CN115461050B - 药学组合物及其于治疗肌少症的用途 - Google Patents
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Abstract
本公开内容是关于一种药学组合物，以及其用以治疗肌少症的用途。依据本公开内容的某些实施方式，该药学组合物包含一有效量的中草药混合物的乙醇萃物，以及一药学上可接受的赋形剂，其中该中草药混合物是由艾蒿、桑树、益母草、番椒、淡竹叶、川姜黄及甘草所组成。依据本公开内容的某些实施方式，该乙醇萃物包含14种成分，包含绿原酸、益母草碱、夏佛塔苷、芸香苷、异夏佛塔苷、异绿原酸、4,5‑二咖啡奎宁酸、槲皮素、芹菜素、甘草酸苷、二去甲氧基姜黄素、去甲氧基姜黄素、姜黄素及艾黄素。
Description
发明背景
1.技术领域
本公开内容是关于治疗疾病的领域。更具体来说，本公开内容是关于新颖的药学组合物，以及其在治疗肌少症(muscle atrophy)的用途。
2.背景技术
充足的骨骼肌塑性对于个体活动相当重要，肌功能不足会严重影响个体的生活质量、发病率及死亡率。肌少症亦称为肌肉萎缩症，是一种以肌肉组织流失及渐进性肌无力为特征的疾病。肌少症的发生与不同因素相关，例如长期不活动、基因遗传、老化、营养不良、药物和/或各种影响肌肉骨骼或神经系统的损伤或疾病。肌少症的病征会随着病因及肌肉流失的严重度而有所不同。除了肌肉量减少之外，肌少症的病征亦包含身体活动(例如站立、行走、攀爬或平衡)产生困难或丧失、脊柱弯曲(脊柱侧弯)、心脏问题、吞咽问题，甚至呼吸问题。
物理治疗(包含特定的伸展及运动)可藉由增加肌肉强度、改善血液循环、减少痉挛及防止固定不动而对肌少症病患提供某些助益。功能性电刺激(functional electricalstimulation,FE S)为肌少症的替代疗法。FES主要使用电脉冲来刺激患部肌肉的收缩。然而，该些治疗仅能减缓肌肉流失的进程，而无法逆转回复或治愈肌少症。在治疗罹患严重肌少症的病患时，可投予同化类固醇(anabolic steroid；或称为同化雄性素类固醇(anabolic-androgenic steroid,AAS；例如羟甲基雄素酮)藉由增加病患体内蛋白合成、糖生成及肌肉强度来减缓与肌少症相关的症状。然而，这些同化类固醇往往会产生不同程度的副作用，进而限制了其临床应用，例如肾脏问题或肾衰竭、肝损伤(例如，肝硬化)、心脏问题(例如，心脏肥大、高血压、血胆固醇改变、动脉损伤、中风及心脏病)、血块、癌症(例如，睪丸癌或前列腺癌)、感染(例如，肝炎或人类免疫缺陷病毒感染)、荷尔蒙改变，以及精神问题(例如，攻击性、躁狂及妄想)。
有鉴于此，相关领域亟需一种新颖的用以治疗肌少症的方法和/或药剂。
发明内容
发明内容旨在提供本公开内容的简化摘要，以使阅读者对本公开内容具备基本的理解。此发明内容并非本公开内容的完整概述，且其用意并非在指出本发明实施例的重要/关键元件或界定本发明的范围。
本公开内容是关于新颖的药学组合物，以及其于治疗肌少症的用途。
本公开内容的第一态样是关于一种药学组合物，包含一中草药混合物的乙醇萃物，以及一药学上可接受的赋形剂；其中该中草药混合物是由艾蒿(Artemisia argyi)、桑树(Morus alba L.)、益母草(Leonurus japonicus Houtt)、番椒(Capsicum annuum L.)、淡竹叶(Lophatherum gracile Brongn)、川姜黄(Curcuma longa)及甘草(Glycyrrhizauralensis)所组成。
依据本公开内容的某些实施方式，该乙醇萃物是在约30-100℃的温度下，利用乙醇对艾蒿、桑树、益母草、番椒、淡竹叶、川姜黄及甘草萃取0.5-5小时所制备。
依据某些较佳的实施方式，该乙醇萃物是在约50-80℃的温度下，利用95％乙醇对艾蒿的叶子、桑树的叶子、益母草的叶子、番椒的叶子、淡竹叶的叶子、川姜黄的根及甘草的根萃取3-5小时所制备。
依据某些实施方式，在萃取过程中，是以约4-6：4-6：4-6：2-3：2-3：1：1的重量比(weight ratio)来混合艾蒿的叶子、桑树的叶子、益母草的叶子、番椒的叶子、淡竹叶的叶子、川姜黄的根及甘草的根。依据特定实施例，是以约5：5：5：2.5：2.5：1：1的重量比来混合艾蒿的叶子、桑树的叶子、益母草的叶子、番椒的叶子、淡竹叶的叶子、川姜黄的根及甘草的根。
依据某些实施方式，制得的乙醇萃物包含14种中草药成分，包含绿原酸(chlorogenic acid)、益母草碱(leonurine)、夏佛塔苷(schaftoside)、芸香苷(rutin)、异夏佛塔苷(schaftoside)、异绿原酸(chlorogenic acid)、4,5-二咖啡奎宁酸(4,5-dicaffeoylquinic acid)、槲皮素(quercetin)、芹菜素(apigenin)、甘草酸苷(glycyrrhizic acid)、二去甲氧基姜黄素(bisdemethoxycurcumin)、去甲氧基姜黄素(demethoxycurcumin)、姜黄素(curcumin)及艾黄素(artemisetin)。依据某些实施例，该包含中草药成分的乙醇萃物可藉由调控肌少症的致病途径中不同分子的表达和/或改善粒线体功能来治疗肌少症。
本公开内容的第二态样因此是关于一种药学组合物，包含一绿原酸、益母草碱、夏佛塔苷、芸香苷、异夏佛塔苷、异绿原酸、4,5-二咖啡奎宁酸、槲皮素、芹菜素、甘草酸苷、二去甲氧基姜黄素、去甲氧基姜黄素、姜黄素及艾黄素的混合物；以及一药学上可接受的赋形剂。
依据本公开内容的某些实施方式，该混合物包含5-10重量百分比(wt％)的绿原酸、0.1-2重量百分比的益母草碱、0.1-2重量百分比的夏佛塔苷、5-10重量百分比的芸香苷、35-45重量百分比的异夏佛塔苷、20-30重量百分比的异绿原酸、3-6重量百分比的4,5-二咖啡奎宁酸、0.1-0.5重量百分比的槲皮素、1-3重量百分比的芹菜素、1-3重量百分比的甘草酸苷、1-3重量百分比的二去甲氧基姜黄素、1-3重量百分比的去甲氧基姜黄素、5-10重量百分比的姜黄素，以及0.1-0.5重量百分比的艾黄素。
在某些较佳的实施方式中，该混合物包含7-8重量百分比的绿原酸、0.5-1重量百分比的益母草碱、0.5-1.5重量百分比的夏佛塔苷、7-8重量百分比的芸香苷、38-42重量百分比的异夏佛塔苷、20-25重量百分比的异绿原酸、4-5重量百分比的4,5-二咖啡奎宁酸、0.1-0.3重量百分比的槲皮素、1-2重量百分比的芹菜素、1-2重量百分比的甘草酸苷、2-3重量百分比的二去甲氧基姜黄素、2-3重量百分比的去甲氧基姜黄素、5-7重量百分比的姜黄素，以及0.1-0.3重量百分比的艾黄素。
