＨ２Ｏで希釈し、ｐＨを、ＮＨ４ＯＨを用いてｐＨ約１２に調節し、３０ｍＬのＤＣＭで３回抽出して、遊離塩基として所望の生成物（２９２２ｍｇ、９４％）を得、次のステップでそのまま使用した。
ステップ３：ステップ２の生成物（０．１３ｍｍｏｌ、１００ｍｇ、１．０当量）をＤＣＭ（５ｍｌ）及びＴＥＡ（２．０当量、３７μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）中に溶解し、続いてＮ－メチル－Ｎ－フェニル－カルバモイルクロリド（１．０当量、２２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳ分析によって判定した反応の完了後、揮発性物質をＮ２の流れ下で除去し、粗物を０．５％のＡｃＯＨを改質剤としてＣ１８逆フラッシュクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ中の０～１００％のＭｅＣＮ）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を凍結乾燥させて、酢酸塩として所望の生成物（５８ｍｇ、４６％）を得た。
式（１－Ａ２～１－Ａ６）の化合物は、尿素形成試薬又は出発材料を変化させるか、スキーム５に示すように、ツラスロマイシンエポキシドの代わりに出発材料として（アルキル－ｔｕｌａ－ｅｐｘ）を使用することによって、同様の条件下で上記で示されるもの（実施例Ｃ－１、Ｄ－２、Ｅ－３、Ｆ－２、及びＧ－３）と同様に作製することができる。
式（１－Ａ１）の実施例Ｈ－１１の調製：
Figure 2023517673000047
 ステップ１：メタノール（４０ｍＬ）及び酢酸（１．６ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）中のツラスロマイシン（ｔｕｌａ）（２０．０ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサフルオロアセトン三水和物（０．６２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）及び３０％過酸化水素水水溶液（２．８８ｍｌ、２８ｍｍｏｌ）を一緒に加え、３５℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳによって判定した出発材料の消費後、反応物を２０℃に冷却し、無水硫酸銅（ＩＩ）（４．３５ｇ、２８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６０℃に２時間加熱した。ＬＣＭＳによって判定した反応の完了後、反応混合物を２０℃に冷却し、６０ｍＬのＤＣＭ及び８０ｍＬのＨ２Ｏを加えた。混合物を、濃縮アンモニア水溶液を用いてｐＨ約９．８に塩基性化した。混合物を真空下で固体に濃縮し、アセトン／水から再結晶して、ＬＣＭＳによって＞９５％純粋であり、かつそのまま次のステップで使用される１４．２ｇの白色結晶生成物（Ｍ９－ｅｐｘ）を得た。
ステップ２：ステップ１のＭ９（０．２５ｍｍｏｌ、２００ｍｇ、１．０当量）をＤＣＭ（５ｍｌ）及びＴＥＡ（２．０当量、７０ｕＬ、０．４９ｍｍｏｌ）中に溶解し、続いて（Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－カルバモイルクロリド（１．０当量、４２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳ分析によって判定した反応の完了後、揮発性物質をＮ２の流れ下で除去し、粗物を０．５％のＡｃＯＨを改質剤としてＣ１８逆フラッシュクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ中の０～１００％のＭｅＣＮ）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を凍結乾燥させて、酢酸塩として所望の生成物（１７５ｍｇ、７１％）を得た。
式（１－Ａ１；表Ｈ）及び式（１－Ａ１ａ；表Ｉ）の化合物（式中、Ｒ５が、Ｈであり、Ｒ６が、プロピルである）は、尿素形成試薬又は出発材料を変化させるか、スキーム５に示すように、ツラスロマイシンエポキシドの代わりに出発材料として（アルキル－ｔｕｌａ－ｅｐｘ）を使用することによって、同様の条件下で実施例（Ｈ－１１）について上記で示されるものと同様に作製することができる。以下の（１－Ａ１）の化合物は、実施例（Ｈ－１１）の手順に従い、最後の尿素形成ステップのみが示される。
実施例Ｈ－８の調製：ＤＣＭ（３ｍＬ、４６．８０ｍｍｏｌ）中のＭ９（２００ｍｇ、０．２５２５ｍｍｏｌ）の溶液に、イソシアナト（トリメチル）シラン（１．５当量、０．３７８８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１６分間撹拌した。反応物を蒸発させ、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加え、次いで蒸発させた。残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩として白色の固体（７９ｍｇ）を得た。
実施例Ｈ－７２の調製：乾燥した丸底フラスコに、Ｍ９（４００ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）及び３－アミノピリジン（４７．５３ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）に加えた。反応混合物を－７８℃に冷却し、トリホスゲン（４４．９６２ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）を加えた後、１０分後にトリエチルアミン（０．１４１ｍｌ、１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を－７８℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、緩衝液として酢酸アンモニウムを使用して、分取ＨＰＬＣによって精製した。同様の画分を、組み合わせ、濃縮し、凍結乾燥させた。凍結乾燥した材料を、ＳＣＸ／ＰＬ－ＨＣＯ３樹脂カラムを通過させ、遊離塩基を作製した。次いで、遊離塩基を１ＮのＡｃＯＨ溶液中に溶解させ、室温で３０分間撹拌し、濃縮し、ｔ－ＢｕＯＨ中に溶解し、凍結乾燥させて、酢酸塩として生成物を得た。
実施例Ｈ－９１の調製：塩化メチレン（２００ｍＬ）中のＭ９（２１．０ｇｍ、２７ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルイソシアネート（３．７６ｇｍ、３１．６ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。１５分後、水（２００ｍＬ）中の酢酸（３．１９ｇｍ、５３．０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、生成物を水層に抽出した。有機物を廃棄した。水溶液に、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１７５ｍＬ）を加え、水層を、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ７．９に塩基性化した。生成物含有有機層を、固体に濃縮した。固体を５５℃でメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（８０ｍＬ）中に溶解し、酢酸（１．７ｇｍ、２８ｍｍｏｌ）を加えた。得られたスラリーを５℃に冷却し、生成物の酢酸塩を濾過により単離した。固体を真空下で乾燥させて、１１．０ｇの白色の固体を得た。
実施例Ｉ－４の調製：ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＭ９（５００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１１４μＬ、１．３当量、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、インドリン－１－カルボニルクロリド（１２６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（４ｍｇ、０．０５当量、０．０３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）でクエンチし、分離し、溶媒を蒸発させた。粗混合物を、分取ＳＦＣ（２ＰＩＣカラム）２５％のＭｅＯＨとＮＨ３によって精製して、白色の固体を得た。
実施例Ｉ－６の調製：ＤＣＭ（５ｍＬ、７８．００ｍｍｏｌ）中の３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１■６，４－ベンゾチアジン１，１－ジオキシド（１８３ｍｇ、０．９９８７４ｍｍｏｌ）及びピリジン（２当量、１．９９７５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下で、ＤＣＭ（５ｍＬ、７８．００ｍｍｏｌ）中のトリホスゲン（０．４当量、０．３９９５０ｍｍｏｌ）の溶液に－２０℃で滴加した。反応混合物を室温に３０分間にわたって温め、次いで室温で２時間撹拌した。反応物を２Ｍ塩化水素水溶液でクエンチし、分離し、ＤＣＭ（５ｍＬ、７８．００ｍｍｏｌ）中のＭ９（７００ｍｇ、０．８８３８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．３当量、１．１４９ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（０．０５当量、０．０４４１９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）でクエンチし、分離し、溶媒を蒸発させた。粗混合物を、ＮＨ３（水溶液）で２６％のＭｅＯＨで溶出する分取ＳＦＣ（ＢｉＰカラム）によって精製し、白色の固体を得た。
式（１－Ａ１）の実施例Ｈ－２７の調製
Figure 2023517673000048
 ステップ１：メタノール（４０ｍＬ）及び酢酸（１．６ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－１１－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－（ジメチルアミノ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ，８Ｒ）－８－メトキシ－４，８－ジメチル－１，５－ジオキサスピロ［２．５］オクタン－６－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１５－オン（ｔｕｌａ－ｅｐｘ）（２０．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）の溶液、ヘキサフルオロアセトン三水和物（０．３８ｍＬ、３ｍｍｏｌ）、次いで３０％過酸化水素水溶液（０．６２ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液を一緒に混合し、３５℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳによって判定した出発材料の消費後、反応物を２０℃に冷却し、無水硫酸銅（ＩＩ）（４．５ｇ、２９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６０℃に１時間加熱した。ＬＣＭＳによって判定した反応の完了後、反応混合物を２０℃に冷却し、６０ｍＬのＤＣＭ及び８０ｍＬのＨ２Ｏを加えた。混合物を、濃縮アンモニア水溶液を用いてｐＨ約９．８に塩基性化した。混合物を真空下で固体に濃縮し、アセトン／水から再結晶して、ＬＣＭＳによって９５％純粋であり、かつそのまま次のステップで使用される６０ｇの白色結晶生成物（Ｍ９－ｅｐｘ）を得た。
ステップ２：１００ｍＬの１－プロパノール中の、ステップ１からの１０ｇ（１３．１４ｍｍｏｌ）のＭ９－ｅｐｘ及び９．１２ｍＬのシクロプロピルアミン（１０．０当量、１３１．４ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃に１６時間加熱した。ＬＣＭＳ分析によって判断した反応の完了後、揮発性物質を減圧下で除去し、次に１００ｍｌのＤＣＭ及びＨ２Ｏ中に溶解し、ＮＨ４ＯＨを用いてｐＨを約９．８に調整した。水層をＤＣＭで３回抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。揮発性物質を減圧下で除去し、粗材料を得、これを１．０％ ＡｃＯＨを改質剤として用いた逆フラッシュクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ中の０～１００％ ＭｅＣＮ）を使用してＣ１８シリカ上で精製した。所望の画分を合わせ、ＮＨ４ＯＨを用いてｐＨを約９．８に調整し、ＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、揮発性物質を減圧下で除去して、所望の材料をオフホワイト色の非晶質固体（８．２ｇ）として得た。
ステップ３：ステップ２の生成物（０．３９ｍｍｏｌ、３００ｍｇ、１．００当量）をＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶解し、続いて、Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－カルバモイルクロリド（１．０当量、６３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳ分析によって判定した反応の完了後、揮発性物質をＮ２の流れ下で除去し、粗物を０．５％のＡｃＯＨを改質剤としてＣ１８逆フラッシュクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ中の０～１００％のＭｅＣＮ）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を凍結乾燥させて、酢酸塩（２１２ｍｇ）として所望の化合物を得た。
表Ｈ及びＩに示される式（１－Ａ１）及び式（１－Ａ１ａ）の化合物は、エポキシド官能基を開環するために第２のステップで使用されるアミン又は尿素形成試薬若しくは出発材料を変化させるか、スキーム５に示すように、ツラスロマイシンエポキシドの代わりに出発材料として（アルキル－ｔｕｌａ－ｅｐｘ）を使用することによって、同様の条件下で実施例（Ｈ－２７）について上記で示されるものと同様に作製することができる。
式（１－Ａ１ｂ）の実施例Ｊ－７の調製：
Figure 2023517673000049
 ステップ１：メタノール（４０ｍＬ）及び酢酸（１．６ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）中のｔｕｌａ－ｅｐｘ（２０．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）の溶液、ヘキサフルオロアセトン三水和物（０．３８ｍＬ、３ｍｍｏｌ）、次いで３０％過酸化水素水（０．６２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を一緒に混合し、３５℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳによって判定した出発材料の消費後、反応物を２０℃に冷却し、無水硫酸銅（ＩＩ）（４．５ｇ、２９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６０℃に１時間加熱した。ＬＣＭＳによって判定した反応の完了後、反応混合物を２０℃に冷却し、６０ｍＬのＤＣＭ及び８０ｍＬのＨ２Ｏを加えた。混合物を、濃縮アンモニア水溶液を用いてｐＨ約９．８に塩基性化した。混合物を真空下で固体に濃縮し、アセトン／水から再結晶して、ＬＣＭＳによって９５％純粋であり、かつそのまま次のステップで使用される６０ｇの白色結晶生成物（Ｍ９－ｅｐｘ）を得た。
ステップ２：１００ｍＬの１－プロパノール中の、ステップ１からの１０ｇ（１３．１４ｍｍｏｌ）のＭ９－ｅｐｘ及び１４．７ｍＬの１－メチルピペラジン（１０．０当量、１３１．４ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃に１６時間加熱した。ＬＣＭＳ分析によって判断した反応の完了後、揮発性物質を減圧下で除去し、次に１００ｍｌのＤＣＭ及びＨ２Ｏ中に溶解し、ＮＨ４ＯＨを用いてｐＨを約９．８に調整した。水層をＤＣＭで３回抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。揮発性物質を減圧下で除去し、粗材料を得、これを１．０％ ＡｃＯＨを改質剤として用いた逆フラッシュクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ中の０～１００％ ＭｅＣＮ）を使用してＣ１８シリカ上で精製した。所望の画分を合わせ、ＮＨ４ＯＨを用いてｐＨを約９．８に調整し、ＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、揮発性物質を減圧下で除去して、所望の材料をオフホワイト色の非晶質固体として得た。
ステップ３：ステップ２からの生成物（０．３９０ｍｍｏｌ、３００ｍｇ、１．００当量）を、ＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶解し、－７８℃まで冷却した後、フェニルイソシアネート（１．０当量、４４ｕＬ、ｍｇ）を加え、温度を室温までゆっくりと戻しながら反応物を６０分間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳ分析によって判定した反応の完了後、揮発性物質をＮ２の流れ下で除去し、粗物を０．５％のＡｃＯＨを改質剤としてＣ１８逆フラッシュクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ中の０～１００％のＭｅＣＮ）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を凍結乾燥させて、酢酸塩（１８４ｍｇ）として所望の化合物を得た。
表Ｊに示される式（１－Ａ１ｂ）の化合物は、エポキシド官能基を開環するために第２のステップで使用されるアミン又は尿素形成試薬若しくは出発材料を変化させるか、スキーム５に示すように、ツラスロマイシンエポキシドの代わりに出発材料として（アルキル－ｔｕｌａ－ｅｐｘ）を使用することによって、同様の条件下で実施例（Ｊ－７）について上記で示されるものと同様に作製することができる。
式（１－Ａ１）の実施例Ｈ－６９を、エポキシドを開環するために最後のステップで使用される求核試薬がＮ－プロピルアミンであり、Ｒ１がプロピオンアルデヒドとの還元的アミノ化反応からのプロピルであるように、スキーム７の修飾を使用して調製した。
Figure 2023517673000050
ステップ１：１．０ｇ（１．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭ９エポキシドを、５０ｍＬの丸底フラスコ中の１０ｍＬの乾燥ＤＭＦ中に溶解し、２．０当量のｐ－アニスアルデヒド（０．３３２ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ）を加え、続いて１．１７ｇのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＳＴＡＢ、４．０当量、５．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、４０℃まで２時間加熱した。追加の０．６ｇ（２．７ｍｍｏｌ、２．０当量）のＳＴＡＢを加え、続いて得られた溶液を４０℃まで一晩加熱し、その後、ＬＣＭＳ分析は、出発材料の完全な消費を示した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、５ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、溶液を５分間撹拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ及びＨ２Ｏ）で希釈し、分液漏斗に移した。ｐＨを、ＮＨ４ＯＨを用いてｐＨ約１２に調整し、２０ｍＬのＤＣＭで３回抽出した。有機物を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で除去して、粗材料を得、これを、ＭｅＣＮ及びＨ２Ｏ中の１％のＡｃＯＨの勾配で溶出するＣ１８カラム上で逆相クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、ｐＨを、ＮＨ４ＯＨを用いてｐＨ約１２に調整し、５０ｍＬのＤＣＭで３回抽出して、遊離塩基として所望の生成物（１００８ｍｇ、８７％）を得た。
ステップ２：ステップ１からの１００８ｍｇの生成物（１．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）を、１０ｍＬの乾燥ＥｔＯＨ中に溶解し、過酢酸（酢酸中の３２％の希釈溶液、１．５当量 ３０４ｕｌ）を加えた。得られた溶液を、室温で４５分間撹拌し、その後、ＬＣＭＳは、対応するＮ－オキシドへの完全な変換を示した。その後、無水硫酸銅（ＩＩ）（３．０当量、５６６ｍｇ）を加え、溶液を６５℃で４時間撹拌し、その後、ＬＣＭＳは、４１％デベンジル化生成物及び４４％脱メチル化生成物との完全な反応を示した。反応混合物を、２０ｍＬのＤＣＭ及びＨ２Ｏで希釈し、ＮＨ４ＯＨを用いてｐＨを約１２に調節した。粗材料をＤＣＭで３回抽出し、有機物を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、揮発性物質を減圧下で除去した。粗物を、ＭｅＣＮ及びＨ２Ｏ中の１％ ＡｃＯＨの勾配を有するＣ１８カラム上の逆相クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、ＮＨ４ＯＨを用いてｐＨを約１２に調整し、５０ｍＬのＤＣＭで３回抽出して、遊離塩基として所望の生成物（２５０ｍｇ、収率２５％）を得た。
ステップ３：ステップ２からの生成物（２５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）を１０ｍＬのＣＦ３ＣＨ２ＯＨ中に溶解した。５％ Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ）を加え、得られたスラリーを、４０℃で一晩、バルーン圧力Ｈ２下で水素化し、その後、ＬＣＭＳは、完全な反応を示した。Ｐｄ／Ｃをセライト上で濾過し、揮発性物質を減圧下で除去して、所望の生成物（Ｍ８エポキシド；Ｍ８－ｅｐｘ）を白色の粉末（１９５ｍｇ、９１％）として得た。
ステップ４：ステップ３からの生成物（Ｍ８－ｅｐｘ、２５０ｍｇ、１．０当量、０．３５ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬの丸底フラスコ中の５ｍＬの乾燥ＭｅＯＨ中に溶解し、溶液を０℃に冷却した。プロピオンアルデヒド（１．２当量、３０ｕｌ）を加え、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５当量、３６９ｍｇ）を少しずつ加えた。溶液を、０℃で２時間室温に撹拌し、その後、ＬＣＭＳは、所望の生成物への完全な変換を示した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、１ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、溶液を５分間撹拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ及びＨ２Ｏ）で希釈し、分液漏斗に移した。ｐＨを、ＮＨ４ＯＨを用いてｐＨ約１２に調整し、２０ｍＬのＤＣＭで３回抽出した。有機物を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で除去して、所望の生成物（２５０ｍｇを、約８０％ ＬＣＭＳ純度を有する白色の固体材料として得て、これをその後のエポキシド開環部でそのまま使用した。
