CN115444838A - 一种高生物利用度南极磷虾油叶黄素复合软胶囊及其制备方法 - Google Patents
一种高生物利用度南极磷虾油叶黄素复合软胶囊及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本申请公开了一种高生物利用度南极磷虾油叶黄素复合软胶囊及其制备方法,属于叶黄素软胶囊技术领域。该制备方法包括下述步骤:(1)称量南极磷虾油、叶黄素纳米脂质体、玉米黄质和雨生红球藻油混合得到内容物;(2)将山梨糖醇、明胶、甘油加入至水中溶解得到第二混合液,在60‑70℃下搅拌30‑90min,真空去除气泡,然后过滤得到胶液;(3)将内容物和胶液经压制、定型、干燥后得到复合软胶囊。本发明的益处在于通过工艺优选和配方优化提高了叶黄素的生物利用度,并且通过南极磷虾油、雨生球红藻油、叶黄素、玉米黄质的协同增效作用使软胶囊同时具有改善老年黄斑变性和降血脂的生理功效。
Description
技术领域
本申请涉及一种高生物利用度南极磷虾油叶黄素复合软胶囊的制备方法,属于叶黄素软胶囊技术领域。
背景技术
老年黄斑变性(AMD)目前是世界范围发病率最高的疾病之一,全世界患病人数超过3000万。据美国国立眼科研究所(NIH)公布的“年龄相关性眼病研究”的结果中指出:AMD是导致视力下降和致盲的首要原因。据文献统计在55~65岁人群中发病率为1.7%~7%,65~74岁中为14.4%~24%,75岁以上可高达40%~44.4%。我国的流行病学调查显示,在西藏和广东为10.59%,上海50岁以上者为15.5%。此病一旦致盲就不可逆转,不像白内障可以通过手术治疗重见光明。
AMD分为两类,俗称干性(萎缩性)和湿性(渗出性)。干性黄斑变性也可以理解成良性的病变,病程进展缓慢,中心视力可能在数年到数十年内缓慢下降。湿性黄斑变性则是恶性的病变,主要原因是黄斑的深层部位出现大量的异常新生血管,这些血管管壁很薄,容易渗漏,导致黄斑区反复出血,当血块大量积聚时,会压迫并损害黄斑区的感光细胞,使视力在2~3个月内急剧下降。可幸的是,大部分患者都为干性,每10到15个黄斑变性的患者中,仅有1例是湿性。
叶黄素是视网膜黄斑的组成成分,临床研究发现摄入叶黄素可以改善老年黄斑变性。然而叶黄素为具有多重共轭双键的异戊二烯类化合物,结构极不稳定,易发生异构化、氧化和降解,同时,叶黄素的高疏水性严重影响其在人体内的吸收和生物利用度,使叶黄素在改善老年黄斑变性应用中很受限制。
发明内容
为了解决上述问题,本申请提供了一种高生物利用度南极磷虾油叶黄素复合软胶囊及其制备方法,该制备方法中加入的南极磷虾油中磷脂含量高,可以包裹叶黄素,促进叶黄素与细胞膜结合,从而提高叶黄素的生物利用度,并且还含有Omega-3不饱和脂肪酸和虾青素,可提高叶黄素的稳定性;雨生红球藻油中含有丰富的虾青素,虾青素具有极强的抗氧化性可以防止叶黄素氧化,保证其功效;玉米黄质具有较强的抗氧化能力可以提高叶黄素的稳定性,同时它也是视网膜黄斑的组成部分,与叶黄素协同可提高老年黄斑变性改善效果。
根据本申请的一个方面,提供了一种高生物利用度南极磷虾油叶黄素复合软胶囊的制备方法,包括下述步骤:
(1)按重量份数计,称量40-50份南极磷虾油、2.5-3.5份叶黄素纳米脂质体、0.2-0.5份玉米黄质、和2-5份雨生红球藻油混合得到内容物;
(2)将2-4份山梨糖醇、20-25份明胶、5-10份甘油加入至25-55份水中溶解得到第二混合液,在60-70℃下搅拌30-90min,真空去除气泡,然后过滤得胶液;
(3)将内容物和胶液经压制、定型、干燥后得到所述复合软胶囊;
所述叶黄素纳米脂质体的制备方法为:按重量份数计,将1份叶黄素晶体加入到700-1000份无水乙醇中溶解,加入6-10份南极磷虾油和1-2份胆固醇,搅拌并旋转蒸发得到薄膜,将0.01mol/L、pH为7.2的PBS缓冲液倒入薄膜中配成混合物质浓度为20mg/mL-80mg/mL的第一混合液,将第一混合液进行震荡水合,在80-140MPa条件下高压微射流均质2-6次形成粒径均匀的纳米脂质体混合液,最后真空抽滤得到所述叶黄素纳米脂质体。