本公开内容亦提供利用本发明药学组合物来治疗一个体的肌少症的方法。该方法包含对该个体投予一有效量的本发明药学组合物。
依据本公开内容的某些实施方式，是对该个体口服或局部投予该药学组合物。在较佳的实施方式中，是每日对该个体投予该药学组合物，至少投予7天；更佳地，至少投予14天。在一特定实施例中，是每日对该个体投予药学组合物，共投予14天。
适用以本发明药学组合物和/或方法治疗的个体为一哺乳动物；较佳为一人类。
在参阅下文实施方式后，本发明所属技术领域中具有通常知识者当可轻易了解本发明的基本精神及其他发明目的，以及本发明所采用的技术手段与实施态样。
附图说明
为让本发明的上述与其他目的、特征、优点与实施例能更明显易懂，所附图式的说明如下：
图1是依据本公开内容实施例1所阐述的代表性照片，其是关于经投予特定治疗后小鼠的肌肉组织，其中是以苏木精及伊红(hematoxylin and eosin,H&E)，以及抗第4型葡萄糖转运体(glucose transporter type 4,Glut4)抗体、抗磷酸化AMP活化蛋白激酶(phosphorylated AMP-activated protein kinas e,pAMPK)抗体、抗磷酸化叉头框O3 a(phosphorylated forkhead box O3 a,pFOXO3 a)抗体、抗FOXO3 a抗体、抗肌环指蛋白-1(mus cle RING-finger protein-1,MURF 1)抗体，或是抗脂褐质(lipofuscin)抗体来染色肌肉组织；箭号所指为染色阳性细胞；以450-490奈米的波长来侦测脂褐质的自发荧光；比例尺：100微米；
图2是依据本公开内容实施例1所绘示的结果，其阐述经投予特定处理后，本发明ATG-125对小鼠肌肉组织中特定分子的蛋白表达量的影响；(A)小图：pAMPK、AMPK、pFOXO3a、FOXO3 a、MuRF 1及β-肌动蛋白的蛋白表达量；(B)小图：pAMPK对AMPK、pFOXO3 a对FOXO3a，以及MuRF 1对β-肌动蛋白的表达比(expression ratio)；将结果表示为五组独立试验的平均值±S.E.M，利用非配对Student’s t试验来分析均值差异的统计意义；*p<0.05：正常对照组相对于蔗糖组；#p<0.05：蔗糖组相对于蔗糖+ATG-125组；￥P<0.05：蔗糖组相对于蔗糖+4-OHT组；
图3是依据本公开内容实施例1所绘示的柱状图，其阐述经投予特定处理后，本发明ATG-125对小鼠肌肉组织中肌肉萎缩F盒蛋白(atrogin-1)及克罗索(klotho)mRNA的影响；将结果表示为五组独立试验的平均值±S.E.M，利用非配对Student’s t试验来分析均值差异的统计意义；*p<0.05：正常对照组相对于蔗糖组；#p<0.05：蔗糖组相对于蔗糖+ATG-125组；￥P<0.05：蔗糖组相对于蔗糖+4-OHT组；
图4A及4B是依据本公开内容实施例2所绘示的结果，其分别阐述经投予特定处理后，本发明ATG-125对小鼠肌肉组织中mTOR/胰岛素信号传递路径的影响；图4A：磷酸化类胰岛素生长因子-1受体(phosphorylated insulin-like growth factor-1receptor,pIGF1R)、IGF 1R、磷酸化胰岛素受体受质1(phosphorylated insulin receptor substrate 1,pIRS 1)、IRS 1、磷酸化磷脂酰肌醇三激酶(phosphorylated pho sphoino sitide3-kinase,pPI3 K)、PI3 K、磷酸化AKT(pAKT)、AKT、磷酸化哺乳类雷帕霉素靶蛋白(phosphorylated mammalian target of rapamycin,pmTOR)、mTOR、磷酸化核糖体S6激酶(phosphorylated ribosomal S 6kinase,pS 6K)、S 6K、磷酸化真核转译起始因子4E(phosphorylated eukaryotic translation initiation factor 4E,eIF4E)结合蛋白1(p4EBP 1)、4EBP 1，以及β-肌动蛋白(β-actin)的蛋白表达量；图4B：pIGF 1R对IGF 1R，及pIRS 1对IRS 1的表达比((A)小图)；pPI3 K对PI3 K，及pAKT对AKT的表达比((B)小图)；以及pmTOR对mTOR、pS 6K对S 6K，及p4EBP 1对4EBP 1的表达比((C)小图)；将结果表示为五组独立试验的平均值±S.E.M，利用非配对Student’s t试验来分析均值差异的统计意义；*p<0.05：正常对照组相对于蔗糖组；#p<0.05：蔗糖组相对于蔗糖+ATG-125组；￥P<0.05：蔗糖组相对于蔗糖+4-OHT组；
图5是依据本公开内容实施例3所绘示的结果，其阐述经投予特定处理后，本发明ATG-125对小鼠肌肉组织中特定粒线体分子的影响；(A)小图：沉默调节蛋白1(sirtuin 1,SIR T1)、过氧化体增生活化受体-γ共活化因子-1α(peroxisome proliferator-activated receptor(PPAR)-γcoactivator-1,PGC1α)及细胞核呼吸因子1(nuclearrespiratory factor 1,NRF1)的mRNA含量；(B)小图：粒线体转录因子A(mitochondrialtranscription factor A,TFAM)、解偶联蛋白1(uncoupling protein 1,UCP1)及UCP2的mRNA含量；将结果表示为五组独立试验的平均值±S.E.M，利用非配对Student’s t试验来分析均值差异的统计意义；*p<0.05：正常对照组相对于蔗糖组；#p<0.05：蔗糖组相对于蔗糖+ATG-125组；￥P<0.05：蔗糖组相对于蔗糖+4-OHT组；
图6是依据本公开内容实施例3所绘示的结果，其阐述经投予特定处理后，本发明ATG-125对小鼠肌肉组织中SIRT 1、PGC 1α、UCP 1、UCP2及UCP3蛋白表达量的影响；将结果表示为五组独立试验的平均值±S.E.M，利用非配对Student’s t试验来分析均值差异的统计意义；*p<0.05：正常对照组相对于蔗糖组；#p<0.05：蔗糖组相对于蔗糖+ATG-125组；￥P<0.05：蔗糖组相对于蔗糖+4-OHT组；
