TW202210089A - 藥學組合物及其於治療帕金森氏症之用途 - Google Patents
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Abstract
本揭示內容是關於一種藥學組合物,以及其用以治療帕金森氏症的用途。依據本揭示內容的某些實施方式,該藥學組合物包含一中草藥混合物的乙醇萃物,以及一藥學上可接受的賦形劑,其中該中草藥混合物是由艾蒿、桑樹、益母草、番椒、淡竹葉、川薑黃及甘草所組成。依據本揭示內容的某些實施方式,該乙醇萃物包含14種成分,包含綠原酸、益母草鹼、沙夫托甙、芸香苷、異沙夫托甙、異綠原酸、4,5-二咖啡奎寧酸、槲皮素、芹菜素、甘草酸苷、二去甲氧基薑黃素、去甲氧基薑黃素、薑黃素及艾黃素。
Description
本揭示內容是關於治療疾病的領域。更具體來說,本揭示內容是關於新穎的藥學組合物,以及其於治療帕金森氏症(Parkinson's disease, PD)的用途。
帕金森氏症(Parkinson's disease, PD)是一種會影響病患行動的神經退化性疾病。PD的症狀通常為漸進式出現,並隨著時間而日益惡化。早期PD的明顯症狀包含震顫、僵硬及行動緩慢。隨時病症惡化,病患可能產生走動及對話困難的病徵。心理及行為改變(例如姿勢和平衡受損、喪失自主運動能力、言語改變及書寫改變)、睡眠問題、抑鬱、焦慮、記憶困難(例如,失智)及疲勞亦可見於某些病患。PD的好發年齡約為60歲,約有5到10%的病患屬於早發性PD,其發病年齡早於50歲。PD病患確診後的平均預期壽命約為7到15年。某些病患為遺傳性PD,少數可追溯至特定的基因突變;惟,在多數病例中,該疾病是隨機發生且與家庭遺傳無顯著相關性。許多研究人員認為PD是由遺傳因素及環境因素(例如接觸毒素)共同導致。
到目前為止,尚無可有效治癒PD的方法。有報導指出,某些藥物(包含左旋多巴(levodopa)、多巴胺促效劑,以及單胺氧化酶B (monoamine oxidase B, MAO-B)抑制劑)、外科手術及物理治療可緩解PD的症狀。然而,基於副作用、藥物耐受性、併發症的產生及/或低治療功效等限制,該些治療皆無法提供令人滿意的治療效果。有鑑於此,相關領域仍需用以治療PD的新穎方法及/或藥劑。
發明內容旨在提供本揭示內容的簡化摘要,以使閱讀者對本揭示內容具備基本的理解。此發明內容並非本揭示內容的完整概述,且其用意並非在指出本發明實施例的重要/關鍵元件或界定本發明的範圍。
本揭示內容是關於新穎的藥學組合物,以及其於治療PD的用途。
本揭示內容的第一態樣是關於一種藥學組合物,包含一中草藥混合物的乙醇萃物,以及一藥學上可接受的賦形劑;其中該中草藥混合物是由艾蒿(Artemisia argyi
)、桑樹(Morus alba L.
)、益母草(Leonurus japonicus Houtt
)、番椒(Capsicum annuum L.
)、淡竹葉(Lophatherum gracile Brongn
)、川薑黃(Curcuma longa
)及甘草(Glycyrrhiza uralensis
)所組成。
依據本揭示內容的某些實施方式,該乙醇萃物是於約30-100°C的溫度下,利用乙醇對艾蒿、桑樹、益母草、番椒、淡竹葉、川薑黃及甘草萃取0.5-5小時所製備。
依據某些較佳的實施方式,該乙醇萃物是於約50-80°C的溫度下,利用95%乙醇對艾蒿的葉子、桑樹的葉子、益母草的葉子、番椒的葉子、淡竹葉的葉子、川薑黃的根及甘草的根萃取3-5小時所製備。
依據某些實施方式,在萃取過程中,是以約4-6:4-6:4-6:2-3:2-3:1:1的重量比(weight ratio)來混合艾蒿的葉子、桑樹的葉子、益母草的葉子、番椒的葉子、淡竹葉的葉子、川薑黃的根及甘草的根。依據特定實施例,是以約5:5:5:2.5:2.5:1:1的重量比來混合艾蒿的葉子、桑樹的葉子、益母草的葉子、番椒的葉子、淡竹葉的葉子、川薑黃的根及甘草的根。
依據某些實施方式,製得的乙醇萃物包含 14種中草藥成分,包含綠原酸(chlorogenic acid)、益母草鹼(leonurine)、沙夫托甙(schaftoside)、芸香苷(rutin)、異沙夫托甙(schaftoside)、異綠原酸(chlorogenic acid)、4,5-二咖啡奎寧酸(4,5-dicaffeoylquinic acid)、槲皮素(quercetin)、芹菜素(apigenin)、甘草酸苷(glycyrrhizic acid)、二去甲氧基薑黃素(bisdemethoxycurcumin)、去甲氧基薑黃素(demethoxycurcumin)、薑黃素(curcumin)及艾黃素(artemisetin)。依據某些實施例,該包含中草藥成分的乙醇萃物可藉由調控PD致病途徑中不同分子的表現及/或改善粒線體功能來治療PD。
本揭示內容的第二態樣因此是關於一種藥學組合物,包含一綠原酸、益母草鹼、沙夫托甙、芸香苷、異沙夫托甙、異綠原酸、4,5-二咖啡奎寧酸、槲皮素、芹菜素、甘草酸苷、二去甲氧基薑黃素、去甲氧基薑黃素、薑黃素及艾黃素的混合物;以及一藥學上可接受的賦形劑。
依據本揭示內容的某些實施方式,該混合物包含 5-10重量百分比(wt%)的綠原酸、0.1-2重量百分比的益母草鹼、0.1-2重量百分比的沙夫托甙、5-10重量百分比的芸香苷、35-45重量百分比的異沙夫托甙、20-30重量百分比的異綠原酸、3-6重量百分比的4,5-二咖啡奎寧酸、0.1-0.5重量百分比的槲皮素、1-3重量百分比的芹菜素、1-3重量百分比的甘草酸苷、1-3重量百分比的二去甲氧基薑黃素、1-3重量百分比的去甲氧基薑黃素、5-10重量百分比的薑黃素,以及0.1-0.5重量百分比的艾黃素。