ステップ５：ステップ４からの材料（２００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）を、乾燥丸底フラスコ中の乾燥ＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．１４１ｍＬ、２．５当量）を加え、続いてＮ－メチル－Ｎ－フェニル－カルバモイルクロリド（６６ｍｇ、１．２当量、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、その後、ＬＣＭＳ分析は、全ての出発材料が消費されていることを示した。揮発性物質を、Ｎ２の流れの下で除去し、粗材料を、ＭｅＣＮ及びＨ２Ｏ中の１％のＡｃＯＨの勾配を有するＣ１８カラム上の逆相クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、ｐＨをＮＨ４ＯＨを用いてｐＨ約１２に調整し、５０ｍＬのＤＣＭで３回抽出して、遊離塩基として所望の生成物（９３ｍｇ 収率３２％）を得た。
ステップ６：加圧バイアルに、ステップ２からの生成物（９３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１当量）及びＥｔＯＨ（２ｍＬ）、続いてＮ－プロピルアミン（１０３ｕｌ、１．２５ｍｍｏｌ、１２当量）を加えた。反応混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を、ＭｅＣＮ及びＨ２Ｏ中の１％ ＡｃＯＨの勾配を有するＣ１８カラム上の逆相クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を凍結乾燥させて、白色の固体として酢酸塩として所望の生成物（３５ｍｇ、収率３３％）を得た。
この実施例に続いて、デソサミン窒素上のアルキル基Ｒ１は、順序の第４のステップにおけるプロピオンアルデヒドを、アセトアルデヒド若しくはイソブチルアルデヒド、又はベンズアルデヒドなどのカルバルデヒド、又は２－ピリジルカルバルデヒドなどの任意の他のアルキルアルデヒドに置き換えることによって変化させることができる。本明細書に示される他の実施例と同様に、エポキシドは、最後のステップにおいて、１－プロパノール、１－ブタノール、又は２－プロパノールなどであるが、これらに限定されない、アルコール溶媒中のより高い温度で、一級及び二級アミン、アルコール、チオール、シアン化物、アジ化物、又はハロゲンアニオンなどであるが、これらに限定されない、様々な求核試薬で開環され得る。
第１のステップにおいて使用されるアルデヒドは、プロピオンアルデヒドであり、エポキシドを開環させるための最後のステップにおいて使用される求核試薬は、１－プロピルアミンである、スキーム５の改変を使用した式（１－Ａ１）の実施例Ｈ－１０２の調製：
Figure 2023517673000051
ステップ１：乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｕｌａ－ｅｐｘ（１．０ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＴＡＢを加え、得られた溶液を３５℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳによって判定した出発材料の消費後、反応物を０℃に冷却し、２ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加し、溶液を５分間撹拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ及びＨ２Ｏ）で希釈し、分液漏斗に移した。ｐＨを、ＮＨ４ＯＨを用いてｐＨ約１２に調整し、２０ｍＬのＤＣＭで３回抽出した。有機物を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で除去して、粗材料を得て、これをＭｅＣＮ及びＨ２Ｏ中の１％ ＡｃＯＨの勾配を有するＣ１８カラム上の逆相クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、ＮＨ４ＯＨを用いてｐＨを約１２に調整し、５０ｍＬのＤＣＭで３回抽出して、遊離塩基として所望の生成物（６００ｍｇ、収率５７％）を得た。
ステップ２：ステップ１からの６００ｍｇの生成物（０．７６ｍｍｏｌ、１．００当量）を、１０ｍＬの乾燥ＥｔＯＨ中に溶解し、過酢酸（酢酸中の３２％の希釈溶液、１．２当量 １９２ｕｌ）を加えた。得られた溶液を、室温で４５分間撹拌し、その後、ＬＣＭＳは、対応するＮ－オキシドへの完全な変換を示した。次いで、反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ及びＨ２Ｏ）で希釈し、分液漏斗に移した。ｐＨを、ＮＨ４ＯＨを用いてｐＨ約１２に調整し、２０ｍＬのＤＣＭで３回抽出した。有機物を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で除去して、粗Ｎ－オキシドを得た。粗Ｎ－オキシド（０．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）を１０ｍＬの乾燥エタノール中に溶解し、硫酸銅（ＩＩ）五水和物（５．０当量、９５０ｍｇ）を加え、溶液を６５℃で１６時間撹拌し、その後、ＬＣＭＳは、完全な反応を示した。反応混合物を、２０ｍＬのＤＣＭ及びＨ２Ｏで希釈し、ＮＨ４ＯＨを用いてｐＨを約１２に調節した。粗材料をＤＣＭで３回抽出し、有機物を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、揮発性物質を減圧下で除去して、ＬＣＭＳ純度＞９０％の粗所望の生成物を得て、これをそのまま次のステップで使用した。
ステップ３：ステップ２からの材料（２５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）を、乾燥丸底フラスコ中の乾燥ＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．１４１ｍＬ、２．５当量）を加え、続いてＮ－メチル－Ｎ－フェニル－カルバモイルクロリド（６６、１．２当量、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌し、その後、ＬＣＭＳ分析は、全ての出発材料が消費されていることを示した。揮発性物質を、Ｎ２の流れの下で除去し、粗材料を、ＭｅＣＮ及びＨ２Ｏ中の１％のＡｃＯＨの勾配を有するＣ１８カラム上の逆相クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、ｐＨをＮＨ４ＯＨを用いてｐＨ約１２に調整し、５０ｍＬのＤＣＭで３回抽出して、遊離塩基として所望の生成物（１５０ｍｇ 収率５１％）を得た。
ステップ４：加圧バイアルに、ステップ３からの生成物（１５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）及びＮ－プロパノール（５ｍＬ）を加え、続いてＮ－プロピルアミン（１１７ｕｌ、２．０ｍｍｏｌ、１２当量）を加えた。反応混合物を、７０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を、ＭｅＣＮ及びＨ２Ｏ中の１％ ＡｃＯＨの勾配を有するＣ１８カラムを使用して逆相クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を凍結乾燥させて、酢酸塩として所望の生成物（９０ｍｇ、収率５３％）を得た。
この実施例に続いて、コア窒素上のアルキル基Ｒ２は、順序の第１のステップにおけるプロピオンアルデヒドを、ホルムアルデヒド又はアセトアルデヒドなどがあるが、これらに限定されない、任意の他のアルキルアルデヒドに置き換えることによって変化させることができる。本明細書に示される他の実施例と同様に、エポキシドは、最後のステップにおいて、１－プロパノール、１－ブタノール、又は２－プロパノールなどであるが、これらに限定されない、アルコール溶媒中のより高い温度で、一級及び二級アミン、アルコール、チオール、シアン化物、アジ化物、又はハロゲンアニオンなどであるが、これらに限定されない、様々な求核試薬で開環され得る。
表化された実施例に対するＮＭＲデータは、それぞれの実施例の表／名称の各々の下に提供される。
実施例
式（１）の化合物を、本明細書に定義されるスキーム及び手順、及び当該技術分野で既知のものに従って調製した。
本明細書に定義される通りに調製した以下の式（１．１）の化合物（式中、Ｒ０は、Ｈであり、Ｒ１は、メチルである）を、表Ａに示す。それぞれの化合物名を、以下の表に提供する。
Figure 2023517673000052
Figure 2023517673000053
表Ａ 実施例名：
Ａ－１．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０，１３－テトラヒドロキシ－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル－３－（ピリミジン－２－イル）尿素、
Ａ－２．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０，１３－テトラヒドロキシ－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル－３－（ピラジン－２－イル）尿素、
Ａ－３．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０，１３－テトラヒドロキシ－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル－３－（ピリジン－２－イル）尿素、
Ａ－４．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０，１３－テトラヒドロキシ－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル－３－（ピリジン－３－イル）尿素、
Ａ－５．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０，１３－テトラヒドロキシ－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル－３－（ピリジン－４－イル）尿素、
Ａ－６．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０，１３－テトラヒドロキシ－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）尿素、
Ａ－７．３－（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０，１３－テトラヒドロキシ－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル尿素、
Ａ－８．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０，１３－テトラヒドロキシ－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－（２－メトキシフェニル）－１－メチル尿素、
Ａ－９．３－（４－シアノフェニル）－１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０，１３－テトラヒドロキシ－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル尿素、
Ａ－１０．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０，１３－テトラヒドロキシ－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、
Ａ－１１．３－（３－シアノフェニル）－１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０，１３－テトラヒドロキシ－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル尿素、
Ａ－１２．３－（２－シクロフェニル）－１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０，１３－テトラヒドロキシ－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル尿素、
Ａ－１３．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０，１３－テトラヒドロキシ－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル－３－フェニル尿素、
Ａ－１４．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０，１３－テトラヒドロキシ－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル－３－（ｏ－トリル）尿素、
Ａ－１５．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０，１３－テトラヒドロキシ－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル－３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、
Ａ－１６．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０，１３－テトラヒドロキシ－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、
Ａ－１７．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０，１３－テトラヒドロキシ－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－（２－フルオロフェニル）－１－メチル尿素、
Ａ－１８．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０，１３－テトラヒドロキシ－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル尿素、
Ａ－１９．３－（４－シクロフェニル）－１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０，１３－テトラヒドロキシ－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル尿素、
Ａ－２０．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０，１３－テトラヒドロキシ－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－（３－フルオロフェニル）－１－メチル尿素、
Ａ－２１．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０，１３－テトラヒドロキシ－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－（３－メトキシフェニル）－１－メチル尿素、
Ａ－２２．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０，１３－テトラヒドロキシ－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－（４－メトキシフェニル）－１－メチル尿素、
Ａ－２３．３－（３－シクロフェニル）－１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０，１３－テトラヒドロキシ－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル尿素、
Ａ－２４．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０，１３－テトラヒドロキシ－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル－３－（ｐ－トリル）尿素、
Ａ－２５．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０，１３－テトラヒドロキシ－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル－３－（ｍ－トリル）尿素、
Ａ－２６．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０，１３－テトラヒドロキシ－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－フェニル尿素。
Figure 2023517673000054
Figure 2023517673000055
Figure 2023517673000056
Figure 2023517673000057
Figure 2023517673000058
Figure 2023517673000059
本明細書で定義されるスキーム及び手順に従って調製した以下の式（１－Ａ０）の化合物（式中、Ｒ１が、メチルである）を、表Ｂに示す。それぞれの化合物名を、下表に提供する。実施例Ｂ－１ａ、Ｂ－２ａ、Ｂ－３ａ、及びＢ－１３ａは、それぞれ、Ｂ－１、Ｂ－２、Ｂ－３、及びＢ－１３の立体異性体（すなわち、Ｒａアルファ炭素（５Ｓの代わりに５Ｒ）におけるヒドロキシルジアステレオマー）である。
Figure 2023517673000060
Figure 2023517673000061
表Ｂ 実施例名：
Ｂ－１．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，５，６－トリメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－フェニル尿素、
Ｂ－１ａ．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，５，６－トリメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－フェニル尿素、
Ｂ－２．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、
Ｂ－２ａ．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、
Ｂ－３．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－フェニル尿素、
Ｂ－３ａ．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－フェニル尿素；
Ｂ－４．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，６，８，１０，１２，１４－ヘプタメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル－３－フェニル尿素、
Ｂ－５．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，６，８，１０，１２，１４－ヘプタメチル－１５－オキソ－１－オキソ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－フェニル尿素、
Ｂ－６．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，６，８，１０，１２，１４－ヘプタメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、
Ｂ－７．３－（４－（ジメチルアミノ）フェニル）－１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，６，８，１０，１２，１４－ヘプタメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル尿素、
Ｂ－８．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，６，８，１０，１２，１４－ヘプタメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル－３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、
Ｂ－９．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，６，８，１０，１２，１４－ヘプタメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル尿素、
Ｂ－１０．３－シクロヘキシル－１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，６，８，１０，１２，１４－ヘプタメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル尿素、
Ｂ－１１．３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，６，８，１０，１２，１４－ヘプタメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル尿素、
Ｂ－１２．３－（４－シアノフェニル）－１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，６，８，１０，１２，１４－ヘプタメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル尿素、
Ｂ－１３．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，５，６－トリメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、
Ｂ－１３ａ．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，５，６－トリメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、
Ｂ－１４．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－６－プロピル－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（９６４）、及び
