CN115403549A - 蛇床子素硫脲类衍生物、及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种蛇床子素硫脲类衍生物及其制备方法和作为杀虫剂的应用，其化学结构如通式(I)所示，其中，R1和R2独立地选自H、卤素、C1‑C3烷基、C1‑C3烷氧基、硝基、氰基或醛基。本发明提供了一种新的蛇床子素硫脲类衍生物，其具有高效、低毒、对非靶标生物安全和对环境相容性好等特点，可作为潜在的新型绿色农药使用。此外，制备工艺简单，成本低，收率高。

Description

蛇床子素硫脲类衍生物、及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于蛇床子素硫脲类衍生物技术领域，具体涉及一种蛇床子素硫脲类衍生物、及其制备方法和应用。
背景技术
Figure RE-GDA0003920606220000011
蛇床子素(Osthole,结构式如上)，化学名为7-甲氧基-8-异戊烯基香豆素 (7-methoxy-8-(3-methyl-2-butenyl)coumarin)，又名欧芹酚甲醚或甲氧基欧芹酚，主要存在于伞形科和芸香科植物中，在菊科和豆科少数种中也有分布。蛇床子素具有保护神经系统、抗炎、抗肿瘤、抗过敏、保护心血管系统以及抑制植物病原菌、作为调节昆虫、共生菌、病原菌与植物互作反应的信号分子等多种药理和生物学活性。
在蛇床子素结构优化、衍生物合成研究方面，Saleem等人利用click化学方法合成了一系列蛇床子素三氮唑类衍生物，并测定了目标化合物对7种不同癌细胞的抑制活性，结果表明，所有化合物对肿瘤细胞展现了广谱的细胞毒活性，其中对位氰基取代的目标化合物通过破坏线粒体膜电位可以诱导Colo-205细胞凋亡，表现出显著的抗肿瘤活性 (FarooqS,Hussain A,Hamid A,et al.Click chemistry inspired synthesis andbioevaluation of novel triazolyl derivatives of Osthol as potent cytotoxicagents.European Journal of Medicinal Chemistry,2014,84:545-554.)。周绪荣等人以蛇床子素为底物合成了15个蛇床子素酰胺类衍生物，对目标化合物进行活性测定，大部分化合物的抗菌活性都优于底物蛇床子素，其中4-NO2Ph和4-CF3CH2Ph取代的目标化合物对金黄色葡萄球菌抑制活性较好，4-CF3CH2Ph取代的化合物同时对抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)活性显著，最小抑菌质量浓度为64mg/L(周绪容，杨红，郑洁等.蛇床子素酰胺衍生物的合成与其抗菌活性.精细化工：1-7[2021-03-13].)。
蛇床子素在医药和农药方面具有多种生物活性。在医药方面具有抗肿瘤、抗炎、保护神经和治疗老年痴呆等多种生物活性；在农业领域蛇床子素作为上市农药具有显著的杀虫抑菌活性。Liu合成了一系列蛇床子素类似物，并研究了类似物对金鱼体内指环虫的杀虫活性，用指环虫感染鱼，将化合物用乙醇配制不同浓度的溶液，溶于水中，用光学显微镜下观察，发现大部分化合物对金鱼体内指环虫具有毒杀作用，蛇床子素尤其突出，其IC50和IC100为0.81mg/L和1.8mg/L(Guang-Lu Liu,Bing Hao,Shao-Peng Liu,Gao-XueWang.Synthesis and anthelmintic activity of osthol analogs againstDactylogyrus intermedius in goldfish.European Journal of Medicinal Chemistry,2012,54: 582-590)。在Joshi的研究中，蛇床子素对金黄色葡萄球菌及耐药菌有抑制活性，MIC 值相比于环丙沙星降低了4倍，可以作为人体p-糖蛋白抑制剂，临床上进一步用于治疗被金黄色葡萄球菌感染的癌症患者(Joshi P,Singh S,Wani A,et al.Osthol andcurcumin as inhibitors of human Pgp and multidrug efflux pumps ofStaphylococcus aureus:reversing the resistance against frontlineantibacterial drugs.MedChemComm,2014,5(10):1540-1547.)。曾伶等使用拌粮法，测定了浓度为25mg/kg、50mg/kg、70mg/kg的1.6％蛇床子素粉剂对米象、赤拟谷盗、嗜卷书虱等4种储粮害虫的防治效果，施药7d后校正死亡率均达到了100％，因此，蛇床子素粉剂能够有效控制储粮害虫的危害，而且对哺乳动物毒性小，有望继续挖掘其在粮食储存中的应用(曾伶，劳传忠，张新府等.蛇床子素粉剂对储粮害虫的防治效果.粮食储藏，2009，38(3)：7-9.)。
蛇床子素母体及其衍生物具有广泛的医用和农用生物活性，然而对其结构中引入硫脲基的结构改造未见报道，特别是对多种农业害虫的活性评价。
发明内容
发明目的：针对上述技术问题，本发明提供了一种高效、低毒具有杀虫活性的蛇床子素硫脲类衍生物、及其制备方法和应用，本发明对蛇床子素的结构修饰与改造研究，在其母体上引入杀虫活性基团，在绿色农药创制方面具有较好的意义。
技术方案：为了达到上述发明目的，本发明所采用的技术方案如下：
一种蛇床子素硫脲类衍生物，其化学结构如通式(I)所示：
Figure RE-GDA0003920606220000021
R1和R2独立地选自H、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、硝基、氰基或醛基。
优选，所述R1选自H，R2选自卤素、甲基、甲氧基、硝基、氰基或醛基。
优选，所述R1选自卤素或甲基，R2选自卤素或硝基。
进一步优选，所述R1和R2选自以下：
(1)H、H；(2)H、2-Br；(3)H、3-Br；(4)H、4-Br；(5)H、2-Cl；
(6)H、3-Cl；(7)H、4-Cl；(8)H、2-F；(9)H、3-F；(10)H、4-F；
(11)H、2-CH3；(12)H、3-CH3；(13)H、4-CH3；(14)H、3-OCH3；(15)H、4-OCH3；
(16)H、4-NO2；(17)H、4-CN；(18)H、4-CHO；(19)3-NO2、4-Cl；(20)3-CH3、4-NO2；
(21)2,4-di-Cl；(22)2,5-di-Cl；(23)3,4-di-Cl；(24)3,5-di-Cl；(25)2,4-di-F；
(26)2,5-di-F；(27)3,4-di-F；(28)3,5-di-F；(29)2-Cl,4-F；
本发明还提供了所述的蛇床子素硫脲类衍生物的制备方法，包括如下步骤：
(1)以蛇床子素(a)为原料，蛇床子素异戊烯基双键与氯化氢发生加成反应，生成3’-Cl蛇床子素(b)；
(2)3’-氯蛇床子素再与硫脲反应发生重排反应，得到硫脲蛇床子素(c)；
(3)最后，在缩合剂条件下，将硫脲蛇床子素(c)与单取代或多取代的苯甲酸(d)反应，得到一系列蛇床子素硫脲类衍生物(I)；
Figure RE-GDA0003920606220000031
其中，化合物d中，R1和R2同上所述。
优选，步骤(1)反应在二氯甲烷中进行，加入三氯化铝和乙酰氯，反应温度0℃- 室温。
优选，步骤(2)反应在无水乙醇中进行，反应温度60-80℃。
优选，步骤(3)反应在无水二氯甲烷中进行，以HATU为缩合剂，三乙胺作为碱，反应温度35-45℃。
本发明最后提供了所述的蛇床子素硫脲类衍生物作为杀虫剂的应用。实验证实本发明蛇床子素硫脲类衍生物对三龄前期粘虫和小菜蛾具有很强的生长发育抑制和毒杀活性，部分化合物显著高于母体蛇床子素和阳性对照川楝素以及丁醚脲。
技术效果：相对于现有技术，本发明提供了一种新的蛇床子素硫脲类衍生物，其具有作用机制新颖、高效、低毒、对非靶标生物安全和对环境相容性好等特点，可作为潜在的绿色杀虫剂使用。此外，制备工艺简单，成本低，收率高。
附图说明
图1为本发明化合物I23红外谱图；
图2为本发明化合物I23核磁1H谱图；
具体实施方式
以下通过实例对本发明做进一步详细阐述。
实施例1蛇床子素硫脲类衍生物的合成
(1)3’-氯蛇床子素(b)的合成
将底物蛇床子素与1.1倍量三氯化铝溶于无水二氯甲烷中，在冰浴条件下滴加乙酰氯 (1.1倍量)，置于磁力搅拌器上搅拌，缓缓升至室温，用TLC(薄层色谱)检测反应进程，反应完成后在反应液中加入超纯水和二氯甲烷萃取，每次30mL，连续萃取3次，合并二氯甲烷相，用无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析法分离，得到3’-氯蛇床子素(b)。
3’-氯蛇床子素(b)的理化性质：
1)、白色固体，熔点：73-75℃
2)、3’-氯蛇床子素的红外光谱图特征(IR)特征：
采用溴化钾压片法：1607cm-1为芳环伸缩振动吸收，1119,1255,1275cm-1为C-O-C伸缩振动吸收，838cm-1为C-Cl伸缩振动吸收。
3)、3’-氯蛇床子素(b)的核磁共振图谱特征：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.60(d, J＝9.6Hz,1H,-Ph),7.30(d,J＝8.8Hz,1H,-Ph),6.82(d,J＝8.4Hz,1H,-Ph),6.23(d,J＝9.2Hz,1H,-Ph),3.92(s,3H,-OCH3),3.00-3.04(m,2H,-CH2-),1.96-2.00(m,2H,-CH2-),1.69(s,6H,-CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:161.2,160.3,153.0,143.7,126.4,117.8,113.0,112.9,107.2,70.7,56.1,44.5,32.2,18.7.MS(ESI)m/z calcd forC15H18ClO3 ([M+H]+)281.09,found281.17.
