CN115461326A - 在氢氧化钠存在下从甲醇中的胱氨酸和乙酰氯制备n,n’-二乙酰基-l-胱氨酸二钠盐的方法 - Google Patents
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Abstract
一种制备N,N’‑二乙酰基‑L‑胱氨酸二钠盐的方法，所述方法包括：(i)将羟基烷烃(0.5‑100L，优选0.5‑10L，更优选1‑3L，最优选1L/摩尔胱氨酸)与钠碱(4.0摩尔当量/摩尔胱氨酸)混合，在5‑10℃的温度下形成冷溶液；(ii)向所述冷溶液中添加胱氨酸(1摩尔当量)，并搅拌足够长的时间，以形成碱性胱氨酸溶液；(iii)任选地将所述胱氨酸溶液冷却至5℃；(iv)分批地添加乙酰氯(2摩尔当量/摩尔胱氨酸)，同时保持温度在3‑50℃，优选在5‑35℃，更优选低于10℃，最优选为5℃，从而得到白色悬浮体；(v)搅拌所述白色悬浮体，并使所述悬浮体升温至15℃‑50℃的室温，优选在20‑35℃，更优选20℃，从而得到溶解于溶液中的N,N’‑二乙酰基‑L‑胱氨酸二钠盐产物，和在所述悬浮体中的氯化钠副产物沉淀固体。本说明书公开了小型试验室规模上的示例性方法(500mg胱氨酸离析物，688mg的产物，90％的收率)(说明书第13页，实施例1)。
Description
技术领域
本发明涉及一种使用乙酰化试剂直接由胱氨酸制备N,N’-二乙酰基-L-胱氨酸二钠盐(“NDAC二钠盐”)的有效方法。
背景技术
健康的外表是消费者的普遍需求，影响其个人护理。外表健康的皮肤可以根据外观属性(光泽(glow)、光彩(radiance)、肤色均匀性(evenness of hue)、色素沉着斑点)、质地属性(光滑、丝滑、无隆起和毛孔)和年龄属性(细纹、皱纹、弹性和下垂/松弛)来描述。
虽然不同种类的化合物声称对皮肤外观具有美容益处，但半胱氨酸和胱氨酸衍生物并未受到太多关注。
许多半胱氨酸/胱氨酸衍生物，包括β-取代的半胱氨酸/胱氨酸、胱氨酸二酰胺、胱氨酸二烷基酯和N-烷酰基半胱氨酸具有潜在的治疗益处，例如在肾结石预防方面(参见Zhu等人的“Rational Design of Novel Crystal Growth Inhibitors for Treatment ofCystinuria Kidney Stones”，2013 ProQuest Dissertations and Theses；CrystEngComm,2016,18,8587)。然而，即使是最简单的胱氨酸衍生物N,N’-二乙酰基-L-胱氨酸(“NDAC”)也缺乏工业应用，特别是在美容和个人护理领域。
由于几乎没有已知用途，NDAC和/或NDAC盐实际上不能以商业规模获得。现已发现，NDAC盐分解成胱氨酸，其在生物体的细胞中被还原成半胱氨酸，即半胱氨酸的细胞内形成。半胱氨酸及其二聚体胱氨酸是谷胱甘肽的前体。
谷胱甘肽(GSH)是由谷氨酸盐、半胱氨酸和甘氨酸组成的三肽。谷胱甘肽存在于所有哺乳动物组织中。其为活体中的主抗氧化剂，通过淬灭活性氧类来保护细胞免受氧化。GSH被认为在保护细胞免受电离辐射、热、某些化学物质和太阳紫外线辐射的细胞毒性作用中起着重要作用。虽然在身体的所有部位都是如此，但这在皮肤中尤其重要，因为皮肤会暴露于特别是紫外线辐射的辐射和环境污染物的破坏性影响。皮肤中细胞内谷胱甘肽浓度的降低与细胞损伤、炎症、皮肤变黑、变色、暴露于紫外线辐射引起的斑点或雀斑以及整体生理老化有关。
