CN101366709A - 姜黄素的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了姜黄素的药物新应用，即姜黄素在预防和/或治疗帕金森病中的应用。用姜黄素作用于MPTP构建的帕金森病小鼠模型后，显示它能够有效地促进黑质酪氨酸羟化酶的表达，减轻神经毒素对黑质酪氨酸羟化酶的损伤，减少多巴胺能神经元的损伤，促进损伤后多巴胺生物合成，促进损伤后多巴胺能神经元的修复和生长；还能够抑制星形胶质细胞分泌胶质纤维酸性蛋白，减少神经毒素对星形胶质细胞的刺激，减轻脑组织炎症；另外能够抑制诱导型一氧化氮合酶的表达，减轻神经毒素对诱导型一氧化氮合酶的诱导，抑制脑内氧化应激反应增强。由此可见姜黄素能够有效地减少多巴胺能神经元损伤，从而在研制预防和/或治疗帕金森病药物中有巨大的潜在价值。
Description
技术领域
本发明属于中草药领域，具体涉及姜黄素在制备治疗和/或预防帕金森病中的应用。
背景技术
帕金森病(Parkinson disease，PD)是指一种多发生于中老年期的，缓慢进展的神经系统退行性疾病。国外报道它在55岁以上人群患病率达到百分之一。美国目前约有100万PD患者，而我国目前的患病人数约为200万，随着人口的老龄化，这个数字将会在未来十年中大幅度升高。这已引起世界各国对PD的重视和研究经费投入。
帕金森病的主要病理改变为中脑黑质致密部多巴胺(dopamine，DA)能神经元大量变性死亡、纹状体DA递质含量下降，从而导致肢体静止性震颤、肌强直、运动迟缓与姿势步态障碍。
迄今，PD的病因尚不明了，但除少数(<10％)患者是与遗传有关外，绝大多数患者与遗传无关，而属于散发性的。
目前PD的治疗进展：
1、药物治疗：因为PD的病理生化基础是选择性中脑黑质DA能神经元的变性死亡，而导致基底节纹状体神经递质DA的显著减少，临床上在补充DA前体左旋多巴制剂之后，患者的症状和体征可以得到的明显改善。因此，长期以来左旋多巴制剂和可调节DA能神经元受体兴奋性的多巴胺受体激动剂成为治疗PD的主要药物。但这些药物对导致疾病的中脑黑质DA能神经元变性死亡并无作用，它们只是一种对症治疗；同时，由于长期大量使用左旋多巴制剂后(一般4～5年后)，患者可出现药效减退和异动症等副作用；这些因素限制了患者，尤其是中晚期患者的治疗。
2、外科治疗：立体定向外科手术治疗PD始于40年代。欧美的医生采用苍白球和丘脑毁损术来治疗PD，并取得了一定的效果，一直到60年代，苍白球和丘脑毁损术成为治疗PD的重要手段；随着左旋多巴制剂作为药物的副作用逐步凸现，这种方法又开始受到人们的关注。但是作为一种手术方法，不可避免地存在较高的风险性和医疗费用；同时该手术疗法的长期疗效并不令人满意，而且也存在许多副作用或并发症。因此人们仍在努力寻找具有更好效果且更低副作用的药物来预防和治疗帕金森病。
目前PD的研究主要依赖动物模型，其中广泛使用的是用1-甲基-4苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine，MPTP)制作的C57BL小鼠模型。在这种模型脑内都有DA能神经元变性死亡和DA含量的减低，以及星形胶质细胞增生等PD的病理特征。MPTP被C57BL小鼠的胶质细胞摄取，经单胺氧化酶-B(MAO-B)转化成为1-甲基-4-苯基吡啶(MPP+)，再被DA神经元的树突主动摄取，通过抑制线粒体的呼吸链导致DA能神经元损害。
姜黄(curcum a longa L.)是一种多年生的草本植物，在亚洲的热带地区广为栽培。姜黄素(curcum，Cur)是从姜黄根茎中提取的一种酚性色素，是姜黄的重要活性成分，具有抗肿瘤、抗氧化、抗炎、降血脂等广泛的药理作用，所有这些都是PD病理相关的关键过程。流行病学研究显示，在印度，一个姜黄使用广泛的国家，PD的患病率明显低于其他一些国家(Ringman JM，et al.，Curr Alzheimer Res.2005；2(2)：131-136)。由此可见，姜黄素可能对于预防PD有一定的效果，但确切的效果目前未见有报道。
发明内容
基于上述姜黄素的药理作用与PD病理特征的关联，以及它对于PD预防的可能效果，本发明的目的就是验证姜黄素在预防和/或治疗PD中的效果。