本申请中采用的南极磷虾油也可改善老年黄斑变性,一是其含有较高含量的磷脂,磷脂是细胞膜组成的必需物,叶黄素与磷脂结合形成磷脂复合物后,可使叶黄素亲脂性明显增强,由于磷脂与细胞膜的高度亲和性,可促使叶黄素分子与细胞膜结合从而促进其吸收,提高叶黄素的生物利用度;二是南极磷虾油中含有丰富的海洋磷脂型DHA、EPA等Omega-3不饱和脂肪酸,Omega-3不饱和脂肪酸是神经元膜磷脂重要成分,参与神经递质的合成,海洋磷脂型Omega-3可主动跨越血眼屏障,是改善眼部DHA营养的有效方式。Omega-3不饱和脂肪酸可减轻视网膜氧化应激和炎症;三是南极磷虾油中的Omega-3不饱和脂肪酸和虾青素具有非常强的抗氧化作用,其抗氧化作用一方面可以清除损伤视网膜感光细胞的自由基或者高能量的蓝光,它们可以像墨镜一样保护感光细胞,通过抗氧化作用把自由基淬灭并过滤掉高能量的蓝光;另一方面其抗氧化作用可以提高叶黄素的稳定性,保障叶黄素更好的发挥生理功效。
叶黄素和玉米黄质互为异构体,是人体视网膜和晶状体的重要成分。其中,玉米黄质主要存在于视网膜的黄斑部分,视网膜的其他部分以叶黄素为主。
叶黄素是存在于人眼视网膜黄斑区最主要的色素,其吸收光谱接近蓝紫光波长(190-380nm),故其能够帮助眼睛的视网膜黄斑区中心凹抵御紫外线的侵害。它还可以改善黄斑部色素上皮光感受器细胞的代谢,改善它对一些代谢物的排泄,预防黄斑变性的进一步加重。
玉米黄质分子拥有11个共轭双键,加上其末端结构上的羟基,具有较强的抗氧化能力,可以在生物体中通过降低活性物质(如自由基、单线态氧)的反应活性来起到抗氧化作用,保护机体组织细胞,降低某些疾病的发生风险。由于玉米黄质的光保护能力,它还可以作为光敏细胞保护剂。
雨生红球藻油即虾青素油,虾青素具有较强的抗氧化能力,可以防止叶黄素氧化,保证其功效。人类视网膜富含多不饱和脂肪酸和高浓度氧,然而却使得视网膜更容易受到高能量蓝光的光氧化反应产生单线态氧和氧自由基损伤。虾青素可以保护人的眼睛,可将损伤性的活性氧淬灭而阻止过氧化损伤视网膜。雨生球红藻油中虾青素纯度高,生物利用度高,能够抗自由基,可使神经、细胞等延缓衰老;虾青素可补充一定眼睛所需的视黄素,亦可对眼睛起保护作用。
将南极磷虾油、雨生红球藻油、叶黄素脂质体、玉米黄质组合具有协同增效的效果,制得的复合软胶囊具有改善老年性黄斑变性和降血脂的双重功效。南极磷虾油中含有的海洋磷脂型Omega-3不饱和脂肪酸、雨生红球藻油中的虾青素及叶黄素和玉米黄质,他们均具有极强的抗氧化性和抗炎作用,均能显著提高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的含量,降低高血脂人群的总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)含量,所以该复合软胶囊具有降血脂的功效。叶黄素、玉米黄质为脂溶性类胡萝卜素,在血液循环中需在载脂蛋白中运输。低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)为两种与叶黄素、玉米黄质转运密切相关的载脂蛋白,叶黄素、玉米黄质在两者中的分配比例为3:1,而且叶黄素、玉米黄质从血浆向视网膜转运过程中主要依靠HDL-C进行。服用南极磷虾油叶黄素软胶囊后,血浆中的高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)升高,将血浆中的叶黄素、玉米黄质靶向运向视网膜,使叶黄素和玉米黄质在视网膜发挥功效,改善老年性黄斑变性。
上述方法制备的叶黄素纳米脂质体的平均粒径为59.35±3.05nm,包封率为94.2±2.9%,微观结构呈球状,分布均匀,由多个磷脂双分子层或薄层构成,它具有亲水亲油的两性性质,具有良好的生物相容性、缓释性和靶向性;将叶黄素包裹于脂膜内,可防止体液对叶黄素的稀释和被体内酶分解破坏,提高叶黄素的稳定性;磷脂本身是细胞膜成分,注入体内后无毒,不引起免疫反应;并且纳米小分子结构的叶黄素吸收迅速,分布快速,更有利于眼部吸收,改善老年黄斑变性。
可选地,所述南极磷虾油的制备方法为:
S1:将南极磷虾搅碎,加入乙酸乙酯、乙醇和丙酮的混合溶剂后搅拌提取,过滤浓缩后得到粗提液,所述混合溶剂中乙酸乙酯、乙醇和丙酮的体积比为(0.5-0.7):(0.8-1.0):(1.5-1.7);
S2:将所述粗提液浓缩后即得所述南极磷虾油。
步骤S1中使用的南极磷虾为经冷冻处理的,能够避免南极磷虾中磷脂、虾青素和Omega-3不饱和脂肪酸被破坏,对南极磷虾进行搅碎处理,可提高南极磷虾与混合溶剂的接触面积,便于南极磷虾中有效成分提取至混合溶剂中。目前南极磷虾油的提取方法中使用较多的是单一溶剂提取法,根据不同的目标提取物质,选择不同的溶剂,本申请基于同时提高南磷虾油中磷脂、虾青素和Omega-3不饱和脂肪酸的含量的提取目标,采用体积比为(0.5-0.7):(0.8-1.0):(1.5-1.7)的乙酸乙酯、乙醇和丙酮的混合溶剂,既能够同时提高提取液中磷脂、虾青素和Omega-3不饱和脂肪酸的含量,又能够降低提取液中杂质的含量,从而提高南极磷虾油的纯度。
