CN102475699A - 益母草碱在制备防治帕金森病药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属中药制药领域，涉及益母草碱SCM198在制备防治帕金森病的药物组合物中的应用。本发明通过神经毒素6-OHDA诱导神经细胞与大鼠损伤，结果显示，益母草碱SCM198能够改善PD模型大鼠行为学变化；增加受损神经细胞的存活率，提高抗氧化酶超氧化物岐化酶活性，减少活性氧簇过度生成，稳定线粒体膜电位，减少凋亡细胞，调控Bax与Bcl2基因与蛋白变化水平，结果证明，所述的益母草碱SCM198对PD模型具有保护作用，可用于制备防治PD的药物。
Description
技术领域
本发明属中药制药领域。涉及益母草碱SCM198新的药用用途，具体涉及益母草碱SCM198在制备防治帕金森病(Parkinson’s disease，PD)的药物组合物中的应用。
背景技术
帕金森病是常见的慢性神经退行性疾病，在我国65岁以上人群中患病率为1.67％，且有逐年增高的趋势。晚期病例往往全身僵硬，生活不能自理，是中老年人常见的致残疾患之一。目前，拟多巴胺药物作为临床治疗的主导用药，仅能在疾病早期缓解症状，且会引起症状波动和运动障碍等严重副作用。对于PD病因的大量研究显示，氧化应激、线粒体功能障碍、凋亡在黑质多巴胺能神经元死亡的病理过程中发挥重要作用，可以成为药物治疗的作用靶点。
益母草为唇形科益母草属(Leonurus)植物，现有技术公开了其主要成分为益母草碱(Leonurine)、水苏碱，功能主治活血祛淤、利水消肿。中华人民共和国药典(2000年版)中用于月经不调、痛经、经闭、恶露不尽、水肿尿少、急性肾炎水肿的治疗。曾有文献报道将益母草注射液用于脑缺血的治疗，取得良好效果。有研究结果显示，益母草的混合提取物对缺血性中风模型大鼠具有显著的保护作用，并进一步阐明其特异单体成分益母草碱在神经保护中发挥重要作用(中国专利申请号：201010187017.4)。然而，益母草碱对慢性神经退行性疾病的效应尚未见报道。SCM198是基于益母草碱分子结构化学合成的化合物。本发明拟选择常见的慢性神经退行性疾病——帕金森病，根据益母草碱(SCM198)防治PD的实验证据，拓展益母草碱(SCM198)的新的应用指征。
发明内容
本发明的目的在于提供益母草碱SCM198新的药用用途，具体涉及益母草碱SCM198在制备防治帕金森病(Parkinson’s disease，PD)的药物组合物中的应用。
本发明所述益母草碱(SCM198)是基于中草药益母草的活性单体益母草碱的结构而化学合成的化合物。其分子式为：C14H21N3O5。
本发明应用神经毒素6-羟基多巴(6-hydroxydopamine，6-OHDA)损伤人源性神经细胞株SH-SY5Y细胞，制备帕金森病的细胞模型，结果表明，益母草碱(SCM198)能显著改善受损细胞的存活率，表现为提高细胞数量(MTT数值)，降低乳酸脱氢酶(LDH)漏出，并且减少受损细胞内活性氧簇(ROS)的过度生成，提高超氧化物岐化酶(SOD)的活性，维持线粒体膜电位的稳定，减少凋亡细胞数目，并上调抗凋亡分子Bcl2，下调促凋亡分子Bax的mRNA与蛋白表达水平。在整体试验中，应用6-OHDA纹状体内注射制备PD大鼠模型，检测预给药SCM198对模型大鼠行为学的影响。结果显示，益母草碱(SCM198)显著减少阿朴吗啡诱导的旋转行为，减轻程度与阳性参照药物左旋多巴的效果相似。实验结果证明，益母草碱(SCM198)对神经毒素6-OHDA损伤的神经细胞具有保护作用，并改善6-OHDA损伤导致的PD模型大鼠的行为学变化，可用于制备防治PD的药物。
本发明的优点有：
1，益母草碱SCM198通过改善帕金森病模型大鼠的行为学变化防治帕金森病。