(2)硫脲蛇床子素(c)的合成
将化合物(b)溶于无水乙醇中，分两次加入2倍量的硫脲，升温至78℃搅拌，用TLC(薄层色谱)检测反应，一般10h后产物点清晰可见，但是底物未反应完，此时取出，蒸干反应液，硅胶柱层析法分离，得到硫脲蛇床子素(c)。
硫脲蛇床子素(c)的理化性质：
1)、白色固体；
3)、硫脲蛇床子素(c)的核磁共振图谱特征：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.94(d,J ＝9.6Hz,1H,-Ph),7.52(d,J＝8.8Hz,1H,-Ph),7.2(s,1H,＝NH),7.02(d,J＝8.4Hz,1H, -Ph),6.79(s,2H,-NH2),6.24(d,J＝9.6Hz,1H,-Ph),3.89(s,3H,-OCH3),2.66-2.70(m,2H, -CH2-),1.98(s,2H,-CH2-),1.43(s,6H,-CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:160.3,159.8,152.1,144.7,127.0,117.1,112.5,112.1,107.9,56.2,54.6,33.3,26.6,17.1,14.0.MS(ESI) m/z calcd for C16H21N2O3S([M+H]+)321.12,found 321.11.
(3)蛇床子素硫脲类衍生物的合成(化合物I1)
准确称取化合物(c)于25mL圆底烧瓶中，加入少量二氯甲烷溶解，冰浴条件下滴加3倍量三乙胺，氮气保护，搅拌30min后，加入苯甲酸，缓慢升至室温，用TLC(薄层色谱)检测至反应结束，将反应液过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱(PTLC)分离，将产物重结晶后真空干燥，即得到目标化合物I1的纯品，结构如下：
Figure RE-GDA0003920606220000051
化合物I1的理化性质：
1)、黄色固体，熔点121-123℃；
2)、该化合物的红外光谱图特征(IR)特征：
采用溴化钾压片法：3329cm-1为N-H伸缩振动吸收，2967cm-1为饱和碳氢伸缩振动吸收，1710cm-1为羰基C＝O伸缩振动吸收，1608,cm-1为N-H的弯曲振动吸收， 1466,1569cm-1为芳环C-C骨架伸缩振动吸收，1251cm-1为C-O-C伸缩振动吸收。
3)、该化合物的核磁共振图谱特征：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.16-8.18(m,2H, -Ph),7.58(d,J＝9.6Hz,1H,-Ph),7.44-7.47(m,1H,-Ph),7.36-7.39(m,2H,-Ph),7.25-7.26(m,1H,-Ph),6.73(d,J＝8.4Hz,1H,-Ph),6.21(d,J＝9.0Hz,1H,-Ph),3.69(s,3H,-OCH3),2.99-3.02(m,2H,-CH2-),2.23-2.26(m,2H,-CH2-),1.75(s,6H,-CH3).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:177.2,173.5,161.3,160.3,152.8,143.7,137.5,131.7,129.5,128.0,126.3,118.0, 112.9,112.8,107.1,55.8,53.4,40.0,28.4,18.5.MS(ESI)m/z calcdforC23H25N2O4S([M+H]+)424.15,found 425.17.
实施例2蛇床子素硫脲类衍生物的合成(化合物I2)
采用实施例1所述方法，化合物(c)与2-溴苯甲酸反应，合成化合物I2，化合物I2的结构和理化性质如下：
Figure RE-GDA0003920606220000061
1)、白色固体，熔点118-120℃；
2)、该化合物的红外光谱图特征(IR)特征：
采用溴化钾压片法：3223cm-1为N-H伸缩振动吸收，2953cm-1为饱和碳氢伸缩振动吸收，1667cm-1为羰基C＝O伸缩振动吸收，1608cm-1为N-H的弯曲振动吸收，1174,1252 cm-1为C-O-C伸缩振动吸收，835cm-1为C-Br伸缩振动吸收。
3)、该化合物的核磁共振图谱特征：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:7.59-7.62(m,3H, -Ph),7.38-7.41(m,1H,-Ph),7.31-7.34(m,1H,-Ph),7.28(d,J＝9.0Hz,1H,-Ph),6.81(d,J＝9.0Hz,1H,-Ph),6.20(d,J＝9.6Hz,1H,-Ph),3.91(s,3H,-OCH3),2.96-2.99(m,2H, -CH2-),2.03-2.06(m,2H,-CH2-),1.61(s,6H,-CH3).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:168.4,165.3,161.3,160.3,152.8,143.7,135.9,133.6,132.2,129.7,127.7,126.3,119.2,118.1, 113.0,112.9,107.2,56.0,52.6,39.4,27.7,18.5.MS(ESI)m/z calcd forC23H24BrN2O4S ([M+H]+)503.06,found 503.09.
实施例3蛇床子素硫脲类衍生物的合成(化合物I3)
采用实施例1所述方法，化合物(c)与3-溴苯甲酸反应，合成化合物I3，化合物I3的结构和理化性质如下：
Figure RE-GDA0003920606220000062
1)、淡黄色固体，熔点150-152℃；
2)、该化合物的红外光谱图特征(IR)特征：
采用溴化钾压片法：3324cm-1为N-H伸缩振动吸收，2969cm-1为饱和碳氢伸缩振动吸收，1699cm-1为羰基C＝O伸缩振动吸收，1608cm-1为N-H的弯曲振动吸收， 1286,1255,1122cm-1为C-O-C伸缩振动吸收，836cm-1为C-Br伸缩振动吸收。
3)、该化合物的核磁共振图谱特征：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.31(s,1H,-Ph),8.07(d,J＝8.0Hz,1H,-Ph),7.56-7.61(m,2H,-Ph),7.27(d,J＝3.2Hz,1H,-Ph),7.23(d,J＝8.0Hz,1H,-Ph),6.74(d,J＝8.8Hz,1H,-Ph),6.20(d,J＝9.6Hz,1H,-Ph),3.72(s,3H, -OCH3),2.99-3.03(m,2H,-CH2-),2.20-2.24(m,2H,-CH2-),1.74(s,6H,-CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:175.6,174.2,161.2,160.3,152.8,143.7,139.6,134.5,132.6,129.6,128.0,126.4,122.2,117.9,112.9,112.8,107.1,55.8,53.6,40.0,28.4,18.5.MS(ESI)m/zcalcd forC23H24BrN2O4S([M+H]+)503.06,found 503.09..
实施例4蛇床子素硫脲类衍生物的合成(化合物I4)
采用实施例1所述方法，化合物(c)与4-溴苯甲酸反应，合成化合物I4，化合物I4的结构和理化性质如下：
Figure RE-GDA0003920606220000071
1)、黄色固体，熔点130-131℃；
2)、该化合物的红外光谱图特征(IR)特征：
采用溴化钾压片法：3378cm-1为N-H伸缩振动吸收，2968cm-1为饱和碳氢伸缩振动吸收，1710cm-1为羰基C＝O伸缩振动吸收，1609cm-1为N-H的弯曲振动吸收，1472cm-1为芳环C-C骨架振动吸收，1251,1120cm-1为C-O-C伸缩振动吸收，839cm-1为C-Br伸缩振动吸收。
3)、该化合物的核磁共振图谱特征：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.02(d,J＝8.4Hz,2H,-Ph),7.59(d,J＝9.6Hz,1H,-Ph),7.50(d,J＝8.4Hz,2H,-Ph),7.26(d,J＝9.2Hz,1H, -Ph),6.74(d,J＝8.8Hz,1H,-Ph),6.21(d,J＝9.2Hz,1H,-Ph),3.73(s,3H,-OCH3), 2.98-3.02(m,2H,-CH2-),2.20-2.24(m,2H,-CH2-),1.73(s,6H,-CH3).13C NMR(100MHz, CDCl3)δ:174.0,161.3,160.2,152.8,143.8,131.8,131.6,131.3,131.1,126.4,117.8,112.9,112.8,107.2,55.9,53.5,40.0,28.4,18.5.MS(ESI)m/z calcd forC23H24BrN2O4S([M+H]+)503.06,found 503.01.