在某些較佳的實施方式中,該混合物包含 7-8重量百分比的綠原酸、0.5-1重量百分比的益母草鹼、0.5-1.5重量百分比的沙夫托甙、7-8重量百分比的芸香苷、38-42重量百分比的異沙夫托甙、20-25重量百分比的異綠原酸、4-5重量百分比的4,5-二咖啡奎寧酸、0.1-0.3重量百分比的槲皮素、1-2重量百分比的芹菜素、1-2重量百分比的甘草酸苷、2-3重量百分比的二去甲氧基薑黃素、2-3重量百分比的去甲氧基薑黃素、5-7重量百分比的薑黃素,以及0.1-0.3重量百分比的艾黃素。
本揭示內容亦提供利用本發明藥學組合物來治療一個體之PD的方法。該方法包含對該個體投予一有效量之本發明藥學組合物。
依據本揭示內容的某些實施方式,是以口服方式對該個體投予該藥學組合物。在較佳的實施方式中,是每日對該個體投予該藥學組合物,至少投予7天;更佳地,至少投予14天。在一特定實施例中,是每日對該個體投予藥學組合物,共投予14天。
適用以本發明藥學組合物及/或方法治療的個體為一哺乳動物;較佳為一人類。
在參閱下文實施方式後,本發明所屬技術領域中具有通常知識者當可輕易瞭解本發明之基本精神及其他發明目的,以及本發明所採用之技術手段與實施態樣。
為了使本揭示內容的敘述更加詳盡與完備,下文針對了本發明的實施態樣與具體實施例提出了說明性的描述;但這並非實施或運用本發明具體實施例的唯一形式。實施方式中涵蓋了多個具體實施例的特徵以及用以建構與操作這些具體實施例的方法步驟與其順序。然而,亦可利用其他具體實施例來達成相同或均等的功能與步驟順序。
I.
定義
雖然用以界定本發明較廣範圍的數值範圍與參數皆是約略的數值,此處已盡可能精確地呈現具體實施例中的相關數值。然而,任何數值本質上不可避免地含有因個別測試方法所致的標準偏差。在此處,「約」通常係指實際數值在一特定數值或範圍的正負10%、5%、1%或0.5%之內。或者是,「約」一詞代表實際數值落在平均值的可接受標準誤差之內,視本發明所屬技術領域中具有通常知識者的考量而定。除了實驗例之外,或除非另有明確的說明,當可理解此處所用的所有範圍、數量、數值與百分比(例如用以描述材料用量、時間長短、溫度、操作條件、數量比例及其他相似者)均經過「約」的修飾。因此,除非另有相反的說明,本說明書與附隨申請專利範圍所揭示的數值參數皆為約略的數值,且可視需求而更動。至少應將這些數值參數理解為所指出的有效位數與套用一般進位法所得到的數值。在此處,將數值範圍表示成由一端點至另一段點或介於二端點之間;除非另有說明,此處所述的數值範圍皆包含端點。
除非本說明書另有定義,此處所用的科學與技術詞彙之含義與本發明所屬技術領域中具有通常知識者所理解與慣用的意義相同。此外,在不和上下文衝突的情形下,本說明書所用的單數名詞涵蓋該名詞的複數型;而所用的複數名詞時亦涵蓋該名詞的單數型。
在本揭示內容中,「萃取物」(extract)一詞包含粗萃物(crude extract)及精製萃取物(refined extract)。具體來說,粗萃物是由簡單萃取所得的產物,其係讓所選的植物部分和至少一種萃取劑(即萃取溶劑)接觸。在可任選的情形中,後續可對所得的粗萃取物進行一或多種分離及/或純化處理,以得到精製萃取物。植物萃取物可以是液體形式(例如,溶液、濃縮液、蒸餾液),也可以是去除溶劑的固形物(例如,糊劑、顆粒或粉末)。
「重量百分比」(weight percentage, wt %)一詞在本揭示內容是指在包含一成分的混合物中,該成分(例如,本發明藥學組合物的綠原酸、益母草鹼、沙夫托甙、芸香苷、異沙夫托甙、異綠原酸、4,5-二咖啡奎寧酸、槲皮素、芹菜素、甘草酸苷、二去甲氧基薑黃素、去甲氧基薑黃素、薑黃素或艾黃素)的重量百分比。重量百分比(wt %)是將該成分的重量除以該混合物的總重量所得到,並以百分比及/或小數來表示。
在本揭示內容中,「重量比」(weight ratio)一詞是指各組份(例如,艾蒿的葉子、桑樹的葉子、益母草的葉子、番椒的葉子、淡竹葉的葉子、川薑黃的根及甘草的根)在一混合物(例如,本揭示內容的中草藥混合物)中個別的含量,並以各組份的重量比例來表示。
在本揭示內容中,「治療」(treat)一詞包含部份或完全預防、改善、減輕及/或處理PD相關的症狀、次要疾病或病徵。「治療」(treat)一詞於此說明書中亦指應用或投予本揭示內容之藥學組合物至一個體,其患有PD相關的症狀、次要疾病或病徵,以達到部份或完全減輕、減緩、治癒疾病、延遲發病、抑制病程發展、降低疾病嚴重性,及/或降低一或多個PD相關的症狀、次要疾病或病徵的發生。與PD相關之症狀、次要疾病或病徵包含,但不限於,震顫、僵硬、行動緩慢、走動及對話困難、姿勢和平衡受損、喪失自主運動能力、言語改變、書寫改變、睡眠問題、抑鬱、焦慮、記憶困難(例如,失智)及疲勞。「治療」亦可以是投予至患有早期該些病徵或症狀之個體,以降低PD相關之症狀、次要疾病或病徵的發生。當一或多症狀或臨床標記降低時,則該治療為「有效的」(effective)。或者是,當一症狀、次要疾病或病徵的進程減緩或中止時,則該治療為「有效的」(effective)。