已经描述了用于增强细胞内谷胱甘肽产生的组合物。参见，例如，Chiba等人的美国专利7,740,831，Crum等人的(USRE37934、USRE42645、WO2016/033183和US20050271726)；Mammone的美国专利6,149,925和Perricone的US 20060063718。在例如申请人的美国公开专利申请号US20/9034、US20/16059和US19/328631中致力于解决(address)局部组合物和增强皮肤中由其组成氨基酸(谷氨酸盐、半胱氨酸和/或甘氨酸，即谷胱甘肽前体)产生谷胱甘肽，以用于细胞摄取和合成GSH三肽。
申请人现已发现，对于增强皮肤细胞内的谷胱甘肽合成，NDAC的性能与胱氨酸的性能相当，但NDAC更易溶，并可更好地递送至皮肤，从而产生更好的性能。体内的蛋白酶可以裂解(或水解)NDAC的N-乙酰键，最终生成胱氨酸，因此，NDAC也可以作为胱氨酸的控释替代来源。因此，对NDAC盐材料有需求。
不如NDAC有利的其它胱氨酸衍生物的实例是含有硫醇基(SH)的N-乙酰基半胱氨酸(“NACys”)和不含SH的L-胱氨酸二乙酯(“DEC”)。NACys是一种硫醇药物，通常用作祛痰剂(Cryst.Eng.Comm.,2016,18,8587，其中被称为“NACe”)。NACys会产生令人不快的硫磺气味，这在化妆品中是不可接受的。此外，硫磺气味(监测为硫化氢或H2S)与NACys分解一致，这在市售化妆品中也是不可接受的。类似地，DEC也会产生强烈的令人讨厌的硫磺气味，并且在配制的化妆品中不稳定。
NDAC是一种酰胺，即胱氨酸的N,N’-二乙酰基衍生物。出于本发明的目的，NDAC具有以下化学结构：
NDAC的分子量＝324.4。
本发明的NDAC立体异构体(指位于羧酸部分的氮原子和羰基之间的α-碳原子的立体异构)包括R,R(L-胱氨酸)、R,S、S,R和S,S(D-胱氨酸)。优选地，使用L立体异构体，这是在自然界中发现的最丰富和天然的异构体形式。
NDAC不容易在商业上获得，但可以在实验室规模上获得。NDAC可以直接由NACys合成，如Vandana Rathore等人在Organic Letters,20(19),6274-6278；2018以及ScottJ.Pye等人在Green Chemistry,20(1),118-124；2018中所描述的：
涉及NACys或其它含SH原料的氧化二聚以生成NDAC的这种化学方法具有显著的缺点。首先，任何未反应的NACys都难以从所需的NDAC产物中去除，并且需要专门的纯化方法，诸如使用极性溶剂系统的色谱法。其次，这种纯化方法在非常大的规模(例如，以kg、吨计)下是不切实际的。第三，即使在最终NDAC产品中非常少量的NACys杂质也会使其无法用于化妆品，因为含SH的杂质诸如NACys在配制时会产生不希望的硫磺气味。第四，在将NACys氧化成NDAC期间可能会导致NACys的过早氧化和NDAC的过氧化，并变成为不希望的和难以除去的次磺酸(sulfenic/sulfenic acid)、砜和/或亚砜杂质。因此，非常需要避免使用含硫醇原料和/或氧化条件的化学方法。
避免使用可能产生胱氨酸衍生物如NDAC的含硫醇基原料的明智方法涉及使用胱氨酸或胱氨酸衍生的原料。涉及将胱氨酸直接转化为NDAC的实用方法尚未报道，这主要是由于胱氨酸在水和有机溶剂中的溶解度极低(例如，在25℃下，胱氨酸在水中的溶解度为0.112mg/mL；胱氨酸在pH小于2或pH大于8下的水溶液中更易溶解；胱氨酸几乎不溶于有机溶剂，诸如醇、醚、酯、酮等)。