可选地,步骤S1中,所述南极磷虾与所述混合溶剂的用量比为1g:(5-8)ml,优选为1g:8ml。该用量比既能够提高提取液中磷脂、虾青素和Omega-3不饱和脂肪酸的含量,缩短提取时间。
可选地,步骤S1中,所述南极磷虾在混合溶剂中搅拌提取的温度为25-35℃,搅拌提取压力为30-50MPa,搅拌提取时间为3-4h,搅拌提取次数为1-3次。在该提取压力和提取时间下,可将磷脂、虾青素和Omega-3不饱和脂肪酸最大限度的提取至粗提液中,并且不会破坏虾青素和Omega-3不饱和脂肪酸的结构,低于该提取压力和提取时间,则磷脂、虾青素和Omega-3不饱和脂肪酸的提取含量降低,高于该提取压力和提取时间,磷脂的含量上升不明显,但是虾青素和Omega-3不饱和脂肪酸的含量明显降低。优选的,所述南极磷虾在混合溶剂中搅拌提取的温度为30℃,搅拌提取压力为40MPa,搅拌提取时间为3h,搅拌提取次数为3次。
优选的,所述混合溶剂中乙酸乙酯、乙醇和丙酮的体积比为0.5:1.0:1.5。
可选地,步骤S1中,采用800-900道尔顿的超滤膜进行过滤得到所述粗提液。采用该超滤膜进行过滤,能够将混合溶剂中提取的杂质和蛋白质过滤除去,并且将混合溶剂中提取到不利于人体吸收的大分子蛋白质和油脂去除。
可选地,所述南极磷虾油中磷脂的含量为580-600mg/g,虾青素的含量为200-220μg/g,Omega-3不饱和脂肪酸的含量为370-400mg/g。
所述南极磷虾油中磷脂的含量为580-600mg/g,虾青素的含量为210-220μg/g,Omega-3不饱和脂肪酸的含量为385-400mg/g。
可选地,所述叶黄素纳米脂质体制备中,在40-50℃下真空旋转蒸发得到所述薄膜。
可选地,所述叶黄素纳米脂质体制备中,在真空度为-0.09MPa下用0.1~1.0μm的微孔滤膜真空抽滤,即得所述叶黄素纳米脂质体。
可选地,内容物与胶液的重量比为2-5:1,优选为2:1。可根据所要制备软胶囊的大小选择合适的重量比。
根据本申请的另一个方面,提供了上述任一项所述的制备方法制备得到的高生物利用度南极磷虾油叶黄素复合软胶囊。
本申请的有益效果包括但不限于:
1.根据本申请的复合软胶囊的制备方法,南极磷虾油中的磷脂可以提高叶黄素的生物利用度,并且还含有Omega-3不饱和脂肪酸和虾青素,可提高叶黄素的稳定性。
2.根据本申请的复合软胶囊的制备方法,通过优化南极磷虾油的提取工艺,极大的提高南极磷虾油中磷脂、Omega-3不饱和脂肪酸和虾青素的含量。
3.根据本申请的复合软胶囊的制备方法,雨生球红藻油中虾青素纯度高,生物利用度高,可将损伤性的活性氧淬灭而阻止过氧化损伤视网膜,改善眼部健康状态。
4.根据本申请的复合软胶囊的制备方法,采用高压微射流均质法制备叶黄素纳米脂质体,南极磷虾油对叶黄素形成全面包裹,可防止体液对叶黄素的稀释和被体内酶分解破坏,提高叶黄素的稳定性;同时叶黄素纳米脂质体具有良好的生物相容性、缓释性和靶向性,并且吸收迅速,分布快速,更有利于眼部吸收,改善老年黄斑变性。
5.根据本申请制备的南极磷虾油叶黄素复合软胶囊,具有改善老年性黄斑变性和降血脂的双重功效。
具体实施方式
下面结合实施例详述本申请,但本申请并不局限于这些实施例。
如无特别说明,本申请的实施例中的原料均通过商业途径购买。
实施例1
本实施例涉及一种高生物利用度南极磷虾油叶黄素复合软胶囊的制备方法,具体包括下述步骤:
(1)按重量份数计,称量40份南极磷虾油、2份叶黄素纳米脂质体、0.5份玉米黄质和3份雨生红球藻油混合得到内容物;
(2)将2份山梨糖醇、20份明胶、5份甘油加入至25份水中溶解得到第二混合液,在60℃下搅拌30min,真空去除气泡,然后过滤得到胶液;
(3)将重量比为2.5:1的内容物和胶液经压制、定型、干燥后得到复合软胶囊1#,每粒重0.70g。
其中叶黄素纳米脂质体的制备方法为:按重量份数计,将1份叶黄素晶体加入到700份无水乙醇中溶解,加入6份南极磷虾油和1份胆固醇,搅拌并在40℃下真空旋转蒸发得到薄膜,将0.01mol/L、pH为7.2的PBS缓冲液倒入薄膜中配成混合物质浓度为20mg/mL的第一混合液,将第一混合液进行震荡水合,在80MPa条件下高压微射流均质6次形成粒径均匀的纳米脂质体混合液,最后在真空度为-0.09MPa下用0.1μm的微孔滤膜真空抽滤得到叶黄素纳米脂质体。