图7是依据本公开内容实施例4所阐述的代表性照片，其是关于经投予特定处理后小鼠的肌肉组织；(A)小图：经(H&E)染色的肌肉组织；箭号所指为染色阳性细胞；比例尺：100微米；(B)小图：该柱状图阐述经投予特定处理后，本发明ATG-125对小鼠肌肉组织中atrogin-1及klotho mRNA的影响；将结果表示为五组独立试验的平均值±S.E.M，利用非配对Student’s t试验来分析均值差异的统计意义；*p<0.05：正常对照组相对于蔗糖+MPTP组；#p<0.05：蔗糖+MPTP组相对于蔗糖+MPTP+ATG-125组；￥P<0.05：蔗糖组相对于蔗糖+MPTP+希利治林(s elegiline)组；以及
图8是依据本公开内容实施例5所绘示的结果，其阐述经投予特定处理后，本发明ATG-125对小鼠肌肉组织中特定粒线体分子的影响；(A)小图：SIR T1、PGC1α及NRF1的mRNA含量；(B)小图：TFAM、UCP1及UCP2的mRNA含量；将结果表示为五组独立试验的平均值±S.E.M，利用非配对Student’s t试验来分析均值差异的统计意义；*p<0.05：正常对照组相对于蔗糖+MPTP组；#p<0.05：蔗糖+MPTP组相对于蔗糖+MPTP+ATG-125组；￥P<0.05：蔗糖组相对于蔗糖+MPTP+希利治林组。
具体实施方式
为了使本公开内容的叙述更加详尽与完备，下文针对了本发明的实施态样与具体实施例提出了说明性的描述；但这并非实施或运用本发明具体实施例的唯一形式。实施方式中涵盖了多个具体实施例的特征以及用以建构与操作这些具体实施例的方法步骤与其顺序。然而，亦可利用其他具体实施例来达成相同或均等的功能与步骤顺序。
I.定义
虽然用以界定本发明较广范围的数值范围与参数皆是约略的数值，此处已尽可能精确地呈现具体实施例中的相关数值。然而，任何数值本质上不可避免地含有因个别测试方法所致的标准偏差。在此处，“约”通常是指实际数值在一特定数值或范围的正负10％、5％、1％或0.5％之内。或者是，“约”一词代表实际数值落在平均值的可接受标准误差之内，视本发明所属技术领域中具有通常知识者的考量而定。除了实验例之外，或除非另有明确的说明，当可理解此处所用的所有范围、数量、数值与百分比(例如用以描述材料用量、时间长短、温度、操作条件、数量比例及其他相似者)均经过“约”的修饰。因此，除非另有相反的说明，本说明书与附随申请专利范围所公开的数值参数皆为约略的数值，且可视需求而更动。至少应将这些数值参数理解为所指出的有效位数与套用一般进位法所得到的数值。在此处，将数值范围表示成由一端点至另一段点或介于二端点之间；除非另有说明，此处所述的数值范围皆包含端点。
除非本说明书另有定义，此处所用的科学与技术词汇的含义与本发明所属技术领域中具有通常知识者所理解与惯用的意义相同。此外，在不和上下文冲突的情形下，本说明书所用的单数名词涵盖该名词的复数型；而所用的复数名词时亦涵盖该名词的单数型。
“萎缩”(atrophy)一词在本公开内容是指在到达正常尺寸后，一组织(例如一肌肉组织)或器官的细胞的大小和/或数量减少。“肌肉萎缩”或“肌少症”(muscle atrophy)在本公开内容是指肌肉量及强度的减少。肌少症可以是部分或全部肌肉的流失，且可发生于个体任何部位的肌肉，包含骨骼肌(例如，二头肌、四头肌、腓肠肌、胫前肌、前臂肌、腹肌及椎旁肌)及非骨骼肌(例如，横膈膜及眼外肌)。
在本公开内容中，“萃取物”(extract)一词包含粗萃物(crude extract)及精制萃取物(refined extract)。具体来说，粗萃物是由简单萃取所得的产物，其是让所选的植物部分和至少一种萃取剂(即萃取溶剂)接触。在可任选的情形中，后续可对所得的粗萃取物进行一或多种分离和/或纯化处理，以得到精制萃取物。植物萃取物可以是液体形式(例如，溶液、浓缩液、蒸馏液)，也可以是去除溶剂的固形物(例如，糊剂、颗粒或粉末)。
“重量百分比”(weight percentage,wt％)一词在本公开内容是指在包含一成分的混合物中，该成分(例如，本发明药学组合物的绿原酸、益母草碱、夏佛塔苷、芸香苷、异夏佛塔苷、异绿原酸、4,5-二咖啡奎宁酸、槲皮素、芹菜素、甘草酸苷、二去甲氧基姜黄素、去甲氧基姜黄素、姜黄素或艾黄素)的重量百分比。重量百分比(wt％)是将该成分的重量除以该混合物的总重量所得到，并以百分比和/或小数来表示。
在本公开内容中，“重量比”(weight ratio)一词是指各组份(例如，艾蒿的叶子、桑树的叶子、益母草的叶子、番椒的叶子、淡竹叶的叶子、川姜黄的根及甘草的根)在一混合物(例如，本公开内容的中草药混合物)中个别的含量，并以各组份的重量比例来表示。
在本公开内容中，“治疗”(treat)一词包含部份或完全预防、改善、减轻和/或处理与肌少症相关的症状、次要疾病或病征。“治疗”(treat)一词于此说明书中亦指应用或投予本公开内容的药学组合物至一个体，其患有与肌少症相关的症状、次要疾病或病征，以达到部份或完全减轻、减缓、治愈疾病、延迟发病、抑制病程发展、降低疾病严重性，和/或降低一或多个与肌少症相关的症状、次要疾病或病征的发生。与肌少症相关的症状、次要疾病或病征包含，但不限于，肌肉量和/或强度减少、身体活动(例如站立、行走、攀爬或平衡)产生困难度或丧失、脊柱弯曲(脊柱侧弯)、心脏问题、吞咽问题，以及呼吸问题。“治疗”亦可以是投予至患有早期该些病征或症状的个体，以降低与肌少症相关的症状、次要疾病或病征的发生。当一或多症状或临床标记降低时，则该治疗为“有效的”(effective)。或者是，当一症状、次要疾病或病征的进程减缓或中止时，则该治疗为“有效的”(effective)。