实施例5蛇床子素硫脲类衍生物的合成(化合物I5)
采用实施例1所述方法，化合物(c)与2-氯苯甲酸反应，合成化合物I5，化合物I5的结构与理化性质如下：
Figure RE-GDA0003920606220000081
1)、淡黄色固体，熔点66-69℃；
2)、该化合物的红外光谱图特征(IR)特征：
采用溴化钾压片法：3323cm-1为N-H伸缩振动吸收，2925cm-1为饱和碳氢伸缩振动吸收，1724cm-1为羰基C＝O伸缩振动吸收，1608cm-1为N-H的弯曲振动吸收，1436cm-1为芳环C-C骨架振动吸收，1251,1119cm-1为C-O-C伸缩振动吸收，831cm-1为C-Cl伸缩振动吸收。
3)、该化合物的核磁共振图谱特征：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:7.82-7.84(m,1H, -Ph),7.60(d,J＝9.6Hz,1H,-Ph),7.36-7.38(m,1H,-Ph),7.27(d,J＝8.4Hz,2H,-Ph),7.19-7.21(m,1H,-Ph),6.77(d,J＝8.4Hz,1H,-Ph),6.21(d,J＝9.6Hz,1H,-Ph),3.78(s,3H,-OCH3),2.97-2.99(m,2H,-CH2-),2.14-2.16(m,2H,-CH2-),1.70(s,6H,-CH3).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:161.2,160.3,152.9,152.8,143.78,143.73,131.0,130.9,130.7,126.4,126.2,118.1,118.0,113.0,112.9,112.8,107.2,107.1,56.0,53.7,39.9,28.4,18.4.MS (ESI)m/z calcd for C23H24 35ClN2O4S([M+H]+)459.11,found 459.00；calcd forC23H24 37ClN2O4S([M+H]+)461.11,found 461.06.
实施例6蛇床子素硫脲类衍生物的合成(化合物I6)
采用实施例1所述方法，化合物(c)与3-氯苯甲酸反应，合成化合物I6，化合物I6的结构理化性质如下：
Figure RE-GDA0003920606220000082
1)、白色固体，熔点158-160℃；
2)、该化合物的红外光谱图特征(IR)特征：
采用溴化钾压片法：3327cm-1为N-H伸缩振动吸收，2920cm-1为饱和碳氢伸缩振动吸收，1700cm-1为羰基C＝O伸缩振动吸收，1608cm-1为N-H的弯曲振动吸收，1561,1438 cm-1为芳环C-C骨架振动吸收，1287,1121cm-1为C-O-C伸缩振动吸收，837cm-1为C-Cl伸缩振动吸收。
3)、该化合物的核磁共振图谱特征：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.14(t,J＝1.8Hz,1H,-Ph),8.03-8.05(m,1H,-Ph),7.59(d,J＝9.0Hz,1H,-Ph),7.41-7.43(m,1H,-Ph),7.30(t, J＝7.8Hz,1H,-Ph),7.26(d,J＝8.4Hz,1H,-Ph),6.74(d,J＝9.0Hz,1H,-Ph),6.20(d,J＝ 9.6Hz,1H,-Ph),3.72(s,3H,-OCH3),2.99-3.02(m,2H,-CH2-),2.21-2.24(m,2H,-CH2-),1.74(s,6H,-CH3).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:175.7,174.2,161.2,160.3,152.8,143.7,139.4,134.1,131.6,129.6,129.3,127.5,126.4,117.9,112.9,112.8,107.1,55.8,53.5,40.1, 28.4,18.5.MS(ESI)m/z calcd for C23H24 35ClN2O4S([M+H]+)459.11,found 459.10.
实施例7蛇床子素硫脲类衍生物的合成(化合物I7)
采用实施例1所述方法，化合物(c)与4-氯苯甲酸反应，合成化合物I7，化合物I7的结构和理化性质如下：
Figure RE-GDA0003920606220000091
1)、白色固体，熔点169-171℃；
2)、该化合物的红外光谱图特征(IR)特征：
采用溴化钾压片法：3374cm-1为N-H伸缩振动吸收，2970cm-1为饱和碳氢伸缩振动吸收，1714cm-1为羰基C＝O伸缩振动吸收，1611cm-1为N-H的弯曲振动吸收，1474cm-1为芳环C-C骨架振动吸收，1321,1121,1084cm-1为C-O-C伸缩振动吸收，839cm-1为C-Cl 伸缩振动吸收。
3)、该化合物的核磁共振图谱特征：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.08(d,J＝9.0Hz,2H,-Ph),7.59(d,J＝9.6Hz,1H,-Ph),7.33(d,J＝8.4Hz,2H,-Ph),7.26-7.28(m,1H,-Ph),6.74(d,J＝9.0Hz,1H,-Ph),6.21(d,J＝9.0Hz,1H,-Ph),3.72(s,3H,-OCH3),2.99-3.01(m,2H,-CH2-),2.22-2.24(m,2H,-CH2-),1.73(s,6H,-CH3).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ: 176.1,173.9,161.2,160.3,152.8,143.7,138.0,136.0,131.5,130.9,128.8,128.6,128.3,126.4,117.9,112.9,107.1,55.9,53.4,40.0,28.4,18.5.MS(ESI)m/z calcd forC23H24 35ClN2O4S([M+H]+)459.11,found 459.09；calcd for C23H24 37ClN2O4S([M+H]+)461.11,found 461.09.
实施例8蛇床子素硫脲类衍生物的合成(化合物I8)
采用实施例1所述方法，化合物(c)与2-氟苯甲酸反应，合成化合物I8，化合物I8的结构和理化性质如下：
Figure RE-GDA0003920606220000101
1)、黄色固体，熔点60-63℃；
2)、该化合物的红外光谱图特征(IR)特征：
采用溴化钾压片法：3432cm-1为N-H伸缩振动吸收，2964cm-1为饱和碳氢伸缩振动吸收，1730cm-1为羰基C＝O伸缩振动吸收，1610cm-1为N-H的弯曲振动吸收，1529cm-1为芳环C-C骨架振动吸收，1230,1118cm-1为C-O-C伸缩振动吸收，753cm-1为C-F伸缩振动吸收。
3)、该化合物的核磁共振图谱特征：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.01-8.05(m,2H, -Ph),7.54(d,J＝9.2Hz,2H,-Ph),7.22(d,J＝8.8Hz,2H,-Ph),6.73(d,J＝8.8Hz,1H,-Ph),6.17(d,J＝9.6Hz,1H,-Ph),3.77(s,3H,-OCH3),2.99-3.03(m,2H,-CH2-),2.30-2.34(m,2H,-CH2-),1.75(s,6H,-CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:174.4,171.2,163.4,161.9,161.1,160.8,160.3,159.3,152.9,143.6,135.0,133.7,132.0,126.3,125.2,125.0,123.7, 120.2,118.1,116.9,116.6,112.9,112.8,107.0,55.9,53.5,38.7,27.6,18.5.MS(ESI)m/z calcd for C23H24FN2O4S([M+H]+)443.14,found 443.10.
实施例9蛇床子素硫脲类衍生物的合成(化合物I9)
采用实施例1所述方法，化合物(c)与3-氟苯甲酸反应，合成化合物I9，化合物I9的结构和理化性质如下：
Figure RE-GDA0003920606220000102
1)、黄色固体，熔点120-121℃；
2)、该化合物的红外光谱图特征(IR)特征：
采用溴化钾压片法：3365cm-1为N-H伸缩振动吸收，2966cm-1为饱和碳氢伸缩振动吸收，1717cm-1为羰基C＝O伸缩振动吸收，1609cm-1为N-H的弯曲振动吸收，1438cm-1为芳环C-C骨架振动吸收，1320,1121cm-1为C-O-C伸缩振动吸收，831cm-1为C-F伸缩振动吸收。
3)、该化合物的核磁共振图谱特征：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.94(d,J＝7.6Hz,1H,-Ph),7.82-7.85(m,1H,-Ph),7.58(d,J＝9.6Hz,1H,-Ph),7.32-7.37(m,1H,-Ph),7.25(d,J＝8.8Hz,1H,-Ph),7.13-7.17(m,1H,-Ph),6.74(d,J＝8.4Hz,1H,-Ph),6.20(d,J＝9.6Hz,1H,-Ph),3.72(s,3H,-OCH3),2.98-3.03(m,2H,-CH2-),2.21-2.25(m,2H,-CH2-),1.74(s,6H,-CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:175.8,174.2,163.8,161.3,161.2,160.3,152.8,143.7,140.0,129.4,126.4,125.1,118.7,118.5,117.9,116.3,116.1,112.8,107.1,55.8,53.5, 40.1,28.4,18.5.MS(ESI)m/z calcd for C23H24FN2O4S([M+H]+)443.14,found443.10.