南极磷虾油的制备方法为:
S1:将南极磷虾搅碎,加入体积比为0.5:0.8:1.5的乙酸乙酯、乙醇和丙酮的混合溶剂中,南极磷虾与混合溶剂的用量比为1g:5ml,在温度为25℃,压力为50MPa下搅拌提取时间为3h,搅拌提取次数为3次,采用800道尔顿的超滤膜进行过滤得到粗提液;
S2:将粗提液浓缩后即得南极磷虾油,测试得到南极磷虾油中磷脂的含量为580mg/g,虾青素的含量为210μg/g,Omega-3不饱和脂肪酸的含量为387mg/g。
实施例2
本实施例涉及一种高生物利用度南极磷虾油叶黄素复合软胶囊的制备方法,具体包括下述步骤:
(1)按重量份数计,称量45份南极磷虾油、3份叶黄素纳米脂质体、0.4份玉米黄质和4份雨生红球藻油混合得到内容物;
(2)将3份山梨糖醇、25份明胶、8份甘油加入至40份水中在90℃下溶解得到第二混合液,在65℃下搅拌50min,真空去除气泡,然后过滤得到胶液;
(3)将重量比为2:1的内容物和胶液经压制、定型、干燥后得到复合软胶囊2#,每粒重0.75g。
其中叶黄素纳米脂质体的制备方法为:按重量份数计,将1份叶黄素晶体加入到800份无水乙醇中溶解,加入8份南极磷虾油和1.5份胆固醇,搅拌并在50℃下真空旋转蒸发得到薄膜,将0.01mol/L、pH为7.2的PBS缓冲液倒入薄膜中配成混合物质浓度为40mg/mL的第一混合液,将第一混合液进行震荡水合,在120MPa条件下高压微射流均质5次形成粒径均匀的纳米脂质体混合液,最后在真空度为-0.09MPa下用0.5μm的微孔滤膜真空抽滤得到叶黄素纳米脂质体。
南极磷虾油的制备方法为:
S1:将南极磷虾搅碎,加入体积比为0.5:1:1.5的乙酸乙酯、乙醇和丙酮的混合溶剂中,南极磷虾与混合溶剂的用量比为1g:8ml,在温度为30℃,压力为40MPa下搅拌提取时间为3h,搅拌提取次数为3次,采用800道尔顿的超滤膜进行过滤得到粗提液;
S2:将粗提液浓缩后即得南极磷虾油,测试得到南极磷虾油中磷脂的含量为590mg/g,虾青素的含量为220μg/g,Omega-3不饱和脂肪酸的含量为400mg/g。
实施例3
本实施例涉及一种高生物利用度南极磷虾油叶黄素复合软胶囊的制备方法,具体包括下述步骤:
(1)按重量份数计,称量50份南极磷虾油、2.5份叶黄素纳米脂质体、0.5份玉米黄质和5份雨生红球藻油混合得到内容物;
(2)将4份山梨糖醇、25份明胶、10份甘油加入至45份水中溶解得到第二混合液,在70℃下搅拌90min,真空去除气泡,然后过滤得到胶液;
(3)将重量比为5:1的叶黄素纳米脂质体和胶液经压制、定型、干燥后得到复合软胶囊3#,每粒重0.75g。
其中叶黄素纳米脂质体的制备方法为:按重量份数计,将1份叶黄素晶体加入到1000份无水乙醇中溶解,加入10份南极磷虾油和2份胆固醇,搅拌并在50℃下真空旋转蒸发得到薄膜,将0.01mol/L、pH为7.2的PBS缓冲液倒入薄膜中配成混合物质浓度为80mg/mL的第一混合液,将第一混合液进行震荡水合,在140MPa条件下高压微射流均质2次形成粒径均匀的纳米脂质体混合液,最后在真空度为-0.09MPa下用1.0μm的微孔滤膜真空抽滤得到叶黄素纳米脂质体。
南极磷虾油的制备方法为:
S1:将南极磷虾搅碎,加入体积比为0.7:1.0:1.7的乙酸乙酯、乙醇和丙酮的混合溶剂中,南极磷虾与混合溶剂的用量比为1g:5ml,在温度为35℃,压力为30MPa下搅拌提取时间为4h,搅拌提取次数为1次,采用900道尔顿的超滤膜进行过滤得到粗提液;
S2:将粗提液浓缩后即得南极磷虾油,测试得到南极磷虾油中磷脂的含量为584mg/g,虾青素的含量为215μg/g,Omega-3不饱和脂肪酸的含量为392mg/g。
实施例4
本实施例与实施例2的区别在于,叶黄素纳米脂质体的制备方法不同,具体包括下述步骤:
将1份叶黄素晶体加入到800份无水乙醇中溶解,加入8份南极磷虾油和1.5份胆固醇搅拌并在50℃下真空旋转蒸发得到薄膜,将0.01mol/L、pH为7.2的PBS缓冲液倒入薄膜中配成混合物质浓度为40mg/mL的第一混合液,将第一混合液进行震荡水合,在120MPa条件下高压微射流均质5次形成粒径均匀的纳米脂质体混合液,最后在真空度为-0.09MPa下用3μm的微孔滤膜真空抽滤得到叶黄素纳米脂质体;
其余步骤及南极磷虾油的提取方法与实施例2相同,即制得复合软胶囊4#,每粒重0.75g。
实施例5
本实施例与实施例2的区别在于,南极磷虾油的提取方法不同,具体如下:
S1:将南极磷虾搅碎,加入体积比为1:1:2的二氯甲烷、甲醇和丙酮的混合溶剂中,南极磷虾与混合溶剂的用量比为1g:10ml,在温度为30℃,常压下搅拌提取时间为2h,搅拌提取次数为2次得到粗提液;
S2:将粗提液浓缩后即得南极磷虾油,测试得到南极磷虾油中磷脂的含量为582mg/g,虾青素的含量201μg/g,Omega-3不饱和脂肪酸的含量为370mg/g。
其余步骤与实施例2相同,即制得复合软胶囊5#,每粒重0.75g。
实施例6
本实施例与实施例2的区别在于,南极磷虾油的制备方法不同,具体如下:
S1:将南极磷虾搅碎,加入体积比为0.5:1:1.5的乙酸乙酯、乙醇和丙酮的混合溶剂中,南极磷虾与混合溶剂的用量比为1g:3ml,在温度为30℃,压力为40MPa下搅拌提取时间3h,搅拌提取次数为3次,采用800道尔顿的超滤膜进行过滤得到粗提液;
S2:将粗提液浓缩后即得南极磷虾油,测试得到南极磷虾油中磷脂的含量为588mg/g,虾青素的含量206μg/g,Omega-3不饱和脂肪酸的含量为379mg/g。
其余步骤与实施例2相同,即得到复合软胶囊6#,每粒重0.75g。
实施例7
本实施例与实施例2的区别在于,南极磷虾油的制备方法不同,具体如下:
S1:将南极磷虾搅碎,加入体积比为0.5:1:1.5的乙酸乙酯、乙醇和丙酮的混合溶剂中,南极磷虾与混合溶剂的用量比为1g:8ml,在温度为30℃下搅拌提取时间为3h,搅拌提取次数为3次,采用800道尔顿的超滤膜进行过滤得到粗提液;
S2:将粗提液浓缩后即得南极磷虾油,测试得到南极磷虾油中磷脂的含量为584mg/g,虾青素的含量204μg/g,Omega-3不饱和脂肪酸的含量为375mg/g。
其余步骤与实施例2相同,即得到复合软胶囊7#,每粒重0.75g。
实施例8
本实施例与实施例2的区别在于,南极磷虾油的制备方法不同,具体如下:
S1:将南极磷虾搅碎,加入体积比为0.5:1:1.5的乙酸乙酯、乙醇和丙酮的混合溶剂中,南极磷虾与混合溶剂的用量比为1g:8ml,在温度为30℃,压力为40MPa下搅拌提取时间为3h,搅拌提取次数为3次得到粗提液;
S2:将粗提液浓缩后即得南极磷虾油,测试得到南极磷虾油中磷脂的含量为588mg/g,虾青素的含量217μg/g,Omega-3不饱和脂肪酸的含量为397mg/g。
其余步骤与实施例2相同,即得到复合软胶囊8#,每粒重0.75g。
对比例1
本对比例与实施例2的区别在于:叶黄素纳米脂质体的制备方法不同,具体包括下述步骤:
将1份叶黄素晶体加入到800份无水乙醇中溶解,加入8份南极磷虾油搅拌并在50℃下真空旋转蒸发得到薄膜,将0.01mol/L、pH为7.2的PBS缓冲液倒入薄膜中配成混合物质浓度为100mg/mL的第一混合液,将第一混合液进行震荡水合,在120MPa条件下高压微射流均质5次形成粒径均匀的纳米脂质体混合液,最后在真空度为-0.09MPa下用0.5μm的微孔滤膜真空抽滤得到叶黄素纳米脂质体;
其余步骤与实施例2相同,即得到对比复合软胶囊D1#,每粒重0.75g。
对比例2
本对比例与实施例2的区别在于:复合软胶囊的制备方法不同,具体包括下述步骤:
(1)按重量份数计,称量45份南极磷虾油、3份叶黄素纳米脂质体、0.4份维生素E和4份雨生红球藻油混合得到内容物;
其余步骤与实施例2相同,即得到对比复合软胶囊D2#,每粒重0.75g。
对比例3
本对比例与实施例2的区别在于:复合软胶囊的制备方法不同,具体包括下述步骤:
(1)按重量份数计,称量45份南极磷虾油、3份叶黄素纳米脂质体、0.4份玉米黄质和4份菊粉混合得到内容物;
其余步骤与实施例2相同,即得到对比复合软胶囊D3#,每粒重0.75g。
对比例4
本对比例与实施例2的区别在于,叶黄素纳米脂质体的制备方法不同,具体包括下述步骤:
将1份叶黄素晶体加入到800份无水乙醇中溶解,加入8份南极磷虾油搅拌并在50℃下真空旋转蒸发得到薄膜,将0.01mol/L、pH为7.2的PBS缓冲液倒入薄膜中配成混合物质浓度为40mg/mL的第一混合液,将第一混合液进行震荡水合,在120MPa条件下高压微射流均质5次形成粒径均匀的纳米脂质体混合液,最后在真空度为-0.09MPa下用0.5μm的微孔滤膜真空抽滤得到叶黄素纳米脂质体;
其余步骤及南极磷虾油的提取方法与实施例2相同,即制得对比复合软胶囊D4#,每粒重0.75g。
测试例1:
本测试例1采用选择SPF级雄性Wistar大鼠,适应性喂养1周后,随机分为13组,实施例1-8和对比例1-4各一组,外加一个空白对照组,每组55只。按照成人每日膳食摄入软胶囊内容物2g等量换算成大鼠剂量,灌胃给予相应脂肪乳剂,空白对照组给予等量猪胆盐溶液作对照。实验前12h禁食、不禁水,于灌胃后0,1,2,4,6,8,10,12,16,20,24h,经3%戊巴比妥钠麻醉,腹主动脉取血后致死,分离血清,剥离肠道(胃幽门部至盲肠顶端),采用生理盐水冲洗收集肠道内容物,然后将小肠部分纵向剖开,刮取小肠绒毛。血清、小肠绒毛、肠道内容物等生物样品经液氮速冻后置于-80℃冰箱,备用。
血清样品前处理:取适量血清,加入5倍体积三氯甲烷-甲醇溶液(2∶1,体积比)涡旋浸提1min,静置5min,于4℃和8000r/min离心5min,收集下层溶液,重复提取3次,合并提取液,经0.45μm滤膜过滤后氮气吹干,采用甲醇-甲基叔丁基醚溶液(1∶1,体积比)复溶,得到血清样品,液相色谱测试其血清中叶黄素的含量,平行测三次,结果见表1。
小肠绒毛样品前处理:将经真空冷冻干燥后的小肠绒毛,研磨粉碎,加入三氯甲烷-甲醇溶液(2∶1,体积比)涡旋浸提1min,静置5min,于4℃和8000r/min离心5min,收集上清液,重复提取3次,合并提取液,经0.45μm滤膜过滤后,氮气吹干,采用甲醇-甲基叔丁基醚溶液(1∶1,体积比)复溶,液相色谱测试其小肠绒毛中叶黄素的含量,平行测三次,结果见表2。
肠道内容物样品前处理:将经真空冷冻干燥后的肠道内容物,研磨粉碎,加入三氯甲烷-甲醇溶液(2∶1,体积比)涡旋浸提1min,静置5min后,于4℃和8000r/min离心5min,收集上清液,重复提取3次,合并提取液,定容25mL。移取浸提液2mL于10mL容量瓶中,加入0.5mL 0.1mol/L氢氧化钠-甲醇溶液,充氮密封,于4℃皂化12h后采用2%磷酸-甲醇溶液中和剩余碱液,混匀,定容10mL,经0.45μm滤膜过滤后,液相色谱测试其肠道内容物中叶黄素的含量,平行测三次,结果见表3。
生物利用度的计算:根据血清虾青素含量变化曲线,采用梯形面积法计算曲线下面积(Area under the curve,AUC0-t),通过AUC0-t的大小来衡量不同实验组叶黄素生物利用度高低。AUC0-t计算公式:
AUC0-t=0.25A+0.5B+0.75C+1.5D+3E+3F+2G+3H+6I+4J
式中,A,B,C,D,E,F,G,H,I,J———分别表示0,1,2,4,6,8,10,12,16,24h时间节点下血清叶黄素浓度水平。
表1不同实验分组大鼠血清中叶黄素含量变化
表2不同实验分组大鼠小肠绒毛中叶黄素含量变化
表3不同实验分组大鼠肠道内容物中叶黄素含量变化
表4不同实验分组大鼠血清叶黄素含量变化曲线AUC0-t值
注:不同字母标识代表不同实验组间具有显著性差异(P<0.05);
“-”未检出。
表1-3中的数值均为每组中测得的平均值,根据测试的数据可知,本申请制备的软胶囊在大鼠胃内进行消化吸收,逐渐释放出叶黄素被大鼠吸收,随后进入血液循环,发挥作用,而且叶黄素在大鼠体内存量较长时间。南极磷虾油中磷脂含量、Omega-3不饱和脂肪酸含量越高,大鼠血清中、肠道内容物中叶黄素的含量相对较高,说明南极磷虾油具有提高叶黄素生物利用度和稳定性的作用;对比复合软胶囊D2#和D3#比复合软胶囊2#大鼠血清中、肠道内容物中叶黄素的含量低,说明玉米黄质和雨生红球藻油均能够不同程度的提高叶黄素的生物利用度和稳定性。
表4中的数据表明叶黄素纳米脂质体的质量是影响叶黄素生物利用度的关键因素,以实施例2中方法制备的叶黄素纳米脂质体平均粒径小而均匀,包封率高,微观结构呈球状,具有较高的生物利用度。南极磷虾油、玉米黄质、雨生红球藻油可以提高叶黄素的稳定性,对叶黄素的生物利用度有一定的促进作用。
测试例2
对实施例和对比例制备的复合软胶囊1#-8#和对比复合软胶囊D1#-D4#进行降血脂测试,招募体检血脂四项(总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇)异常的130名志愿者,将其随机分为13组,每组受试者每天正常饮食并分别食用复合软胶囊1#-8#、对比复合软胶囊D1#-D4#和玉米油安慰剂,实验组每日膳食摄入软胶囊内容物2g,对照组每日摄入玉米油安慰剂2g,期间不服用其它降血脂药物;三个月后,测定其血液中总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇浓度,并与实验前体检情况进行比较,总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇的下降率计算公式为:[(原始值-三个月后测定值)/原始值]×100%,高密度脂蛋白胆固醇的上升率计算公式为:[(三个月后测定值-原始值)/原始值]×100%,测定结果如下表5所示:
表5不同实验分组血脂四项变化情况
本申请制备的复合软胶囊中含有丰富的Omega-3不饱和脂肪酸,具有较强的抗氧化作用。根据上述表5的数据可知,对于体脂四项异常的受试者,每天食用含有2g内容物的软胶囊,三个月后总胆固醇含量下降率为7.46%-10.55%,甘油三酯下降率为15.72%-19.69%,高密度脂蛋白胆固醇上升率为8.06%-13.79%,低密度脂蛋白胆固醇下降率为7.82%-12.88%。对血脂四项的改善效果显著。对比复合软胶囊D1#-D4#中含有较多的南极磷虾油和其他具有抗氧化的物质,对降低总胆固醇含量、甘油三酯含量、低密度脂蛋白胆固醇含量和升高高密度脂蛋白胆固醇含量均有较好的效果,但由于菊粉无抗氧化作用,而且添加量不足以通过调节肠道内微生物环境发挥作用,所以比复合软胶囊D3#,将三高作用较弱。高密度脂蛋白胆固醇含量的上升和低密度脂蛋白胆固醇含量的下降将会促进血浆中的叶黄素、玉米黄质靶向运向视网膜,使叶黄素和玉米黄质在视网膜发挥功效,改善老年性黄斑变性。测试例2中的受试者食用复合软胶囊之后,视力均出现不同程度的改善。
测试例3
对实施例和对比例制备的复合软胶囊1#-8#和对比复合软胶囊D1#-D4#进行老年黄斑变性治疗测试,招募260名志愿者,将其随机分为13组,每组20名受试者每天正常饮食并分别食用复合软胶囊1#-8#、对比复合软胶囊D1#-D4#和玉米油安慰剂,实验组每日膳食摄入软胶囊内容物2g,对照组每日摄入玉米油安慰剂2g,持续服用2个月,期间不服用其他治疗老年黄斑药物。
志愿者的纳入标准:(1)均经眼底荧光血管造影检查或光学断层扫描确诊,其中光学断层扫描显示黄斑视网膜厚度明显较正常群体厚,黄斑中心凹明显变得浅平;(2)具有良好交流沟通能力,可清楚表达自己的看法;(3)患者及其家属知晓本研究,并均签署知情同意书;(4)无药用禁忌证。
志愿者的排除标准:(1)合并青光眼或其他可引起视力下降的眼科疾病;(2)年龄<60岁;(3)有眼部手术史及合并肝肾功能损伤严重。
观察指标:(1)比较每组的服用效果,根据服用前后视力、视物扭曲变形黄斑变化评价。视力评价主要是采取标准的对数视力表;视物扭曲变形用Amsler方格表检查;黄斑变化则采取扩瞳检查眼底。显效:相较于治疗前,治疗后视力提高0.3以上,黄斑明显减轻、视物变形扭曲明显改善;有效:视力提高0.1以上,黄斑变性稳定,视物变形扭曲轻度改善;无效:视力无改变或下降,黄斑变性进展,视物变形扭曲无改变。总有效=显效+有效,测试结果见表6。(2)比较每组服用前后眼部症状变化情况,包括患者视力、视网膜厚度,测试结果见表7:
表6不同实验分组服用有效性比较[例(%)]
实验分组 | 显效 | 有效 | 无效 | 总有效 |
复合软胶囊1# | 12(60) | 8(40) | 0(0) | 20(100) |
复合软胶囊2# | 11(55) | 8(40) | 1(5) | 19(95) |
复合软胶囊3# | 8(40) | 9(45) | 3(15) | 17(85) |
复合软胶囊4# | 10(50) | 9(45) | 1(5) | 19(95) |
复合软胶囊5# | 9(45) | 8(40) | 3(15) | 17(85) |
复合软胶囊6# | 10(45) | 8(40) | 2(10) | 18(90) |
复合软胶囊7# | 9(45) | 8(40) | 3(15) | 17(85) |
复合软胶囊8# | 10(50) | 8(40) | 2(10) | 18(90) |
对比复合软胶囊D1# | 7(45) | 9(45) | 4(20) | 16(80) |
对比复合软胶囊D2# | 6(30) | 10(50) | 4(20) | 16(80) |
对比复合软胶囊D3# | 8(40) | 8(40) | 4(20) | 16(80) |
对比复合软胶囊D4# | 7(35) | 9(45) | 4(20) | 16(80) |
对照组 | 0(0) | 0(0) | 20(100) | 0(0) |
根据上述表6的数据可知本申请制备的复合软胶囊在改善老年黄斑变性方面有显著疗效,有效率达85%及以上,叶黄素、玉米黄质的含量越高,复合软胶囊老年黄斑变性治疗效果越好,而且磷虾油中磷脂、Omega-3不饱和脂肪酸的含量及叶黄素纳米脂质体的质量也是影响复合软胶囊老年黄斑变性的重要因素。