比NDAC更复杂的较高分子量的N,N’-二烷酰基(dialkanoyl)胱氨酸直接由胱氨酸和较高分子量的酰基氯化学制备(参见例如Journal of Chromatography(1989)483,239-252；Journal of Materials Chemistry B(2015)3,7262-7270；Applied Materials andInterfaces(2016)8,21155-21162；Organic and Biomolecular Chemistry(2017)15,3840–3842；Journal of Dispersion Science and Technology(2014)35,1051-1059；Journal of Medicinal Chemistry(2008)51,684-688；发明专利申请102093468)。较高分子量的酸酐也可用作试剂(参见例如发明专利申请公开说明书1810769)。此外，高分子量活化羧酸也可用作试剂(参见例如Bioconjugate Chemistry(2015)26,145152；ACS ChemicalBiology(2009)4,547-556；US 20120232120；Bio-macromolecules(2015)16,2436-2443)。虽然收率是可接受的，但遗憾的是，这些方法中的大多数在商业规模上使用不理想的有机溶剂，诸如四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷和/或混合溶剂体系(例如Schotten-Baumann条件)。这些有机溶剂是有毒的和/或易燃的，并且在任何情况下都需要在反应结束时除去。此外，现有的方法经常导致副产物的形成，这些副产物也需要复杂和劳动密集型的去除，例如通过多步萃取法或色谱法。
另一方面，由低分子量的酰氯(例如乙酰氯)、酸酐(例如乙酸酐)或其它活化的羧酸化学制备N,N’-二烷酰基胱氨酸产品的方法收率低，并且需要复杂的纯化方法。这部分是由于低分子量酰氯和酸酐具有较高反应性(以及当暴露于增溶胱氨酸以实现其在溶液中它们之间的化学反应所需的碱性水介质时，分解的可能性较高)。
因此，商业上需要一种化学方法，以使用低分子量乙酰化试剂(例如乙酰氯或乙酸酐)直接由胱氨酸(1)制备N,N’-二乙酰基胱氨酸(“NDAC”)二钠盐(2)。
本领域需要一种使用低分子量酰氯或酸酐而直接由胱氨酸生成NDAC二钠盐的实用的化学方法，该方法也是“绿色的”或无需产生有机或其它有害副产物，不产生废物(或产生最少量的废物)，并且该方法中使用的试剂/溶剂可以回收和再循环。
发明内容
本发明通过提供一种使用乙酰化试剂(例如乙酰氯或乙酸酐)而直接由胱氨酸(1)具体地制备N,N’-二乙酰基-L-胱氨酸(“NDAC”)二钠盐(2)的化学方法，消除了本领域的上述需求。
当使用间歇工艺时，本发明的化学方法是快速的，并且在单个容器中一步完成。对于间歇或连续工艺，本发明的反应有利地从胱氨酸开始，并使用可循环的基于醇的溶剂。不会产生不需要的胱氨酸衍生的副产物，并且产生的任何副产物由可以方便地滤出和再循环的无害盐(例如NaCl)或少量可接受的副产物(其由胱氨酸二钠盐(来自未反应的胱氨酸)、N-乙酰基-L-胱氨酸钠盐(由胱氨酸的单乙酰化产生)和乙酸钠组成)组成。N,N’-二乙酰基-L-胱氨酸(“NDAC”)二钠盐(2)产品通过溶剂蒸发分离，无需纯化。
本发明包括制备N-二乙酰基-L-胱氨酸二钠盐(“NDAC二钠盐”)的单步方法，该方法包括：
将L-胱氨酸添加到含有氢氧化钠(333mg，8.3毫摩尔)的冷(～10℃)甲醇(5ml)溶液中，搅拌5分钟以形成溶液；