实施例10蛇床子素硫脲类衍生物的合成(化合物I10)
采用实施例1所述方法，化合物(c)与4-氟苯甲酸反应，合成化合物I10，化合物I10的结构和理化性质如下：
Figure RE-GDA0003920606220000111
1)、黄色固体，熔点158-160℃；
2)、该化合物的红外光谱图特征(IR)特征：
采用溴化钾压片法：3362cm-1为N-H伸缩振动吸收，2968cm-1为饱和碳氢伸缩振动吸收，1717cm-1为羰基C＝O伸缩振动吸收，1610cm-1为N-H的弯曲振动吸收，1477cm-1为芳环C-C骨架振动吸收，1322,1121cm-1为C-O-C伸缩振动吸收，836cm-1为C-F伸缩振动吸收。
3)、该化合物的核磁共振图谱特征：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.17-8.21(m,2H, -Ph),7.59(d,J＝9.2Hz,1H,-Ph),7.26(d,J＝8.8Hz,1H,-Ph),7.03-7.07(m,2H,-Ph),6.74(d,J＝8.4Hz,1H,-Ph),6.21(d,J＝9.2Hz,1H,-Ph),3.73(s,3H,-OCH3),2.98(t,J＝8.4Hz,2H,-CH2-),2.20-2.24(m,2H,-CH2-),1.74(s,6H,-CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ: 173.8,161.2,160.2,152.8,143.7,131.9,126.4,117.8,115.2,114.9,112.8,107.1,55.9,53.4,40.1,28.4,18.5.MS(ESI)m/z calcd for C23H24FN2O4S([M+H]+)443.14,found 443.13.
实施例11蛇床子素硫脲类衍生物的合成(化合物I11)
采用实施例1所述方法，化合物(c)与2-甲基苯甲酸反应，合成化合物I11，化合物I11的结构和理化性质如下：
Figure RE-GDA0003920606220000121
1)、白色固体，熔点131-133℃；
2)、该化合物的红外光谱图特征(IR)特征：
采用溴化钾压片法：3228cm-1为N-H伸缩振动吸收，2964cm-1为饱和碳氢伸缩振动吸收，1697cm-1为羰基C＝O伸缩振动吸收，1608cm-1为N-H的弯曲振动吸收， 1251,1174,1084cm-1为C-O-C伸缩振动吸收。
3)、该化合物的核磁共振图谱特征：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:7.59(d,J＝9.6Hz,1H,-Ph),7.53(d,J＝7.8Hz,1H,-Ph),7.35-7.38(m,1H,-Ph),7.27(d,J＝8.4Hz,1H,-Ph),7.23-7.25(m,2H,-Ph),6.81(d,J＝8.4Hz,1H,-Ph),6.20(d,J＝9.6Hz,1H,-Ph),3.91(s,3H,-OCH3),2.96-2.99(m,2H,-CH2-),2.51(s,3H,-CH3),2.05-2.07(m,2H,-CH2-),1.60(s,6H,-CH3).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:169.2,167.3,161.2,160.2,152.9,143.7,137.7,133.5,131.6,131.3,127.0,126.3,125.9,118.2,113.0,112.9,107.2,56.0,52.2,39.3,27.8, 20.1,18.5.MS(ESI)m/z calcd for calcd for C24H27N2O4S([M+H]+)439.16,found439.11.
实施例12蛇床子素硫脲类衍生物的合成(化合物I12)
采用实施例1所述方法，化合物(c)与3-甲基苯甲酸反应，合成化合物I12，化合物I12的结构和理化性质如下：
Figure RE-GDA0003920606220000122
1)、白色固体，熔点130-132℃；
2)、该化合物的红外光谱图特征(IR)特征：
采用溴化钾压片法：3383cm-1为N-H伸缩振动吸收，2966cm-1为饱和碳氢伸缩振动吸收，1716cm-1为羰基C＝O伸缩振动吸收，1609cm-1为N-H的弯曲振动吸收，1469cm-1为芳环C-C骨架振动吸收，1315,1120cm-1为C-O-C伸缩振动吸收。
3)、该化合物的核磁共振图谱特征：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:7.97(d,J＝9.0Hz,2H,-Ph),7.59(d,J＝9.0Hz,1H,-Ph),7.26-7.27(m,2H,-Ph),7.25(d,J＝1.8Hz,1H,-Ph),6.73(d,J＝8.4Hz,1H,-Ph),6.21(d,J＝9.6Hz,1H,-Ph),3.70(s,3H,-OCH3),3.00-3.03(m,2H,-CH2-),2.35(s,3H,-CH3),2.21-2.24(m,2H,-CH2-),1.75(s,6H,-CH3).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:177.4,173.4,161.3,160.3,152.8,143.8,137.6,137.4,132.5,130.2,127.9, 126.7,126.4,118.0,112.9,112.8,107.1,55.8,53.4,40.0,28.4,28.0,21.3,18.5.MS(ESI) m/z calcd for calcd for C24H27N2O4S([M+H]+)439.16,found 439.11.
实施例13蛇床子素硫脲类衍生物的合成(化合物I13)
采用实施例1所述方法，化合物(c)与4-甲基苯甲酸反应，合成化合物I13，化合物I13的结构和理化性质如下：
Figure RE-GDA0003920606220000131
1)、白色固体，熔点145-147℃；
2)、该化合物的红外光谱图特征(IR)特征：
采用溴化钾压片法：3383cm-1为N-H伸缩振动吸收，2971cm-1为饱和碳氢伸缩振动吸收，1713cm-1为羰基C＝O伸缩振动吸收，1610cm-1为N-H的弯曲振动吸收，1479cm-1为芳环C-C骨架振动吸收，1317,1120cm-1为C-O-C伸缩振动吸收。
3)、该化合物的核磁共振图谱特征：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.06(d,J＝8.0Hz,2H,-Ph),7.58(d,J＝9.2Hz,1H,-Ph),7.25(d,J＝8.8Hz,1H,-Ph),7.18(d,J＝8.0Hz,2H, -Ph),6.73(d,J＝8.8Hz,1H,-Ph),6.21(d,J＝9.6Hz,1H,-Ph),3.71(s,3H,-OCH3), 2.98-3.03(m,2H,-CH2-),2.38(s,3H,-CH3),2.20-2.24(m,2H,-CH2-),1.74(s,6H,-CH3). 13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:161.3,160.3,152.8,143.8,129.6,128.8,126.4,112.9,112.8, 107.1,55.9,53.3,40.0,28.4,21.5,18.5.MS(ESI)m/z calcd for calcd for C24H27N2O4S ([M+H]+)439.16,found 439.11.
实施例14蛇床子素硫脲类衍生物的合成(化合物I14)
采用实施例1所述方法，化合物(c)与3-甲氧基苯甲酸反应，合成化合物I14，化合物I14的结构和理化性质如下：
Figure RE-GDA0003920606220000141
1)、白色固体，熔点89-92℃；
2)、该化合物的红外光谱图特征(IR)特征：
采用溴化钾压片法：3333cm-1为N-H伸缩振动吸收，2960cm-1为饱和碳氢伸缩振动吸收，1704cm-1为羰基C＝O伸缩振动吸收，1567cm-1为N-H的弯曲振动吸收，1436cm-1为芳环C-C骨架振动吸收，1276,1121cm-1为C-O-C伸缩振动吸收。
3)、该化合物的核磁共振图谱特征：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:7.77(d,J＝7.2Hz,1H,-Ph),7.74-7.74(m,1H,-Ph),7.58(d,J＝9.6Hz,1H,-Ph),7.25-7.30(m,2H,-Ph),7.01-7.02(m,1H,-Ph),6.73(d,J＝8.4Hz,1H,-Ph),6.20(d,J＝9.0Hz,1H,-Ph),3.77(s,3H,-OCH3),3.69(s,3H,-OCH3),2.99-3.02(m,2H,-CH2-),2.22-2.25(m,2H,-CH2-),1.75(s,6H,-CH3).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:176.8,173.6,161.3,160.3,159.3,152.8,143.8,138.9,129.0,126.4,122.1,118.8,117.9,113.4,112.9,112.8,107.1,55.8,55.2,53.4,40.0, 32.4,28.4,18.5.MS(ESI)m/z calcd for calcd for C24H27N2O5S([M+H]+)455.16,found 455.10.
实施例15蛇床子素硫脲类衍生物的合成(化合物I15)
采用实施例1所述方法，化合物(c)与4-甲氧基苯甲酸反应，合成化合物I15，化合物I15的结构和理化性质如下：
Figure RE-GDA0003920606220000142
1)、黄色固体，熔点98-100℃；
2)、该化合物的红外光谱图特征(IR)特征：
采用溴化钾压片法：3391cm-1为N-H伸缩振动吸收，2963cm-1为饱和碳氢伸缩振动吸收，1720cm-1为羰基C＝O伸缩振动吸收，1609cm-1为N-H的弯曲振动吸收，1488cm-1为芳环C-C骨架振动吸收，1320,1249,1123cm-1为C-O-C伸缩振动吸收
3)、该化合物的核磁共振图谱特征：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.14(d,J＝8.0Hz,2H,-Ph),7.58(d,J＝9.6Hz,1H,-Ph),7.25(d,J＝8.8Hz,1H,-Ph),6.87(d,J＝8.8Hz,2H, -Ph),6.74(d,J＝8.4Hz,1H,-Ph),6.21(d,J＝9.6Hz,1H,-Ph),3.84(s,3H,-OCH3),3.72(s,3H,-OCH3),2.99-3.03(m,2H,-CH2-),2.21-2.25(m,2H,-CH2-),1.74(s,6H,-CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:161.3,160.3,152.8,143.8,131.6,126.4,118.0,113.7,112.9, 112.8,107.1,55.9,55.3,53.2,40.0,28.4,18.5.MS(ESI)m/z calcd for calcd for C24H27N2O5S([M+H]+)455.16,found 455.07.