Ｂ－１５．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－６－プロピル－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－フェニル尿素（８９６）。
Figure 2023517673000062
Figure 2023517673000063
Figure 2023517673000064
Figure 2023517673000065
本明細書で定義されるスキーム及び手順に従って調製した以下の式（１－Ａ２）の化合物（式中、Ｒ０が、Ｈであり、Ｒ１が、メチルであり、Ｒ７が、エチルである）を、表Ｃに提供する。それぞれの化合物名を、下表に提供する。
Figure 2023517673000066
Figure 2023517673000067
表Ｃ 実施例名：
Ｃ－１．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－（エトキシメチル）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル－３－フェニル尿素、
Ｃ－２．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－（エトキシメチル）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－フェニル尿素、及び
Ｃ－３．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－（エトキシメチル）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）尿素。
Figure 2023517673000068
本明細書で定義されるスキーム及び手順に従って調製した以下の式（１－Ａ３）の化合物（式中、Ｒ０が、Ｈであり、Ｒ１が、メチルであり、Ｒ７が、プロピルである）を、表Ｄに示す。それぞれの化合物名を、下表に提供する。
Figure 2023517673000069
Figure 2023517673000070
表Ｄ 実施例名：
Ｄ－１．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルチオ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル－３－フェニル尿素、
Ｄ－２．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルチオ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－フェニル尿素、及び
Ｄ－３．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－ｔｒヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルチオ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）尿素。
Figure 2023517673000071
本明細書で定義されるスキーム及び手順に従って調製した以下の式（１－Ａ４）の化合物（式中、Ｒ０が、Ｈであり、Ｒ１が、メチルであり、Ｘ’が、クロロである）を、表Ｅに示す。それぞれの化合物名を、下表に提供する。
Figure 2023517673000072
Figure 2023517673000073
表Ｅ 実施例名：
Ｅ－１．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－（クロロメチル）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル－３－フェニル尿素、
Ｅ－２．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－（クロロメチル）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－フェニル尿素、及び
Ｅ－３．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－（クロロメチル）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル－３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）尿素。
Figure 2023517673000074
本明細書で定義されるスキーム及び手順に従って調製した以下の式（１－Ａ５）の化合物（式中、Ｒ０が、Ｈであり、Ｒ１が、メチルである）を、表Ｆに示す。それぞれの化合物名を、下表に提供する。
Figure 2023517673000075
Figure 2023517673000076
表Ｆ 実施例名：
Ｆ－１．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－（アジドメチル）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル－３－フェニル尿素、
Ｆ－２．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－（アジドメチル）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－フェニル尿素、及び
Ｆ－３．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－（アジドメチル）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）尿素。
Figure 2023517673000077
本明細書で定義されるスキーム及び手順に従って調製した以下の式（１－Ａ６）の化合物（式中、Ｒ０が、Ｈであり、Ｒ１が、メチルである）を、表Ｇに示す。それぞれの化合物名を、下表に提供する。
Figure 2023517673000078
Figure 2023517673000079
表Ｇ 実施例名：
Ｇ－１．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－（シアノメチル）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル－３－フェニル尿素、
Ｇ－２．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－（シアノメチル）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－フェニル尿素、及び
Ｇ－３．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－（シアノメチル）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
Figure 2023517673000080
表Ｈに定義されるように、以下の式（１－Ａ１）の化合物（式中、Ｒ０が、Ｈ、メチル、又はプロピルである）を、本明細書で定義されるスキーム及び手順を使用して調製した。それぞれの化合物名（質量［Ｍ＋Ｈ］＋）を、下表に提供する。
Figure 2023517673000081
Figure 2023517673000082
Figure 2023517673000083
Figure 2023517673000084
Figure 2023517673000085
Figure 2023517673000086
表Ｈ 実施例名：
Ｈ－１．３－シクロプロピル－１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－（（３－シクロプロピル－１－（２－モルホリノエチル）ウレイド）メチル）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル尿素（１０２９）、
Ｈ－２．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル－３－フェニル尿素（８９７）、
Ｈ－３．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－（（（２－（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）メチル）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル－３－フェニル尿素（９４０）、
Ｈ－４．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－（（ジエチルアミノ）メチル）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル－３－フェニル尿素（９２５）、
Ｈ－５．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－（（（２－（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）メチル）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル－３－プロピル尿素（９０６）、
Ｈ－６．３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル尿素（９０６）、
Ｈ－７．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル－３－（２－（ピペリジン－１－イル）エチル）尿素（９４６）、
Ｈ－８．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－メチル－１－プロピル－３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（１０２１）、
Ｈ－９．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－（（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（プロピル）アミノ）メチル）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル尿素（８７８）、
Ｈ－１０．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－（（３－（４－フルオロフェニル）－１－プロピルウレイド）メチル）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，４，１０－トリヒドロキシ－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル尿素（１０６６）、
Ｈ－１１．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－フェニル尿素（９２５）、
Ｈ－１２．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（１－プロピル－３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル－３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（１１６６）、
Ｈ－１３．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（９９３）、
Ｈ－１４．１－シクロプロピル－３－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－メチル－１－フェニル尿素（９５１）、
Ｈ－１５．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル－３－（ピリジン－２－イル）尿素（９１３）、
Ｈ－１６．１－エチル－３－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－メチル－１－フェニル尿素（９３９）、
Ｈ－１７．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－イソプロピル－１－メチル－３－フェニル尿素（９５３）、
Ｈ－１８．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－５－（（（２－メトキシエチル）アミノ）メチル）－４，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－フェニル尿素（９４１）、
Ｈ－１９．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－５－（（（３－メトキシプロピル）アミノ）メチル）－４，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－フェニル尿素（９５５）、
Ｈ－２０．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－（（（２－（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）メチル）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－フェニル尿素（９６８）、
Ｈ－２１．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（（２－（メチルスルホニル）エチル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－フェニル尿素（９８９）、
Ｈ－２２．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（１－プロピルウレイド）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル尿素（８７８）、
Ｈ－２３．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－（（エチルアミノ）メチル）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，４，１０－トリヒドロキシ－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－フェニル尿素（９１１）、
Ｈ－２４．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－５－（（イソブチルアミノ）メチル）－４－メトキシ－４，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－フェニル尿素（９３９）、
Ｈ－２５．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－（（（３－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）プロピル）アミノ）メチル）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－フェニル尿素（９９１）、
Ｈ－２６．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（メチルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－フェニル尿素（８９７）、
Ｈ－２７．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－（（シクロプロピルアミノ）メチル）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－フェニル尿素（９２３）、
Ｈ－２８．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－（（ブチルアミノ）メチル）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－フェニル尿素（９３９）、
Ｈ－２９．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－５－（（イソペンチルアミノ）メチル）－４－メトキシ－４，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－フェニル尿素（９５３）、
Ｈ－３０．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－フェニル尿素（９９４）、
Ｈ－３１．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－（（（（１－アセチルピペリジン－４－イル）メチル）アミノ）メチル）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－フェニル尿素（１０２２）、
Ｈ－３２．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（フェニルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－フェニル尿素（９５９）、
Ｈ－３３．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－フェニル尿素（９９５）、
Ｈ－３４．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－（（（２－シクロプロピルエチル）アミノ）メチル）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－フェニル尿素（９５１）、
Ｈ－３５．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（（３－（２－オキソピロリジン－１－イル）プロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－フェニル尿素（１００８）、
Ｈ－３６．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－（（（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）アミノ）メチル）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－フェニル尿素（１０４９）、
Ｈ－３７．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－（（シクロブチル（メチル）アミノ）メチル）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－フェニル尿素（９５１）、
Ｈ－３８．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（（３－（ピペリジン－１－イル）プロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－フェニル尿素（１００８）、
Ｈ－３９．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル－３，３－ｄｉフェニル尿素（９８７）、
Ｈ－４０．１－ベンジル－３－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル尿素（９３９）、
Ｈ－４１．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－（（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－フェニル尿素（９３７）、
Ｈ－４２．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（（２－モルホリノエチル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－フェニル尿素（９９６）、
Ｈ－４３．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（（２－（フェニルスルホニル）エチル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－フェニル尿素（１０５１）、
Ｈ－４４．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（（４－（トリフルオロメチル）フェネチル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－フェニル尿素（１０５５）、
Ｈ－４５．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－（ピリジン－２－イル）尿素（９２６）、
Ｈ－４６．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－（ピラジン－２－イル）尿素（９２７）、
Ｈ－４７．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（（３－（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－フェニル尿素（１０１８）、
Ｈ－４８．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－（ピリダジン－３－イル）尿素（９２７）、
４９．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－（ピリミジン－２－イル）尿素（９２７）、
Ｈ－５０．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－（ピリミジン－５－イル）尿素（９２７）、
Ｈ－５１．１－（５－クロロピリミジン－２－イル）－３－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル尿素（９６２）、
Ｈ－５２．１－（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）－３－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル尿素（９６７）、
Ｈ－５３．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－（ピリジン－３－イル）尿素（９２６）、
Ｈ－５４．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル－３－フェニル－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）尿素（９９３）、
Ｈ－５５．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル－３－フェニル－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）尿素（９９５）、
Ｈ－５６．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－（１，２，４－トリアジン－３－イル）尿素（９２８）、