将所述溶液冷却至5℃，分批添加乙酰氯(0.3ml，4.2毫摩尔)，同时保持温度低于10℃，从而得到白色悬浮体；
将所得白色悬浮体在5℃下搅拌20分钟，并使所述悬浮体在10分钟内升温至室温(～20℃)，从而得到N,N’-二乙酰基-L-胱氨酸二钠盐产物。
在一方面，制备N,N’-二乙酰基-L-胱氨酸二钠盐的方法包括：
将羟基烷烃(5ml)与钠碱(4毫摩尔当量/毫摩尔胱氨酸)混合，并在10℃的温度下冷却以形成冷溶液；
将胱氨酸(1毫摩尔当量)添加到所述冷(～10℃)溶液中并搅拌5分钟，以形成胱氨酸碱性溶液；
将所述胱氨酸碱性溶液冷却至5℃，并分批添加乙酰氯(2.0毫摩尔当量/毫摩尔胱氨酸)，同时保持温度低于10℃，从而得到白色悬浮体；
将所述白色悬浮体在5℃下搅拌20分钟，并使所述悬浮体在10分钟内升温至室温(～20℃)，直到反应完成，从而得到溶解在溶液中的N,N’-二乙酰基-L-胱氨酸二钠盐产物，和在所述悬浮体中的氯化钠副产物的沉淀固体。
在制备N,N’-二乙酰基-胱氨酸二钠盐的更大规模的替代方法中，该方法包括：
(i)将羟基烷烃(0.5-100L，优选0.5-10L，更优选1-3L，最优选1L/摩尔胱氨酸)与钠碱(4.0摩尔当量/摩尔胱氨酸)混合，以在5-10℃的温度下形成冷溶液；
(ii)向所述冷溶液中添加胱氨酸(1摩尔当量)并搅拌足够长的时间，以形成碱性胱氨酸溶液；
(iii)任选地，将胱氨酸溶液冷却至5℃；
(iv)分批添加乙酰氯(2摩尔当量/摩尔胱氨酸)，同时保持温度在3-50℃，优选在5-35℃，更优选低于10℃，最优选为5℃，从而得到白色悬浮体；
(v)搅拌所述白色悬浮体，并使所述悬浮体升温至15℃-50℃、优选20℃-35℃、更优选20℃的室温，
从而得到溶解于溶液中的N,N’-二乙酰基-L-胱氨酸二钠盐产物，和在所述悬浮体中的氯化钠副产物的沉淀固体。
此外，该方法可包括从反应混合物中分离NDAC二钠盐(2)产品。特别地，该方法可包括：
滤出所述氯化钠副产物沉淀固体，从而将所述沉淀固体与溶解在滤液中的N,N’-二乙酰基-L-胱氨酸二钠盐产物分离，
用无水甲醇洗涤所述沉淀固体并收集所述甲醇滤液，
合并所有滤液，
在减压和40℃的温度下蒸发所述合并的滤液，得到白色固体的N,N’-二乙酰基-L-胱氨酸二钠盐(2)产物，收率为90％。
本发明的方法是快速的，不需要劳动密集型的产品分离或纯化，通过除去有机溶剂或副产物，NDAC具有提高的收率和纯度，并且副产物和溶剂可以回收和再利用。
制备N,N’-二乙酰基-L-胱氨酸盐的一般程序如下。
将L-胱氨酸(1摩尔当量，500mg，2.1毫摩尔)添加到羟基烷烃或二羟基烷烃或三羟基烷烃的溶液中，优选添加到羟基烷烃的溶液中，其浓度为0.5ml-100ml羟基烷烃(或二羟基烷烃或三羟基烷烃)/毫摩尔L-胱氨酸，含有相对于胱氨酸为4-6摩尔当量的碱金属氢氧化物如氢氧化钠(优选碱金属氢氧化物，最优选氢氧化钠)，或碱土金属氢氧化物，或氧化物，例如氢氧化钙或氧化钙，pH范围为9-15(优选10-14，最优选小于14)，温度范围为5-50℃(优选5-35℃，更优选5-25℃，最优选低于约10℃)，搅拌5分钟至2小时，这取决于该方法的规模或试剂的量，以及产生均匀溶液/混合物所需的相应的混合时间。
合适的羟基烷烃包括例如甲醇、乙醇或异丙醇(优选甲醇)。合适的二羟基烷烃包括例如丙二醇。合适的三羟基烷烃包括例如甘油。
将溶液冷却至5-25℃，缓慢或分批地添加乙酰化试剂例如乙酰氯或乙酸酐(优选乙酰氯，最优选乙酰氯)(相对于胱氨酸为2-4摩尔当量，优选2-3摩尔当量，最优选2摩尔当量)，保持温度低于50℃(优选低于30℃，更优选低于20℃，最优选低于约10℃)。在一个实施方案中，在约15℃至约20℃的室温(R.T.)下添加乙酰氯(AcCl)。