「有效量」(effective amount) 在此處係指一藥劑的用量足以產生欲求的療效反應。有效量亦指一種化合物或組合物,其治療利益效果超越其毒性或有害影響。藥劑的有效量不必然能夠治癒疾病或病徵,但能夠延緩、阻礙或防止該疾病或病徵的發生,或是可緩減與疾病或病徵相關的病徵。可將治療有效量可分成一、二或更多劑,而以適當的劑型在指定期間內施用一次、二次或更多次。具體的治療有效量取決於多種因素,例如欲治療的特定狀況、個體的生理條件(如,個體重、年齡或性別)、接受治療的個體類型、治療持續時間、併行治療(如果有的話)的本質以及所用的具體配方和化合物或其衍生物的結構。舉例來說,可將治療有效量表示成活性成分的總重量,譬如以克、毫克或微克來表示;或表示成活性成分重量相對於體重的比例,譬如表示為每公斤體重多少毫克(mg/kg)。或者是,可將有效量表示成活性成分(例如,本發明藥學組合物之特定化合物的混合物,或是中草藥混合物的乙醇萃物)的濃度,例如莫耳濃度、重量濃度、體積濃度、重量莫耳濃度、莫耳分率、重量分率及混合比值。習知技藝人士可依據動物模式的劑量來計算藥劑(例如,本揭示內容之藥學組合物)的人體等效劑量(human equivalent dose, HED)。舉例來說,習知技藝人士可依據美國食品藥物管理局(US Food and Drug Administration, FDA)所公告之「估算成人健康志願者在初始臨床治療測式之最大安全起始劑量」(Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers)來估算人體使用之最高安全劑量。
「個體」(subject)及「病患」(patient)在本揭示內容為可互換的詞彙,且係指包含人類等可接受本發明藥學組合物及/或方法治療的動物。除非另有所指,否則「個體」(subject)或「病患」(patient)一詞同時意指男性及女性。據此,「個體」(subject)或「病患」(patient)一詞包含任何在接受本揭示內容之藥學組合物或治療方法後,可產生治療效益的哺乳動物。例示性之「個體」(subject)或「病患」(patient)包含,但不限於,人類、大鼠、小鼠、天竺鼠、猴子、豬、山羊、牛、馬、狗、貓、鳥及家禽。在一例示性之實施方式中,個體是一人類。
II.
發明詳細說明
(i)
藥學組合物
本發明旨在提供用以治療一個體之PD的方法,以及用以實施該方法的藥物製劑或膳食補充劑。
據此,本揭示內容的第一態樣是關於一種藥學組合物,其可用以治療一罹患或疑似罹患PD之個體。該藥學組合物包含一中草藥混合物乙醇萃物,以及一藥學上可接受的賦形劑;其中該中草藥混合物是由艾蒿(Artemisia argyi
,亦稱為銀艾草(silvery wormwood)或中國艾草(Chinese mugwort))、桑樹(Morus alba L.
,亦稱為白桑(white mulberry))、益母草(Leonurus japonicus Houtt
,亦稱為中國益母草(Chinese motherwort))、番椒(Capsicum annuum L.
,亦稱為辣椒(chili)或胡椒(pepper))、淡竹葉(Lophatherum gracile Brongn
)、川薑黃(Curcuma longa
,亦稱為白果仁(turmeric))及甘草(Glycyrrhiza uralensis
,亦稱為中國甘草(Chinese liquorice))所組成。
依據某些實施方式,是在適當溫度下,混合艾蒿、桑樹、益母草、番椒、淡竹葉、川薑黃及甘草,並以溶劑(例如,水或乙醇)萃取一段時間,以製備本發明包含活性成分(即對PD具有治療效益的成分)的萃取物。
依據所需目的,用以萃取所述中草藥(即,艾蒿、桑樹、益母草、番椒、淡竹葉、川薑黃及甘草的組合)的溶劑可以是一超臨界流體(supercritical fluid, SFC;例如二氧化碳、水、甲烷、乙烷、丙烷、乙烯、丙烯、甲醇、乙醇及丙酮)、水、C1-4
醇類(例如乙醇、1-丙醇、正丁醇、異丁醇及叔丁醇)、丙酮、乙酸乙酯、正己烷,或其組合。依據某些實施方式,是在30-100°C (例如30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100°C)的溫度下,以75-100% (例如 75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100%)乙醇萃取所述中草藥0.5-5小時(例如0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5或5小時),以得到本發明藥學組合物的萃取物。
依據某些實施例,是混合艾蒿的葉子、桑樹的葉子、益母草的葉子、番椒的葉子、淡竹葉的葉子、川薑黃的根及甘草的根後,在約50-80°C的溫度下,以95% 乙醇萃取混合的中草藥組份或中草藥混合物約3-5小時,以得到本發明藥學組合物的萃取物。在一例示性實施方式中,是在約70°C的溫度下,以95% 乙醇對所述中草藥混合物或中草藥組份(即,艾蒿的葉子、桑樹的葉子、益母草的葉子、番椒的葉子、淡竹葉的葉子、川薑黃的根及甘草的根)萃取約4小時,以得到本發明藥學組合物的萃取物。