表7不同试验分组服用前后视力及视网膜厚度变化情况
注:P<0.05为差异有统计学意义。
根据上述表7的数据可知本申请制备的复合软胶囊在改善视力和降低视网膜厚度方面有显著疗效,叶黄素、玉米黄质的含量越高,复合软胶囊老年黄斑变性治疗效果越好,此趋势与表6中的数据趋势一致。
以上所述,仅为本申请的实施例而已,本申请的保护范围并不受这些具体实施例的限制,而是由本申请的权利要求书来确定。对于本领域技术人员来说,本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的技术思想和原理之内所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本申请的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种高生物利用度南极磷虾油叶黄素复合软胶囊的制备方法,其特征在于,包括下述步骤:
(1)按重量份数计,称量40-50份南极磷虾油、2.5-3.5份叶黄素纳米脂质体、0.2-0.5份玉米黄质和2-5份雨生红球藻油混合得到内容物;
(2)将2-4份山梨糖醇、20-25份明胶、5-10份甘油加入至25-55份水中溶解得到第二混合液,在60-70℃下搅拌30-90min,真空去除气泡,然后过滤得到胶液;
(3)将内容物和胶液经压制、定型、干燥后得到所述复合软胶囊;
所述叶黄素纳米脂质体的制备方法为:按重量份数计,将1份叶黄素晶体加入到700-1000份无水乙醇中溶解,加入6-10份南极磷虾油和1-2份胆固醇,搅拌并旋转蒸发得到薄膜,将0.01mol/L、pH为7.2的PBS缓冲液倒入薄膜中配成混合物质浓度为20mg/mL-80mg/mL的第一混合液,将第一混合液进行震荡水合,在80-140MPa条件下高压微射流均质2-6次形成粒径均匀的纳米脂质体混合液,最后真空抽滤得到所述叶黄素纳米脂质体。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述南极磷虾油的制备方法为:
S1:将南极磷虾搅碎,加入乙酸乙酯、乙醇和丙酮的混合溶剂后搅拌提取,过滤得到粗提液,所述混合溶剂中乙酸乙酯、乙醇和丙酮的体积比为(0.5-0.7):(0.8-1.0):(1.5-1.7);
S2:将所述粗提液浓缩后即得所述南极磷虾油。
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤S1中,所述南极磷虾与所述混合溶剂的用量比为1g:(5-8)ml;和/或
步骤S1中,所述南极磷虾在混合溶剂中搅拌提取的温度为25-35℃,搅拌提取压力为30-50MPa,搅拌提取时间为3-4h,搅拌提取次数为1-3次。
4.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,所述南极磷虾与所述混合溶剂的用量比为为1g:8ml;
所述南极磷虾在混合溶剂中搅拌提取的温度为30℃,搅拌提取压力为40MPa,搅拌提取时间为3h,搅拌提取次数为3次。
5.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤S1中,采用800-900道尔顿的超滤膜进行过滤得到所述粗提液。
6.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述混合溶剂中乙酸乙酯、乙醇和丙酮的体积比为0.5:1.0:1.5。
7.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述南极磷虾油中磷脂的含量为580-600mg/g,虾青素的含量为200-220μg/g,Omega-3不饱和脂肪酸的含量为370-400mg/g。
8.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述叶黄素纳米脂质体制备中,在40-50℃下真空旋转蒸发得到所述薄膜。
9.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述叶黄素纳米脂质体制备中,在真空度为-0.09MPa下用0.1-1.0μm的微孔滤膜真空抽滤,即得所述叶黄素纳米脂质体。
10.权利要求1-9任一项所述的制备方法制备得到的高生物利用度南极磷虾油叶黄素复合软胶囊。
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