“有效量”(effective amount)在此处是指一药剂的用量足以产生欲求的疗效反应。有效量亦指一种化合物或组合物，其治疗利益效果超越其毒性或有害影响。药剂的有效量不必然能够治愈疾病或病征，但能够延缓、阻碍或防止该疾病或病征的发生，或是可缓减与疾病或病征相关的病征。可将治疗有效量可分成一、二或更多剂，而以适当的剂型在指定期间内施用一次、二次或更多次。具体的治疗有效量取决于多种因素，例如欲治疗的特定状况、个体的生理条件(如，个体重、年龄或性别)、接受治疗的个体类型、治疗持续时间、并行治疗(如果有的话)的本质以及所用的具体配方和化合物或其衍生物的结构。举例来说，可将治疗有效量表示成活性成分的总重量，譬如以克、毫克或微克来表示；或表示成活性成分重量相对于体重的比例，譬如表示为每公斤体重多少毫克(mg/kg)。或者是，可将有效量表示成活性成分(例如，本发明药学组合物的特定化合物的混合物，或是中草药混合物的乙醇萃物)的浓度，例如摩尔浓度、重量浓度、体积浓度、重量摩尔浓度、摩尔分率、重量分率及混合比值。习知技艺人士可依据动物模式的剂量来计算药剂(例如，本公开内容的药学组合物)的人体等效剂量(human equivalent dos e,HED)。举例来说，习知技艺人士可依据美国食品药物管理局(US Food and Drug Administration,FDA)所公告的“估算成人健康志愿者在初始临床治疗测式的最大安全起始剂量”(Estimating the Maximum S afe StartingDos e in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult HealthyVolunteers)来估算人体使用的最高安全剂量。
“个体”(subj ect)及“病患”(patient)在本公开内容为可互换的词汇，且是指包含人类等可接受本发明药学组合物及/或方法治疗的动物。除非另有所指，否则“个体”(subj ect)或“病患”(patient)一词同时意指男性及女性。据此，“个体”(subj ect)或“病患”(patient)一词包含任何在接受本公开内容的药学组合物或治疗方法后，可产生治疗效益的哺乳动物。例示性的“个体”(subj ect)或“病患”(patient)包含，但不限于，人类、大鼠、小鼠、天竺鼠、猴子、猪、山羊、牛、马、狗、猫、鸟及家禽。在一例示性的实施方式中，个体是一人类。
II.发明详细说明
(i)药学组合物
本发明旨在提供用以治疗一个体的肌少症的方法，以及用以实施该方法的药物制剂或膳食补充剂。
据此，本公开内容的第一态样是关于一种药学组合物，其可用以治疗一罹患或疑似罹患肌少症的个体。该药学组合物包含一中草药混合物乙醇萃物，以及一药学上可接受的赋形剂；其中该中草药混合物是由艾蒿(Artemisia argyi，亦称为银艾草(silverywormwood)或中国艾草(Chinese mugwort))、桑树(Morus alba L.，亦称为白桑(whitemulberry))、益母草(Leonurus japonicus Houtt，亦称为中国益母草(Chinesemotherwort))、番椒(Capsicum annuum L.，亦称为辣椒(chili)或胡椒(pepper))、淡竹叶(Lophatherum gracile Brongn)、川姜黄(Curcuma longa，亦称为白果仁(turmeric))及甘草(Glycyrrhiza uralensis，亦称为中国甘草(Chinese liquorice))所组成。
依据某些实施方式，是在适当温度下，混合艾蒿、桑树、益母草、番椒、淡竹叶、川姜黄及甘草，并以溶剂(例如，水或乙醇)萃取一段时间，以制备本发明包含活性成分(即对肌少症具有治疗效益的成分)的萃取物。
依据所需目的，用以萃取所述中草药(即，艾蒿、桑树、益母草、番椒、淡竹叶、川姜黄及甘草的组合)的溶剂可以是一超临界流体(supercritical fluid,SFC；例如二氧化碳、水、甲烷、乙烷、丙烷、乙烯、丙烯、甲醇、乙醇及丙酮)、水、C 1-4醇类(例如乙醇、1-丙醇、正丁醇、异丁醇及叔丁醇)、丙酮、乙酸乙酯、正己烷，或其组合。依据某些实施方式，是在30-100℃(例如30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100℃)的温度下，以75-100％(例如75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100％)乙醇萃取所述中草药0.5-5小时(例如0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5或5小时)，以得到本发明药学组合物的萃取物。
依据某些实施例，是混合艾蒿的叶子、桑树的叶子、益母草的叶子、番椒的叶子、淡竹叶的叶子、川姜黄的根及甘草的根后，在约50-80℃的温度下，以95％乙醇萃取混合的中草药组份或中草药混合物约3-5小时，以得到本发明药学组合物的萃取物。在一例示性实施方式中，是在约70℃的温度下，以95％乙醇对所述中草药混合物或中草药组份(即，艾蒿的叶子、桑树的叶子、益母草的叶子、番椒的叶子、淡竹叶的叶子、川姜黄的根及甘草的根)萃取约4小时，以得到本发明药学组合物的萃取物。
依据本公开内容的某些实施方式，所述中草药组份是以约4-6(例如，4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9或6)：4-6(例如，4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9或6)：4-6(例如，4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9或6)：2-3(例如，2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9或3)：2-3(例如，2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9或3)：1：1的重量比混合。当可想见，习知技艺人士可依据所需目的来调整所述中草药组份的比例。举例来说，所述中草药组份可以约4：4：4：2：2：1：1的重量比混合。或者是，所述中草药组份可以约4.5：5：6：2.5：2：1：1的重量比混合。亦或是，所述中草药组份可以约5：5：5：2：3：1：1的重量比混合。依据本公开内容某些实施例，所述中草药组份是以约5：5：5：2.5：2.5：1：1的重量比混合并进行萃取，以得到一粗萃物(crude extract)。可接着对粗萃物进行过滤、浓缩和/或冷冻干燥等处理，以得到粗萃物粉末或糊剂。或者是，可进一步对其进行纯化(例如管注层析或沉淀)，以得到精制萃取物。
依据某些实施方式，得到的萃取物包含可用以治疗肌少症的活性成分；该些活性成分至少包含绿原酸、益母草碱、夏佛塔苷、芸香苷、异夏佛塔苷、异绿原酸、4,5-二咖啡奎宁酸、槲皮素、芹菜素、甘草酸苷、二去甲氧基姜黄素、去甲氧基姜黄素、姜黄素及艾黄素。