依據本揭示內容的某些實施方式,所述中草藥組份是以約4-6 (例如,4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9或6):4-6 (例如,4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9或6):4-6 (例如,4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9或6):2-3 (例如,2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9或3):2-3 (例如,2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9或3):1:1的重量比混合。當可想見,習知技藝人士可依據所需目的來調整所述中草藥組份的比例。舉例來說,所述中草藥組份可以約4:4:4:2:2:1:1的重量比混合。或者是,所述中草藥組份可以約4.5:5:6:2.5:2:1:1的重量比混合。亦或是,所述中草藥組份可以約5:5:5:2:3:1:1的重量比混合。 依據本揭示內容某些實施例,所述中草藥組份是以約5:5:5:2.5:2.5:1:1的重量比混合並進行萃取,以得到一粗萃物(crude extract)。可接著對粗萃物進行過濾、濃縮及/或冷凍乾燥等處理,以得到粗萃物粉末或糊劑。或者是,可進一步對其進行純化(例如管注層析或沉澱),以得到精製萃取物。
依據某些實施方式,得到的萃取物包含可用以治療PD的活性成分;該些活性成分至少包含綠原酸、益母草鹼、沙夫托甙、芸香苷、異沙夫托甙、異綠原酸、4,5-二咖啡奎寧酸、槲皮素、芹菜素、甘草酸苷、二去甲氧基薑黃素、去甲氧基薑黃素、薑黃素及艾黃素。
據此,本揭示內容的第二態樣提供一種藥學組合物,其包含複數個化合物的混合物,以及一藥學上可接受的賦形劑,其中該混合物是由14種活性成分所組成,包含:
(1) 綠原酸,具有的結構;
(2) 益母草鹼,具有的結構;
(3) 沙夫托甙,具有的結構;
(4) 芸香苷,具有的結構;
(5) 異沙夫托甙,具有的結構;
(6) 異綠原酸,具有的結構;
(7) 4,5-二咖啡奎寧酸,具有的結構;
(8) 槲皮素,具有的結構;
(9) 芹菜素,具有的結構;
(10) 甘草酸苷,具有的結構;
(11) 二去甲氧基薑黃素,具有的結構;
(12) 去甲氧基薑黃素,具有的結構;
(13) 薑黃素,具有的結構;以及
(14) 艾黃素,具有的結構。
依據某些實施方式,
(1) 在該混合物中,綠原酸之重量約佔該混合物之總重量的5-10% (例如,5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10%),即5-10 wt%;
(2) 在該混合物中,益母草鹼之重量約佔該混合物之總重量的0.1-2% (例如,0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2%),即,0.1-2 wt%;
(3) 在該混合物中,沙夫托甙之重量約佔該混合物之總重量的0.1-2% (例如,0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2%),即0.1-2 wt%;
(4) 在該混合物中,芸香苷之重量約佔該混合物之總重量的5-10% (例如,5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10%),即5-10 wt%;
(5) 在該混合物中,異沙夫托甙之重量約佔該混合物之總重量的 35-45% (例如,35、35.5、36、36.5、37、37.5、38、38.5、39、39.5、40、40.5、41、41.5、42、42.5、43、43.5、44、44.5或45%),即35-45 wt%;
(6) 在該混合物中,異綠原酸之重量約佔該混合物之總重量的20-30% (例如,20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5或30%),即20-30 wt%;
(7) 在該混合物中,4,5-二咖啡奎寧酸之重量約佔該混合物之總重量的3-6% (例如,3、3.5、4、4.5、5、5.5或6%),即3-6 wt%;
(8) 在該混合物中,槲皮素之重量約佔該混合物之總重量的0.1-0.5% (例如,0.1、0.2、0.3、0.4或0.5%),即0.1-0.5 wt%;
(9) 在該混合物中,芹菜素、甘草酸苷、二去甲氧基薑黃素及去甲氧基薑黃素之個別重量分別約佔該混合物之總重量的1-3% (例如,1、2或3%),即1-3 wt%;
(10) 在該混合物中,薑黃素之重量約佔該混合物之總重量的5-10% (例如,5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10%),即5-10 wt%;以及
(11) 在該混合物中,艾黃素之重量約佔該混合物之總重量的0.1-0.5% (例如,0.1、0.2、0.3、0.4或0.5%),即0.1-0.5 wt%。
依據某些例示的實施方式,該混合物包含 7-8重量百分比的綠原酸、0.5-1重量百分比的益母草鹼、0.5-1.5重量百分比的沙夫托甙、7-8重量百分比的芸香苷、38-42重量百分比的異沙夫托甙、20-25重量百分比的異綠原酸、4-5重量百分比的4,5-二咖啡奎寧酸、0.1-0.3重量百分比的槲皮素、1-2重量百分比的芹菜素、1-2重量百分比的甘草酸苷、2-3重量百分比的二去甲氧基薑黃素、2-3重量百分比的去甲氧基薑黃素、5-7重量百分比的薑黃素,以及0.1-0.3重量百分比的艾黃素。
依據一特定實施例,該混合物包含 7.7重量百分比的綠原酸、0.8重量百分比的益母草鹼、1重量百分比的沙夫托甙、7.2重量百分比的芸香苷、40.9重量百分比的異沙夫托甙、23.8重量百分比的異綠原酸、4.8重量百分比的4,5-二咖啡奎寧酸、0.2重量百分比的槲皮素、1.2重量百分比的芹菜素、1.8重量百分比的甘草酸苷、2.2重量百分比的二去甲氧基薑黃素、2.2重量百分比的去甲氧基薑黃素、6重量百分比的薑黃素,以及0.2重量百分比的艾黃素。