2、益母草碱SCM198通过提高6-OHDA损伤的神经细胞的存活率、减少乳酸脱氢酶漏出率、提高抗氧化酶超氧化物岐化酶的活性、减少活性氧簇过度生成、稳定线粒体膜电位、减少凋亡细胞、调节Bax与Bcl2的mRNA与蛋白表达保护神经细胞免于神经毒素的损伤。
3，拓展了益母草碱(SCM198)的新的应用指征：可用于制备PD的防治药物。
为了便于理解，以下将通过具体的附图和实施例对本发明进行详细地描述。需要特别指出的是，具体实例和附图仅是为了说明，显然本领域的普通技术人员可以根据本文说明，在本发明的范围内对本发明做出各种各样的修正和改变，这些修正和改变也纳入本发明的范围内。
附图说明
以下图表中数值以均值±标准误表示，*表示与正常对照组(或伪手术组)相比较p＜0.05，#表示与6-OHDA模型组比较p＜0.05。
图1：SCM198显著改善6-OHDA导致的SH-SY5Y细胞数量减少；
图2：SCM198改善6-OHDA诱导的SH-SY5Y细胞形态学改变；
图3：SCM198显著减轻6-OHDA诱导的LDH漏出；
图4：SCM198显著提高6-OHDA损伤的SH-SY5Y细胞的超氧化物岐化酶活性；
图5：SCM198显著改善6-OHDA导致的SH-SY5Y细胞内ROS过度生成；
图6：SCM198稳定线粒体膜电位；
图7：SCM198显著减少6-OHDA导致的SH-SY5Y细胞凋亡；
图8：SCM198上调Bcl2，下调Bax基因表达水平；
图9：SCM198上调Bcl2，下调Bax蛋白表达水平；
图10：SCM198预给药显著减轻6-OHDA纹状体内注射导致的PD模型大鼠旋转行为变化。
具体实施方式
实施例1细胞实验
本发明采用经典的神经毒素6-OHDA孵育24h损伤人源性神经细胞株SH-SY5Y细胞，根据MTT检测细胞存活率的结果选用8CM198的浓度为10-7～10-5mM。治疗药物均采用预处理2h的方式。而且以维生素E为阳性对照药物，显示维生素E 10-5mM具有与SCM19810-6mM与10-5mM相似的作用效果。明确SCM198的细胞保护作用以后，继续以比色法检测细胞外液LDH水平，评价细胞损伤程度；以比色法与荧光分析方法检测SOD活性与ROS生成，评价SCM198对抗氧化系统的作用；以荧光显微镜分析线粒体膜电位的变化，评价SCM198对细胞线粒体功能稳定性是否具有稳定作用；以Hoechst染色、RT-PCR与Western blotting技术检测细胞凋亡及其调节分子的变化，评价SCM198对细胞凋亡通路的影响。以上实验结果证明，SCM198通过其抗氧化、稳定线粒体膜电位与抗凋亡作用保护神经细胞免于神经毒素的损伤，可用于制备防治PD的药物。
实施例2整体实验
本发明采用国际学术界公认的6-OHDA纹状体内注射的方法制备PD大鼠模型。采用灌胃的给药方式，提前3天给药，持续到造模后4周，计数阿朴吗啡诱导大鼠的旋转行为。实验数据进行单因素方差分析，结果显示SCM198显著PD大鼠的减少旋转次数，表明SCM198减轻6-OHDA导致的神经损伤。
综上所述，SCM198对于6-OHDA导致的PD整体与细胞模型均具有保护作用，可用于制备PD的防治药物。
Claims (4)
1.益母草碱SCM198在制备防治帕金森病的药物组合物中的用途。
2.按权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的益母草碱SCM198，其分子式为：C14H21N305。
3.按权利要求1的用途，其特征在于，所述的益母草碱SCM198通过改善帕金森病模型大鼠的行为学变化防治帕金森病。
4.按权利要求1的用途，其特征在于，所述的益母草碱SCM198通过提高6-OHDA损伤的神经细胞的存活率、减少乳酸脱氢酶漏出率、提高抗氧化酶超氧化物岐化酶的活性、减少活性氧簇过度生成、稳定线粒体膜电位、减少凋亡细胞、调节Bax与Bcl2的mRNA与蛋白表达保护神经细胞免于神经毒素的损伤。
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