为达到上述目的，发明人采用MPTP动物模型，选定三个参数进行了测定，这三个参数为：黑质酪氨酸羟化酶(tyrosine hydroxylase，TH)，诱导型一氧化氮合酶(inducible NitricOxide Synthase，iNOS)和胶质原纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)。
本发明利用MPTP构建的小鼠模型，将实验小鼠随机分为正常对照组、MPTP组、姜黄素+MPTP组(即治疗组)，以及溶剂对照组(DMSO)，应用免疫组化法观察了TH阳性神经元数目以及星形胶质细胞的标志物GFAP的变化；利用蛋白印迹法(Western blot)检测了TH、iNOS以及GFAP在黑质纹状体中表达水平的变化。
免疫组化结果显示，在小鼠黑质部位，MPTP组TH阳性神经元数目明显少于正常对照组及治疗组，GFAP阳性神经元数目明显多于正常对照组及治疗组。Western blot结果显示，治疗组小鼠中TH蛋白表达较MPTP组的TH蛋白表达明显增加，并呈现剂量依赖性；治疗组的iNOS蛋白表达较MPTP组的蛋白表达显著减少；治疗组的GFAP蛋白表达与MPTP组相比明显减少，但是MPTP组与溶剂对照组(MPTP+DMSO)相比没有明显变化。
由以上实验结果可知，首先，姜黄素能够促进黑质酪氨酸羟化酶的表达，减轻神经毒素(MPTP)对黑质酪氨酸羟化酶(TH)的损伤，减少多巴胺能神经元的损伤，促进损伤后多巴胺的生物合成，促进损伤后多巴胺能神经元的修复和生长；
其次，姜黄素能够抑制星形胶质细胞分泌胶质纤维酸性蛋白，减轻神经毒素对星形胶质细胞的刺激，减轻脑组织炎症；
再次，姜黄素还能够抑制诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的表达，减轻神经毒素对iNOS的诱导，抑制脑内氧化应激反应增强。
综上所述，姜黄素可应用于制备预防和/或治疗帕金森病的药物，可以有效地减少多巴胺能神经元损伤，从而在研制新型的预防和/或治疗帕金森病药物方面有巨大的潜在价值。
附图说明
图1A显示了黑质部位TH阳性表达的神经元，DAB显色，其中A为正常组，B为MPTP，C为MPTP+DMSO，D为MPTP+姜黄素(50mg/kg)，标尺：1(A，B，C，D)＝200μm；图1B显示了纹状体部位TH阳性纤维，DAB显色，其中A为正常组，B为MPTP，C为MPTP+DMSO，D为MPTP+姜黄素(50mg/kg)，标尺：1(a，b，c，d)＝2000μm，(n＝6)；图1C显示了黑质TH阳性细胞计数结果，图中自左向右依次为正常组，MPTP组，MPTP+DMSO组，MPTP+姜黄素组(50mg/kg)。
图2A显示了黑质部位GFAP阳性表达的神经元，DAB显色，A为正常组，B为MPTP，C为MPTP+DMSO，D为MPTP+姜黄素(50mg/kg)，标尺：1(A，B，C，D)＝20μm，(n＝6)；图2B显示了黑质GFAP阳性细胞计数结果，图中自左向右依次为正常组，MPTP组，MPTP+DMSO组，MPTP+姜黄素组(50mg/kg)。
图3显示了姜黄素对黑质TH阳性表达的影响，图中自左向右依次为正常对照组，MPTP组，MPTP+DMSO组，MPTP+姜黄素组(5mg/kg)，MPTP+姜黄素组(50mg/kg)，MPTP+姜黄素组(150mg/kg)，(n＝6)。
图4显示了姜黄素对黑质iNOS，GFAP阳性表达的影响，自左向右依次为正常对照组，MPTP组，MPTP+DMSO组，MPT P+姜黄素组(50mg/kg)，(n＝6)。
具体实施例
以下结合具体实施例，对本发明作进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非用于限定本发明的范围。
以下实施例中，酪氨酸羟化酶(TH)多克隆抗体购自美国Chemicon公司，诱导型一氧化氮合酶(iNOS)多克隆抗体购自美国Sigma公司，胶质纤维酸性蛋白(GFAP)多克隆抗体购自美国BioVision公司，β-actin购自美国Sigma公司，MPTP购自美国Sigma公司，姜黄素购自美国Sigma公司。
以下实施例中涉及的统计学分析，结果均采用均数±标准差(mean±SD)表示，方差分析，全部数据的统计由SPSS 10.0软件包完成。
酪氨酸羟化酶(TH)是儿茶酚胺类活性物质生物合成的限速酶，在DA生物合成的调节中发挥重要作用，PD动物模型及PD患者的TH从基因表达到酶蛋白含量及酶活性都有广泛的异常改变。