将反应混合物在低于50℃(优选低于30℃，更优选低于20℃，最优选低于约10℃)的温度下搅拌，直到所有的胱氨酸被消耗(通常在15分钟至24小时之间)，并生成所需的N,N’-二乙酰基-L-胱氨酸盐。
滤出沉淀的固体，用羟基烷烃(优选醇，最优选甲醇)洗涤，蒸发合并的滤液，得到固体的N,N’-二乙酰基-L-胱氨酸盐。
根据本发明的反应方案如下所示：
在一个具体的实施方案中，N,N’-二乙酰基-L-胱氨酸二钠盐如下制备。将L-胱氨酸(1)(500mg，2.1毫摩尔)添加到含有氢氧化钠(333mg，8.3毫摩尔)的甲醇(5ml)的冷(～10℃)溶液中，并搅拌5分钟。将溶液冷却至5℃，分批添加乙酰氯(0.3ml，4.2毫摩尔)，保持温度低于10℃。将所得白色悬浮体在5℃下搅拌20分钟，并将其在10分钟内升温至R.T.(室温，约20℃)。此时，TLC(3∶4∶3的乙酸乙酯∶异丙醇∶水)显示主产物的清洁形成(cleanformation)。滤出沉淀的固体，用无水甲醇(4×1ml)洗涤，并在40℃下在减压下蒸发合并的滤液，得到白色固体的N,N’-二乙酰基-L-胱氨酸二钠盐(2)(688mg，90％收率，>95％的纯度)。该产品的TLC和1H NMR与N,N’-二乙酰基-L-胱氨酸二钠盐参比标准品一致。
在替代方案中，从反应混合物中分离的N,N’-二乙酰基-L-胱氨酸二钠盐产物含有胱氨酸二钠盐、N-乙酰基-L-胱氨酸钠盐或乙酸钠，或其混合物。
发明详述
除非在示例中或另有明确说明，否则本说明书中表示材料的量或反应条件、材料的物理性质和/或用途的所有数字都应理解为由词语“约”修饰。
应当注意，在指定浓度或量的任何范围时，任何特定的上限浓度可以与任何特定的下限浓度或量相关联。
为避免疑问，词语“包含”意指“包括”，但不一定是“由……组成”或“由……构成”。换言之，所列出的步骤或选项不必是穷尽的。
本发明通过使用乙酰化试剂(例如乙酰氯或乙酸酐)，提供了一种直接由L-胱氨酸(1)具体制备N,N’-二乙酰基-L-胱氨酸(NDAC)二钠盐(2)的化学方法，从而消除了现有技术的需求。
当使用间歇工艺时，本发明的化学方法是快速的，并且是在单个容器中一步完成。对于间歇或连续工艺，本发明的反应有利地从胱氨酸开始，并使用可循环的醇系溶剂。不会产生不需要的胱氨酸衍生的副产物，且产生的任何副产物由可以方便地滤出和再循环的无害盐(例如NaCl)组成，或由少量可接受的副产物组成，该副产物由胱氨酸二钠盐(来自未反应的胱氨酸)、N-乙酰基-L-胱氨酸钠盐(由胱氨酸的单乙酰化产生)和乙酸钠组成。N,N’-二乙酰基-L-胱氨酸(NDAC)二钠盐(2)产品通过溶剂蒸发分离，无需进行纯化。
N,N’-二乙酰基-L-胱氨酸二钠盐(“NDAC二钠盐”)
申请人发现，N,N’-二乙酰基-L-胱氨酸(“NDAC”)和NDAC二钠盐是个人护理组合物中有用的酰胺。在皮肤化妆品组合物中，当施用于皮肤时，NDAC及其二钠盐在细胞内转化为半胱氨酸。半胱氨酸又有许多美容用途，包括作为谷胱甘肽前体。申请人发现，NDAC二钠盐对于用于化妆品用途的半胱氨酸的最终递送具有优异的功能益处。
NDAC盐是N,N’-二乙酰基胱氨酸(也称为N,N’-二乙酰基-L-胱氨酸或NDAC)的二钠盐。NDAC结构如下所示(C10H16N2O6S2)：
NDAC的分子量＝324.4。
根据本发明的方法制备的式(2)的N,N’-二乙酰基-L-胱氨酸(“NDAC”)二钠盐具有以下通用结构(C10H14N2Na2O6S2)：