实施例16蛇床子素硫脲类衍生物的合成(化合物I16)
采用实施例1所述方法，化合物(c)与4-硝基苯甲酸反应，合成化合物I16，化合物I16的结构和理化性质如下：
Figure RE-GDA0003920606220000151
1)、白色固体，熔点171-173℃；
2)、该化合物的红外光谱图特征(IR)特征：
采用溴化钾压片法：3313cm-1为N-H伸缩振动吸收，2967cm-1为饱和碳氢伸缩振动吸收，1710cm-1为羰基C＝O伸缩振动吸收，1607cm-1为N-H的弯曲振动吸收，1577cm-1为硝基伸缩振动吸收，1454cm-1为芳环C-C骨架振动吸收，1289,1125cm-1为C-O-C伸缩振动吸收。
3)、该化合物的核磁共振图谱特征：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.28-8.30(m,2H, -Ph),8.20-8.21(m,2H,-Ph),7.59(d,J＝9.6Hz,1H,-Ph),7.27(d,J＝9.0Hz,1H,-Ph),6.76(d,J＝8.4Hz,1H,-Ph),6.20(d,J＝9.6Hz,1H,-Ph),3.76(s,3H,-OCH3),2.99-3.02(m,2H,-CH2-),2.24-2.26(m,2H,-CH2-),1.74(s,6H,-CH3).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:175.1,174.8,161.1,160.2,152.8,149.7,143.7,143.1,130.3,126.5,123.2,117.8,113.0,112.9, 107.2,55.9,53.7,40.1,28.4,18.5.MS(ESI)m/z calcd for C23H24N3O6S([M+H]+)470.13,found 470.03.
实施例17蛇床子素硫脲类衍生物的合成(化合物I17)
采用实施例1所述方法，化合物(c)与4-氰基苯甲酸反应，合成化合物I17，化合物I17的结构和理化性质如下：
Figure RE-GDA0003920606220000161
1)、白色固体，熔点172-175℃；
2)、该化合物的红外光谱图特征(IR)特征：
采用溴化钾压片法：3323cm-1为N-H伸缩振动吸收，2965cm-1为饱和碳氢伸缩振动吸收，2226cm-1为氰基伸缩振动吸收，1709cm-1为羰基C＝O伸缩振动吸收，1608cm-1为N-H的弯曲振动吸收，1463cm-1为芳环C-C骨架振动吸收，1252,1127cm-1为C-O-C 伸缩振动吸收。
3)、该化合物的核磁共振图谱特征：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.24(d,J＝7.8Hz,2H,-Ph),7.67(d,J＝8.4Hz,2H,-Ph),7.59(d,J＝9.6Hz,1H,-Ph),7.28(d,J＝8.4Hz,1H, -Ph),6.76(d,J＝8.4Hz,1H,-Ph),6.21(d,J＝9.6Hz,1H,-Ph),3.75(s,3H,-OCH3), 2.99-3.02(m,2H,-CH2-),2.21-2.24(m,2H,-CH2-),1.74(s,6H,-CH3).13C NMR(150MHz, CDCl3)δ:175.1,175.0,161.1,160.2,152.8,143.7,141.5,132.1,131.9,129.8,126.5,118.6,117.8,114.8,113.0 112.9,107.1,55.9,53.7,53.4,40.1,28.4,18.5.MS(ESI)m/z calcdfor C24H24N3O4S([M+H]+)450.14,found 450.09.
实施例18蛇床子素硫脲类衍生物的合成(化合物I18)
采用实施例1所述方法，化合物(c)与4-醛基苯甲酸反应，合成化合物I18，化合物I18的结构和理化性质如下：
Figure RE-GDA0003920606220000162
1)、白色固体，熔点152-155℃；
2)、该化合物的红外光谱图特征(IR)特征：
采用溴化钾压片法：3352cm-1为N-H伸缩振动吸收，2926cm-1为饱和碳氢伸缩振动吸收，1711cm-1为芳香醛的C＝O伸缩振动吸收，1609cm-1为N-H的弯曲振动吸收， 1462cm-1为芳环C-C骨架振动吸收，1276,1253,1122cm-1为C-O-C伸缩振动吸收。
3)、该化合物的核磁共振图谱特征：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:10.07(s,1H, -CHO),8.29(d,J＝7.8Hz,2H,-Ph),7.88(d,J＝8.4Hz,2H,-Ph),7.59(d,J＝9.6Hz,1H, -Ph),7.26(d,J＝8.4Hz,1H,-Ph),6.74(d,J＝9.6Hz,1H,-Ph),6.20(d,J＝9.6Hz,1H,-Ph), 3.73(s,3H,-OCH3),3.00-3.02(m,2H,-CH2-),2.24-2.27(m,2H,-CH2-),1.75(s,6H,-CH3). 13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:175.9,174.6,161.2,160.2,152.8,143.7,142.8,138.2,129.9, 129.4,126.4,117.9,113.0,112.9,107.1,55.9,53.6,40.1,28.4,18.5.MS(ESI)m/z calcd forC24H25N2O5S([M+H]+)453.14,found 453.39.
实施例19蛇床子素硫脲类衍生物的合成(化合物I21)
采用实施例1所述方法，化合物(c)与3-硝基，4-氯苯甲酸反应，合成化合物I19，化合物I19的结构和理化性质如下：
Figure RE-GDA0003920606220000171
1)、白色固体，熔点138-140℃；
2)、该化合物的红外光谱图特征(IR)特征：
采用溴化钾压片法：3327cm-1为N-H伸缩振动吸收，2972cm-1为饱和碳氢伸缩振动吸收，1709cm-1为羰基C＝O伸缩振动吸收，1608cm-1为N-H的弯曲振动吸收，1541cm-1为硝基伸缩振动吸收，1461cm-1为芳环C-C骨架振动吸收，1288,1121cm-1为C-O-C伸缩振动吸收，826cm-1为C-Cl伸缩振动吸收。
3)、该化合物的核磁共振图谱特征：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.65(d,J＝1.8Hz,1H,-Ph),8.25-8.27(m,1H,-Ph),7.58(d,J＝9.6Hz,1H,-Ph),7.55(d,J＝8.4Hz,1H,-Ar),7.27(d,J＝9.0Hz,1H,-Ar),6.76(d,J＝9.0Hz,1H,-Ar),6.19(d,J＝9.6Hz,1H,-Ph),3.77(s,3H,-OCH3),2.99-3.02(m,2H,-CH2-),2.19-2.22(m,2H,-CH2-),1.73(s,6H,-CH3).13CNMR(150MHz,CDCl3)δ:175.3,173.5,161.1,160.2,152.8,147.6,143.7,137.7,133.4,131.6,129.9,126.6,126.5,117.7,112.97,112.92,107.2,55.9,53.8,40.1,29.7,28.5,18.5. MS(ESI)m/z calcd for C23H23ClN3O6S([M+H]+)504.09,found 504.12.
实施例20蛇床子素硫脲类衍生物的合成(化合物I20)
采用实施例1所述方法，化合物(c)与3-甲基，4-硝基苯甲酸反应，合成化合物I20，化合物I20的结构和理化性质如下：
Figure RE-GDA0003920606220000181
1)、白色固体，熔点150-151℃；
2)、该化合物的红外光谱图特征(IR)特征：
采用溴化钾压片法：3307cm-1为N-H伸缩振动吸收，2963cm-1为饱和碳氢伸缩振动吸收，1710cm-1为羰基C＝O伸缩振动吸收，1608cm-1为N-H的弯曲振动吸收，1454cm-1为硝基伸缩振动吸收，1325,1119cm-1为C-O-C伸缩振动吸收。
3)、该化合物的核磁共振图谱特征：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.12(s,1H,-Ph),8.07-8.08(m,1H,-Ph),7.90(d,J＝5.6Hz,1H,-Ph),7.59(d,J＝9.6Hz,1H,-Ph),7.27(d,J＝8.4Hz,1H,-Ph),6.76(d,J＝8.4Hz,1H,-Ph),6.20(d,J＝9.6Hz,1H,-Ph),3.75(s,3H, -OCH3),3.00-3.03(m,2H,-CH2-),2.56(s,3H,-CH3),2.22-2.25(m,2H,-CH2-),1.74(s,6H, -CH3).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:175.0,174.8,161.1,160.2,152.8,150.9,143.7,141.3,133.8,133.0,127.8,126.5,124.3,117.8,113.0,112.9,107.1,55.9,53.7,40.1,28.4,20.3,18.5. MS(ESI)m/z calcd for C24H26N3O6S([M+H]+)484.15,found 484.13.