Ｈ－５７．１－（２，６－ジメチルピリミジン－４－イル）－３－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル尿素（９５５）、
Ｈ－５８．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）尿素（９２９）、
－５９．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－（ピリジン－４－イル）尿素（９２６）、
Ｈ－６０．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－３－フェニル尿素（１０３１）、
Ｈ－６１．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－（チアゾール－２－イル）尿素（９３２）、
Ｈ－６２．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－（３－メチルピリジン－４－イル）尿素（９４０）、
Ｈ－６３．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（３－メチル－３－フェニル－１－プロピルウレイド）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－フェニル尿素（１０５８）、
Ｈ－６４．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－メチル－３－フェニル－１－（チアゾール－２－イルメチル）尿素（１００８）、
Ｈ－６５．１－ベンジル－１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－メチル－３－フェニル尿素（１００１）、
Ｈ－６６．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－（アミノメチル）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－フェニル尿素（８８３）、
Ｈ－６７．１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－２－イル）－３－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル尿素（９６７）、
Ｈ－６８．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－（ピリダジン－４－イル）尿素（９２７）、
Ｈ－６９．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－メチル－３－フェニル－１－プロピル尿素（９５３）、
Ｈ－７０．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－イソブチル－３－メチル－３－フェニル尿素（９６７）
Ｈ－７１．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－メチル－３－フェニル－１－（ピリジン－３－イルメチル）尿素（１００２）、
Ｈ－７２．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル－３－（ピリジン－３－イル）尿素（９１３）、
Ｈ－７３．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル－３－（ピリジン－４－イル）尿素（９１３）、
Ｈ－７４．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）尿素（９１６）、
Ｈ－７５．３－（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル尿素（９３０）、
Ｈ－７６．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－（２－メトキシフェニル）－１－メチル尿素（９４２）、
Ｈ－７７．３－（４－シアノフェニル）－１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル尿素（９３７）、
Ｈ－７８．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（９８０）、
Ｈ－７９．３－（３－シアノフェニル）－１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル尿素（９３７）、
Ｈ－８０．３－（２－シクロフェニル）－１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル尿素（９４６）、
Ｈ－８１．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル－３－（ｏ－トリル）尿素（９２６）、
Ｈ－８２．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－（２－フルオロフェニル）－１－メチル尿素（９３０）、
Ｈ－８３．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル尿素（９３０）、
Ｈ－８４．３－（４－シクロフェニル）－１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル尿素（９４６）、
Ｈ－８５．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－（３－フルオロフェニル）－１－メチル尿素（９３０）、
Ｈ－８６．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－（３－メトキシフェニル）－１－メチル尿素（９４２）、
Ｈ－８７．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－（４－メトキシフェニル）－１－メチル尿素（９４２）、
Ｈ－８８．３－（３－シクロフェニル）－１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル尿素（９４６）、
Ｈ－８９．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル－３－（ｐ－トリル）尿素（９２５）、
Ｈ－９０．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル－３－（ｍ－トリル）尿素（９２６）、
Ｈ－９１．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル－３－フェニル尿素（９１１）、
Ｈ－９２．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル尿素（８４９）、
Ｈ－９３．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－（（シクロプロピルアミノ）メチル）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル－３－プロピル尿素（８７５）、
Ｈ－９４．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－（（シクロブチルアミノ）メチル）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル－３－プロピル尿素（８８９）、
Ｈ－９５．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル－３－プロピル尿素（９７９）、
Ｈ－９６．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル尿素（８３５）、
Ｈ－９７．３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル尿素（９０６）、
Ｈ－９８．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル－３－（２－（ピペリジン－１－イル）エチル）尿素（９４６）、
Ｈ－９９．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－（４－ヒドロキシフェニル）－１，３－ジメチル尿素（９４１）、
Ｈ－１００．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，６，８，１０，１２，１４－ヘプタメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（１００７）、
Ｈ－１０１．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，６，８，１０，１２，１４－ヘプタメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－フェニル尿素（９３９）、
Ｈ－１０２．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－６－プロピル－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－フェニル尿素（９６７）、及び
Ｈ－１０３．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－６－プロピル－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（１０３５）。
Figure 2023517673000087
Figure 2023517673000088
Figure 2023517673000089
Figure 2023517673000090
Figure 2023517673000091
Figure 2023517673000092
Figure 2023517673000093
Figure 2023517673000094
Figure 2023517673000095
Figure 2023517673000096
Figure 2023517673000097
Figure 2023517673000098
Figure 2023517673000099
Figure 2023517673000100
Figure 2023517673000101
Figure 2023517673000102
Figure 2023517673000103
本明細書で定義されるスキーム及び手順を使用して調製した以下の式（１－Ａ１ａ）の化合物（式中、Ｒ０が、Ｈであり、Ｒ５が、Ｈである）を、表Ｉに示す。それぞれの化合物名を、以下の表に提供する。
Figure 2023517673000104
Figure 2023517673000105
表Ｉ 実施例名：
Ｉ－１．４－エチル－Ｎ－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（メチルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－メチルピペラジン－１－カルボキサミド、
Ｉ－２．４－エチル－Ｎ－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－メチルピペラジン－１－カルボキサミド、
Ｉ－３．Ｎ－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－メチルインドリン－１－カルボキサミド、
Ｉ－４．Ｎ－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－メチル－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－カルボキサミド、
Ｉ－５．Ｎ－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－メチル－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－４－カルボキサミド１，１－ジオキシド、
Ｉ－６．Ｎ－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－メチル－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－カルボキサミド、
Ｉ－７．Ｎ－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－メチルイソインドリン－２－カルボキサミド
Figure 2023517673000106
Figure 2023517673000107
本明細書で定義されるスキーム及び手順を使用して調製した以下の式（１－Ａ１ｂ）の化合物（式中、Ｒ０が、Ｈである）を、表Ｊに示す。それぞれの化合物名を、下表に提供する。
Figure 2023517673000108
Figure 2023517673000109
Figure 2023517673000110
Figure 2023517673000111
表Ｊ 実施例名：
Ｊ－１．３－シクロヘキシル－１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル尿素、
Ｊ－２．３－エチル－１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル尿素、
Ｊ－３．３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル尿素、
Ｊ－４．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（３－モルホリノアゼチジン－１－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－フェニル尿素、
Ｊ－５．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル尿素、
Ｊ－６．３－（４－（ジメチルアミノ）フェニル）－１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル尿素、
Ｊ－７．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル－３－フェニル尿素、
Ｊ－８．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル－３－（ピリジン－３－イル）尿素、
Ｊ－９．３－エチル－１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル尿素、
Ｊ－１０．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（モルホリノメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－フェニル尿素、
Ｊ－１１．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（チオモルホリノメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－フェニル尿素、
Ｊ－１２．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（ピロリジン－１－イルメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－フェニル尿素、
Ｊ－１３．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－フェニル尿素、
Ｊ－１４．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（４－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－フェニル尿素、
Ｊ－１５．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－（（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）メチル）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－フェニル尿素、
Ｊ－１６．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－（（５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）メチル）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－フェニル尿素、
Ｊ－１７．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－（（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）メチル）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－フェニル尿素、
Ｊ－１８．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（ピペリジン－１－イルメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－フェニル尿素、
Ｊ－１９．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（３－（ピペリジン－１－イル）アゼチジン－１－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－フェニル尿素、
Ｊ－２０．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（４－フェニルピペリジン－１－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－フェニル尿素、
Ｊ－２１．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（４－（メチルスルホニル）ピペリジン－１－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－フェニル尿素、
Ｊ－２２．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－（アゼチジン－１－イルメチル）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－フェニル尿素、
Ｊ－２３．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－フェニル尿素、
Ｊ－２４．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－フェニル尿素、
Ｊ－２５．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－フェニル尿素、
Ｊ－２６．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－（（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）メチル）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－フェニル尿素、
Ｊ－２７．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－フェニル尿素、
Ｊ－２８．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－フェニル尿素、
Ｊ－２９．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－（（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－フェニル尿素、及び
Ｊ－３０．１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－（（２Ｈ－テトラゾール－２－イル）メチル）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－フェニル尿素。
Figure 2023517673000112
Figure 2023517673000113
Figure 2023517673000114
Figure 2023517673000115
生物学的
ＢＲＤ病原体としては、例えば、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｍｕｌｔｏｃｉｄａ、Ｍａｎｎｈｅｉｍｉａ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ、Ｈｉｓｔｏｐｈｉｌｕｓ ｓｏｍｎｉ、及びＭｙｃｏｐｌａｓｍａ ｂｏｖｉｓが挙げられる。Ｍ．ｂｏｖｉｓが、他のＢＲＤ剤の主要な病原体、二次侵入者、又は素因であるかどうかについては、いくつかの議論がある。ＢＲＤの多菌性により、罹患動物は、典型的に非特異的な臨床的兆候を呈するため、ＢＲＤの個々の症例に特定の病原体を割り当てることが困難になる。ＢＲＤの疫学は周知であり、症例はフィードロットに入ってから６～１０日以内に発生した（図１）。したがって、抗菌メタフィラキシーは、ＢＲＤを発症するリスクが高いとみなされる到着時のウシにとって日常的である。低リスクのウシは、非経口メタフィラキシーを投与され得る。マクロライドは、高リスクのウシに投与される主要な抗菌剤である傾向がある。
本発明の化合物の一次スクリーニングは、ＣＬＳＩガイドラインに従って微生物阻害濃度（ＭＩＣ）を決定することによる類似体の抗菌活性の評価を含む。スクリーニングパネルには、関連するＢＲＤ病原体：１）Ｍ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ（例えば、１２７２６、４６５７１、及び４９０２３、全てのＡＨＤＲＣＣ；及び３３３９６（ＡＴＣＣ））；並びに２）Ｐ．ｍｕｌｔｏｃｉｄａ（例えば、３４１３５及び４６５７２（両方のＡＨＤＲＣＣ）及び４３１３７（ＡＴＣＣ））が含まれた。場合によっては、Ｈ．ｓｏｍｎｉ（Ａ７０００２５Ｋ）病原体も、スクリーニングパネルに含まれた。ＡＨＤＲＣＣ株は、Ｚｏｅｔｉｓ ＢＲＤ／ＳＲＤ監視プログラムに由来し、ｔｈｅ Ａｎｉｍａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎを参照されたい。加えて、スクリーニングは、代表的なグラム陽性分離株としてＳ．ａｕｒｅｕｓ（２９２１３ ＡＴＣＣ）、片利共生グラム陽性胃腸細菌としてＥ．ｆａｅｃａｌｉｓ（１９４３３ ＡＴＣＣ）、並びに流出電位の評価のためにＥ．ｃｏｌｉ（１００、３１１０、及び２５９２２（ＡＴＣＣ））を評価した。スクリーニングパネルのＢＲＤ病原体を、式（１）の化合物の抗菌活性を決定する際に評価した。