NDAC二钠盐的分子量＝368.3。
NDAC或其二钠盐不容易大规模商购获得。
N,N’-二乙酰基-L-胱氨酸二钠盐(“NDAC二钠盐”)可以根据本发明的方法制备。通过使用L-胱氨酸(1)，本发明的方法对于合成NDAC二钠盐是最有用的，L-胱氨酸(1)易于大量地商购获得。
本发明方法
根据本发明的方法，N,N’-二乙酰基-L-胱氨酸盐(NDAC盐)在单一步骤中制备。
该方法从分配羟基烷烃溶液(约0.5ml至约100ml羟基烷烃/毫摩尔L-胱氨酸)的溶液开始，该羟基烷烃例如甲醇、乙醇或异丙醇(优选甲醇，MeOH)，或二羟基烷烃如丙二醇，或三羟基烷烃如甘油。
该方法包括向该溶液中添加碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物或氧化物(相对于L-胱氨酸为4-6摩尔当量)，从而在溶液中生成羟基烷烃和碱金属氢氧化物和/或碱土金属氢氧化物或氧化物的混合物。碱土金属氢氧化物或氧化物包括例如第II族碱土金属如(Mg、Ca和Ba)，优选氢氧化钙或氧化钙。可以使用的其它碱为选定的第I族碱金属(诸如Li、K和Cs)的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐和氧化物。碱金属氢氧化物优选包括卤化金属氢氧化物，最优选例如氢氧化钠或氢氧化钾。特别优选的是氢氧化钠、碳酸钠和碳酸氢钠，因为它们在溶液中会产生无毒的氯化钠作为唯一的副产物，该副产物易于通过过滤与产物分离。氢氧化钠是最优选的，因为其为三种碱中最强的碱，可以导致更有效的反应速率。
该方法包括向溶液混合物中添加胱氨酸(1摩尔当量，即500mg，2.1毫摩尔)。
该方法包括将溶液保持在3-50℃的温度范围内(优选5-35℃，更优选5-25℃，甚至更优选低于约10℃，最优选为约5℃)。此时，该方法包括将溶液混合物搅拌5分钟至2小时。
随后，该方法包括将溶液冷却至约5-25℃，这取决于上述初始温度。
接下来，该方法包括缓慢地或分批地向冷却的溶液混合物中添加乙酰化试剂。乙酰化试剂包括例如乙酰氯或乙酸酐(优选乙酰氯，AcCl)(相对于L-胱氨酸为2-4摩尔当量)。
该方法包括将温度保持在低于50℃(优选低于30℃，更优选低于20℃，最优选低于约10℃)，这取决于用于在L-胱氨酸的氮基团上实现化学转化的乙酰化试剂的类型。在一个实施方案中，在约15℃至约20℃的室温(R.T.)下添加乙酰氯(AcCl)。
该方法包括搅拌反应混合物，直到所有的胱氨酸被消耗(通常为15分钟-24小时)，并生成所需的N,N’-二乙酰基-L-胱氨酸二钠盐。在甲醇中在氢氧化钠存在下，使胱氨酸与乙酰氯反应，得到N,N’-二乙酰基-L-胱氨酸二钠盐即式(2)化合物在甲醇中的溶液，无害副产物氯化钠(“NaCl”)从反应混合物中沉淀出来。任何少量未反应的胱氨酸、单乙酰化胱氨酸(N-乙酰-L-胱氨酸)或醋酸钠杂质将会留在甲醇溶液中。
反应完成后，该方法包括滤出沉淀的NaCl固体，并用羟基烷烃(优选醇，最优选甲醇)洗涤，然后使合并的滤液蒸发，得到固体的N,N’-二乙酰基-L-胱氨酸二钠盐。可能存在于N,N-二乙酰-L-胱氨酸二钠盐中的少量杂质包括胱氨酸二钠盐、N-乙酰-L-胱氨酸钠盐和乙酸钠。
适用于本发明方法的所有试剂均可从商业来源获得。
胱氨酸和碱的相对量应使得在反应完成时没有过量的起始成分或副产物盐。根据本发明的方法，约0.9-1摩尔当量的胱氨酸比4-6摩尔当量的碱是优选的，优选地为1.0摩尔当量的胱氨酸比4摩尔当量的碱。