本揭示內容的藥學組合物較佳是進行冷凍乾燥處理,並保存於低溫及乾燥的環境,以待之後使用。
依據實施目的之不同,可以一或多種適當的藥學上可接受之載體或賦形劑來配製本揭示內容的藥學組合物,並將本揭示內容的藥學組合物配製為固體、半固體或液體劑形,例如丸劑、片劑、膠囊、粉末、糊劑、顆粒及軟膏。如此一來,可藉由口服、頰部、局部及及腸胃外等方式投予活性成分(例如,所述中草藥或所述中草藥組份的萃取物,或是所述化合物的混合物)。在藥物劑型中,本揭示內容的藥學組合物可單獨或與其他已知用以治療PD的藥學活性劑合併投予至個體體內。適用以各投予路徑之不同劑型為習知技藝人士所熟知。須知,最佳投予路徑會隨著疾病或病狀的種類及嚴重程度而有所不同。
在某些實施方式中,本揭示內容之藥學組合物是以固體劑型作口服施予。該些固體劑型可以是膠囊、密封袋、錠片、丸劑、錠劑、粉末或顆粒。在該些劑型中,將本發明藥學組合物(包含綠原酸、益母草鹼、沙夫托甙、芸香苷、異沙夫托甙、異綠原酸、4,5-二咖啡奎寧酸、槲皮素、芹菜素、甘草酸苷、二去甲氧基薑黃素、去甲氧基薑黃素、薑黃素及艾黃素) 與至少一種藥學上可接受之賦形劑混合。任何上述之固體劑型可選擇性地包含包衣和殼層,例如腸溶包衣及用以改善任何成分之釋放率的包衣。該些包衣的範例為該技術領域所熟知的。在一實施例中,本揭示內容之藥學組合物為錠片,例如快速釋放錠片。在另一實施例中,本揭示內容之藥學組合物配製為長效釋放劑型。在再一實施方式中,本揭示內容之藥學組合物為粉末,其係包覆於軟式及硬式明膠膠囊中。
在某些實施方式中,本揭示內容之藥學組合物是以液體劑型作口服施予。液體劑型可以更包含一緩衝藥劑以維持一期望的pH值。亦可將液體劑型填充於軟式明膠膠囊中。舉例來說,液體可以包含一溶液、懸浮液、乳膠、微浮膠、沈澱物或任何期望的液體介質,其係帶有藥學組合物的活性成分。液體可加以設計來改善本發明藥學組合物的活性成分,以形成一包含藥物的乳膠或經釋放後的分散質。依據本揭示內容一實施例,是以一包含包含95%橄欖油及5% 甘油的溶劑來配製本發明藥學組合物的活性成分,以進行口服投予。
在某些實施方式中,本揭示內容之藥學組合物是適用於非口腔施予的劑型,例如注射施予,其係包含但不限於皮下、彈丸注射(bolus injection)、肌肉、腹腔及靜脈注射。醫藥組合物可以配製成油性或水性的等張懸浮液、溶液或乳膠,且可以包含處方藥劑(formulatoary agents),例如懸浮、穩定或分散藥劑。另外,組合物可以製成乾燥形式,例如粉末、晶體或冷凍乾燥的固體,並附與使用前為無菌且無熱原(pyrogen-free)的水或等張生理食鹽水。組合物亦可置於無菌的安瓶或小瓶中。
(ii)
本揭示藥學組合物之用途
本揭示內容的第二態樣是關於一種用以治療一個體之PD的方法。該方法包含對該個體投予一有效量之本揭示內容的藥學組合物。
在某些實施方式中,是以口服方式對該個體投予本揭示內容之藥學組合物。然而,本揭示內容並不侷限於此。
依據本揭示內容的實施方式,是以口服方式對該個體投予一劑或多劑(例如,2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或更多劑)的本發明藥學組合物。
在一實施方式中,該個體為一小鼠。
為產生治療功效,對小鼠投予每劑每公斤體重約1-1,000毫克之本發明藥學組合物;較佳地,約為每劑每公斤體重約10-100毫克之本發明藥學組合物;更佳地,投予每劑每公斤體重約50-70毫克之本發明藥學組合物即足以對罹患PD之個體產生治療功效。在一特定實施例中,是對個體投予每劑每公斤體重60毫克的本發明藥學組合物,以產生治療效果。
習知技藝人士可基於本揭示內容實施例所提供之動物實驗的投予劑量,來決定本發明藥學組合物的人體等效劑量。據此,本發明藥學組合物適用於人類個體的有效劑量係界於每劑每公斤體重0.1-100毫克之間;較佳地,每劑每公斤體重1-10毫克。在一較佳實施例中,人體等效劑量約為每劑每公斤體重4-6毫克。
依據某些較佳實施方式,是每日對個體投予本揭示內容之藥學組合物,至少投予7天;舉例來說,每日對個體投予本揭示內容之藥學組合物,共投予7、8、9、10、11、12、13、14或更多天。在一特定實施例中,是每日對個體投予本揭示內容之藥學組合物,共投予14天。
當可想見,習知技藝人士或臨床操作人員可依據病患的生理狀況或疾病的嚴重程度來調整劑量及療程。
依據所需目的之不同,本發明藥學組合物可單獨投予至個體,或是與其他對PD具有治療效益的治療合併投予至個體。本發明藥學組合物可在投予該其他治療之前、同時或之後,投予至個體。
可利用本發明藥學組合物及/或方法治療的個體是一哺乳動物;舉例來說,人類、小鼠、大鼠、天仁鼠、倉鼠、猴子、豬、狗、貓、馬、綿羊、山羊、牛及兔子。較佳地,該個體為一人類。
下文提出多個實驗例來說明本發明的某些態樣,以利本發明所屬技術領域中具有通常知識者實作本發明,且不應將這些實驗例視為對本發明範圍的限制。據信習知技藝者在閱讀了此處提出的說明後,可在不需過度解讀的情形下,完整利用並實踐本發明。此處所引用的所有公開文獻,其全文皆視為本說明書的一部分。實施例
材料及方法
製備本發明藥學組合物
(ATG-125)
於室溫下,將七種中草藥成分,包含艾蒿的葉子(512公克)、桑樹的葉子(512公克)、益母草的葉子(512公克)、番椒的葉子(256公克)、淡竹葉的葉子(256公克)、川薑黃的根(103公克)及甘草的根(103公克),浸泡於15公升的95%乙醇一天,之後進行過濾。保留濾液,並以相同方法再次浸泡處理該些中草藥成分。合併濾液後,置於70°C水浴槽萃取4小時,並再次過濾。重複萃取步驟二次。混合所有萃取物,並進行減壓濃縮。得到以下產率:331.11公克(14.69%)。