全ての関連するＢＲＤ病原体を、最初に、１１ポイント希釈系列で６４μｇ／ｍＬの式（１）の化合物の上位濃度でスクリーニングした。次いで、類似体を、進行のために＞６４μｇ／ｍＬであり、非抗生物質化合物とみなされることを目標に、ＢＲＤ病原体に対するそれらの最小阻害濃度（ＭＩＣ）値に基づいて特徴付けた。病原体ＭＩＣが、Ｍ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ及びＰ．ｍｕｌｔｏｃｉｄａ株においては、＞６４μｇ／ｍＬである場合、式（１）の化合物は、非抗菌性であると考えられた。加えて、式（１）の化合物が、非抗菌性とみなされるＨ．ｓｏｍｎｉ株に対しても試験した場合、このＭＩＣも、＞６４μｇ／ｍＬであった。一般に、類似体がＢＲＤ病原体においては、ＭＩＣが＞６４μｇ／ｍＬを有する場合、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ、及びＥ．ｃｏｌｉについて報告されたＭＩＣも、＞６４μｇ／ｍＬであった。ほとんどの場合、最初のスクリーニングＢＲＤ病原体のＭＩＣ結果が＞６４μｇ／ｍＬである本発明の化合物は、このＭＩＣ値が抗菌活性の欠如の決定因子であったため、この上位濃度を超えて試験されなかった。更に、抗菌性（すなわち、ＭＩＣが６４μｇ／ｍＬ以下）としてフラグが立てられた表に記載のいくつかの実施例は、実際には非抗菌性であっても、その調製において使用された潜在的残留（微量の不純物）抗菌出発物質（すなわち、ツラスロマイシンエポキシド、Ｍ９エポキシド、Ｍ８エポキシド、又はアジスロマイシン）については、注意されたい。実施例を更に精製した場合、スクリーニングパネルで試験した全ての株にわたって、ＭＩＣは実質的に２倍希釈で上昇した。
インビトロＭＩＣモデル
ＤＭＳＯ中の化合物を適切なストック濃度に希釈して、ＱＣ株及び抗菌剤を用いた半自動化ブロス微小希釈法（ＣＬＳＩ参照法）により、最小阻害濃度（ＭＩＣ）を決定することにより、化合物を、Ａｎｉｍａｌ Ｈｅａｌｔｈ特異的グラム陽性及びグラム陰性臨床株のパネルに対する抗菌活性について分析した。具体的には、細菌を５％ヒツジ血寒天プレートでＴＳＡ上で一晩増殖させ、ＭｃＦａｒｌａｎｄ標準０．５まで生理食塩水緩衝液中で希釈した後、カチオンイオンで調整されたＭｕｅｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎ培養液中で更に希釈して、およそ５×１０５ ＣＦＵ／ｍＬの最終濃度にした。１００μＬの接種した培地を、各列に３μＬの連続希釈化合物を含む９６ウェルプレートに加えた。株に応じて（ＣＬＳＩ参照方法を参照）、細菌を周囲空気中で３５～３７℃で１８～２２時間、５％ ＣＯ２又は嫌気的に（最大４８時間）インキュベートした。
インビトロ免疫学的アッセイ
全血アッセイ－新鮮な全ウシ血液サンプルを、ヘパリン化された採血管に収集した。アッセイプレートを、９６丸底ウェル中で様々な濃度でＰＢＳ中で希釈した２５μＬの薬物で調製し、次いで、２２５μＬの血液を加え、プレートを３７℃で４時間インキュベートした。１μｇ／ｍＬの最終濃度のプレートに２５μＬを添加することにより、細胞をＬＰＳ（又は対照についてのＰＢＳ）で刺激し、３７℃で１８時間インキュベートした。血漿を収集するために、プレートを２，０００ｘｇで１０分間遠心分離し、１００μＬの上清を、密封し、－８０℃で保存した９６ウェルポリプロピレンプレートに移した。薬物で処置した動物から直接収集した血漿、及び全血アッセイから収集した血漿からのＭｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）プラットフォーム（後述）を使用して、サイトカインにおいては、サンプルをアッセイした。
サイトカイン検出－ＭＳＤ Ｕ－Ｐｌｅｘプロトコルガイドに従って、ＭＳＤ Ｕ－Ｐｌｅｘサイトカインアッセイを開発し、ウシインターロイキン（ＩＬ）－１β（Ｂｉｏｒａｄ）、ウシＩＬ－６（Ｒ ＆ Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）、及びウシ腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）－α（Ｒ ＆ Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）に対するビオチン化捕捉抗体を含んだ。抗ＩＬ－１β抗体を、ＥＺ－Ｌｉｎｋ Ｓｕｌｆｏ－ＮＨＳ－ビオチン（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して、製造業者説明書に従って１：２０のチャレンジ比でビオチン化した。アッセイキャリブレータ（Ｋｉｎｇｆｉｓｈｅｒ）を、対照リチウムヘパリン血漿中で４０，０００ｐｇ／ｍＬの濃度まで希釈した後、血漿中に４倍連続希釈した。検出抗体は、１：２０のチャレンジ比を使用して、ＭＳＤクイックガイドコンジュゲーションプロトコルに従ってスルホタグを付けた。抗体は、１μｇ／ｍＬの抗ＩＬ－１β、１μｇ／ｍＬの抗ＩＬ－６、及び０．５μｇ／ｍＬの抗ＴＮＦ－αの濃度で使用した。化学発光読み出しを使用して、製造業者説明書に従って、サイトカインを定量化した。簡潔に述べると、０．５ｍＬの全てのビオチン化抗体を、Ｄｉｌｕｅｎｔ １００を用いて１０μｇ／ｍＬに希釈し、７５０μＬの供給されたリンカー溶液を加えることによって、それぞれのリンカーに対合し、３０分間インキュベートし、続いて更に３０分間Ｓｔｏｐ溶液を加えた。次いで、結合した抗体を、Ｓｔｏｐ溶液に１０倍希釈した。プレートを、ウェルごとに５０μＬの抗体溶液を加えることによってコーティングし、インキュベートし、覆い、室温で１時間揺動させた。プレートをＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ２０で３回洗浄した後、サンプル又は標準物質をウェル当たり３０μＬで加え、上記のようにインキュベートした。プレートを３回洗浄した後、検出抗体を、２％のヤギ及びウサギ血清と共に添加してブロックし、上記と同じようにインキュベートした。プレートを更に３回洗浄した後、１５０μＬの２×読み込み緩衝液を添加し、ＳＩ６０００器具（ＭＳＤ）上で直ちに読み取った。可溶性タンパク質レベルについては、ＢＣＡタンパク質キット（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ、）を使用した。サイトカイン濃度（ｐｇ／ｍＬ）を、各サンプルの総タンパク質レベルに正規化した。
フローサイトメトリーによるＣＤ１６３の発現－新鮮なウシ全血サンプルを氷上に置き、収集から２時間以内に処理した。血液を、１ウェル当たり３０μＬの９６ウェル丸底プレートに入れ、５μＬのヤギ血清をブロック試薬として加え、プレートを４℃で約１５分間揺動させた。細胞を標識するために、抗ＣＤ１４（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ ＃３０１８５４）、抗ＣＤ１７２ａ（ＢｉｏＲａｄ ＃ＭＣＡ２０４１Ｃ）、抗ＣＤ１６３（Ｋｉｎｇｆｉｓｈｅｒ ＃ＷＳＣ０８３２Ｂ－１００）、及び抗ＣＤ１６（ＢｉｏＲａｄ ＃ＭＣＡ５６６５Ｆ）を含む抗体のマスター混合パネル１０μＬをサンプルに加え、３０分間４℃（光から保護）に戻した。補償マトリックスで使用するために、単一の染色対照が含まれた。２００μＬの溶解緩衝液を加え、揺動しながら１０分間室温でインキュベートすることにより、赤血球を除去した。次いで、プレートを３分間、２７０ｘｇで遠心分離し、上清を除去した。上清が透明になるまで、このステップを繰り返した。２００μＬのＦＡＣＳ緩衝液を、各ウェルに添加して細胞を洗浄し、上記のように遠心分離し、８０μＬのＦＡＣＳ緩衝液中に再懸濁し、デジタルＦＡＣＳ Ｃａｎｔｏ ＩＩ ＨＴＳ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）フローサイトメーターですぐに読み取った。ＦｌｏｗＪｏソフトウェア（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を使用して、データを分析した。マクロファージ亜集団を、ＣＤ１７２、ＣＤ１４、ＣＤ１６マーカーを使用して決定し、ＣＤ１６３の発現について評価した。
インビボマウス肺感染チャレンジモデル（マウス）
チャレンジ生物は、Ｐ．ｍｕｌｔｏｃｉｄａ ４６５７２であった。標的チャレンジ濃度は、５×１０２ ＣＦＵ／マウスであった。トリプチカーゼ大豆寒天（ＴＳＡ ＩＩ）血液プレート上の一晩増殖（３７℃、５％ ＣＯ２）から単離したコロニーを、室温の脳心注入ブロス（ＢＨＩＢ）に移した。ブロス培養物を、６００ｎｍ（ＯＤ６００、０．２００）での前方光散乱によって測定したように、約３．５～４時間で生育の対数中間相にインキュベートした。培養物を遠心分離して、細菌ペレットを収集した。ペレットをＢＨＩＢに再懸濁し、最高濃度で０．０４ｍＬの２．７ｌｏｇ１０コロニー形成単位（ＣＦＵ）のおよその濃度を得るように調整した。チャレンジ接種濃度は、ＣＦＵ列挙のための接種物の連続希釈によって確認した。－５日目に、ＣＤ－１雌マウスを受けた。マウスに、標準的なげっ歯類の食事及び水を自由給餌した。０日目に、細菌接種物（０．０４ｍＬ）を、各マウス（ｎ＝３６）に鼻腔内投与した。本発明の化合物を、２０ｍｇ／ｋｇ（０．１ｍＬ）で、皮下注射により、緩衝（約ｐＨ５．４）プロピレングリコール、モノチオグリセロール、及び水溶液中に投与した。動物を、１～１０日目から観察した。研究は、１０日目に終了した。加えて、いくつかの処置群は、肺組織のＲＮＡ配列解析のための細菌チャレンジの６、２４、及び４８時間後にサンプリングした。
インビボウシ肺感染チャレンジモデル
チャレンジ生物は、Ｍ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ（ＯＳＵ－０１２１０３－ＢＨＩ）であった。チャレンジ生物を、２５０ｍＬのバッフルフラスコ中の１００ｍＬの脳心臓注入（ＢＨＩ）培地中で増殖させ、０．１ｍＬの解凍されたストック細菌培養物を接種した。培養物を、３７℃のシェーカーインキュベーター内で１５０ＲＰＭで一晩（約１５～１８時間）インキュベートした。一晩培養物の２ｍＬのアリコートを使用して、フラスコの総体積に対する約１／３のブロスの比率で、新鮮なＢＨＩ培地を含有する緩衝フラスコ中の各１００ｍＬの培地に接種した。培養物を約２～６時間、１５０ＲＰＭ、３７℃でインキュベートした。６５０ｎｍでの光学密度（ＯＤ）が０．８００（約１×１０９ ＣＦＵ／ｍＬ）に達したとき、培養物を氷浴中で冷却した。培養物を遠心分離して、細菌ペレットを収集した。ペレットを、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中で、元の吸光度値になるまで再懸濁した。得られた懸濁液を、適切なチャレンジ濃度に更に希釈した。各チャレンジ用量について、適切な量のストック培養物を、事前に測定した体積のＰＢＳ培地に加えて、１２０ｍＬの用量を調製した。希釈液は、チャレンジ投与の直前に調製した。チャレンジ材料の投与直後に、３０ｍＬの量のＢＨＩ培地又はＰＢＳを肺に注入した。雄（又は去勢雄）のホルシュタインウシを、－１０日目に受けた。動物は、Ａｄｖｏｃｉｎ（登録商標）の出荷前用量を受け、ａ）血清学的ＥＬＩＳＡによって決定される、Ｍ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａの白血球毒素が割り当てられる前に、Ｍ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａの白血球毒素の抗体力価が０．８５未満のＳ／Ｐ比を有する；ｂ）到着前に、耳切りサンプリングによって決定される持続性ＢＶＤＶ感染に対して陰性であった；ｃ）全身性疾患又は免疫損傷の兆候がない；及びｄ）良好な健康状態であった。動物に、非抗生物質の食事を与え、自由に水を与えた。動物のチャレンジ前群（Ｎ＝４／群）は、最適なチャレンジ用量を決定するために、チャレンジ用量（約３．３×１０８ ＣＦＵ／用量又は約１×１０９ ＣＦＵ／用量）及び処置（１０ｍｇ／ｋｇ）を－８日目に受けた。チャレンジ材料を、局所リドカイン麻酔の後、プラスチックカニューレを介して肺に投与した。治療用量を皮下注射により投与し、治療薬を、プロピレングリコール及び水を含む緩衝（約ｐＨ５～６）組成物中に可溶化した。０日目に、残りの動物（Ｎ＝２４／群）をチャレンジし、次いで０．２、０．５、２．５、又は１０ｍｇ／ｋｇ量の研究化合物（１００ｍｇ／ｍＬ）のうちのいずれかで処置した。動物を、疾患の臨床兆候について６日目に終了した研究の期間を通じて評価した。肺は、細菌の存在について拭き取り、肺病巣は、肺の総病変の割合に基づいてスコア化し、呼吸器の重症度を判定した。
インビボ時間的研究
ＢＲＤの発達をもたらす典型的なウシ管理慣行を模倣するために、臨床ゲノミクス及び時間的研究を行った。この設計は、疾患の機構を臨床表現型に結びつけることを目的として、気道を含む広範囲の縦断的ゲノミクスサンプリング、及び包括的な臨床評価を含んでいた。この研究は、標準的な臨床スコアリング基準によって評価した場合、古典的なＢＲＤの２０％の発生率をもたらした。データ分析を可能にするために、動物を、フィードロット基準に従って、臨床兆候、肺病巣、及び治療資格に基づいて表現型群に割り当てた。この研究は、フィードロットに到着した典型的な介入点で健常動物、サブ臨床動物、及び疾患動物をもたらした生物学的プロセスを解釈するためのフレームワークとして機能した。例えば、フィードロットへの到着に類似する時点で収集された鼻咽頭スワブの全トランスクリプトームＲＮＡ配列決定データの比較は、研究結果からの既知の臨床転帰と整合され得る。
この研究は、ドグマとは反対に、出荷前及び出荷後のフィードロット到着時点で先天的な炎症経路の上方制御があることを示した。この炎症状態の亢進は、最終的な臨床転帰にもかかわらず、ほぼ全ての動物で見られる。総合的なデータの更なる分析は、ＢＲＤを発症するまでに進行した動物は、気道で発現した先天性炎症経路兆候の上昇を継続し、一方で、健常動物及びサブ臨床動物（健常コホート）は、数日以内に炎症シグナルの自己緩和的な減少を示したことを示した（図２）。
重要なのは、４～６日目の未解決の炎症悪化状態の存在があり、これが、Ｈ．ｓｏｍｎｉ及びＭ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａの細菌関与の相違、並びに完全なＢＲＤ疾患複合体への移行をもたらす。健康なコホート及び病気のコホートの両方が、ＲＮＡ配列解析によって、－１日目から４日目まで同様のウイルス及び細菌の曝露を有することが確認された。健常なコホート（疾患及びサブ臨床）は、０日目又は１日目の炎症状態を早期に解消することができた。ＢＲＤ（疾患）コホートは、炎症状態を解消せず、完全なＢＲＤ複合体に進行した。典型的なＢＲＤ関連微生物（Ｍ．ｂｏｖｉｓ、Ｈ．ｓｏｍｎｉ、及びＭ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ）の有意な増加は、４～６日目に先天性炎症経路が消失しなかった後まで検出することができなかった。完全なＢＲＤ複合体への進行を可能にするのは、未解決の炎症プロセスであると考えられている。
この時間的研究から、介入の経路が特定された。これらには、パターン認識受容体（ＰＲＲ）ＴＬＲ－４活性化、インフラマソームシグナル伝達、ＮＦ－κＢ及びＳＴＡＴ転写が含まれ、これらは、疾患発症前の病理学的先天性炎症性カスケードを低減するように標的化された。いくつかの主要な炎症性サイトカインには、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、ＩＬ－３６、及びＴＮＦ－αが含まれ、これらは、インビトロ細胞ベースのアッセイ及びエクスビボウシ感染モデルを通じて更に確認された。この研究はまた、疾患の重症度（ＣＤ１６３、ＩＬ－６、ＩＬ－３６、及びハプトグロビン）と相関するバイオマーカーを特定するのに役立った。
血漿サンプルを、フィードロットに到着した時点でリスクのある子ウシから収集し、サイトカインレベルを評価した。データは、７日間の臨床スコアリングによって評価した最終疾患（ＢＲＤ）と相関した。コホートのうち、１４匹の動物が健康であり、２４匹がＢＲＤであると診断された。ＢＲＤ病因及び病因について予測されるように、ＩＬ－６を含むＮＦ－κＢ媒介性サイトカインは、臨床的ＢＲＤを発症し得る動物において最も高かった。興味深いことに、臨床ＢＲＤに進行しなかった動物に関連する到着時の動物において、より高いレベルのＩＦＮ－γの間に相関があった（図３）。このデータは、フィードロットに到着したときにいくつかの炎症誘発性サイトカイン（ＩＬ－６及びＩＬ－８）のレベルが高まった子ウシが、不良な臨床転帰と関連付けられているのに対して、病原体クリアランスと関連付けられたサイトカインであるＩＦＮ－γを増加させた子ウシは、健全なままであることと関連付けられ、ＢＲＤに進行しないことを更に支持する。
インビトロ研究
本発明の化合物は、Ｍ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ及びＰ．ｍｕｌｔｉｐｌｅの複数のＢＲＤ病原性細菌株、並びに非抗菌性であると考えられたＥ．ｃｏｌｉ、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、及びＥ．ｆａｅｃａｌｉｓを含む他の病原性細菌株のＭＩＣ値（すなわち、ＭＩＣ＞６４μｇ／ｍＬ）を有した。細菌株には、以下のものが含まれていた：Ｅ．ｃｏｌｉ（Ａ２５９２２Ｋ／Ｔ、Ｗ３１１０ＷＴ、ＡＧ１００Ｔ、ＡＧ１００ＡＴ）；Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ（Ａ１９４３３Ｋ／Ｔ）；Ｍ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ（１２７２６Ｋ、４６５７１Ｋ／Ｔ、Ａ３３３９６Ｋ／Ｔ、４９０２３Ｔなど）；Ｐ．ｍｕｌｔｏｃｉｄａ（４６５７２Ｋ、４３１３７Ｋ、３４１３５Ｔなど）；Ｓ．ａｕｒｅｕｓ（Ａ２９２１３Ｋ／Ｔ）；及びＨ．ｓｏｍｎｉ（Ａ７００００２５Ｋ）。Ｋ及びＴは、２つの研究部位の位置の特定の株を表す。例えば、実施例Ｈ－９１は、Ｍ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ及びＰ．ｍｕｌｔｏｃｉｄａの各々の２５種の異なる株において２５６μｇ／ｍＬ以上であるＭＩＣ値を有し、Ｈ．ｓｏｍｎｉ（３１株）についてはＭＩＣ＞６４であった。実施例Ｈ－１１は、同じＭ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ、Ｐ．ｍｕｌｔｏｃｉｄａ、及びＨ．ｓｏｍｎｉ株においては、ＭＩＣ値＞６４を有した。本明細書で定義されるように、非抗菌性化合物は、試験したＢＲＤ細菌株において＞６４μｇ／ｍＬのＭＩＣ値を有した。本明細書で定義されるいくつかの化合物は、試験した細菌株のうちのいずれか１つについて少なくとも１つのＭＩＣ値が６４μｇ／ｍＬ以下の結果として、いくつかの抗菌特性を有すると考えられた。本発明のいくつかの化合物を除いて、ほとんどの化合物は、上述のＢＲＤ細菌株、及び他の非ＢＲＤ株についても＞６４μｇ／ｍＬのＭＩＣ値を有した。Ｋ及びＴは、２つの異なる研究部位の位置の特定の株を表す。
比較的に、ガミスロマイシンは、それぞれ、同じＭ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ及びＰ．ｍｕｌｔｏｃｉｄａ株で、約０．５～１μｇ／ｍＬ及び１～２μｇ／ｍＬの範囲のＭＩＣ値を有し、Ｈ．ｓｏｍｎｉ株においては約０．２５～８μｇ／ｍＬの範囲のＭＩＣ値を有した。同じＨ．ｓｏｍｎｉ株においては、フルフェニコール及びエンロフロキサシンは、それぞれ、０．１２～２μｇ／ｍＬ及び＜０．０６～１μｇ／ｍＬの範囲のＭＩＣを有し、これらの細菌株に対する抗菌ポテンシャルを明確に示した。加えて、ツラスロマイシンのＭＩＣ（μｇ／ｍＬ）及び以下の細菌分離株のＭ９を、表１に示す。
Figure 2023517673000116
Ａｍｅｓ変異原性試験では、実施例Ｈ－９１（１～５０００μｇ／プレート；プレート組み込み法及び細菌（Ｅ．ｃｏｌｉ及びＳａｌｍｏｎｅｌｌａ分離株）の標準パネルを用いた）は、陰性（非変異原性）であった。
要約すると、実施例Ｈ－１１及びＨ－９１は、ＢＲＤ（Ｍ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ及びＰ．ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）のための臨床的に関連する病原性株に対するインビトロ活性の欠如を示し、臨床的に関連するＭＩＣの欠如は、これまでに試験された全ての人畜共通細菌に対して確立されている。更に、化合物は、Ａｍｅｓ試験において非変異原性であった。
本発明の化合物は、炎症誘発性サイトカイン産生の調節及び顆粒球の輸送／運命を含む、親マクロライドクラスと最も一般的に記載される免疫効果を共有する。本発明の化合物によるＩＬ－１β、ＩＬ－６、ＩＬ－３６、及びＴＮＦαの減少は、観察されており、陽性臨床転帰と一貫して関連付けられている。本発明の化合物はまた、臨床疾患転帰とも関連付けられているバイオマーカーＩＬ－６、ＩＬ－３６、ＣＤ１６３、及びハプトグロビンの増加を一貫して緩和する。したがって、本発明の化合物の基礎となる機構は、先天性炎症反応の広域スペクトル調節である可能性が高い。
インビトロシステムは、ウシ肺胞マクロファージ及び鼻咽頭上皮細胞を含むＢＲＤ関連一次細胞型におけるサイトカインＴＮＦ－α、ＩＬ－６、及びＩＬ－１βの阻害を示す上で機能的であった。複数のサイトカインの効果は、単一細胞型を使用して容易に定量化されなかった。したがって、刺激剤（ＴＬＲ－４アゴニスト）としてのＬＰＳ、読み出しとしてのＩＬ－１β及びＴＮＦ－αを用いた新鮮な全ウシ血液アッセイが開発された。本発明の化合物を、ＬＰＳによって誘導されたＩＬ－１β及びＴＮＦ－αを阻害するそれらの能力について、相対的効力及び標的経路の調節の全体的評価として、陽性対照に対して評価した（表６）。
第２の免疫調節インビトロアッセイは、ウシ肺胞マクロファージにおける本発明の化合物によるリン脂質症の可能性を評価した。このアッセイを使用して、関連するウシ及びマウス細胞型における本発明の化合物の細胞取り込みを決定する。このアッセイは、Ｉｎｃｕｃｙｔｅリアルタイム蛍光リーダーを備えたＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎの市販のＨＣＳ ＬｉｐｉｄＴｏｘ検出キットを利用して、化合物濃度に基づいて、ＥＣ５０及びリン脂質症プロファイルの変動を観察した。マウス腹腔内マクロファージも同じアッセイで使用して、マウス有効性結果との潜在的な相関について種変動を評価した。ウシ全血アッセイ及びリン脂質症アッセイの組み合わせは、マウスチャレンジモデルにおけるインビボ試験への進行のランク順序付けを可能にした。
転写の変化は、タンパク質レベル及び観察された表現型とは必ずしも相関しない。ＲＮＡ配列決定データをサイトカイン変化と相関させるために、全血アッセイを利用した。実施例Ｈ－１１は、ＩＬ－１β、ＴＮＦ－ａ、及びＩＬ－６を含む病理学的関連サイトカイン産生を誘導したＬＰＳを下方制御した。結果（表２）は、ＢＲＤ疾患状態に関連すると特定されている３つのサイトカインの減少を示す。表２に示される強化（ｅｎｈ）は、化合物がより低い濃度で阻害されている場合、ＩＬ－１βサイトカインレベルにおいて観察されるが、ＩＣ５０値には到達しない。増強結果は、免疫調節活性のための典型的なベル形状の応答曲線を表す、増加した濃度の化合物との細胞ストレス又は潜在的な毒性に起因するサイトカインレベルの全体的な刺激を表す。加えて、ＬＰＳは、実施例Ｈ－１１を用いて全ウシ血液アッセイ（複数の血液ドナーを用いた４つの独立した研究）を刺激し、ＢＲＤと関連する主要なサイトカイン（ＩＬ－６、ＴＮＦ－α、及びＩＬ－１β）の発現における用量依存的な減少を示し（図４）、サイトカイン阻害を更に支持した。
Figure 2023517673000117
この仮説を裏付ける更なるデータには、マウスにおけるＰ．ｍｕｌｔｏｃｉｄａ感染を使用したマウス研究が含まれる。例えば、Ｍ９及び実施例Ｈ－９１は、気道組織を縦方向に収集し、トランスクリプトーム解析のために評価したときに、臨床的に有効であった。これらの結果を用いて、特異的転写発現は、いくつかの主要なＢＲＤ経路（ＰＲＲ、サイトカイン、ＳＴＡＴ）及び細胞クロストーク活性と一致する調節因子を示した。