实施例21蛇床子素硫脲类衍生物的合成(化合物I21)
采用实施例1所述，化合物(c)与2，4-二氯苯甲酸反应，合成化合物I21，化合物I21的结构理化性质如下：
Figure RE-GDA0003920606220000182
1)、白色固体，熔点127-130℃；
2)、该化合物的红外光谱图特征(IR)特征：
采用溴化钾压片法：3319cm-1为N-H伸缩振动吸收，2956cm-1为饱和碳氢伸缩振动吸收，1725cm-1为羰基C＝O伸缩振动吸收，1607cm-1为N-H的弯曲振动吸收，1583,1455 cm-1为芳环C-C骨架振动吸收，1248,1115cm-1为C-O-C伸缩振动吸收。
3)、该化合物的核磁共振图谱特征：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:7.79(d,J＝8.4Hz,1H,-Ph),7.60(d,J＝9.0Hz,1H,-Ph),7.38(d,J＝1.8Hz,1H,-Ph),7.28(d,J＝8.4Hz,1H, -Ph),7.17-7.18(m,1H,-Ph),6.78(d,J＝9.0Hz,1H,-Ph),6.22(d,J＝9.0Hz,1H,-Ph),3.80(s,3H,-OCH3),2.96-2.99(m,2H,-CH2-),2.13-2.16(m,2H,-CH2-),1.65(s,6H,-CH3).13CNMR(150MHz,CDCl3)δ:176.1,174.3,161.2,160.2,152.8,143.7,136.2,135.7,133.8,132.0,130.5,126.6,126.4,117.9,113.0,112.9,107.1,56.0,53.7,39.9,28.3,18.4.MS(ESI) m/z calcd for C23H23 35Cl2N2O4S([M+H]+)493.07,found 493.08；calcd forC23H23 35Cl37ClN2O4S([M+H]+)495.07,found 495.05.
实施例22蛇床子素硫脲类衍生物的合成(化合物I22)
采用实施例1所述方法，化合物(c)与2，5-二氯苯甲酸反应，合成化合物I22，化合物I22的结构和理化性质如下：
Figure RE-GDA0003920606220000191
1)、白色固体，熔点136-139℃；
2)、该化合物的红外光谱图特征(IR)特征：
采用溴化钾压片法：3360cm-1为N-H伸缩振动吸收，2965cm-1为饱和碳氢伸缩振动吸收，1720cm-1为羰基C＝O伸缩振动吸收，1609cm-1为N-H的弯曲振动吸收，1470cm-1为芳环C-C骨架振动吸收，1263,1123cm-1为C-O-C伸缩振动吸收，836cm-1为C-Cl伸缩振动吸收。
3)、该化合物的核磁共振图谱特征：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:7.78(d,J＝2.4Hz,1H,-Ph),7.60(d,J＝9.6Hz,1H,-Ph),7.28-7.30(m,2H,-Ph),7.23-7.25(m,1H,-Ph),6.78(d,J＝8.4Hz,1H,-Ph),6.22(d,J＝9.6Hz,1H,-Ph),3.81(s,3H,-OCH3),2.97-3.00(m,2H,-CH2-),2.13-2.25(m,2H,-CH2-),1.66(s,6H,-CH3).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:175.8,174.7,161.2,160.2,152.8,143.7,138.8,132.1,131.7,130.8,130.6,126.4,117.9,113.0, 112.9,107.2,55.9,53.9,39.9,28.4,18.5.MS(ESI)m/z calcd forC23H23 35Cl2N2O4S ([M+H]+)493.07,found 493.08；calcd for C23H23 37Cl37ClN2O4S([M+H]+)497.07,found 497.07.
实施例23蛇床子素硫脲类衍生物的合成(化合物I23)
采用实施例1所述方法，化合物(c)与3，4-二氯苯甲酸反应，合成化合物I23，化合物I23的结构和理化性质如下：
Figure RE-GDA0003920606220000201
1)、白色固体，熔点166-169℃；
2)、该化合物的红外光谱图特征(IR)特征：
采用溴化钾压片法：3324cm-1为N-H伸缩振动吸收，2966cm-1为饱和碳氢伸缩振动吸收，1698cm-1为羰基C＝O伸缩振动吸收，1607cm-1为N-H的弯曲振动吸收，1437cm-1为芳环C-C骨架振动吸收，1288,1121cm-1为C-O-C伸缩振动吸收，834cm-1为C-Cl伸缩振动吸收。
3)、该化合物的核磁共振图谱特征：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.23(d,J＝1.8Hz,1H,-Ph),7.96(dd,J＝1.8,8.4Hz,1H,-Ph),7.59(d,J＝9.6Hz,1H,-Ph),7.43(d,J＝8.4Hz,1H,-Ph),7.26(d,J＝9.0Hz,1H,-Ph),6.75(d,J＝9.0Hz,1H,-Ph),6.20(d,J＝9.6Hz,1H, -Ph),3.74(s,3H,-OCH3),2.99-3.02(m,2H,-CH2-),2.20-2.23(m,2H,-CH2-),1.73(s,6H, -CH3).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:174.9,174.5,161.2,160.2,152.8,143.7,137.6,135.9,132.3,131.5,130.1,128.5,126.4,117.8,112.99,112.90,107.1,55.9,53.6,40.1,28.5,18.5. MS(ESI)m/z calcd for C23H23 35Cl2N2O4S([M+H]+)493.07,found 493.04；calcd forC23H23 35Cl37ClN2O4S([M+H]+)495.07,found 495.14.
实施例24蛇床子素硫脲类衍生物的合成(化合物I24)
采用实施例1所述方法，化合物(c)与3，5-二氯苯甲酸反应，合成化合物I24，化合物I24的结构和理化性质如下：
Figure RE-GDA0003920606220000202
1)、白色固体，熔点160-162℃；
2)、该化合物的红外光谱图特征(IR)特征：
采用溴化钾压片法：3322cm-1为N-H伸缩振动吸收，2915cm-1为饱和碳氢伸缩振动吸收，1701cm-1为羰基C＝O伸缩振动吸收，1607cm-1为N-H的弯曲振动吸收，1441cm-1为芳环C-C骨架振动吸收，1289,1121,1086cm-1为C-O-C伸缩振动吸收，837cm-1为C-Cl 伸缩振动吸收。
3)、该化合物的核磁共振图谱特征：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.01(d,J＝1.8Hz,2H,-Ph),7.59(d,J＝9.6Hz,1H,-Ph),7.42-7.43(m,1H,-Ph),7.27(d,J＝9.6Hz,1H,-Ph),6.76(d,J＝9.0Hz,1H,-Ph),6.20(d,J＝9.0Hz,1H,-Ph),3.75(s,3H,-OCH3),3.00-3.02(m,2H,-CH2-),2.18-2.21(m,2H,-CH2-),1.73(s,6H,-CH3).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ: 174.8,174.3,161.2,160.2,152.8,143.7,140.5,134.7,131.3,127.9,126.4,117.8,112.9,107.1,55.8,53.7,40.1,28.5,18.5.MS(ESI)m/z calcd for C23H23 35Cl2N2O4S([M+H]+)493.07,found 493.09；calcd for C23H23 35Cl37ClN2O4S([M+H]+)495.07,found 495.11.
实施例25蛇床子素硫脲类衍生物的合成(化合物I25)
采用实施例1所述方法，化合物(c)与2，4-二氟苯甲酸反应，合成化合物I25，化合物I25的结构和理化性质如下：
Figure RE-GDA0003920606220000211
1)、黄色固体，熔点138-140℃；
2)、该化合物的红外光谱图特征(IR)特征：
采用溴化钾压片法：3360cm-1为N-H伸缩振动吸收，2965cm-1为饱和碳氢伸缩振动吸收，1720cm-1为羰基C＝O伸缩振动吸收，1609cm-1为N-H的弯曲振动吸收，1470cm-1为芳环C-C骨架振动吸收，1263,1123cm-1为C-O-C伸缩振动吸收，836cm-1为C-F伸缩振动吸收。
3)、该化合物的核磁共振图谱特征：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.03-8.07(m,1H, -Ph),7.60(d,J＝9.6Hz,1H,-Ph),7.27(d,J＝8.4Hz,1H,-Ph),6.79-6.85(m,2H,-Ph),6.77(d,J＝8.4Hz,1H,-Ph),6.22(d,J＝9.6Hz,1H,-Ph),3.78(s,3H,-OCH3),2.97(t,J＝8.4Hz,2H,-CH2-),2.15-2.18(m,2H,-CH2-),1.70(s,6H,-CH3).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ: 161.2,160.3,152.8,143.7,133.6,126.4,118.0,113.0,112.9,111.0,110.8,107.1,105.0,104.9, 104.7,55.9,53.6,40.0,28.3,18.4.MS(ESI)m/z calcd for C23H23F2N2O4S([M+H]+)461.13,found 461.13.