在本发明方法中应使用足够的羟基烷烃和碱以产生表观pH在9-15之间的碱性溶液[通过测量使用所述羟基烷烃/碱溶液(2份)与水(8份)的等分试样制备的溶液的pH来确定]。添加足够当量的碱，使得1)胱氨酸的胺基脱质子化，从而使其足够亲核，以使其能够与乙酰氯反应，以及2)中和由胺与乙酰氯反应产生的HCl。碱性越强，pH越高，反应时间越快。
在该方法的倒数第二步中，通过离心或过滤，优选通过过滤，将沉淀的副产物盐(例如“NaCl”)从含有NDAC二钠盐产物的滤液中分开和隔离出来。任选用另外的羟基烷烃洗涤分离的副产物盐，并合并所有含有NDAC二钠盐产物的滤液。
在该方法的最后一步中，蒸发合并的滤液，留下所需的NDAC二钠盐产物，其为纯形式的固体。优选地，本发明方法还包括另一步骤，其中将来自合并滤液的蒸发的醇/甲醇溶剂冷凝并再利用，并将分离的副产物盐再循环。
本发明的方法是有利的，至少因为其使用了相对于工业中使用的其它溶剂更绿色的溶剂，来使用这些特定类型的反应物进行酰胺化反应，不产生不需要的胱氨酸衍生的副产物，仅产生可以再循环的无害副产物盐(NaCl)，或可接受的副产物(胱氨酸二钠盐、N-乙酰基-L-胱氨酸钠盐和乙酸钠)，溶剂可以完全再利用，并且相对快速。其还导致改进的如下纯度：90％-99％，优选95％-99％，最优选至少98％-99％，并导致改进的如下收率：85％-99％、优选90％-99％、最优选至少95％-99％。
具体实施方式
实施例
实验方法
所有试剂和溶剂均自商业来源获得，使用时无需进一步纯化。L-胱氨酸(>98％)、乙酰氯(98％)、氢氧化钠(97％)和无水甲醇(99.8％)购自Sigma。N,N’-二乙酰基-L-胱氨酸(NDAC；95％)购自CombiBlocks。
反应监测方法
使用乙酸乙酯、异丙醇和水的混合物，使用在硅胶上的薄层色谱(TLC)进行反应监测。通过将TLC板置于2％茚三酮的乙醇溶液中，然后加热，进行TLC板的视觉化。使用1H核磁共振(1H NMR)和液相色谱质谱(LCMS)对反应产物进行定性分析和确认。通过使用TLC、1HNMR和LCMS的组合，与纯的可靠的标准品进行比较来评估反应产物的纯度。通过使用1HNMR、TLC和LCMS与可靠的NDAC二钠盐参比标准品进行比较，确认产品身份。通过将NDAC(100mg，0.3毫摩尔)溶于水(1ml)中，添加碳酸氢钠(51mg，0.6毫摩尔)并搅拌10分钟来制备NDAC二钠盐的参比标准品。在50℃下减压除去溶剂，得到白色粉末的纯NDAC二钠盐(111mg，98％，>95％纯度)。
实施例1
实施本发明范围内的方法的实例。化学反应示意图如下所示。
如下所述，在一个步骤中进行特定的实验程序，以制备N,N’-二乙酰基-L-胱氨酸二钠盐。
将胱氨酸(1)(500mg，2.1毫摩尔)添加到含有氢氧化钠(333mg，8.3毫摩尔)的甲醇(5ml)的冷(～10℃)溶液中，并搅拌5分钟。
将溶液冷却至5℃，分批添加乙酰氯(0.3ml，4.2毫摩尔)，保持温度在低于10℃。
将所得的白色悬浮体在5℃下搅拌20分钟，并在10分钟内将其升温至室温(～20℃)。
此时，TLC(3∶4∶3的乙酸乙酯∶异丙醇∶水)显示主产物的清洁形成。
滤出沉淀的固体，用无水甲醇(4×1ml)洗涤，并在40℃下在减压下蒸发合并的滤液，得到白色固体的N,N’-二乙酰基-L-胱氨酸二钠盐(2)(688mg，90％收率)。
通过1H NMR、TLC和LCMS，通过与可靠的NDAC二钠盐参比标准品进行比较，确认了产品身份和纯度(>95％)。
Claims (15)
1.一种制备N,N’-二乙酰基-L-胱氨酸二钠盐的方法，所述方法包括：