诱导型一氧化氮合酶(iNOS)能够催化精氨酸生成一氧化氮(NO)。病理状态下iNOS一旦表达后可持续存在，产生大量的NO。NO作为氧自由基的一种，大量的证据表明其神经毒性在PD的发病中起到重要的作用。在中枢神经系统中，高浓度的NO可透过细胞膜、线粒体膜等生物膜，修饰某些蛋白质的巯基、血红素辅基及铁硫中心，从而抑制各种线粒体呼吸链复合体的活力；另一方面NO可以与超氧阴离子(O2-)发生快速反应，生成强氧化性的过氧化亚硝基(peroxynitrite，ONOO-)，从而引起蛋白质、类脂质及DNA氧化，或分解转化为OH-自由基，对细胞有不可逆的氧化损伤。
胶质纤维酸性蛋白(GFAP)是星形胶质细胞的标志物，它参与神经元内环境的维持和血脑屏障。在脑损伤的炎症中会出现以GFAP为特征的纤维化。这种纤维形成“疤痕”，有隔离和控制细胞外液的离子和分子成分(如K+，神经递质等)的作用，因此GFAP与脑组织的炎症有密切关联。
实施例1、动物的分组及注射
取雄性8周龄健康C57BL小鼠(上海BK动物实验有限公司)60只，体重20g左右，随机分为6组，每组各10只，具体如下：
正常对照组：腹腔注射生理盐水12天；
MPTP组(模型组)：30mg/kg MPTP连续腹腔注射5天后，改用生理盐水连续注射7天；
治疗1组：30mg/kg MPTP连续腹腔注射5天后，改用5mg/kg姜黄素连续注射7天；
治疗2组：30mg/kg MPTP连续腹腔注射5天后，改用50mg/kg姜黄素连续注射7天；
治疗3组：30mg/kg MPTP连续腹腔注射5天后，改用150mg/kg姜黄素连续注射7天；
溶剂对照组：30mg/kg MPTP连续腹腔注射5天后，改用相同体积1％的DMSO连续注射7天。
实施例2、免疫组化分析
2.1、免疫组化法检测黑质TH阳性细胞表达的变化
取实施例1的6组小鼠，腹腔注射3％戊巴比妥(每千克体量0.15mL)麻醉后，用0.9％生理盐水100ml(室温)和4％多聚甲醛250ml(4℃)经左心室升主动脉灌注固定脑组织，取鼠脑中脑节段，浸入4℃固定液中24小时。将固定后的鼠脑中脑节段进行梯度乙醇脱水、二甲苯透明、石蜡包埋，进行连续冠状石蜡切片(片厚：6μm)，选取中脑黑质、纹状体部位，免疫组化染色烘片60～65℃ 4h、二甲苯、梯度乙醇脱蜡至水，0.01MPBS洗涤三次，每次5min；加新鲜配制的3％H2O2，室温孵育10min；0.01M PBS洗涤三次，每次5min；微波修复，高火2min，使其快速达到95℃左右，低火维持12～14min，自然冷却至室温；0.01M PBS洗涤三次，每次5min；用5％羊血清(Vector Laboratories Inc.，USA)封闭，37℃孵育1h，加一抗兔源TH抗体(1:200稀释，Vector Laboratories Inc.，USA)，4℃孵育过夜；37℃复温1h，0.01M PBS洗涤三次，每次5min，加生物素结合的羊抗小鼠IgG(1：50稀释，Vector Laboratories Inc.，USA)，37℃孵育1h；加辣根过氧化物酶(HRP)标记的生物素卵白素复合物(Vector Laboratories Inc.，USA)，37℃孵育1h；0.01M PBS洗涤三次，每次5min；DAB反应，室温下反应1～5min；梯度乙醇脱水，二甲苯透明，中性树胶封片；荧光显微镜拍照，结果如图1A、1B所示；将黑质TH阳性细胞计数并绘制柱型图，结果如图1C所示。
由图1C的结果可见，与正常对照组相比，MPTP组的TH阳性细胞数明显减少(P<0.05)，溶剂对照组(MPTP+DMSO)与MPTP组相比TH阳性细胞有所增加，但无统计学差异(P>0.05)，而治疗组(MPTP+姜黄素)较MPTP组的TH阳性细胞数明显增加(P<0.05)。
此外，由图1A、1B可见，治疗组和溶剂对照组(MPTP+DMSO)的黑质TH阳性神经元突起均明显增多，突起的长度增加。与正常对照组相比，MPTP组的TH阳性纤维明显变淡，溶剂对照组与MPTP组相比TH阳性纤维没有明显变化，而治疗组与MPTP组比TH阳性纤维明显增加。
由此可见，姜黄素可以促进TH的表达，减轻神经毒素对黑质TH的损伤，而TH在DA生物合成的调节中发挥重要作用，因此姜黄素可以减少DA能神经元的损伤，促进损伤后的DA生物合成，从而促进DA能神经元的修复和生长。
2.2、免疫组化法检测黑质胶质纤维酸性蛋白(GFAP)阳性细胞数表达的变化