据此，本公开内容的第二态样提供一种药学组合物，其包含复数个化合物的混合物，以及一药学上可接受的赋形剂，其中该混合物是由14种活性成分所组成，包含：
(1)绿原酸，具有的结构；
(2)益母草碱，具有的结构；
(3)夏佛塔苷，具有的结构；
(4)芸香苷，具有的结构；
(5)异夏佛塔苷，具有的结构；
(6)异绿原酸，具有的结构；
(7)4,5-二咖啡奎宁酸，具有的结构；
(8)槲皮素，具有的结构；
(9)芹菜素，具有的结构；
(10)甘草酸苷，具有的结构；
(11)二去甲氧基姜黄素，具有的结构；
(12)去甲氧基姜黄素，具有的结构；
(13)姜黄素，具有的结构；以及
(14)艾黄素，具有的结构。
依据某些实施方式，
(1)在该混合物中，绿原酸的重量约占该混合物的总重量的5-10％(例如，5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10％)，即5-10wt％；
(2)在该混合物中，益母草碱的重量约占该混合物的总重量的0.1-2％(例如，0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2％)，即，0.1-2wt％；
(3)在该混合物中，夏佛塔苷的重量约占该混合物的总重量的0.1-2％(例如，0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2％)，即0.1-2wt％；
(4)在该混合物中，芸香苷的重量约占该混合物的总重量的5-10％(例如，5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10％)，即5-10wt％；
(5)在该混合物中，异夏佛塔苷的重量约占该混合物的总重量的35-45％(例如，35、35.5、36、36.5、37、37.5、38、38.5、39、39.5、40、40.5、41、41.5、42、42.5、43、43.5、44、44.5或45％)，即35-45wt％；
(6)在该混合物中，异绿原酸的重量约占该混合物的总重量的20-30％(例如，20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5或30％)，即20-30wt％；
(7)在该混合物中，4,5-二咖啡奎宁酸的重量约占该混合物的总重量的3-6％(例如，3、3.5、4、4.5、5、5.5或6％)，即3-6wt％；
(8)在该混合物中，槲皮素的重量约占该混合物的总重量的0.1-0.5％(例如，0.1、0.2、0.3、0.4或0.5％)，即0.1-0.5wt％；
(9)在该混合物中，芹菜素、甘草酸苷、二去甲氧基姜黄素及去甲氧基姜黄素的个别重量分别约占该混合物的总重量的1-3％(例如，1、2或3％)，即1-3wt％；
(10)在该混合物中，姜黄素的重量约占该混合物的总重量的5-10％(例如，5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10％)，即5-10wt％；以及
(11)在该混合物中，艾黄素的重量约占该混合物的总重量的0.1-0.5％(例如，0.1、0.2、0.3、0.4或0.5％)，即0.1-0.5wt％。
依据某些例示的实施方式，该混合物包含7-8重量百分比的绿原酸、0.5-1重量百分比的益母草碱、0.5-1.5重量百分比的夏佛塔苷、7-8重量百分比的芸香苷、38-42重量百分比的异夏佛塔苷、20-25重量百分比的异绿原酸、4-5重量百分比的4,5-二咖啡奎宁酸、0.1-0.3重量百分比的槲皮素、1-2重量百分比的芹菜素、1-2重量百分比的甘草酸苷、2-3重量百分比的二去甲氧基姜黄素、2-3重量百分比的去甲氧基姜黄素、5-7重量百分比的姜黄素，以及0.1-0.3重量百分比的艾黄素。
依据一特定实施例，该混合物包含7.7重量百分比的绿原酸、0.8重量百分比的益母草碱、1重量百分比的夏佛塔苷、7.2重量百分比的芸香苷、40.9重量百分比的异夏佛塔苷、23.8重量百分比的异绿原酸、4.8重量百分比的4,5-二咖啡奎宁酸、0.2重量百分比的槲皮素、1.2重量百分比的芹菜素、1.8重量百分比的甘草酸苷、2.2重量百分比的二去甲氧基姜黄素、2.2重量百分比的去甲氧基姜黄素、6重量百分比的姜黄素，以及0.2重量百分比的艾黄素。
本公开内容的药学组合物较佳是进行冷冻干燥处理，并保存于低温及干燥的环境，以待之后使用。
依据实施目的的不同，可以一或多种适当的药学上可接受的载体或赋形剂来配制本公开内容的药学组合物，并将本公开内容的药学组合物配制为固体、半固体或液体剂形，例如丸剂、片剂、胶囊、粉末、糊剂、颗粒及软膏。如此一来，可藉由口服、颊部、局部及及肠胃外等方式投予活性成分(例如，所述中草药或所述中草药组份的萃取物，或是所述化合物的混合物)。在药物剂型中，本公开内容的药学组合物可单独或与其他已知用以治疗肌少症的药学活性剂合并投予至个体体内。适用以各投予路径的不同剂型为习知技艺人士所熟知。须知，最佳投予路径会随着疾病或病状的种类及严重程度而有所不同。
在某些实施方式中，本公开内容的药学组合物是适用于非口腔施予的剂型，例如局部投予或注射，其是包含，但不限于皮下、肌肉内、腹腔内及静脉内注射。医药组合物可以配制成油性或水性的等张悬浮液、溶液或乳胶，且可以包含处方药剂(formulatoaryagents)，例如悬浮、稳定或分散药剂。另外，组合物可以制成干燥形式，例如粉末、晶体或冷冻干燥的固体，并附与使用前为无菌且无热原(pyrogen-free)的水或等张生理食盐水。组合物亦可置于无菌的安瓶或小瓶中。
在某些实施方式中，本公开内容的药学组合物是以固体剂型作口服施予。该些固体剂型可以是胶囊、密封袋、锭片、丸剂、锭剂、粉末或颗粒。在该些剂型中，将本发明药学组合物(包含绿原酸、益母草碱、夏佛塔苷、芸香苷、异夏佛塔苷、异绿原酸、4,5-二咖啡奎宁酸、槲皮素、芹菜素、甘草酸苷、二去甲氧基姜黄素、去甲氧基姜黄素、姜黄素及艾黄素)与至少一种药学上可接受的赋形剂混合。任何上述的固体剂型可选择性地包含包衣和壳层，例如肠溶包衣及用以改善任何成分的释放率的包衣。该些包衣的范例为该技术领域所熟知的。在一实施例中，本公开内容的药学组合物为锭片，例如快速释放锭片。在另一实施例中，本公开内容的药学组合物配制为长效释放剂型。在再一实施方式中，本公开内容的药学组合物为粉末，其是包覆于软式及硬式明胶胶囊中。