マウスマウス（Ｍｏｕｓｅ Ｍｕｒｉｎｅ）研究
本発明の化合物を、スクリーニングパネル内の全ての細菌株の顕著なＭＩＣ増加（標的＞６４μｇ／ｍＬ）に基づいて、マウス有効性への進行及びそれを超えるために選択した。この評価は、両方のサイトカインについて約２５０μＭのＭ９、ＴＮＦ－α、及びＩＬ－１β ＩＣ５０と同等以上のインビトロ免疫調節力、並びに３．７４ｍＭのリン脂質症についてのＥＣ５０と組み合わせた。
マウス有効性モデル（Ｐ．ｍｕｌｔｏｃｉｄａチャレンジ）を最適化し、処置群サイズを、免疫調節化合物の予想される範囲に対する生存率の統計的に有意な改善を観察することができるように供給した。実験設計は、ランダム化された完全ブロック設計であった。マウスを個別に特定し、処置群をケージ内に混在させ、全ての処置群をケージにわたって均等に表した。死亡率は、主要な変数であった。死亡率データは、治療法の固定効果及びブロックのランダム効果を用いた一般化混合モデルを使用して分析した。また、生存時間はまた、ＳＡＳ ＰＨＲＥＧ（生存分析）の手順を用いて分析し、治療群と対照群との間に有意差があるかどうかを検討した。本発明の多数の化合物及びＭ９（陽性対照）を、本モデルにおいて２０ｍｇ／ｋｇの用量で試験した。治療対照がない場合の典型的な生存率は、チャレンジ接種の変動及び感染率の試験に基づく０～２０％の範囲内である。試験した類似体は、（８μｇ／ｍＬ）でのＭ９と比較して、６４μｇ／ｍｌ以上でのＭＩＣ対チャレンジ株を有した。Ｍ９のマウス生存率は、約９０～１００％であり、細菌株に対するその抗菌特性を更に支持した（表３）。提示された生存値は、比較ビヒクル生存率に対して調和される。
Figure 2023517673000118
あるマウスＰ．ｍｕｌｔｏｃｉｄａ鼻腔内チャレンジ研究では、マウスに、肺組織ＲＮＡ配列解析のために、細菌チャレンジ（５×１０３ ＣＦＵ／マウス）の１８時間後に、ツラスロマイシン（１６ｍｇ／ｋｇ；Ｔ０２）、Ｍ９（３２ｍｇ／ｋｇ；Ｔ０３）、又はセフチオフル（９ｍｇ／ｋｇ；Ｔ０４）を皮下注射によって投与した。７日目の生存率は、それぞれ、プラセボ０％と比較して、Ｔ０２、Ｔ０３、及びＴ０４においては、約８０％、５０％、及び９０％であった。総肺組織ＲＮＡ配列解析からの差異的な遺伝子発現は、Ｔ０３について少なくとも２２６個の独自の遺伝子が上方又は下方に調節された（有意性を有する）ことを示した。これらの独自の遺伝子のｉｎｇｅｎｕｉｔｙパスウェイ解析からの出力により、関与する経路の主要な上流調節因子を予測した。データを、所与の上流調節因子と関連付けられた同じ方向に調節される遺伝子の数に基づいて解析した。活性化ｚスコアが２以上であることは有意であると考えられ、方向変化は、＋（活性化）又は－（阻害）で示される。上位５つの経路には、以下のものが含まれた：ＩＬ－９シグナル伝達、グルココルチコイド受容体シグナル伝達、プロラクチンシグナル伝達、ＪＡＫ ＳＴＡＴシグナル伝達、及びＩＬ－１７シグナル伝達。上流調節因子（活性化ｚスコア）の上位６つには、リポ多糖（－６．７２５）、ＴＮＦ（－４．６６９）、ＩＦＮＧ（－５．７５９）、ＩＬ－１β（－５．９４７）、ＳＴＡＴ１（－２．７８７）、及びポリｒｌ：ｒＣ－ＲＮＡ（－５．２８９）が含まれた。この研究はマウスモデルで実施されたが、Ｍ９によって調節されていると特定された上流の調節因子は、ＢＲＤにおける主要なメディエーターであると自然疾患研究で特定された経路とほぼユビキタスな重複を含み、したがって、ＢＲＤ病理生物学における非常に関連性がある経路を調節している。
上記の全血アッセイを使用して、単一細胞ＲＮＡ配列決定を用いて、本発明の化合物による細胞型及び経路調節を更に実証するために、タンパク質サイトカイン発現における薬剤誘導変化を実証した。全血は、骨髄系（例えば、好中球及びマクロファージ）並びにリンパ系（例えば、Ｔ細胞及びＢ細胞）由来の細胞の両方、並びに更なる分化細胞型特異的サブセットを含む様々なタイプの免疫細胞を含有する。転写の類似性がある細胞を一緒にクラスター化し、同一性をマーカー参照リストに基づいて予想され、これらのマーカー参照リストは、当社が確立したウシ抗体ベースのマーカーパネルに対して、上位差異発現遺伝子と照合した。いかなる刺激もない場合、化合物Ｈ－９１は、好中球／マクロファージ、単球、並びにＴ及びＢリンパ球として特定された細胞クラスターと特に相関する遺伝子に影響を及ぼした。サンプルは、３０分、４時間、及び２０時間刺激（上記のようにＬＰＳ）で配列決定され、２０時間で比較的最大の変化が見られた。最大の差次的発現値を有する遺伝子の中には、ＩＬ－１βなどのサイトカイン、ＣＸＣＬ２及びＣＸＣＬ８などのケモカイン、並びにインターフェロン刺激遺伝子（ＩＳＧ）ファミリーメンバーなどのサイトカインが含まれるが、これらに限定されない（データは示さず）。
薬物影響相関において特定された細胞クラスターに焦点を当て、有意に調節された遺伝子のリスト（調整されたｐ＜０．０５及び絶対対数（倍率変化）＞０．２５）を使用して、関連する経路の予測された上流調節因子を特定した。これらの調節因子には、ＴＮＦα、ＬＰＳ（ＴＬＲ４アゴニスト）、ＮＦκＢ、ＩＬ－１β、及びＩＬ－６などのＢＲＤにおける仮説化された病理学的経路に中心的な成分が含まれる（が、これらに限定されない）。前述のように、ＢＲＤで増加するこれらの炎症性経路の緩和は、陽性の臨床転帰と相関する。この実験系では、ＬＰＳを投与して、ＢＲＤのリスクがある子ウシに見られる炎症性経路を活性化し、完全なトランスクリプトーム配列決定を使用して、これらの主要経路に対する薬物効果を決定した。骨髄性細胞集団、好中球／活性化マクロファージクラスター、及び単球クラスター内で、薬物は、上記の炎症性経路の大部分の活性化を緩和した。Ｂリンパ球集団内で、薬物は、特定されたほぼ全ての上位経路調節因子内でのＬＰＳ誘導活性化を緩和した。この結果は、本明細書に記載のＰＲＲ関連経路が骨髄性細胞集団とＢ細胞（どちらも専門的な抗原提示細胞として機能し得る）との間で一貫して発現されるため、理にかなっていると言える。Ｔ細胞は、ＰＲＲファミリーをはるかに低い程度に発現するため、この細胞型では薬物が標的とする経路にあまり影響を与えないということになる。興味深いことに、（骨髄及びＴ細胞クラスター内の）刺激の文脈で薬物によって増加した経路調節因子の群は、ウイルス型病原体、インターフェロン、及びＳＴＡＴ（インターフェロンファミリーのシグナル伝達分子である）に対する免疫にしばしば関連する経路を表す。この結果は、上記の作用機構を更に詳しく述べ、薬物は、ＢＲＤの主要な構成要素であることが知られているウイルス性病原体に対する免疫防御を上方制御することもできる細菌プロセス病理生物学に関連する先天的な炎症誘発性経路を緩和し、悪化させる。
マクロライドの免疫調節特性と記載された標的経路との間の重複を考慮して、抗菌活性が低下したデスメチルツラスロマイシン代謝産物Ｍ９を、自然ウシの呼吸器疾患研究において利用した。有効性の主要臨床エンドポイントは、１４日間の観察期間にわたる治療の失敗／成功であった。ＢＲＤのリスクが中程度の臨床的に正常な肉牛子ウシ（１５０～２００ｋｇ）に、フィードロットに到着した時に投与した。動物（Ｎ＝１１４／群）に、生理食塩水（Ｔ０１）、５ｍｇ／ｋｇのＭ９（Ｔ０２）、１０ｍｇ／ｋｇのＭ９（Ｔ０３）、又はザクトラン（Ｔ０４）を投与した。失敗の割合は、それぞれ、Ｔ０１、Ｔ０２、Ｔ０３、及びＴ０４群において、４３％、１９．３％、８．８％、及び２９．８％であった。解剖時に細菌分離株を収集し、ＭＩＣを評価した（表４）。別のＰＫ研究において、１０ｍｇ／ｋｇの用量後の最大血漿中濃度は、５μｇ／ｍＬであった。観察されたＭＩＣ（表４）及び最大血漿濃度に基づいて、Ｍ９の残留ＭＩＣ活性は、有意な全体的な転帰を担うものではなく、有効性は、主にＭ９の免疫調節効果に起因するものであると仮定した。Ｍ９は、自然ＢＲＤ感染研究において、有効性を示し、肺病巣及び治療の失敗（姿勢、直腸温度、及び呼吸数／労力、及び鼻汁／眼漏）の低減において、未治療対照群に対して統計的優位性を示した。しかしながら、ＢＲＤ細菌分離株の一部について見られ得るように、Ｍ９は、抗細菌性（すなわち、ＭＩＣ＜６４μｇ／ｍＬ）を有する。
Figure 2023517673000119
別個の自然フィールド研究では、本発明の化合物（実施例Ｈ－９１）を使用して、体重３００～５００ポンドの５カ月以上の年齢範囲の交雑種ウシ（雄ウシ、去勢雄ウシ、若い雌ウシ）を使用した。動物を閉じ込め、非抗生物質の食事を与え、自由に水を与えた。動物（Ｎ＝１１４／群）に、０日目に、単一の生理食塩水プラセボ（Ｔ０１）又は０．５ｍｇ／ｋｇ（Ｔ０２）若しくは２．５ｍｇ／ｋｇのＨ－９１（Ｔ０３）の治療用量の実施例Ｈ－９１を皮下注射によって投与した。化合物（２０ｍｇ／ｍＬ）を、プロピレングリコール及び水を含む緩衝（ｐＨ約５～６）溶液中に可溶化した。この研究には、各動物が標識用量のＺｕｐｒｅｖｏ（チルジピロシン、４ｍｇ／ｋｇ、Ｔ０４）を投与された活性対照群（Ｎ＝５７）も含まれた。別個の動物群（Ｎ＝３）に、２日目に、実施例Ｈ－９１の０．５ｍｇ／ｋｇ又は２．５ｍｇ／ｋｇの用量のいずれかを投与した。ＢＲＤを評価するために、７日目の研究の終了まで、動物を観察し、臨床的に監視した（例えば、血漿、直腸温、姿勢、呼吸器（速度／努力及び鼻汁／眼漏）。細菌スワブもウシから採取し（治療の失敗及び肺病変）、Ｍ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ、Ｐ．ｍｕｌｔｏｃｉｄａ、Ｈ．ｓｏｍｎｉ、及びＭ．ｂｏｖｉｓの培養及び分離のために提出した。治療成功率は、４３．０％（Ｔ０１）、５７．９％（Ｔ０２）、４３．９％（Ｔ０３）、及び８６．０％（Ｔ０４）であった。提示されるデータを鑑みると、標的動物における先天性免疫及び炎症反応を緩和するために、より低用量の本発明の化合物が必要とされ得る。これは、ＩＬ－１βについて観察されるように、細胞内の免疫応答が高濃度でしばしば増加することを示すインビトロアッセイデータと良好に相関する。
別の自然フィールド研究では、体重３００～５００ポンドの５カ月以上の年齢範囲の交雑種ウシ（雄ウシ、去勢雄ウシ、若い雌ウシ）を使用した。動物を閉じ込め、非抗生物質の食事を与え、自由に水を与えた。動物（Ｎ＝８４／群）に、０．０３ｍｇ／ｋｇ（Ｔ０２）、０．１ｍｇ／ｋｇ（Ｔ０３）、０．３ｍｇ／ｋｇ（Ｔ０４）、１ｍｇ／ｋｇ（Ｔ０５）の実施例Ｈ－１１、又は０．０５ｍｌ／ｋｇの生理食塩水（Ｔ０１）で単回治療を行った。４２匹の動物のサブセットに、４ｍｇ／ｋｇのＺｕｐｒｅｖｏ（Ｔ０６；１８０ｍｇ／ｍＬ）を単回投与した。Ｔ０１～Ｔ０６群の動物は、０日目に用量を受容した。全ての治療群の投与経路は、皮下注射によるものであった。活性物質を、プロピレングリコール及び水を含む緩衝（ｐＨ約５～６）溶液中に可溶化し、１．２ｍｇ／ｍＬ（Ｔ０２）、４ｍｇ／ｍＬ（Ｔ０３）、１２ｍｇ／ｍＬ（Ｔ０４）、及び４０ｍｇ／ｍＬ（Ｔ０５）を調製した。ＢＲＤを評価するために、７日目の研究の終了まで、動物を観察し、臨床的に監視した（例えば、血漿、直腸温、姿勢、呼吸器（速度／努力及び鼻汁／眼漏）。細菌スワブもウシから採取し（治療の失敗及び肺病変）、Ｍ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ、Ｐ．ｍｕｌｔｏｃｉｄａ、Ｈ．ｓｏｍｎｉ、及びＭ．ｂｏｖｉｓの培養及び分離のために提出した。治療成功率は、３２．１％（Ｔ０１）、５８．３％（Ｔ０２）、６０．７％（Ｔ０３）、５１．２％（Ｔ０４）、４０．５％（Ｔ０５）、及び８５．７％（Ｔ０６）であった。Ｔ０１と比較して、Ｔ０２（０．０００８）、Ｔ０３（０．０００３）、Ｔ０４（０．０１３３）、及びＴ０６（＜０．０００１）は、０．２０レベルで統計的に有意であった。
自然ウシ感染症研究における実施例Ｈ－９１（０．５ｍｇ／ｋｇ）又はＨ－１１（０．１ｍｇ／ｋｇ）で治療したウシのサブセットにおいて、９６時間にわたって集中的なサンプル収集を行った。これらの化合物は、１時間以内に、ベースラインと比較して、実施例Ｈ－９１では約２７５％、実施例Ｈ－１１では約５０％に増加したＩＬ－３６ＲＡの急速かつ一過性の増加を示した（図５）。ＩＬ－３６ＲＡは、約８時間上昇したままであり、次いで、濃度は、ベースライン濃度の－５５％に低下した。用量依存的な減少が、４８～９６時間にわたって観察された。本発明の化合物は、ＩＬ－３６ＲＡの上方制御を示し、その後、ＩＬ－３６Ｒに結合し、ＩＬ－３６の炎症誘発性反応を制限する。加えて、実施例Ｈ－９１を用いた自然感染研究の１つからのＩＬ－８レベルは、対照動物についての研究の経過にわたって２７０％増加した。対照的に、実施例Ｈ－９１を投与した動物におけるＩＬ－８レベルは、約１５％低下した。
免疫調節効果及び潜在的なバイオマーカーを評価するために、ウシＭ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ（株：ＯＳＵ－０１２１０３－ＢＨＩ）気管内肺チャレンジモデル研究は、細菌チャレンジの有無にかかわらずＭ９治療及びＤｒａｘｘｉｎ（登録商標）コンパレータを使用して完了した。Ｍ９のチャレンジ株に対するＭＩＣは、＞６４μｇ／ｍＬであり、観察された効果は主に免疫調節によるもので、細菌チャレンジの低減によるものではないことに留意することが重要である。動物に、０．０５ｍＬ／ｋｇの生理食塩水（Ｔ０１）、１０ｍｇ／ｋｇのＭ９（Ｔ０２）、２．５ｍｇ／ｋｇのＤｒａｘｘｉｎ（Ｔ０３）、及び１０ｍｇ／ｋｇのＭ９（Ｔ０４）を、－１日目に皮下注射により投与した。用量は、体重に基づいた。動物を、Ｔ０４を除いて、０日目にチャレンジした。治療前の２つのベースラインサンプルを含むバイオマーカー評価パネル（例えば、ＩＬ－６及びＣＤ１６３）について、研究を通して血液を縦方向に収集した。研究結果を、表５及び図６に示す。図６Ａは、肺病巣スコアパーセントに対する個々の動物のＩＬ－６タンパク質の曲線濃度下面積を示し、図６Ｂは、肺病巣スコアパーセントに対する個々の動物における曲線下面積のＣＤ１６３倍の変化を示す。データは、ＩＬ－６タンパク質（ｐｇ／ｍＬで表されるイムノアッセイ）及びＣＤ１６３（ベースラインからの倍率変化におけるフローサイトメトリー平均蛍光強度（ＭＦＩ））の曲線下面積（ＡＵＣ）に対する肺病巣スコアパーセントとして表される。両方のアッセイにおいて、２倍の変化が、典型的には、関連すると考えられる。
Figure 2023517673000120
ＩＬ－６は上昇し、より高い直腸温度（データは提示されず）及び死亡率と相関した。Ｍ９及びＤｒａｘｘｉｎ（登録商標）は、動物の全生存期間又は疾患の進行とも相関するＩＬ－６レベルを有意に低下させた。ＣＤ１６３ ｍＲＮＡ発現は、数日以内にＢＲＤの臨床兆候を示した動物における初期先天性炎症性カスケードシグナル伝達に続いた。マクロファージ上のＣＤ１６３の発現の増加は、全血の縦断的サンプリングにおける臨床疾患の進行と相関する。Ｍ９は、ＣＤ１６３発現の病理学的増加を緩和する。
要約すると、Ｍ９は、Ｍ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａチャレンジモデルにおける生理食塩水（Ｔ０１）と比較して、自然ＢＲＤ感染の両方において統計的に有意な有効性を示した。別の研究において、１０ｍｇ／ｋｇのＭ９は、肺病巣の減少（２０％対３１％、ｐ＝０．０２３）及び死亡率（１３％対３８．９％、ｐ＝０．０２５）における生理食塩水対照に対する統計的優位性を示した。更に、提案された機構と一致するバイオマーカーの低減が、観察された。しかしながら、標的病原体に対するＭ９の残存抗菌活性（ＭＩＣが６４μｇ／ｍＬ以下）は、非抗生物質免疫調節物質プロファイル（＞６４μｇ／ｍＬ）と一致しなかった。
別個のウシＭ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ気管内肺チャレンジ研究において、実施例Ｈ－９１を、到着時の対照／予防製品プロファイルと一致する細菌チャレンジの２４時間前に投与した。この研究は、免疫調節バイオマーカーの評価も含むように設計された。動物（ｎ＝２４／群）に、生理食塩水（０．０５ｍＬ／ｋｇ；Ｔ０１）、０．５ｍｇ／ｋｇ（Ｔ０２）若しくは２．５ｍｇ／ｋｇ（Ｔ０３；ｎ＝２３）の実施例Ｈ－９１、又は１０ｍｇ／ｋｇ（Ｔ０４）のＭ９を皮下投与した。用量は、体重に基づいた。０日目に、動物を、Ｍ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａでチャレンジした。Ｔ０１～Ｔ０４動物を、臨床スコア、肺病巣、及び死亡率について評価し、統計的成功を評価した。転帰には、呼吸器重症度スコア０＝正常、１＝軽度の臨床兆候、２＝急性ＢＲＤ臨床疾患、３＝重度のＢＲＤ臨床疾患；態度スコア０＝正常、１＝軽度のうつ病、２＝中等度から顕著なうつ病、３＝瀕死が含まれた。ａ）臨床スコアが３であった、又はｂ）直腸温が＞１０４°Ｆである２＋２のスコアの組み合わせである場合、治療の失敗を検討した。毎日の臨床スコアは、０～３のスケールで観察され、これには、直腸温を伴う姿勢及び呼吸器系が含まれる。剖検時に、肺病巣を評価した。６日目に、研究を終了し、残りの全ての動物を安楽死させた。動物は、最終処分フォームで収集され、治療ごとに要約されたデータに基づいて、生存（研究終了により安楽死；いいえ）又は死亡／安楽死（チャレンジにより予定された解剖の前に安楽死若しくは死亡；はい）として記載される。表６及び７並びに図７は、この気管内研究の研究結果を要約する。図７Ａは、肺病巣スコアパーセントに対する個々の動物のＩＬ－６タンパク質の曲線濃度下面積を示し、図７Ｂは、ベースラインからの倍率変化として表される平均蛍光強度を示すフローサイトメトリー分析によって、肺病巣スコアパーセントに対する個々の動物の曲線下面積のＣＤ１６３の倍率変化を示す（＞２は生物学的に関連すると考えられる）。
Figure 2023517673000121
表６から観察され得るように、Ｔ０２及びＴ０３の実施例Ｈ－９１、並びに陽性対照群Ｔ０４について、Ｔ０１と比較した場合の統計的有意性（ｐ≦０．２）を確立した。
Figure 2023517673000122
表７から観察され得るように、Ｔ０２及びＴ０３の実施例Ｈ－９１の生理食塩水で治療していない場合、並びに陽性対照群Ｔ０４について、Ｔ０１と比較した場合の死亡率において、統計的有意性（ｐ≦０．２）を示した。
図７に提示されるデータは、ＩＬ－６タンパク質（ｐｇ／ｍＬで表されるイムノアッセイ）及びＣＤ１６３（ベースラインからの倍率変化におけるフローサイトメトリー平均蛍光強度（ＭＦＩ））の曲線下面積（ＡＵＣ）に対する肺病変スコアパーセントとして表される。両方のアッセイにおいて、２倍の変化が、典型的には、関連すると考えられる。
全体的に、Ｍ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ気管内チャレンジ研究は、０．５ｍｇ／ｋｇ及び２．５ｍｇ／ｋｇ用量で皮下投与された実施例Ｈ－９１の有効性を示した。この化合物は、Ｍ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａチャレンジ株に対して＞２５６μｇ／ｍＬのＭＩＣを示した。更に、試験した全てのＭ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ標的病原体に対しても、＞２５６μｇ／ｍＬのＭＩＣを確立した。２．５ｍｇ／ｋｇの用量に従い、Ｈ－９１血漿中最大濃度（Ｃｍａｘ）は、１５２ｎｇ／ｍＬであった。実施例Ｈ－９１によって、０．５ｍｇ／ｋｇ及び２．５ｍｇ／ｋｇの両方の用量で生成された有効性は、抗生物質としてではなく、免疫調節剤としての活性に起因する。バイオマーカー分析は、ＩＬ－６及びＣＤ１６３の低減が用量及び臨床転帰と一致することを示した。バイオマーカー評価は、提案されている免疫調節の機構を支持している。
上記と同様の設計を有する別のＭ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａウシ気管内肺チャレンジ研究において、実施例Ｈ－１１を評価した。実施例Ｈ－１１を、０．５ｍｇ／ｋｇ（Ｔ０３）及び２．５ｍｇ／ｋｇ（Ｔ０４）で投与し、生理食塩水プラセボ（陰性対照、Ｔ０１）及びＭ９（陽性対照、１０ｍｇ／ｋｇ、Ｔ０５）も評価した。用量は、細菌チャレンジの２４時間前に、皮下注射によって動物に投与した。肺病巣及び死亡データを、それぞれ表８及び９に示す。好中球数の、ＩＬ－６及びＣＤ１６３データを図８に示す。チャレンジの３２時間後にＩＬ－６レベルでは４３％（中央値）の低下があったが、一方で、幾何平均は、ＩＬ－６レベルでは５１％の低下を示した。チャレンジの２４時間前の薬物治療は、血液マクロファージ上の血液好中球、血漿ＩＬ－６、及びスカベンジャー受容体ＣＤ１６３の発現の数を減少させ、これらの全ては、臨床転帰に対応する
Figure 2023517673000123
表８から観察され得るように、実施例Ｈ－１１（Ｔ０４）、並びに陽性対照群Ｔ０５について、Ｔ０１と比較した場合に、統計的有意性（ｐ≦０．２）を確立した。
Figure 2023517673000124
表９から観察され得るように、実施例Ｈ－１１（Ｔ０３）の生理食塩水で治療していない場合、並びに陽性対照群（Ｔ０５）について、Ｔ０１と比較した場合に、死亡率において、統計的有意性（ｐ≦０．２）を示した。
以前に実証されたように、Ｍ９並びに実施例Ｈ－１１及びＨ－９１は、血漿ＩＬ－６及びＣＤ１６３（２つの独立した研究）を下方制御して、悪化させた。記載されるように、ＣＤ１６３は、末梢血中の活性化単球及び組織中のマクロファージ上に発現し、ハプトグロビン及びヘモグロビンに結合して、組織中の酸化炎症を制限する急性相タンパク質受容体である。慢性炎症性疾患の間、ＣＤ１６３の発現が増加し、Ｍ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａチャレンジモデル及び自然疾患ＢＲＤにおいて同じ発現パターンが見られる。これらのデータは、炎症経路のバイオマーカーの薬剤媒介性の低下を指摘した。これらのバイオマーカーのこの下方制御は、天然に存在するＢＲＤにおける陽性の臨床転帰と関連していた。
薬物の作用機構を更に解明するために実施した別個のインビボゲノミクスチャレンジモデルにおいても、リンパ球集団を評価した。動物（ｎ＝８／群；Ｈｏｌｓｔｅｉｎ、４～５カ月）に、Ｍ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ気管内チャレンジの２４時間前に、プラセボ（生理食塩水、Ｔ０１）、０．１ｍｇ／ｋｇの用量のＨ－１１（Ｔ０２）、又は２．５ｍｇ／ｋｇのＨ－１１（Ｔ０３）溶液の用量を皮下注射によって投与した。ゲノム研究として、動物を最終疾患状態に進行させることはできなかった。そのような動物（ｎ＝４／群）を、チャレンジから２４時間及び４８時間後に剖検した。研究の一部として、バイオマーカー及びゲノム時間経過サンプリングを行った。Ｔ細胞表面マーカーには、細胞傷害性（ＣＤ８＋）Ｔ細胞、γδ－Ｔ細胞、及びＮＫ細胞が含まれ、最も注目すべき効果がＴヘルパー細胞に見られた。Ｔヘルパーサブタイプにおけるサイトカイン産生を、細胞内染色を使用して評価し、これにより、サイトカインを産生する特定の細胞型を特定することができる。薬物治療は、それぞれ、ＩＦＮ－γ及びＩＬ－１７（具体的には、ＩＬ－１７Ａ）の産生によって評価される、Ｔヘルパー１型（Ｔｈ１）と１７型（Ｔｈ１７）との間のバランスの変化をもたらした。図９は、０．１ｍｇ／ｋｇ（Ｔ０２）でのＨ－１１による治療から２４及び４８時間後の動物の血液中のＣＤ４＋Ｔヘルパー細胞サブタイプの細胞内フローサイトメトリー特徴付けを示す。ＩＬ－１７発現を特徴とするＴｈ１７細胞及びＩＦＮ－γ発現を特徴とするＴｈ１を有するＣＤ８に対して陰性でありながら、ＣＤ３及びＣＤ４の二重発現によってＴヘルパー細胞を特定した。治療後のＴｈ１：Ｔｈ１７比の増加は、好中球の罹患組織部位への動員及び活性化におけるＩＬ－１７産生Ｔヘルパー細胞の役割と一致する、ＢＲＤにおける病理学的炎症反応（Ｔｈ１７）と関連付けられた反応に対する、より生産的な病原体闘争型免疫（Ｔｈ１）の促進と一致する機能変化を示唆する。細胞内染色を伴う図９に記載の変化は、微妙なスケールであったが、剖検時で収集された気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）液及び患部連結肺組織で観察された治療置関連したＩＬ－１７（具体的にはＩＬ－１７Ａ）の減少と一致した（図１０）。図１０は、Ｈ－１１治療の結果としてＭ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａでチャレンジされた動物の気道で測定されるＩＬ－１７レベルの低下を示す。健常な肺組織におけるＩＬ－１７が存在しないことが知られており、タンパク質の微妙な変化との関連性を裏付けている。加えて、これらの結果は、ＩＬ－１７発現レベルが不良臨床転帰と相関する、前述の調査的自然疾患研究におけるリスクの高い子ウシの気道からの移行分析と一致する。ＢＲＤの病理生物学並びに炎症反応の種類及び／又は方向に大きな影響を与えるＴヘルパーリンパ球集団の役割について知られていることを考えると、Ｔｈ１７からの移行は、ＢＲＤの病的炎症を制御する方法を示唆するだけでなく、治療によって病原体の除去を促進するＴｈ１反応をより生産的に高めることができる機構も潜在的に示唆する。