依據高效液相層析法(high performance liquid chromatography, HPLC)及液相色譜-質譜法(liquid chromatography-mass spectrometry, LC/MS)的分析結果,得到的乙醇萃物包含綠原酸(重量佔乙醇萃物總重量之0.38%)、益母草鹼(重量佔乙醇萃物總重量之0.04%)、沙夫托甙(重量佔乙醇萃物總重量之0.05%)、芸香苷(重量佔乙醇萃物總重量之0.36%)、異沙夫托甙(重量佔乙醇萃物總重量之2.03%)、異綠原酸(重量佔乙醇萃物總重量之1.18%)、4,5-二咖啡奎寧酸(重量佔乙醇萃物總重量之0.24%)、槲皮素(重量佔乙醇萃物總重量之0.01%)、芹菜素(重量佔乙醇萃物總重量之0.06%)、甘草酸苷(重量佔乙醇萃物總重量之0.09%)、二去甲氧基薑黃素(重量佔乙醇萃物總重量之0.11%)、去甲氧基薑黃素(重量佔乙醇萃物總重量之0.11%)、薑黃素(重量佔乙醇萃物總重量之0.3%)及艾黃素(重量佔乙醇萃物總重量之0.01%)(結果未顯示)。
在進行動物試驗前,將1.5公克的乙醇萃物溶於100毫升的溶劑(由95%橄欖油及5%甘油所組成)中,並將溶液命名為「ATG-125」溶液。
動物模式
將C57BL/6公鼠(每籠5隻小鼠,12小時光照/黑暗週期)飼養於平均恆溫(25 ± 1.0°C)、相對溼度為60-70%的環境中,可隨意取用食物及水。所有的動物試驗皆經動物保護及使用委員會批准。在適應一週後,將小鼠隨機分為四組,包含:(1)正常對照組,(2) MPTP組,(3) MPTP + ATG-125組,以及(4) MPTP + 希利治林組,其中希利治林是作為本實驗的正對照組。為建立PD模式,連續7天對小鼠注射磷酸鹽緩衝液(phosphate buffered saline, PBS;作為負對照組)或1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine, MPTP) (溶於PBS中,每公斤25毫克,腹腔注射)。於注射最後一劑MPTP後,連續14天對小鼠投予橄欖油(即,MPTP組)、ATG-125溶液(每公斤60毫克,溶於橄欖油中,口服投予;即MPTP + ATG-125組),或是希利治林(每公斤1毫克,溶於橄欖油中,腹腔注射;即,MPTP + 希利治林組)。於注射最後一劑MPTP的15天後,犠牲所有動物進行後續分析。
組織學、免疫組織化學及免疫螢光分析
將小鼠的腦組織固定於4%三聚甲醛中,進行石蠟包埋處理後,將包埋組織切為5微米厚度的組織切片。免疫染色前,依據常規方法,以二甲苯及不同濃度的酒精對組織檢體進行脫蠟。利用過氧化氫酶來阻斷內源性過氧化酶的活性。以蒸餾水洗滌組織檢體,並置於包含5%正常山羊血清之Tris緩衝液(包含0.5% TWEEN®
20、pH 7.4 (TBS-T)),反應30分鐘。之後,將組織檢體與抗TH、抗D1R、抗M1R、抗α-7R、抗α-突觸核蛋白、抗pTau S396、抗pTDP43、抗SIRT1、抗PGC1、抗UCP4抗體,以及MITOTRACKERTM
於室溫反應2小時。加入二級抗體(ALEXAFLUOR®
488、ALEXAFLUOR®
633、抗小鼠或抗兔子抗體),並於室溫反應1小時。所有的抗體皆是以2%之非免疫山羊血清(於含有TWEEN®
的磷酸鹽緩衝液(PBST))進行稀釋。將組織檢體與3,30-二氨基聯苯胺(3,30-diaminobenzidine, DAB)反應5-10分鐘,並以蘇木精或4’,6-二脒基-2-苯基吲哚(4’,6-diamidino-2-phenylindole, DAPI)染色細胞核。
統計分析
將數據表示為平均值±標準差(平均值 ± SE)。使用Mann-Whitney秩和檢定及Wilcoxon秩和檢定來比對不同組別之數據。P
< 0.05即視為具有統計意義。
實施例
1
ATG-125
溶液對
PD
相關蛋白的影響
如材料及方法所述,利用MPTP來誘發小鼠產生PD的症狀。分別對MPTP誘發的小鼠投予特定治療(包含橄欖油、ATG-125溶液及希利治林) 14天。本實驗將分析小鼠腦部之包含TH、D1R、M1R、α-7R、pTau S396及pTDP43等不同PD相關蛋白的表現量。結果分別闡述於第1到4圖。
第1及2圖的數據指出,相較於正常對照組,MPTP會降低小鼠黑質(SNC;第1圖)及紋狀體(第2圖)中TH、D1R、M1R及α-7R (四種用以治療PD的標的蛋白)的表現量(第1及2圖的(A)到(D)小圖),並增加小鼠黑質(第1圖)及紋狀體(第2圖)中α-突觸核蛋白(已知會造成PD的蛋白)的表現量(第1及2圖的(E)小圖)。ATG-125治療可顯著改善MPTP對腦部產生的負面作用(第1及2圖的(A)到(E)小圖)。值得注意的是,相較於希利治林,ATG-125治療對MPTP誘發的小鼠具有更佳的治療功效(第1及2圖的(A)到(E)小圖)。
pTau及pTDP43是二種與PD發生及進程相關的蛋白,會聚集於腦部而造成神經病變。實驗結果發現MPTP會增加紋狀體 (第3及4圖之(A)小圖)、SNC (第3及4圖之(B)小圖)、海馬迴(第3及4圖之(C)小圖)及杏仁體(第3及4圖之(D)小圖)中pTau S396及pTDP43的表現量。投予ATG-125溶液治療可顯著降低該些神經毒性蛋白於MPTP誘導小鼠的表現量(第3及4圖之(A)到(D)小圖)。
該些結果證實,本發明ATG-125溶液可藉由調節PD致病路徑中不同蛋白的表現,來達到治療PD的功效。