(i)将羟基烷烃(0.5-100L/摩尔胱氨酸)与钠碱(4.0摩尔当量/摩尔胱氨酸)混合，在5-10℃的温度下形成冷溶液；
(ii)向所述冷溶液中添加胱氨酸(1摩尔当量)，并搅拌足够长的时间，以形成碱性胱氨酸溶液；
(iii)任选地，将所述胱氨酸溶液冷却至5℃；
(iv)分批地添加乙酰氯(2摩尔当量/摩尔胱氨酸)，同时保持温度在3-50℃，从而得到白色悬浮体；
(v)搅拌所述白色悬浮体，并使所述悬浮体升温至15℃-50℃的室温，
从而得到溶解于溶液中的N,N’-二乙酰基-L-胱氨酸二钠盐产物，和在所述悬浮体中的氯化钠副产物沉淀固体。
2.根据权利要求1所述的方法，其还包括从反应混合物分离所述N,N’-二乙酰基-L-胱氨酸二钠盐产物。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法还包括：
滤出所述氯化钠副产物沉淀固体，从而将所述沉淀固体与溶解在滤液中的N,N’-二乙酰基-L-胱氨酸二钠盐产物分离，
用无水甲醇洗涤所述沉淀固体，并收集所述甲醇滤液，
合并所有滤液，
在减压和在40℃的温度下蒸发所述合并的滤液，得到白色固体的N,N’-二乙酰基-L-胱氨酸二钠盐产物，收率为90％。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述羟基烷烃为甲醇、乙醇或异丙醇，优选为甲醇。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述碱选自由以下组成的组：碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐及其混合物；优选为氢氧化钠。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述在溶液中搅拌胱氨酸所述足够长的时间进行5分钟至1小时，优选为5分钟。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中搅拌所述白色悬浮体进行10分钟至24小时，优选进行15分钟至24小时，更优选进行20分钟。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中将所述白色悬浮体升温至室温进行10分钟至30分钟，优选为10分钟。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中总反应完成要进行15分钟至25小时，优选为35分钟。
10.一种制备N-N’-二乙酰基-胱氨酸二钠盐(“NDAC盐”)的化学方法，所述方法包括以下步骤：
在氢氧化钠存在下，从醇溶剂中的胱氨酸开始，形成反应混合物；
用乙酰化试剂乙酰化所述胱氨酸；以及
从所述反应混合物分离所述N,N’-二乙酰基-L-胱氨酸二钠盐产物。
11.根据权利要求10所述的方法，其还包括回收所述基于醇的溶剂。
12.根据权利要求10所述的方法，其中所述溶剂为甲醇。
13.根据权利要求10所述的方法，其中所述乙酰化试剂为乙酰氯或乙酸酐。
14.根据权利要求10所述的方法，其中所述乙酰化试剂的用量相对于所述胱氨酸为2至4摩尔当量。
15.根据权利要求10至14中任一项所述的方法，其中所述从所述反应混合物中分离的N,N’-二乙酰基-L-胱氨酸二钠盐产物含有胱氨酸二钠盐、N-乙酰基-L-胱氨酸钠盐或乙酸钠，或其混合物。
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