在某些实施方式中，本公开内容的药学组合物是以液体剂型作口服施予。液体剂型可以更包含一缓冲药剂以维持一期望的pH值。亦可将液体剂型填充于软式明胶胶囊中。举例来说，液体可以包含一溶液、悬浮液、乳胶、微浮胶、沉淀物或任何期望的液体介质，其是带有药学组合物的活性成分。液体可加以设计来改善本发明药学组合物的活性成分，以形成一包含药物的乳胶或经释放后的分散质。依据本公开内容一实施例，是以一包含包含95％橄榄油及5％甘油的溶剂来配制本发明药学组合物的活性成分，以进行口服投予。
(ii)本公开药学组合物的用途
本公开内容的第二态样是关于一种用以治疗一个体的肌少症的方法。该方法包含对该个体投予一有效量的本公开内容的药学组合物。
在某些实施方式中，是对该个体局部投予本公开内容的药学组合物。或者是，以口服方式对该个体投予本公开内容的药学组合物。然而，本公开内容并不侷限于此。
依据本公开内容的实施方式，是对该个体口服或局部投予一剂或多剂(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或更多剂)的本发明药学组合物。
在一实施方式中，该个体为一小鼠。为产生治疗功效，对小鼠投予每剂每公斤体重约1-1,000毫克的本发明药学组合物；较佳地，约为每剂每公斤体重约10-100毫克的本发明药学组合物；更佳地，投予每剂每公斤体重约50-70毫克的本发明药学组合物即足以对罹患肌少症的个体产生治疗功效。在一特定实施例中，是对个体投予每剂每公斤体重60毫克的本发明药学组合物，以产生治疗效果。
习知技艺人士可基于本公开内容实施例所提供的动物实验的投予剂量，来决定本发明药学组合物的人体等效剂量。据此，本发明药学组合物适用于人类个体的有效剂量是界于每剂每公斤体重0.1-100毫克之间；较佳地，每剂每公斤体重1-10毫克。在一较佳实施例中，人体等效剂量约为每剂每公斤体重4-6毫克。
依据某些较佳实施方式，是每日对个体投予本公开内容的药学组合物，至少投予7天；举例来说，每日对个体投予本公开内容的药学组合物，共投予7、8、9、10、11、12、13、14或更多天。在一特定实施例中，是每日对个体投予本公开内容的药学组合物，共投予14天。
当可想见，习知技艺人士或临床操作人员可依据病患的生理状况或疾病的严重程度来调整剂量及疗程。
依据所需目的的不同，本发明药学组合物可单独投予至个体，或是与其他对肌少症具有治疗效益的治疗合并投予至个体。本发明药学组合物可在投予该其他治疗之前、同时或之后，投予至个体。
可利用本发明药学组合物及/或方法治疗的个体是一哺乳动物；举例来说，人类、小鼠、大鼠、天仁鼠、仓鼠、猴子、猪、狗、猫、马、绵羊、山羊、牛及兔子。较佳地，该个体为一人类。
下文提出多个实验例来说明本发明的某些态样，以利本发明所属技术领域中具有通常知识者实作本发明，且不应将这些实验例视为对本发明范围的限制。据信习知技艺者在阅读了此处提出的说明后，可在不需过度解读的情形下，完整利用并实践本发明。此处所引用的所有公开文献，其全文皆视为本说明书的一部分。
实施例
材料及方法
制备本发明药学组合物(A TG-125)
在室温下，将七种中草药成分，包含艾蒿的叶子(512公克)、桑树的叶子(512公克)、益母草的叶子(512公克)、番椒的叶子(256公克)、淡竹叶的叶子(256公克)、川姜黄的根(103公克)及甘草的根(103公克)，浸泡于15公升的95％乙醇一天，之后进行过滤。保留滤液，并以相同方法再次浸泡处理该些中草药成分。合并滤液后，置于70℃水浴槽萃取4小时，并再次过滤。重复萃取步骤二次。混合所有萃取物，并进行减压浓缩。得到以下产率：331.11公克(14.69％)。
依据高效液相层析法(high performance liquid chromatography,HPLC)及液相色谱-质谱法(liquid chromatography-mas s spectrometry,LC/MS)的分析结果，得到的乙醇萃物包含绿原酸(重量占乙醇萃物总重量的0.38％)、益母草碱(重量占乙醇萃物总重量的0.04％)、夏佛塔苷(重量占乙醇萃物总重量的0.05％)、芸香苷(重量占乙醇萃物总重量的0.36％)、异夏佛塔苷(重量占乙醇萃物总重量的2.03％)、异绿原酸(重量占乙醇萃物总重量的1.18％)、4,5-二咖啡奎宁酸(重量占乙醇萃物总重量的0.24％)、槲皮素(重量占乙醇萃物总重量的0.01％)、芹菜素(重量占乙醇萃物总重量的0.06％)、甘草酸苷(重量占乙醇萃物总重量的0.09％)、二去甲氧基姜黄素(重量占乙醇萃物总重量的0.11％)、去甲氧基姜黄素(重量占乙醇萃物总重量的0.11％)、姜黄素(重量占乙醇萃物总重量的0.3％)及艾黄素(重量占乙醇萃物总重量的0.01％)(结果未显示)。
在进行动物试验前，将1.5公克的乙醇萃物溶于100毫升的溶剂(由95％橄榄油及5％甘油所组成)中，并将溶液命名为“ATG-125”溶液。
动物模式-局部投予
将C57BL/6公鼠(6及18个月)饲养于可随意取用食物及水、平均恒温(26℃)及光照周期(12小时光照/黑暗周期)的环境。将小鼠随机分为四组(每组n＝5)，包含：
(1)正常对照组：以水连续喂食30天(由第1天至第30天)的老化小鼠(18月龄)；
(2)蔗糖组：以30％蔗糖(经水稀释)连续喂食30天(由第1天至第30天)的老化小鼠，以诱发肌少症，并由第17天至第30天局部投予100微升的橄榄油(即，将100微升的橄榄油局部施予至小鼠的腹部；作为负对照组)，每日投予一次；
(3)ATG-125组：以30％蔗糖(经水稀释)连续喂食30天(由第1天至第30天)的老化小鼠，并由第17天至第30天局部投予每公斤60毫克的ATG-125溶液(经橄榄油稀释；即，将每公斤60毫克的ATG-125溶液局部施予至小鼠的腹部)，每日投予一次；以及
(4)4-OHT组：以30％蔗糖(经水稀释)连续喂食30天(由第1天至第30天)的老化小鼠，并由第17天至第30天腹腔注射每公斤1毫克的4-羟他莫昔芬(4-hydroxytamoxifen,4-OHT；经橄榄油稀释；作为正对照组)，每日注射一次。
于第31天牺牲所有小鼠。所有小鼠均维持特定饮食及治疗，直到牺牲为止。所有的动物试验皆经动物保护及使用委员会批准。
动物模式-口服投予
将C57BL/6公鼠(6及18个月)饲养于可随意取用食物及水、平均恒温(26℃)及光照周期(12小时光照/黑暗周期)的环境。将小鼠随机分为四组(每组n＝5)，包含：
(1)正常对照组：以水连续喂食30天(由第1天至第30天)的老化小鼠(18月龄)；