本明細書に提示されるデータは、ａ）調査研究における全ての動物が、ＰＲＲ、ＴＬＲ４、ＩＬ－１β、ＴＮＦ－α、及びＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路のゲノムシグネチャーの上昇によって示されるように、フィードロットに到着したときに炎症状態の亢進を示した；ｂ）ゲノム解析を通じて、研究の過程を通じて全ての動物が類似の病原体に曝露されたことが確認された；ｃ）完全なＢＲＤ複合体への進行のために動物を予測するこの炎症状態を減少させるのが宿主の自然な能力である；ｄ）この炎症状態の減少は、免疫調節物質（本発明の化合物）の使用のための介入点を確立する；ｅ）マクロライドで見られる免疫調節効果は、標的動物における過剰な先天的な炎症反応及びＢＲＤへの進行に立ち向かうために必要な介入と一致している；及び（ｆ）Ｍ９（抗生物質活性）の使用は、標的な病原体に対するＭＩＣ活性を減少させていることを示す、という点において本発明の化合物の免疫調節（非抗生物質）効果を支持する。インビトロ免疫学的モデルから入手した追加の免疫学的マーカーデータを、表１０に示す。免疫学的マーカーの「＞」値をもたらす化合物は、ＩＣ５０及び／又はＯＳの結果を正確に決定することができないように生じたいくつかの固有のモデル効果があったことを示唆する。
Figure 2023517673000125
Figure 2023517673000126
表１０に示される結果は、同様の薬物濃度（２５０μＭ）でのＭ９と比較して、試験されるそれらの式（１）の化合物のＴＮＦα、ＩＬ－１β、及び／又はＩＬ－６の阻害の有意な増加を示す。Ｍ９については、５００μＭの上位用量は、該当せず（ｎ／ａ）と記録されたＩＬ－１βの過剰刺激を決定するのに十分な高さではなかった。この仮説を裏付ける更なるデータには、マウスにおけるＰ．ｍｕｌｔｏｃｉｄａ感染を使用したマウス研究が含まれる。例えば、Ｍ９は、気道組織を縦方向に収集し、トランスクリプトーム解析のために評価したときに、臨床的に有効であった。実施例Ｈ－１１及びＨ－９１も、臨床的に有効であると考えられた。これらの結果を用いて、特異的転写発現は、いくつかの主要なＢＲＤ経路（ＰＲＲ、サイトカイン、ＳＴＡＴ）及び細胞クロストーク活性と一致する調節因子が評価されていることを示した。
ＴＮＦαは、過剰な上方制御した量で産生されたときに全身の炎症に重要な役割を果たす細胞シグナル伝達タンパク質であるサイトカインである。ウシ全血インビトロスクリーニングアッセイにおいて、リポ多糖（ＬＰＳ）による刺激によって誘導され、最大阻害濃度（ＩＣ５０）の半分によって測定されるＴＮＦαの阻害は、本発明の化合物による前処理時の免疫調節能の主要なバイオマーカーとして認識される。ＩＬ－１βは、炎症反応のメディエーターであり、増殖、分化、及びアポトーシスを含む多くの細胞活性に関与する。ＩＬ－１βは、細胞ストレス若しくは細胞傷害性、又はＴＬＲ刺激時にも放出される。ウシ全血アッセイでは、試験化合物の濃度を上昇させる際のＩＬ－１β放出の刺激は、試験化合物によって誘発される潜在的な細胞毒性シグナルとみなされる。インビトロアッセイから治療指数を推定するために、ＴＮＦα ＩＣ５０（免疫調節能）対認識される細胞毒性濃度（ＩＬ－１βの放出又は過剰刺激）の差を利用した。したがって、化合物がインビボで有効であることを提案し、＞２（ＩＬ－１βの過剰刺激／ＴＮＦα ＩＣ５０）の治療指数が必要であり、より高い指数が、インビボで有効な用量のより大きな可能性を予測する。より低いＴＮＦα ＩＣ５０は、十分な治療指数が＞２であると仮定して、インビボでのより低い全体的なｍｇ／ｋｇ用量を示し得る。インビトロアッセイ指数が１に近づくにつれて、有効なインビボ用量を達成するために、免疫調節と細胞毒性との間のバランスが狭すぎるであろうことが提案される。
潜在的な生物学的標的としての薬物結合パートナー
本発明の化合物の免疫学的機序活性に関連して本明細書に提供されたデータは、ＢＲＤの病理生物学において重要であることが発見されている本明細書に示された経路と一致する。自然発生する疾患の発症に関連する主要な経路としては、ＮＦκ、ＴＬＲ４（多くの場合、ＬＰＳなどのそのアゴニストによって表される）、ＪＡＪ－ＳＴＡＴ、ＴＮＦα、及びＩＬ－１βが挙げられる。これらの経路の下流シグナル伝達は、ＴＮＦα及びＩＬ－１β及びＩＬ－６などの炎症誘発性サイトカイン、並びにＣＸＣＬ８などのびケモカインの誘導をもたらす。これらの同じ経路及びそれらのそれぞれの成分は、これらの化合物によってインビトロ及びインビボの両方で調節される。更に、マクロファージ、好中球、及びリンパ球を含むこれらの経路に関与することが知られている種類の細胞を、全血ＬＰＳ刺激フォーマット（インビトロ及びエクスビボの両方）を介して使用して、遺伝子発現、サイトカイン発現、及び細胞表面受容体活性化における薬物誘導変化を実証している。古典的な免疫細胞に加えて、組織常在上皮細胞及び内皮細胞は、先天性免疫受容体を発現し、カノニカル経路を活性化することができる。
本発明の化合物の直接の活性を更に特徴付けるために、潜在的な生物学的標的を特定する目的として、薬剤の直接結合ホストパートナーを特定する実験を実施した。ウシ初代細胞（末梢血単核細胞［ＰＢＭＣ］及び多形核細胞［ＰＭＮ／好中球］）並びに組織（気管、肺）タンパク質ホモジネートを、Ｍ９及びコンパレータとしてマクロライド、ガミスロマイシンと混合して使用した。組織相互作用を、不均一な組み立て方法（ネマチックタンパク質組織化技術、ＮＰＯＴ、Ｉｎｏｖｉｅｍ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、及び従来のウエスタンブロットを使用して形成させ、化合物に結合した自然構造タンパク質を特定した。質量分析は、ガミスロマイシンと比較して、Ｍ９との相互作用に関与する８つのタンパク質を特定した。抗菌性マクロライドガミスロマイシンをコンパレータとして使用して、Ｍ９への特異的結合を区別した。これらのタンパク質は、薬物の直接結合パートナーであるか、又は薬物：標的相互作用に密接に関与していると考えられた（表１１）。
結合パートナーの特定に更に明確にするために、表面プラズマ共鳴（ＳＰＲ）技術を使用した。ＬＣＮ２及びＳＬＡＭＦ９は、ＢＲＤ中の骨髄性細胞の細胞内コンパートメント及び疾患組織部位と一致するｐＨレベルでの直接結合標的として特定された。これらの標的は、ＢＲＤの治療に使用されるマクロライド抗生物質であるガミスロマイシンと比較して、この薬物クラスに特有であった。両方の標的は、免疫学的作用機構が、ＢＲＤにおいて調節不全であり、Ｍ９によって調節されているために重要である両方の経路に関連しているというパラダイムに適合する。ＬＣＮ２は、トール様受容体（ＴＬＲ）の活性化時に好中球によって発現され、先天性炎症反応の構成要素である。薬物のＬＣＮへの結合は、好中球との直接的な相互作用及びその効果を示唆している。ＳＬＡＭＦ９については、現在までにほとんど情報がない。シグナル伝達能力を欠いていると考えられているシグナルアダプタータンパク質ファミリーのメンバーである。ごく最近の研究では、ＳＬＡＭＦ９が、ＬＰＳによって誘導されたマクロファージのＴＮＦ応答を調節し、細胞機能に影響を与え得ることを実証している。この所見は、本発明の化合物で実証されている免疫学的効果と非常に一致しており、主要な先天性炎症経路との相互作用が更に実証されている。
Figure 2023517673000127
ＫＤは、薬物／標的親和性を提示するために使用された平衡解離定数である。薬物に関連する特定された標的を、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）によって測定して、ＫＤを定義した。表に見られ得るように、ＬＣＮ２及びＳＬＡＭＦ９は、生物学的に関連したｐＨで良好な薬物／標的結合があったが、一方、ＮＬＲＸ１、ＬＰＯ、及びＴＬＲ４における結合は、間接的であった。

Claims (15)

  1. 式（１）の化合物の化合物であって、
    Figure 2023517673000128
     式中、Ｗが、Ｈ又は式（Ａ）であり、
    Figure 2023517673000129
     Ｘが、－Ｒａ、－ＲｃＮＲ５Ｒ６、－ＲｃＯＲ７、－ＲｃＳＲ７、－ＲｃＮ３、－ＲｃＣＮ、又は－ＲｃＸ’であり、
    Ｘ’が、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、又はＢｒであり、
    Ｒが、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｄ、又は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８であり、
    Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ０、及びＲ１が、各々独立して、Ｈ又はＣ１－Ｃ６アルキルであるか、
    あるいはＲ１が、少なくとも１つのＲ９置換基で任意に置換されたベンジルであるか、
    あるいはＲ１が、－ＣＨ２Ｈｅｔであり、Ｈｅｔが、Ｎ、Ｓ、及びＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５～６員のヘテロアリール環であり、前記ヘテロアリール環が、少なくとも１つのＲ９置換基で任意に置換されており、
    Ｒｃが、Ｃ１－Ｃ４アルキルであり、
    Ｒｄが、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、又はＣ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、若しくはＣ１－Ｃ３ハロアルコキシで任意に置換されたフェニルであり、
    Ｒ２及びＲ３が、各々独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ＲｃＮＲａＲｂ、Ｃ０－Ｃ３アルキルＣ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ０－Ｃ３アルキルアリール、Ｃ０－Ｃ３アルキル複素環であり、前記複素環が、５～６員の飽和若しくは部分飽和複素環であるか、又はＣ０－Ｃ３アルキルヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが、５～６員のヘテロアリール環であり、前記複素環及び前記ヘテロアリール環が、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、前記シクロアルキル、アリール、複素環、及びヘテロアリール環が、各々、少なくとも１つのＲ９置換基で任意に置換されているか、
    あるいはＲ２及びＲ３が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、環Ａ、４～８員の複素環又は５員のヘテロアリール環を形成し、各々が、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１個の追加のヘテロ原子を任意に含有し、各環が、少なくとも１個のＲ１０置換基で任意に置換されており、各環が、Ｙと任意に縮合されており、
    Ｒ５及びＲ６が、各々独立して、Ｈ；Ｃ１－Ｃ６アルキル若しくはＣ１－Ｃ６アルコキシ（各々が、少なくとも１つのヒドロキシで任意に置換されている）；又はシアノ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＲｃＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｃＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＮＲａＲｂ、－ＲｃＮＲａＣ（Ｏ）Ｒ８、－ＲｃＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＲｃＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＲｃＮＲａＣ（Ｏ）Ｈ、－ＲｃＳ（Ｏ）ｐＲ８、－ＲｃＮＲａＲｂ、－ＲｃＯＲａ、－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８、－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８ＮＲａＲｂ、－ＲｃＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲｂ、若しくは－ＲｃＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲ８；又はＣ０－Ｃ４アルキルアリール、Ｃ０－Ｃ４アルキルＣ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ０－Ｃ４アルキル複素環、若しくはＣ０－Ｃ４アルキルヘテロアリールから選択され、複素環及びヘテロアリール環が、各々が、５～６員の単環式環又は９～１０員の縮合環であり、各々が、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、アリール、シクロアルキル、複素環、及びヘテロアリール環が、少なくとも１つのＲ１０置換基で任意に置換されているか、
    あるいはＲ５及びＲ６が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、環Ｂ、４～８員の複素環又は５員のヘテロアリール環を形成し、各々が、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１個の追加のヘテロ原子を任意に含有し、各環が、少なくとも１つのＲ９置換基で任意に置換されており、各環が、Ｙと任意に縮合され、
    Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＲｃＮＲａＲｂ、－ＲｃＯＲａ、－ＲｃＳ（Ｏ）ｐＲａ、－ＲｃＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－ＲｃＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、
    －ＲｃＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、又は－ＲｃＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂであり、
    Ｒ８が、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ０－Ｃ４アルキルＣ３－Ｃ６シクロアルキル、－ＮＲａＲｂ、フェニル、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５～６員の複素環、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５～６員のヘテロアリール環であり、前記シクロアルキル、フェニル、複素環、及びヘテロアリール環が、各々、Ｃ１－Ｃ４アルキル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、及びＣ１－Ｃ４ハロアルコキシから選択される少なくとも１つの置換基で任意に置換されており、
    Ｒ９が、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、
    Ｃ０－Ｃ４アルキルＣ３－Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、－ＮＲａＲｂ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８、フェニル、及び５～６員の単環式複素環若しくはヘテロアリール環からなる群から選択され、各々が、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、
    Ｒ１０が、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ０－Ｃ４アルキルＣ３－Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、－ＮＲａＲｂ、－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８、ニトロ、オキソ、シアノ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＨＲｃＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ヒドロキシ、５～６員の複素環、５～６員のヘテロアリール環、９～１０員の縮合ヘテロアリール環（各複素環及びヘテロアリール環が、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する）、並びにフェニル、からなる群から選択され、前記フェニル、複素環、及びヘテロアリール環が、各々、少なくとも１つのＲ９置換基で任意に置換されており、
    Ｙが、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、ピラゾリル、チエニル、チアゾリル、トリアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、ベンゾチエニル、又はナフチルであり、各々が、少なくとも１つのＲ１０置換基で任意に置換されており、
    ｐが、整数０、１、又は２である、化合物、その立体異性体、並びにその薬学的に許容される塩。
  2. Ｗが、式（Ａ０）、式（Ａ１）、式（Ａ２）、式（Ａ３）、式（Ａ４）、式（Ａ５）、又は式（Ａ６）からなる群から選択される前記式（Ａ）の化合物であり、
    Figure 2023517673000130
     式中、Ｒが、Ｈである、請求項１に記載の式（１）の化合物、その立体異性体、並びにその薬学的に許容される塩。
  3. 式（１－Ａ１）の化合物である、請求項１又は２に記載の式（１）の化合物、
    Figure 2023517673000131
     その立体異性体、並びにその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ０が、Ｈ、メチル、エチル、又はプロピルであり、
    Ｒ１が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、又はメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ、シアノ、－Ｎ（ＣＨ３）２、及び－ＣＦ３からなる群から選択される少なくとも１つのＲ９置換基で任意に置換されたベンジルであり、
    Ｒ２及びＲ３が、各々独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、又はＣ０－Ｃ２シクロプロピル、Ｃ０－Ｃ２シクロブチル、Ｃ０－Ｃ２シクロペンチル、Ｃ０－Ｃ２シクロヘキシル、Ｃ０－Ｃ２フェニル、Ｃ０－Ｃ２ピペラジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、若しくはピラジニルであり、これらの各々が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ－ブチル、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、及び－ＯＣＦ３からなる群から選択される少なくとも１つのＲ９置換基で任意に置換されているか、
    あるいはＲ２及びＲ３が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、環Ａ、４～８員の複素環又は５員のヘテロアリール環を形成し、各々が、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１個の追加のヘテロ原子を任意に含有し、各環が、少なくとも１つのＲ１０置換基で任意に置換されており、各環が、フェニル、ピリジニル、若しくはピリミジルであるＹに更に任意に縮合されており、これらの各々が、メチル、エチル、メトキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、及びオキソから選択される少なくとも１つのＲ１０置換基で任意に置換されており、
    Ｒ５及びＲ６が、各々独立して、Ｈ；Ｃ１－Ｃ６アルキル若しくはＣ１－Ｃ６アルコキシ（各々が、少なくとも１つのヒドロキシで任意に置換されている）；シアノ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＲｃＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｃＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＮＲａＲｂ、－ＲｃＮＲａＣ（Ｏ）Ｒ８、－ＲｃＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＲｃＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＲｃＮＲａＣ（Ｏ）Ｈ、－ＲｃＳ（Ｏ）ｐＲ８、－ＲｃＮＲａＲｂ、－ＲｃＯＲａ、－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８、－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８ＮＲａＲｂ、－ＲｃＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲｂ、及び－ＲｃＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲ８；フェニル、Ｃ１アルキルフェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１－Ｃ２アルキルシクロプロピル、Ｃ１－Ｃ２アルキルシクロブチル、Ｃ１－Ｃ２アルキルシクロペンチル、Ｃ１－Ｃ２アルキルシクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキサゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルテトラヒドロフラニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルオキサゾリジニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルテトラヒドロピラニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルピペリジニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルピペリジニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルピペラジニル、Ｃ１－Ｃ２モルホリニル；ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルピラゾリル、Ｃ１－Ｃ２アルキルイミダゾリル、Ｃ１－Ｃ２アルキルトリアゾリル、Ｃ１－Ｃ２アルキルテトラゾリル、Ｃ１－Ｃ２アルキルオキサゾリル、Ｃ１－Ｃ２アルキルピリジニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルピリダジニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルピリミジニル、及びＣ１－Ｃ２アルキルピラジニルであり、前記フェニル、シクロアルキル環、複素環、及びヘテロアリール環が、各々、少なくとも１つのＲ１０置換基で任意に置換されているか、