實施例
2
ATG-125
溶液於改善粒線體功能的功效
已知粒線體功能障礙會使PD惡化。據此,本實施例將評估ATG-125溶液是否會改善PD動物體內粒線體的功能;第5到7圖分別闡述該些結果。
相較於對照組,給予MPTP會降低海馬迴(第5到7圖的(A)小圖)、紋狀體(第5到7圖的(B)小圖)及SNC (第5到7圖的(C)小圖)中SIRT1、PGC1α及UCP4 (三種調控粒線體的生合成(biogenesis)及/或功能的蛋白)的表現量,而投予ATG-125治療則可顯著回復MPTP誘發小鼠體內該些粒線體蛋白的表現量。依據第5到7圖的分析結果,相較於希利治林 ,ATG-125對MPTP誘發小鼠可產生更佳的功效。
該些數據指出,本發明ATG-125溶液可改善MPTP誘發小鼠體內粒線體的功能。
總結上述,本揭示內容提供一種藥學組合物(即,ATG-125溶液),其可藉由調控PD致病路徑中不同蛋白的表現,以及增加PD動物體中粒線體的功能,來達到治療PD的目的。因此,本發明藥學組合物可作為一種用以預防及/或治療PD的治療藥劑,據以改善病患的壽命及生活品質。
雖然上文實施方式中揭露了本發明的具體實施例,然其並非用以限定本發明,本發明所屬技術領域中具有通常知識者,在不悖離本發明之原理與精神的情形下,當可對其進行各種更動與修飾,因此本發明之保護範圍當以附隨申請專利範圍所界定者為準。
無
為讓本發明的上述與其他目的、特徵、優點與實施例能更明顯易懂,所附圖式之說明如下:
第1圖是依據本揭示內容實施例 1所繪示之結果,其闡述經投予特定處理後,本發明ATG-125對小鼠黑質(substantia nigra, SNC)之酪胺酸羥酶(tyrosine hydroxylase, TH;(A)小圖)、第I型多巴胺受體(type 1 dopamine receptor, D1R;(B)小圖)、第I型蕈毒受體(type 1 muscarinic receptor, M1R;(C)小圖)、α7尼古丁受體(alpha-7 nicotinic receptor, α-7R;(D)小圖)及α-突觸核蛋白(α-synuclein;(E)小圖)表現量的影響;各組動物:n = 5;*P
<0.05:正常對照組相對於MPTP組;# P
<0.05:MPTP組相對於MPTP + ATG-125組;¥P
<0.05:MPTP組相對於MPTP + 希利治林(selegiline)組;
第2圖是依據本揭示內容實施例1所繪示之結果,其闡述經投予特定處理後,本發明ATG-125對小鼠紋狀體(striatum)中TH ((A)小圖)、D1R ((B)小圖)、M1R ((C)小圖)、α-7R ((D)小圖)及α-突觸核蛋白((E)小圖) 表現量的影響;各組動物:n = 5;*P
<0.05:正常對照組相對於MPTP組;# P
<0.05:MPTP組相對於MPTP + ATG-125組;¥P
<0.05:MPTP組相對於MPTP + 希利治林組;
第3圖是依據本揭示內容實施例1所繪示之結果,其闡述經投予特定處理後,本發明ATG-125對小鼠紋狀體 ((A)小圖)、SNC ((B)小圖)、海馬迴(hippocampus;(C)小圖)及杏仁體(amygdala;(D)小圖)之磷酸化tau蛋白(phosphorylated tau, pTau) S396表現量的影響;各組動物:n = 5;*P
<0.05:正常對照組相對於MPTP組;# P
<0.05:MPTP組相對於MPTP + ATG-125組;¥P
<0.05:MPTP組相對於MPTP + 希利治林組;
第4圖是依據本揭示內容實施例1所繪示之結果,其闡述經投予特定處理後,本發明ATG-125對小鼠紋狀體 ((A)小圖)、SNC ((B)小圖)、海馬迴((C)小圖)及杏仁體((D)小圖)之磷酸化43-kDa TAR DNA結合蛋白(phosphorylated 43-kDa TAR DNA-binding protein, pTDP43)表現量的影響;各組動物:n = 5;*P
<0.05:正常對照組相對於MPTP組;# P
<0.05:MPTP組相對於MPTP + ATG-125組;¥P
<0.05:MPTP組相對於MPTP + 希利治林組;
第5圖是依據本揭示內容實施例2所繪示之結果,其闡述經投予特定處理後,本發明ATG-125對小鼠海馬迴((A)小圖)、紋狀體((B)小圖)及SNC ((C)小圖)之沉默調節蛋白1 (sirtuin 1, SIRT1)表現量的影響;各組動物:n = 5;*P
<0.05:正常對照組相對於MPTP組;# P
<0.05:MPTP組相對於MPTP + ATG-125組;¥P
<0.05:MPTP組相對於MPTP + 希利治林組;
第6圖是依據本揭示內容實施例2所繪示之結果,其闡述經投予特定處理後,本發明ATG-125對小鼠海馬迴((A)小圖)、紋狀體((B)小圖)及SNC ((C)小圖)之過氧化體增生活化受體-γ共活化因子-1 (peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)-γ coactivator-1, PGC1)表現量的影響;各組動物:n = 5;*P
<0.05:正常對照組相對於MPTP組;# P
<0.05:MPTP組相對於MPTP + ATG-125組;¥P
<0.05:MPTP組相對於MPTP + 希利治林組;
第7圖是依據本揭示內容實施例2所繪示之結果,其闡述經投予特定處理後,本發明ATG-125對小鼠海馬迴((A)小圖)、紋狀體((B)小圖)及SNC ((C)小圖)之解偶聯蛋白4 (uncoupling protein 4, UCP4)表現量的影響;各組動物:n = 5;*P