(2)蔗糖+MPTP组：以30％蔗糖(经水稀释)连续喂食30天(由第1天至第30天)的老化小鼠，并由第11天至第17天腹腔注射每公斤15毫克的1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine,MPTP；溶于磷酸盐缓冲液中)，以诱发肌少症；由第17天至第30天局部投予老化小鼠100微升的橄榄油(作为负对照组)，每日投予一次；
(3)蔗糖+MPTP+ATG-125组：以30％蔗糖(经水稀释)连续喂食30天(由第1天至第30天)的老化小鼠，并由第11天至第17天腹腔注射每公斤15毫克的MPTP(溶于磷酸盐缓冲液中)；由第17天至第30天局部投予老化小鼠每公斤60毫克的ATG-125溶液(经橄榄油稀释)，每日投予一次；以及
(4)蔗糖+MPTP+希利治林组:以30％蔗糖(经水稀释)连续喂食30天(由第1天至第30天)的老化小鼠，并由第11天至第17天腹腔注射每公斤15毫克的MPTP(溶于磷酸盐缓冲液中)；由第17天至第30天腹腔注射每公斤1毫克的希利治林(经橄榄油稀释)，每日注射一次。
于第31天牺牲所有小鼠。所有小鼠均维持特定饮食及治疗，直到牺牲为止。所有的动物试验皆经动物保护及使用委员会批准。
西方墨点分析
牺牲小鼠后立即收集其肌肉组织，接着在液态氮中急速冷冻并储存于-80℃。以含有蛋白酶抑制剂的蒸馏水萃取肌肉组织中的蛋白，并利用蛋白检测试剂盒来决定蛋白的浓度。以10％的十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳(sodium dodecyl sulfatepolyacrylamide gel electrophoresis,SD S-PAGE)来分析蛋白(50微克)，接着转移至聚偏氟乙烯(polyvinylidene difluoride,PVDF)膜。以不同小鼠/兔子单株或多株抗体进行免疫墨点法，之后与山葵过氧化酶(horseradish peroxidase,HRP)键结的二级抗体反应。依据使用者操作说明，以化学荧光系统侦测反应。藉由软件来定量分析蛋白带的光学强度。本实验使用的抗体包含：抗pAMPK抗体、抗AMPK抗体、抗pFOXO3 a抗体、抗FOXO3 a抗体、抗MURF 1抗体、抗β-肌动蛋白抗体、抗SIRT 1抗体、抗PGC 1α抗体、抗UCP 1抗体、抗UCP2抗体、抗UCP3抗体、抗pIGF 1R抗体、抗IGF 1R抗体、抗pIRS 1抗体、抗IRS 1抗体、抗pPI3 K抗体、抗PI3 K抗体、抗pAKT抗体、抗AKT抗体、抗pmTOR抗体、抗mTOR抗体、抗pS 6K抗体、抗S6K抗体、抗p4EBP 1抗体，以及抗4EBP 1抗体。
组织学、免疫组织化学及免疫荧光分析
将小鼠的肌肉组织固定于4％三聚甲醛中，进行石蜡包埋处理后，将包埋组织切为5微米厚度的组织切片。免疫染色前，依据常规方法，以二甲苯及不同浓度的酒精对组织检体进行脱蜡。利用过氧化氢酶来阻断内源性过氧化酶的活性。以蒸馏水洗涤组织检体，并置于包含5％正常山羊血清的Tris缓冲液(包含0.5％20、pH 7.4(TB S-T))，反应30分钟。之后，将组织检体与抗pAMPK抗体、抗Glut4抗体、抗pFOXO3 A抗体、抗FOXO3 A抗体、抗MuRF 1抗体、抗PGC 1α抗体、抗UCP 1抗体、抗UCP2抗体、抗UCP3抗体、抗pIGF 1R抗体、抗pIRS1抗体、抗pPI3 K抗体、抗pAKT抗体、抗pmTOR抗体、抗pS 6K抗体、抗p4EBP 1抗体、抗脂褐质抗体，以及MITO TRA CKE RTM于室温反应2小时。加入二级抗体(/>488、/>633、抗小鼠或抗兔子抗体)，并于室温反应1小时。所有的抗体皆是以2％的非免疫山羊血清(于含有/>的磷酸盐缓冲液(PB S T))进行稀释。将组织检体与3,30-二氨基联苯胺(3,30-diaminobenzidine,DAB)反应5-10分钟，并以苏木精或4’,6-二脒基-2-苯基吲哚(4’,6-diamidino-2-phenylindole,DAPI)染色细胞核。
分离RNA及实时PCR分析
利用RNA提取试剂盒由0.2公克的肌肉组织分离RNA。为进行实时反转录PCT(real-time reverse transcription-PCR,qRT-PCR)，依据使用者操作说明，以cDNA反转录试剂盒将等量的RNA反转录为cDNA。以绿PCR混液(/>G r e e n P C R mastermix)分析atrogin-1、klotho、TFAM、SIR T1、PGC1α、NRF1、UCP1及UCP2 mRNA的含量。以持续表达型基因标准化后，利用△△Ct法来计算相对表达量。
统计分析
将数据表示为平均值±标准差(平均值±SE)。使用Mann-Whitney秩和检定及Wilcoxon秩和检定来比对不同组别的数据。P<0.05即视为具有统计意义。
实施例1ATG-125溶液对肌少症相关分子的影响
如材料及方法所述，利用蔗糖来诱发老化小鼠的肌少症。分别对经蔗糖诱发的小鼠投予特定治疗，包含橄榄油、ATG-125溶液及4-OHT，一共投予14天。本实施例将分析与肌少症相关的不同分子的表达量，包含pAMPK、AMPK、pFOXO3 a、FOXO3 a、MuRF 1、脂褐质、atrogin-1及klotho。结果分别阐述于图1到图3。
在喂食蔗糖的老化小鼠的肌肉组织中，可观察到脂肪细胞及变性肌纤维(degenerated myofiber)(图1)。此外，相较于正常对照组，喂食蔗糖会增加小鼠肌肉中pAMPK、FOXO3 a、MuRF 1及脂褐质(四种已知会造成肌少症的蛋白)的蛋白量(图1及图2)，以及A trogin-1及Klotho(已知其表量会诱发肌少症)的mRNA含量(图3)。投予ATG-125或4-OHT治疗可减少肌肉中脂肪细胞及变性肌纤维的含量，且可显著反转蔗糖对老化小鼠的肌肉组织造成的不良作用(图1到图3)。
这些结果证实，本发明ATG-125溶液可藉由降低AMPK、FOXO3 a及MuRF 1信号传递路径中不同分子的表达量，来治疗肌少症。
实施例2ATG-125溶液对mTOR/胰岛素信号传递路径及肌肉蛋白合成的影响
已知胰岛素信号传递受损(即，血糖增加)会造成肌少症，而mTOR/胰岛素路径的信号活化则会增加肌肉蛋白的合成，进而正向调控肌少症病患的肌肉量。据此，本实施例将分析本发明ATG-125溶液对mTOR/胰岛素信号传递路径中不同分子的影响，包含IGF 1R、IRS1、PI3 K、AKT、mTOR、S6K及4EBP 1。结果分别阐述于图4A及4B中。