本实施例免疫组化法中所用一抗为兔源GFAP抗体(1：1000稀释，Vector LaboratoriesInc.，USA)，其余步骤同以上2.1，结果如图2A所示，将黑质GFAP阳性细胞计数并绘制柱型图，结果如图2B所示。
由图2A和2B的结果可见，与正常对照组相比，MPTP组的GFAP阳性细胞数明显增多，溶剂对照组与MPTP组相比GFAP阳性细胞几乎没有明显变化，而治疗组(MPTP+姜黄素50mg/kg)与MPTP组相比GFAP阳性细胞数明显减少。
由此可见，MPTP的毒性作用可以刺激自身星形胶质细胞增加，导致成熟星形细胞分泌GFAP增加；而姜黄素能够在一定程度上减少神经毒素对星形胶质细胞的刺激，抑制星形胶质细胞分泌GFAP。由于姜黄素能够明显减少GFAP阳性细胞的数量，而GFAP与脑组织的炎症有密切联系，因此姜黄素可以用于减少脑组织炎症。
实施例3、免疫印迹(Western blot)检测
3.1、姜黄素对黑质TH蛋白阳性表达(相对值)的影响
将实施例1中(1)—(6)组小鼠分离的黑质组织按比例加入裂解液(1mmol/L Tris，50mmol/L氯化钠，0.03μmol/L焦磷酸钠，50mmol/L氟化钠，1％ Triton X-100，1mmol/L苯甲基磺酰氟，1mmol/L钒酸钠，20μg/mL抑肽酶)，制成50mg/mL匀浆液，15000r/min 4℃离心15min，取上清液于-80℃保存，用二辛可宁酸(bicinchoninic acid，BCA)法测定裂解液中总蛋白质含量；在组织匀浆中加入2×样品缓冲液对半稀释，煮沸5min，6000r/min离心3min，取上清液上样，取30μg样本经10％十二烷基磺酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)凝胶上分离蛋白；转膜后室温下封闭2h，加入TH多克隆抗体(1：200稀释)4℃过夜，再与HRP标记的二抗(1：10000稀释，美国Pierce公司)室温下摇育1h，用增强型化学发光显色系统(美国Pierce公司)显示蛋白条带，感光在胶片上，结果如图3所示，将图3中蛋白表达的灰度值与β-actin灰度值相比，计算得到黑质TH蛋白阳性表达相对值，结果如表1所示。
表1、蛋白印迹法检测黑质TH、GFAP和iNOS的蛋白阳性表达(相对值*
| 黑质TH蛋白阳性表达 | 黑质GFAP蛋白阳性表达 | 黑质iNOS蛋白阳性表达 | |
| 正常组 | 1.4234±0.0935 | 1.3695±0.1174 | 0.0903±0.05342 |
| MPTP组 | 0.3738±0.03219 | 2.4788±0.2093 | 1.3503±0.03734 |
| 治疗1组 | 0.6497±0.0658 | — | — |
| 治疗2组 | 1.1340±0.0623 | 1.8431±0.1559 | 0.1485±0.07182 |
| 治疗3组 | 1.219±0.3024 | — | — |
| 溶剂对照组 | 0.3932±0.05821 | 1.2352±0.1183 | 1.3204±0.0732 |
*阳性表达相对值＝蛋白表达的灰度值/β-actin灰度值
由图3和表1的结果可见，给予不同剂量(5mg/kg、50mg/kg和150mg/kg)姜黄素干预的小鼠黑质TH蛋白表达(0.6497±0.0658，1.1340±0.0623和1.219±0.3024)均较MPTP组(0.3738±0.03219)明显增加(P<0.05，P<0.01和P<0.01)，而与正常对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)。
治疗后的MPTP诱导小鼠的黑质中TH阳性表达均有不同程度的增加，均明显高于单独给予MPTP组小鼠的TH阳性表达，而且有一定的剂量依赖性。因此认为姜黄素能够促进TH蛋白的表达，减轻神经毒素对黑质TH的损伤，TH与DA生物合成有着密切的联系，由此认为姜黄素能弥补黑质纹状体系统DA含量不足，促进DA能神经元的修复和生长，为治疗PD提供了线索。
3.2、姜黄素对黑质GFAP蛋白阳性表达(相对值)的影响
本实施例蛋白印迹法中所用一抗为GFAP多克隆抗体(1：1000稀释)，其余步骤同实施例3.1，结果如图4所示，将图4中蛋白表达的灰度值与β-actin灰度值相比，计算得到黑质GFAP蛋白阳性表达相对值，结果如表1所示。