实施例26蛇床子素硫脲类衍生物的合成(化合物I26)
采用实施例1所述方法，化合物(c)与2，5-二氟苯甲酸反应，合成化合物I26，化合物I26的结构和理化性质如下：
Figure RE-GDA0003920606220000221
1)、淡黄色固体，熔点161-163℃；
2)、该化合物的红外光谱图特征(IR)特征：
采用溴化钾压片法：3355cm-1为N-H伸缩振动吸收，2920cm-1为饱和碳氢伸缩振动吸收，1710cm-1为羰基C＝O伸缩振动吸收，1607cm-1为N-H的弯曲振动吸收 1462,1416cm-1为芳环C-C骨架振动吸收，1274,1120cm-1为C-O-C伸缩振动吸收，714cm-1为C-F伸缩振动吸收。
3)、该化合物的核磁共振图谱特征：1H NMR(600MHz,DMSO)δ:7.94(d,J＝9.6Hz,1H,-Ph),7.53(d,J＝8.4Hz,1H,-Ph),7.50-7.52(m,1H,-Ph),7.32-7.36(m,1H,-Ph),7.24-7.28(m,1H,-Ph),7.00(d,J＝9.0Hz,1H,-Ph),6.23(d,J＝9.6Hz,1H,-Ph),3.76(s,3H,-OCH3),2.83-2.86(m,2H,-CH2-),2.09-2.11(m,2H,-CH2-),1.61(s,6H,-CH3).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:174.1,172.5,160.6,160.2,158.5,158.1,156.9,156.4,152.6, 145.0,127.6,119.6,118.8,117.3,117.2,117.0,113.0,112.7,108.2,56.5,52.6,28.3,18.4.MS(ESI)m/z calcd for C23H23F2N2O4S([M+H]+)461.13,found 461.21.
实施例27蛇床子素硫脲类衍生物的合成(化合物I27)
采用实施例1所述方法，化合物(c)与3，4-二氟苯甲酸反应，合成化合物I27，化合物I27的结构和理化性质如下：
Figure RE-GDA0003920606220000222
1)、白色固体，熔点163-164℃；
2)、该化合物的红外光谱图特征(IR)特征：
采用溴化钾压片法：3355cm-1为N-H伸缩振动吸收，2965cm-1为饱和碳氢伸缩振动吸收，1725cm-1为羰基C＝O伸缩振动吸收，1609cm-1为N-H的弯曲振动吸收，1471cm-1为芳环C-C骨架振动吸收，1321,1120cm-1为C-O-C伸缩振动吸收，832cm-1为C-F伸缩振动吸收。
3)、该化合物的核磁共振图谱特征：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:7.92-7.98(m,2H, -Ph),7.59(d,J＝9.0Hz,1H,-Ph),7.27(d,J＝9.0Hz,1H,-Ph),7.12-7.17(m,1H,-Ph),6.75(d,J＝8.4Hz,1H,-Ph),6.21(d,J＝9.6Hz,1H,-Ph),3.75(s,3H,-OCH3),2.99-3.02(m,2H,-CH2-),2.20-2.23(m,2H,-CH2-),1.73(s,6H,-CH3).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:174.9,174.3,161.2,160.2,153.6,152.8,151.9,150.6,149.0,143.7,134.8,126.4,126.1,118.6,118.5, 117.9,116.8,116.7,113.0,112.9,107.1,55.9,53.5,40.1,28.4,18.5.MS(ESI)m/z calcd for C23H23F2N2O4S([M+H]+)461.13,found 461.09.
实施例28蛇床子素硫脲类衍生物的合成(化合物I28)
采用实施例1所述方法，化合物(c)与3，5-二氟苯甲酸反应，合成化合物I28，化合物I28的结构和理化性质如下：
Figure RE-GDA0003920606220000231
1)、白色固体，熔点190-192℃；
2)、该化合物的红外光谱图特征(IR)特征：
采用溴化钾压片法：3361cm-1为N-H伸缩振动吸收，2947cm-1为饱和碳氢伸缩振动吸收，1708cm-1为羰基C＝O伸缩振动吸收，1608cm-1为N-H的弯曲振动吸收，1471cm-1为芳环C-C骨架振动吸收，1250,1120cm-1为C-O-C伸缩振动吸收，828cm-1为C-F伸缩振动吸收。
3)、该化合物的核磁共振图谱特征：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:7.65-7.66(m,2H, -Ph),7.59(d,J＝9.0Hz,1H,-Ph),7.27(d,J＝8.4Hz,1H,-Ph),6.88-6.91(m,1H,-Ph),6.76(d,J＝8.4Hz,1H,-Ph),6.21(d,J＝9.6Hz,1H,-Ph),3.75(s,3H,-OCH3),2.99-3.02(m,2H,-CH2-),2.20-2.23(m,2H,-CH2-),1.74(s,6H,-CH3).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:174.8,174.4,163.4,161.7,161.2,160.2,152.8,143.7,141.2,126.4,117.8,113.0,112.9,112.1, 107.1,107.0,106.8,106.7,55.8,53.7,40.1,29.7,28.4,18.5.MS(ESI)m/z calcdfor C23H23F2N2O4S([M+H]+)461.13,found 461.22.
实施例29蛇床子素硫脲类衍生物的合成(化合物I29)
采用实施例1所述方法，化合物(c)与2-氯，4-氟苯甲酸反应，合成化合物I29，化合物I29的结构和理化性质如下：
Figure RE-GDA0003920606220000241
1)、白色固体，熔点130-132℃；
2)、该化合物的红外光谱图特征(IR)特征：
采用溴化钾压片法：3344cm-1为N-H伸缩振动吸收，2963cm-1为饱和碳氢伸缩振动吸收，1709cm-1为羰基C＝O伸缩振动吸收，1608cm-1为N-H的弯曲振动吸收，1460cm-1为芳环C-C骨架振动吸收，1252,1129cm-1为C-O-C伸缩振动吸收，861,603cm-1为C-Cl、 C-F伸缩振动吸收。
3)、该化合物的核磁共振图谱特征：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:7.90-7.93(m,1H, -Ph),7.60(d,J＝9.6Hz,1H,-Ph),7.28(d,J＝8.8Hz,1H,-Ph),7.10-7.13(m,1H,-Ph),6.89-6.94(m,1H,-Ph),6.77(d,J＝8.8Hz,1H,-Ph),6.22(d,J＝9.2Hz,1H,-Ph),3.80(s,3H,-OCH3),2.96-3.00(m,2H,-CH2-),2.13-2.17(m,2H,-CH2-),1.66(s,6H,-CH3).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:176.1,174.0,163.9,162.2,161.2,160.2,152.8,143.7,134.4(d,J ＝7.0Hz),133.4,132.9(d,J＝6.0Hz),126.4,118.1,117.9,113.4,113.0,112.9,107.1,56.0, 53.7,40.0,28.4,18.4.MS(ESI)m/z calcd for C23H23FN2O4S([M+H]+)477.10,found477.03.