如图4A及4B的结果所示，在喂食蔗糖的老化小鼠体内，pIGF 1R、pIRS 1、pPI3K、pAKT、pmTOR、pS 6及p4EBP 1的蛋白含量(即IGF 1R、IRS 1、PI3 K、AKT、mTOR、S 6K及4EBP 1的活化状态)会显著地降低，而投予ATG-125或4-OHT治疗则会增加该些mTOR/胰岛素信号传递分子的磷酸化程度(即，活化程度)。意外地是，本发明ATG-125溶液的功效优于4-OHT的功效(图4A及4B)。
这些结果证实，本发明ATG-125溶液可藉由调升mTOR/胰岛素信号传递路径来改善蔗糖诱发的胰岛素信号传递损伤，据以增加蔗糖诱发小鼠体内的肌肉蛋白合成。
实施例3ATG-125溶液在改善粒线体功能的功效
粒线体在能量产生、氧化还原平衡及调控细胞死亡路径中扮演着重要的角色。已知在肌少症病患体内，粒线体的形态和功能会有明显的改变。因此，本实施例将评估ATG-125溶液是否可改善罹患肌少症的动物体内粒线体的功能。结果分别阐述于图5及6。
相较于正常对照组，喂食蔗糖会降低肌肉中不同粒线体分子的表达量，该些分子皆为已知可调控粒线体生物合成和/或功能的分子(图5及6)。具体来说，图5的(A)小图及(B)小图分别指出，喂食蔗糖会降低小鼠肌肉组织中SIR T1、PGC1α、NRF1、TFAM、UCP1及UCP2的mRNA含量。图6的数据进一步证实，相较于喂食水的小鼠，喂食蔗糖的小鼠肌肉组织中具有较低的SIRT 1、PGC 1α、UCP 1、UCP2及UCP3蛋白表达量。投予ATG-125或4-OHT治疗可增加蔗糖诱发的老化小鼠肌肉组织中这些粒线体生物合成媒介者的表达量(图5及6)。值得注意的是，相较于4-OHT，投予ATG-125对蔗糖诱发小鼠可产生更佳的治疗效益(图5及6)。
实施例4ATG-125溶液对肌少症相关分子的影响
如材料及方法所述，利用蔗糖及MPTP来诱发老化小鼠产生肌少症。分别对经蔗糖及MPTP诱发的小鼠投予特定治疗，包含橄榄油、ATG-125溶液及希利治林，一共投予14天。本实施例将分析与肌少症相关的不同分子(包含atrogin-1及klotho)的表达量。结果阐述于图7。
在喂食蔗糖的老化小鼠肌肉组织中可观察到变性肌纤维(图7)。此外，相较于正常对照组，喂食蔗糖及MPTP会增加小鼠肌肉组织中A trogin-1及Klotho的mRNA含量(已知其表达会诱发肌少症；图7)。投予ATG-125或希利治林治疗可降低肌肉中变性肌纤维的含量，且显著反转蔗糖及MPTP对老化小鼠肌肉组织造成的不良作用(图7)。
这些结果证明，本发明ATG-125溶液可藉由调降atrogin-1及klotho的表达来治疗肌少症。
实施例5ATG-125溶液在改善粒线体功能的功效
粒线体在能量产生、氧化还原平衡及调控细胞死亡路径中扮演着重要的角色。已知在肌少症病患体内，粒线体的形态和功能会有明显的改变。因此，本实施例将评估ATG-125溶液是否可改善罹患肌少症的动物体内粒线体的功能。结果分别阐述于图8。
相较于正常对照组，喂食蔗糖会降低肌肉中不同粒线体分子的表达量，这些分子皆为已知可调控粒线体生物合成和/或功能的分子(图8)。具体来说，图8的(A)小图及(B)小图分别指出，喂食蔗糖会降低小鼠肌肉组织中SIR T1、PGC1α、NRF1、TFAM、UCP及UCP2的mRNA含量。投予ATG-125或希利治林治疗可增加蔗糖及MPTP诱发的老化小鼠肌肉组织中这些粒线体生物合成媒介者的表达量(图8)。值得注意的是，相较于希利治林，投予ATG-125对蔗糖诱发小鼠可产生更佳的治疗效益(图8)。
这些结果指出，本发明ATG-125溶液可改善蔗糖及蔗糖/MPTP诱发肌少症小鼠的粒线体功能。
总结上述，本公开内容提供一种药学组合物(即，ATG-125溶液)，其可藉由调控肌少症致病路径中不同蛋白的表达，以及增加肌少症动物体中粒线体的功能，来达到治疗肌少症的目的。因此，本发明药学组合物可作为一种用以预防和/或治疗肌少症的治疗药剂，据以改善病患的寿命及生活质量。
虽然上文实施方式中揭露了本发明的具体实施例，然其并非用以限定本发明，本发明所属技术领域中具有通常知识者，在不悖离本发明的原理与精神的情形下，当可对其进行各种更动与修饰，因此本发明的保护范围当以附随申请专利范围所界定者为准。
Claims (4)
1.一种用以治疗肌少症的药学组合物，其是由以下成分所组成：
绿原酸、益母草碱、夏佛塔苷、芸香苷、异夏佛塔苷、异绿原酸、4,5-二咖啡奎宁酸、槲皮素、芹菜素、甘草酸苷、二去甲氧基姜黄素、去甲氧基姜黄素、姜黄素及艾黄素的混合物；以及
药学上可接受的赋形剂：
其中所述混合物是将艾蒿的叶子、桑树的叶子、益母草的叶子、番椒的叶子、淡竹叶的叶子、川姜黄的根及甘草的根以5:5:5:2.5:2.5:1:1的重量比浸泡于95％乙醇一天，过滤后将滤液于70℃萃取4小时所制备。
2.如权利要求1所述的药学组合物，其中所述混合物是由5-10重量百分比的所述绿原酸、0.1-2重量百分比的所述益母草碱、0.1-2重量百分比的所述夏佛塔苷、5-10重量百分比的所述芸香苷、35-45重量百分比的所述异夏佛塔苷、20-30重量百分比的所述异绿原酸、3-6重量百分比的所述4,5-二咖啡奎宁酸、0.1-0.5重量百分比的所述槲皮素、1-3重量百分比的所述芹菜素、1-3重量百分比的所述甘草酸苷、1-3重量百分比的所述二去甲氧基姜黄素、1-3重量百分比的所述去甲氧基姜黄素、5-10重量百分比的所述姜黄素，以及
0.1-0.5重量百分比的所述艾黄素所组成。
3.如权利要求2所述的药学组合物，其中所述混合物是由7-8重量百分比的所述绿原酸、0.5-1重量百分比的所述益母草碱、0.5-1.5重量百分比的所述夏佛塔苷、7-8重量百分比的所述芸香苷、38-42重量百分比的所述异夏佛塔苷、20-25重量百分比的所述异绿原酸、4-5重量百分比的所述4,5-二咖啡奎宁酸、0.1-0.3重量百分比的所述槲皮素、1-2重量百分比的所述芹菜素、1-2重量百分比的所述甘草酸苷、2-3重量百分比的所述二去甲氧基姜黄素、2-3重量百分比的所述去甲氧基姜黄素、5-7重量百分比的所述姜黄素，以及0.1-0.3重量百分比的所述艾黄素所组成。
4.一种如权利要求1所述的药学组合物在制备一药物的用途，其中该药物是用以治疗一个体的肌少症。
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