<0.05:正常對照組相對於MPTP組;# P
<0.05:MPTP組相對於MPTP + ATG-125組;¥P
<0.05:MPTP組相對於MPTP + 希利治林組。
無
Claims (15)
- 一種用以治療帕金森氏症的藥學組合物,包含: 一綠原酸(chlorogenic acid)、益母草鹼(leonurine)、沙夫托甙(schaftoside)、芸香苷(rutin)、異沙夫托甙(schaftoside)、異綠原酸(chlorogenic acid)、4,5-二咖啡奎寧酸(4,5-dicaffeoylquinic acid)、槲皮素(quercetin)、芹菜素(apigenin)、甘草酸苷(glycyrrhizic acid)、二去甲氧基薑黃素(bisdemethoxycurcumin)、去甲氧基薑黃素(demethoxycurcumin)、薑黃素(curcumin)及艾黃素(artemisetin)的混合物;以及 一藥學上可接受的賦形劑。
- 如請求項1所述之藥學組合物,其中該混合物包含 5-10重量百分比的該綠原酸、0.1-2重量百分比的該益母草鹼、0.1-2重量百分比的該沙夫托甙、5-10重量百分比的該芸香苷、35-45重量百分比的該異沙夫托甙、20-30重量百分比的該異綠原酸、3-6重量百分比的該4,5-二咖啡奎寧酸、0.1-0.5重量百分比的該槲皮素、1-3重量百分比的該芹菜素、1-3重量百分比的該甘草酸苷、1-3重量百分比的該二去甲氧基薑黃素、1-3重量百分比的該去甲氧基薑黃素、5-10重量百分比的該薑黃素,以及0.1-0.5重量百分比的該艾黃素。
- 如請求項2所述之藥學組合物,其中該混合物包含 7-8重量百分比的該綠原酸、0.5-1重量百分比的該益母草鹼、0.5-1.5重量百分比的該沙夫托甙、7-8重量百分比的該芸香苷、38-42重量百分比的該異沙夫托甙、20-25重量百分比的該異綠原酸、4-5重量百分比的該4,5-二咖啡奎寧酸、0.1-0.3重量百分比的該槲皮素、1-2重量百分比的該芹菜素、1-2重量百分比的該甘草酸苷、2-3重量百分比的該二去甲氧基薑黃素、2-3重量百分比的該去甲氧基薑黃素、5-7重量百分比的該薑黃素,以及0.1-0.3重量百分比的該艾黃素。
- 如請求項1所述之藥學組合物,其中該混合物是於約30-100°C的溫度下,利用乙醇萃取艾蒿(Artemisia argyi )、桑樹(Morus alba L. )、益母草(Leonurus japonicus Houtt )、番椒(Capsicum annuum L. )、淡竹葉(Lophatherum gracile Brongn )、川薑黃(Curcuma longa )及甘草(Glycyrrhiza uralensis ) 0.5-5小時所製備。
- 如請求項4所述之藥學組合物,其中該混合物是於約50-80°C的溫度下,利用95%乙醇萃取該艾蒿的葉子、該桑樹的葉子、該益母草的葉子、該番椒的葉子、該淡竹葉的葉子、該川薑黃的根及該甘草的根3-5小時所製備。
- 如請求項5所述之藥學組合物,其中在萃取過程中,該艾蒿的葉子、該桑樹的葉子、該益母草的葉子、該番椒的葉子、該淡竹葉的葉子、該川薑黃的根及該甘草的根是以約4-6:4-6:4-6:2-3:2-3:1:1的重量比混合。
- 如請求項6所述之藥學組合物,其中該艾蒿的葉子、該桑樹的葉子、該益母草的葉子、該番椒的葉子、該淡竹葉的葉子、該川薑黃的根及該甘草的根是以約5:5:5:2.5:2.5:1:1的重量比混合。
- 一種用以治療帕金森氏症的藥學組合物,包含: 一中草藥混合物的乙醇萃物,其中該中草藥混合物是由艾蒿、桑樹、益母草、番椒、淡竹葉、川薑黃及甘草所組成;以及 一藥學上可接受的賦形劑。
- 如請求項8所述之藥學組合物,其中該中草藥混合物是由該艾蒿的葉子、該桑樹的葉子、該益母草的葉子、該番椒的葉子、該淡竹葉的葉子、該川薑黃的根及該甘草的根所組成。
- 如請求項9所述之藥學組合物,其中在該中草藥混合物中,該艾蒿的葉子、該桑樹的葉子、該益母草的葉子、該番椒的葉子、該淡竹葉的葉子、該川薑黃的根及該甘草的根的重量比約為4-6:4-6:4-6:2-3:2-3:1:1。
- 如請求項10所述之藥學組合物,其中該重量比約為5:5:5:2.5:2.5:1:1。
- 如請求項1或請求項8所述之藥學組合物於製備一藥物的用途,其中該藥物係用以治療一個體的帕金森氏症。
- 如請求項12所述之用途,其中是以口服方式對該個體投予該藥物。
- 如請求項13所述之用途,其中是每日對該個體投予該藥物,至少投予7天。
- 如請求項14所述之用途,其中是每日對該個體投予該藥物,至少投予14天。
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CN115461050A (zh) * | 2020-09-11 | 2022-12-09 | 李宗谚 | 药学组合物及其于治疗肌少症的用途 |
CN115461050B (zh) * | 2020-09-11 | 2023-11-28 | 李宗谚 | 药学组合物及其于治疗肌少症的用途 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
TWI770608B (zh) | 2022-07-11 |
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