应用例1粘虫杀虫活性实验：
1)、供试昆虫：3龄前期粘虫幼虫。
2)、样品及试剂：
样品为：蛇床子素、实施例制备的化合物b和I1-29和阳性药川楝素。溶剂为丙酮，市售分析纯。
3)、生测方法：
采用小叶蝶添加法：将粘虫卵放入大托盘中，封上保鲜膜并扎孔透气，置于培养箱中在25℃条件下培养，待幼虫孵化出来后进行投食，直至长成3龄期粘虫，选取大小一致、较健壮的3龄前期粘虫进行实验。在直径为9厘米的培养皿底部铺滤纸，每皿放置 10头粘虫为一组，每个化合物重复三组。分别称取蛇床子素以及实施例制备的化合物b，目标化合物I1-29和川楝素各5mg加入5ml丙酮中，配成浓度为1mg/mL的药液。将新鲜的玉米叶剪成1×1cm2的小叶碟，于待测药液中浸泡15秒晾干，每皿投喂3片叶碟，空白组投喂浸泡丙酮的叶碟，分别于0h、12h、24h、36h各投喂一次，控制培养箱温度为25℃、湿度65％～80％、光照时间为12小时光照/12小时黑暗的条件下饲养。48h 后每隔24h喂以正常的叶蝶直至羽化。每日投喂时记录虫子的活口数、取食量、生命状态和表现症状等，根据下列公式计算试虫的最终死亡率。测定结果见表1。
最终死亡率(％)＝(试虫死亡个数)/(试虫总个数)×100％
校正死亡率(％)＝(处理死亡率-对照死亡率)/(1-对照死亡率)×100％
表1.蛇床子素硫脲类衍生物对3龄前期粘虫的杀虫活性
Figure RE-GDA0003920606220000251
Figure RE-GDA0003920606220000261
从表1中可以得出，在试虫服药后第10天时，超过95％的目标化合物均表现出优于母体蛇床子素的杀虫活性，其中化合物I7，I17，I24效果尤为突出，校正死亡率分别为60％、60％、70％。在试虫服药后第20天时，校正死亡率变化不大，化合物I9、I13、 I15、I16、I17、I18、I22、I26、I27因为空白组虫子出现了死亡导致校正死亡率比第10 天下降的现象。在试虫服药后第30天时，有7个化合物杀虫活性显著，校正死亡率超过了70％，其中化合物I6、I10、I17、I19、I21的校正死亡率分别为75.0％、78.6％、 75.0％、78.6％、75.0％。杀虫活性最好的目标化合物为I24，化合物I24第10天就已经达到70％，第30天达到82.1％，这个结果显著高于底物蛇床子素(校正死亡率为53.6％) 和阳性对照川楝素(校正死亡率为53.6％)。杀虫活性结果表明，该系列蛇床子素硫脲类衍生物对三龄前期粘虫生长发育有很好的抑制活性，故本发明制备的蛇床子素硫脲类衍生物有望用于制备高效，环保，低毒的天然产物杀虫剂。
应用例2小菜蛾杀虫活性实验
1)、供试昆虫：小菜蛾幼虫，虫卵购于河南省济源白云实业有限公司。
2)、样品及试剂：
样品为：蛇床子素、实施例制备的化合物b和I1-29和阳性药乙螨唑。溶剂为丙酮，市售分析纯。
3)、生测方法：
采用浸叶法：将小菜蛾虫卵放入大托盘中，封上保鲜膜并扎孔透气，置于培养箱中在25℃条件下培养，待幼虫孵化出来后进行投食，直至长成2龄小菜蛾幼虫，选取大小一致、较健壮的2龄小菜蛾幼虫进行实验。在直径为9厘米的培养皿底部铺滤纸，每皿放置10头小菜蛾为一组，每个化合物重复三组。分别称取蛇床子素以及实施例制备的化合物b，目标化合物I1-29和乙螨唑各5mg加入5ml丙酮，配成浓度为1mg/mL的药液。选取平整新鲜的青菜叶剪成1×1cm2的小叶碟，于待测药液中浸泡30秒晾干，每皿投喂3片叶碟，空白组投喂浸泡丙酮的叶碟，分别于0h、12h、24h、36h各投喂一次，控制培养箱温度为25℃、湿度65％～80％、光照时间为12小时光照/12小时黑暗的条件下饲养。48h后将浸泡过药液的叶碟取出，投喂健康的叶片，统计死亡数。每次投喂时记录虫子的活口数、取食量、生命状态和表现症状等，根据下列公式计算试虫的48h 最终死亡率。测定结果见表2。
最终死亡率(％)＝(试虫死亡个数)/(试虫总个数)×100
校正死亡率(％)＝(处理死亡率-对照死亡率)/(1-对照死亡率)×100
表2.蛇床子素硫脲类衍生物对小菜蛾的杀虫活性(48h)
供试药物 校正死亡率(％) 供试药物 校正死亡率(％)
蛇床子素(a) 51.7(±3.3) 化合物15 42.9(±0)
3’-Cl蛇床子素(b) 47.6(±4.2) 化合物16 28.6(±0)
化合物I1 66.7(±4.2) 化合物17 47.6(±4.2)
化合物I2 59.1(±0) 化合物18 47.6(±4.2)
化合物I3 61.9(±4.2) 化合物19 85.7(±0)
化合物I4 57.1(±5.8) 化合物20 90.5(±4.2)
化合物I5 42.9(±5.8) 化合物21 57.1(±0)
化合物I6 66.7(±4.2) 化合物22 47.6(±4.2)
化合物I7 61.9(±4.2) 化合物23 95.2(±4.2)
化合物I8 66.7(±4.2) 化合物24 61.9(±5.8)
化合物I9 57.1(±0) 化合物25 81.0(±4.2)
化合物I10 52.4(±4.2) 化合物26 61.9(±4.2)
化合物I11 47.6(±4.2) 化合物27 71.4(±0)
化合物I12 66.7(±4.2) 化合物28 76.2(±4.2)
化合物I13 57.1(±0) 化合物29 66.7(±4.2)
化合物I14 47.6(±4.2) 鱼藤酮 67.9(±5.8)
我们以上市农药鱼藤酮为对照，从表2可知，超过一半的化合物都表现出了优于底物蛇床子素的良好活性，有6个化合物对小菜蛾的毒杀活性超过了市售杀虫剂鱼藤酮，其中化合物I19、I20、I23和I25的死亡率达到80％以上。因此继续测定了化合物I19、 I20、I23、I25的LC50值，测定结果见表3。
表3.化合物I19、I20、I23和I25的LC50值
供试药物 LC<sub>50</sub> (mg/mL) 95％CI
化合物I19 0.22 (0.14–0.30)
化合物I20 0.26 (0.17–0.36)
化合物I23 0.15 (0.07–0.22)
化合物I25 0.30 (0.20–0.40)
鱼藤酮 0.37 (0.22–0.58)
从表3可以得出，化合物I19、I20、I23和I25的LC50值分别为0.22、0.26、0.15 和0.30mg/mL，均小于鱼藤酮的LC50值(0.37mg/mL)，可以作为潜在的新型农药进一步研究。
应用例3目标化合物对鱼虾的毒性研究
采用静态试验法：将饮用水经过2d除氯曝气作为养鱼/虾用水，购买的鱼苗和虾苗在3L烧杯中以(10只/烧杯)饲养一周，每天换一次水，饲养室温26℃，水温22±1℃，溶氧量8-9mg/mL，pH 7.0-7.6，光照周期为12h光照/12h黑暗，适量饲喂饲料，记录下自然死亡率，选取发育状况良好的鱼苗进行实验。将每个烧杯中的水配置成浓度为500 μg/L的溶液，每个平行组放入10尾鱼苗或虾苗，每个化合物设置3个平行，记录下24、 48h的死亡情况(死亡标准：用玻璃棒轻触幼苗无任何反应视为死亡)。
死亡率(％)＝(试虫死亡个数)/(试虫总个数)×100
校正死亡率(％)＝(处理死亡率-对照死亡率)/(1-对照死亡率)×100％
表4.化合物I20、I23和鱼藤酮对鱼虾的毒性(48h)
Figure RE-GDA0003920606220000281
由表4可以看出，化合物I20和I23在500μg/L的浓度下，对鱼虾幼苗未表现出任何毒性，而阳性对照鱼藤酮则具有一定的毒性。
综上结果表明，该系列蛇床子素硫脲类衍生物对粘虫和小菜蛾具有很好的杀虫活性，故本发明制备的蛇床子素硫脲类衍生物有望作为高效低毒的天然产物杀虫剂。

Claims (9)

1.一种蛇床子素硫脲类衍生物，其化学结构如通式(I)所示：
Figure FDA0003824028200000011
R1和R2独立地选自H、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、硝基、氰基或醛基。
2.根据权利要求1所述的蛇床子素硫脲类衍生物，其特征在于，所述R1选自H，R2选自卤素、甲基、甲氧基、硝基、氰基或醛基。
3.根据权利要求1所述的蛇床子素硫脲类衍生物，其特征在于，所述R1选自卤素或甲基，R2选自卤素或硝基。
4.根据权利要求1所述的蛇床子素硫脲类衍生物，其特征在于，所述R1和R2选自以下：
(1)H、H；(2)H、2-Br；(3)H、3-Br；(4)H、4-Br；(5)H、2-Cl；
(6)H、3-Cl；(7)H、4-Cl；(8)H、2-F；(9)H、3-F；(10)H、4-F；
(11)H、2-CH3；(12)H、3-CH3；(13)H、4-CH3；(14)H、3-OCH3；(15)H、4-OCH3；
(16)H、4-NO2；(17)H、4-CN；(18)H、4-CHO；(19)3-NO2、4-Cl；(20)3-CH3、4-NO2；
(21)2,4-di-Cl；(22)2,5-di-Cl；(23)3,4-di-Cl；(24)3,5-di-Cl；(25)2,4-di-F；
(26)2,5-di-F；(27)3,4-di-F；(28)3,5-di-F；(29)2-Cl,4-F；
5.权利要求1-4任一项所述的蛇床子素硫脲类衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)以蛇床子素(a)为原料，蛇床子素异戊烯基双键与氯化氢发生加成反应，生成3’-氯蛇床子(b)；
(2)3’-氯蛇床子素再与硫脲反应发生重排反应，得到硫脲基蛇床子素(c)；
(3)最后，在缩合剂条件下，将硫脲基蛇床子素(c)与单取代或多取代的苯甲酸(d)反应，得到一系列蛇床子素硫脲类衍生物(I)；
Figure FDA0003824028200000021
其中，化合物d中，R1和R2同权利要求1-4任一项所述。
6.根据权利要求5所述的蛇床子素硫脲类衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)反应在三氯化铝，乙酰氯，二氯甲烷条件下进行，反应温度为0℃-室温。
7.根据权利要求5所述的蛇床子素硫脲类衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(2)反应在无水乙醇中进行，反应温度60-80℃。
8.根据权利要求5所述的蛇床子素硫脲类衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(3)反应在无水二氯甲烷中进行，以HATU为缩合剂，三乙胺作为碱，反应在35-45℃中进行。
9.权利要求1-4任一项所述的蛇床子素硫脲类衍生物作为杀虫剂的应用。
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