由图4和表1的结果可见治疗2组的GFAP蛋白表达(1.8431±0.1559)与MPTP组(2.4788±0.2093)相比明显减少(P<0.05)，但是治疗2组较正常对照组(1.3695±0.1174)明显增加(P<0.05)。
MPTP组小鼠黑质中GFAP的表达高于正常对照组小鼠，而给予姜黄素(50mg/kg)治疗的MPTP组小鼠GFAP的表达又比MPTP组有一定程度的减少。据此认为，小鼠脑组织受到MPTP的毒性作用，可以刺激自身星形胶质细胞增加，导致成熟星形胶质细胞分泌GFAP增加，而姜黄素能够在一定程度上减少神经毒素对星形胶质细胞的刺激，抑制星形胶质细胞分泌GFAP。由于姜黄素能够明显减少GFAP阳性细胞的数量，而GFAP与脑组织的炎症有密切联系，因此可以用于减少脑组织炎症，从而减少对DA的进一步病理性损伤，降低PD的发病几率。
3.3、姜黄素对黑质iNOS蛋白阳性表达(相对值)的影响
本实施例蛋白印迹法中所用一抗为兔抗小鼠iNOS多克隆抗体(1：100稀释)，其余步骤同实施例3.1，结果如图4所示，将图4中蛋白表达的灰度值与β-actin灰度值相比，计算得到黑质iNOS蛋白阳性表达相对值，结果如表1所示。
由图4和表1的结果可见，治疗2组(姜黄素50mg/kg)的iNOS蛋白表达(0.1485±0.07182)较MPTP组的蛋白表达(1.3503±0.03734)显著减少(P<0.05)。
MPTP组小鼠中iNOS表达高于正常对照组小鼠，说明MPTP可明显诱导iNOS表达上调，而给予姜黄素(50mg/kg)治疗的MPTP组小鼠iNOS的表达又比MPTP组有显著的减少，由此可见，姜黄素可以减少神经毒素对iNOS的诱导，抑制iNOS的表达，抑制脑内氧化应激反应增强，从而保护DA能神经元，避免发生变性。
本发明将姜黄素作用于MPTP构建的PD动物模型后，实验结果显示它能够有效地促进黑质TH的表达，减轻神经毒素对黑质TH的损伤，减少DA能神经元的损伤，促进损伤后DA生物合成，促进损伤后DA能神经元的修复和生长；还能够抑制星形胶质细胞分泌GFAP，减小神经毒素对星形胶质细胞的刺激，降低脑组织炎症；另外可以抑制iNOS的表达，减少神经毒素对iNOS的诱导，抑制脑内氧化应激反应增强。
综上所述，姜黄素可应用于制备预防和/或治疗帕金森病的药物，能够有效地减少DA能神经元损伤，从而在研制新型的预防和/或治疗帕金森病药物方面有巨大的潜在价值。
Claims (12)
1.姜黄素(curcum)用于制备预防和/或治疗帕金森病的药物。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物用于促进黑质酪氨酸羟化酶的表达。
3.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述药物用于减轻神经毒素对黑质酪氨酸羟化酶的损伤。
4.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述药物用于减少多巴胺能神经元的损伤。
5.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述药物用于促进损伤后多巴胺生物合成。
6.、如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述药物用于促进损伤后多巴胺能神经元的修复和生长。
7.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物用于抑制星形胶质细胞分泌胶质纤维酸性蛋白。
8.如权利要求1或7所述的应用，其特征在于，所述药物用于减轻神经毒素对星形胶质细胞的刺激。
9.如权利要求1或7所述的应用，其特征在于，所述药物用于减轻脑组织炎症。
10.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物用于抑制诱导型一氧化氮合酶的表达。
11.如权利要求1或10所述的应用，其特征在于，所述药物用于减轻神经毒素对诱导型一氧化氮合酶的诱导。
12.如权利要求1或10所述的应用，其特征在于，所述药物用于抑制脑内氧化应激反应增强。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Open date: 20090218 |