    あるいはＲ５及びＲ６が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、環Ｂ、４～８員の複素環又は５員のヘテロアリール環を形成し、各々が、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１個の追加のヘテロ原子を任意に含有し、各環が、少なくとも１つのＲ９置換基で任意に置換されており、各環が、フェニル、ピリジニル、若しくはピリミジルであるＹで更に任意に縮合されており、これらの各々が、メチル、エチル、メトキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、及びオキソから選択される少なくとも１つのＲ１０置換基で任意に置換されている、請求項３に記載の化合物、その立体異性体、並びにその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ２が、Ｈ、メチル、エチル、又はイソプロピルであり、
    Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル；－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；又はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、若しくはピラジニルであり、これらの各々が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ－ブチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、シクロプロピル、アミノ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、及び－ＯＣＦ３からなる群から選択される少なくとも１つのＲ９置換基で任意に置換されており、
    Ｒ５が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルであり、
    Ｒ６が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、メトキシ、エトキシ、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３；－ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、－ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２フェニル、－（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、－（ＣＨ２）３ＯＣＨ３；－ＣＨ２ＮＲａＲｂ若しくは－（ＣＨ２）２ＮＲａＲｂ（Ｒａ及びＲｂが、各々独立して、Ｈ又はメチルである）；－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲ８（Ｒａが、Ｈ又はメチルであり、Ｒ８が、Ｈ、メチル、シクロプロピル、Ｆ、Ｃｌ、若しくは－ＣＦ３で任意に置換されたフェニル）；フェニル、Ｃ１アルキルフェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１－Ｃ２アルキルシクロプロピル、及びＣ１－Ｃ２アルキルシクロブチル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルピロリジニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルピペリジニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルピペラジニル、Ｃ１－Ｃ２モルホリニル、Ｃ１－Ｃ２テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルピラゾリル、Ｃ１－Ｃ２アルキルイミダゾリル、Ｃ１－Ｃ２アルキルピリジニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルピリミジニル、及びＣ１－Ｃ２アルキルピラジニルであり、各々独立して、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、アミノ、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、シアノ、及びヒドロキシから選択される少なくとも１つのＲ１０置換基で任意に置換されている、請求項４に記載の化合物、その立体異性体、並びにその薬学的に許容される塩。
  6. １－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－フェニル尿素、
    １－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、
    １－エチル－３－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－メチル－１－フェニル尿素、
    １－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－イソプロピル－１－メチル－３－フェニル尿素、
    １－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（メチルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－フェニル尿素、
    １－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－（（ブチルアミノ）メチル）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－フェニル尿素、
    １－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－（ピリジン－２－イル）尿素、
    １－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－（ピラジン－２－イル）尿素、
    １－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－（ピリダジン－３－イル）尿素、
    １－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－（ピリミジン－２－イル）尿素、
    １－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－（ピリミジン－５－イル）尿素、
    １－（５－クロロピリミジン－２－イル）－３－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル尿素、
    １－（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）－３－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル尿素、
    １－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－（ピリジン－３－イル）尿素、
    １－（２，６－ジメチルピリミジン－４－イル）－３－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル尿素、
    １－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－（ピリジン－４－イル）尿素、
    １－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－（３－メチルピリジン－４－イル）尿素、
    １－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－メチル－３－フェニル－１－プロピル尿素、
    ３－（４－シアノフェニル）－１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル尿素、
    ３－（３－シアノフェニル）－１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル尿素、
    ３－（２－クロロフェニル）－１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル尿素、
    １－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル－３－（ｏ－トリル）尿素、
    １－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－（２－フルオロフェニル）－１－メチル尿素、
    ３－（４－クロロフェニル）－１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル尿素、
    １－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－（３－フルオロフェニル）－１－メチル尿素、
    １－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－（３－メトキシフェニル）－１－メチル尿素、
    ３－（３－クロロフェニル）－１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル尿素、
    １－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル－３－フェニル尿素、
    １－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル尿素、
    １－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－（（シクロプロピルアミノ）メチル）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル－３－プロピル尿素、
    １－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－（（シクロブチルアミノ）メチル）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル－３－プロピル尿素、
    １－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル－３－プロピル尿素、
    １－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル尿素、
    ３－（２－（ジメチルアミノ）エチル））－１－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル尿素、
    １－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，６，８，１０，１２，１４－ヘプタメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、及び
    １－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，６，８，１０，１２，１４－ヘプタメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－フェニル尿素、からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物、その立体異性体、並びにその薬学的に許容される塩。
  7. １－（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－１３－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチル－５－（（プロピルアミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３，５，８，１０，１２，１４－ヘキサメチル－１５－オキソ－１－オキサ－６－アザシクロペンタデカン－１１－イル）オキシ）－３－ヒドロキシ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジメチル－３－フェニル尿素である、請求項６に記載の化合物、その立体異性体、並びにその薬学的に許容される塩。
  8. Ｗが、Ｈである、式（１．１）の化合物であって、
    Figure 2023517673000132
     式中、Ｒ０が、Ｈであり、
    Ｒ１が、メチルであり、
    Ｒ２が、Ｈ又はメチルであり、
    Ｒ３が、少なくとも１つのメチルで任意に置換されたピラゾール；ピリジン、ピリミジン、若しくはピラジン；又はヒドロキシ、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、若しくはメチル置換基から選択される少なくとも１つのＲ９置換基で任意に置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物、その立体異性体、並びにその薬学的に許容される塩。
  9. 式（１－Ａ０）、式（１－Ａ２）、式（１－Ａ３）、式（１－Ａ４）、式（１－Ａ５）、又は式（１－Ａ６）の化合物であって、
    Figure 2023517673000133
    Figure 2023517673000134
     式中、
    Ｘ’が、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒであり、
    Ｒ０が、Ｈ、メチル、エチル、又はプロピルであり、
    Ｒａが、Ｈ、メチル、又はエチルであり、
    Ｒ１が、Ｈ又はメチルであり、
    Ｒ２が、Ｈ、メチル、エチル、シクロプロピル、又はフェニルであり、
    Ｒ３が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ－ブチル、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；又はシクロプロピル、シクロブチル、フェニル、Ｃ１フェニル、ピペラジニル、Ｃ１－ピペラジニル、ピペラジニル、モルホリニル、若しくはピリジニルであり、各環が、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ、シアノ、－Ｎ（ＣＨ３）２、及び－ＣＦ３からなる群から選択される少なくとも１つのＲ９置換基で任意に置換されており、
    Ｒ７が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ－ブチル、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、又は－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項１に記載の化合物、
    その立体異性体、並びにその薬学的に許容される塩。
  10. 非抗菌性の式（１－Ａ０）の表Ｂの化合物、式（１－Ａ２）の表Ｃの化合物、非抗菌性の式（１－Ａ３）の表Ｄの化合物、式（１－Ａ４）の表Ｅの化合物、非抗菌性の式（１－Ａ５）の表Ｆの化合物、又は式（１－Ａ６）の表Ｇの化合物である、請求項９に記載の化合物、その立体異性体、並びにその薬学的に許容される塩。
  11. 式（１－Ａ１ａ）の化合物であって、
    Figure 2023517673000135
     式中、
    Ｒ０が、Ｈ、メチル、エチル、又はプロピルであり、
    Ｒ５が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルであり、
    Ｒ６が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、メトキシ、エトキシ、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３；－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲ８（Ｒａが、Ｈ又はメチルであり、Ｒ８が、Ｈ、メチル、シクロプロピル、Ｆ、Ｃｌ、若しくは－ＣＦ３で任意に置換されたフェニルである）；－（ＣＨ２）Ｓ（Ｏ）２Ｒ８（Ｒ８が、メチル又はフェニルである）；－ＣＨ２ＮＲａＲｂ若しくは－（ＣＨ２）２ＮＲａＲｂ（Ｒａ及びＲｂが、各々独立して、Ｈ若しくはメチルである）；－（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、－（ＣＨ２）３ＯＣＨ３；フェニル、Ｃ１アルキルフェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１－Ｃ２アルキルシクロプロピル、Ｃ１－Ｃ２アルキルシクロブチル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルピロリジニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルピペリジニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルピペラジニル、Ｃ１－Ｃ２モルホリニル、Ｃ１－Ｃ２テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルピラジニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルイミダゾリル、Ｃ１－Ｃ２アルキルピリジニル、Ｃ１－Ｃ２アルキルピリミジニル、若しくはＣ１－Ｃ２アルキルピラジニルであり、前記フェニル、シクロアルキル環、複素環、及びヘテロアリール環が、各々独立して、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ、アミノ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３－、シアノ、及びヒドロキシから選択される少なくとも１つのＲ１０置換基で任意に置換されており、
    環Ａが、ピロリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニルであり、各々が、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、オキソ、及び－ＣＦ３から選択される少なくとも１つのＲ１０置換基で任意に置換されているか、又は環Ａが、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロベンゾチアジン、又はジヒドロベンゾオキサジンであり、これらの各々が、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、オキソ、及び－ＣＦ３から選択される少なくとも１つのＲ１０置換基で任意に置換されている、請求項３に記載の式（１－Ａ１ａ）の化合物、その立体異性体、並びにその薬学的に許容される塩。
  12. 式（１－Ａ１ｂ）の化合物であって、
    Figure 2023517673000136
     式中、
    Ｒ０が、Ｈ、メチル、エチル、又はプロピルであり、
    Ｒ２が、Ｈ又はメチルであり、
    Ｒ３が、メチル、エチル、若しくはプロピル；又はシクロプロピル、シクロブチル、フェニル、Ｃ１フェニル、ピペラジニル、Ｃ１－ピペラジニル、ピペラジニル、モルホリニル、若しくはピリジニルであり、各環が、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ、シアノ、－Ｎ（ＣＨ３）２、及び－ＣＦ３からなる群から選択される少なくとも１つのＲ９置換基で任意に置換されており、
    環Ｂが、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニルであり、これらの各々が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、－Ｎ（ＣＨ３）２、ヒドロキシ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、及びオキソから選択される少なくとも１つのＲ９置換基で任意に置換されているか、又は環Ｂが、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロベンゾチアジン、又はジヒドロベンゾオキサジンであり、これらの各々が、メチル、エチル、メトキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、及びオキソから選択される少なくとも１つのＲ１０置換基で任意に置換されている、請求項３に記載の式（１－Ａ１ｂ）の化合物、その立体異性体、並びにその薬学的に許容される塩。
  13. 非抗菌性の表Ｉの化合物である、請求項１１に記載の式（１－Ａ１ａ）の化合物、又は非抗菌性の表Ｊの化合物である、請求項１２に記載の式（１－ａ１ｂ）の化合物、その立体異性体、並びにその薬学的に許容される塩。
  14. 先行請求項のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物であって、薬学的に許容される担体を更に含む、組成物。
  15. 動物における炎症反応を治療又は予防する方法であって、それを必要とする前記動物に、治療有効量の先行請求項のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩を投与することによる、方法。
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