CN115381878A - 一种治疗白癜风药物的制备方法、所制药物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药领域，涉及一种制备药物的方法，包括：将芸香、苦艾和紫草加水煎煮，过滤并收集滤液，将滤液浓缩，得到浓缩物；取部分浓缩物与微晶纤维素、糊精、羧甲淀粉钠及可选的乙醇溶液混合，制粒，干燥，粉碎；其中，部分浓缩物的重量占所得浓缩物总重的50％～87％；将粉碎物与剩余的浓缩物混合，制粒，干燥，得到颗粒状药物；其中，按照重量份计，上述各原料的用量如下：芸香450～550、苦艾450～550、紫草450～550、微晶纤维素140～180、糊精1～10和羧甲淀粉钠3～20。本发明还涉及制得的药物及其应用。本发明方法提高了药剂成型性，改善了药剂参数，提高了产品产率、药物疗效和安全性。

Description

一种治疗白癜风药物的制备方法、所制药物及其应用
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种治疗白癜风的药物的制备方法，还涉及制得的药物及其应用。
背景技术
随着时代发展和生活节奏加快，污染物及心理压力等因素导致白癜风的发病率逐年攀升。西医一般采用化学合成药物临床治疗白癜风，例如局部外用皮质类固醇激素、钙调磷酶抑制剂和全身应用激素等，但这种治疗方法易对皮肤造成损害，甚至出现不良反应；另外，西医还使用自体皮面细胞移植来治疗，但该疗法存在一定局限性，容易引起感染、瘢痕、鹅卵石外观等问题。
收编于《中华人民共和国卫生部药品标准-维吾尔药分册(1998年版)》的苏孜阿甫片产品，可用于治疗白癜风，具有活血化瘀、理气开窍、增加皮肤色素的功效，可用于治疗动脉硬化、冠心病、肝脏疾病、水肿和胃病。目前，苏孜阿甫片仅作为维吾尔医院院内制剂使用，诊疗人群有限，而且，医院作为诊疗机构不具备药品开发和规模化生产能力，院内制剂依然沿用传统的生产工艺和质量控制手段，所制药剂的成型性不佳、部分参数不合规定、产品产率低，并且，所制药剂的疗效差。
因此，目前亟需一种新的药物制备工艺，以提高药剂成型性、改善药剂参数、提高产品产率、提高药剂疗效，从而实现药物的规模化生产。
发明内容
本发明目的之一是在现有的苏孜阿甫片产品基础上提供一种制备药物的方法，该方法通过特定制备步骤提高了药剂成型性，改善了药剂参数，提高了产品产率、药物疗效和安全性。在此基础上，本发明还提供了一种药物。
为实现上述目的，本发明第一方面涉及一种制备药物的方法，包括如下步骤：
(1)将芸香、苦艾和紫草加水煎煮，过滤并收集滤液，将滤液浓缩，得到浓缩物；
(2)取部分浓缩物与微晶纤维素、糊精、羧甲淀粉钠及可选的乙醇溶液混合，制粒，干燥，粉碎；其中，部分浓缩物的重量占步骤(1)所得浓缩物总重的50％～87％，例如55％、60％、65％、70％、75％、80％、82％、85％；
(3)将粉碎物与剩余的浓缩物混合，制粒，干燥，得到颗粒状药物；
其中，按照重量份计，上述各原料的用量如下：
Figure BDA0003082644590000021
本发明第一方面的一些实施方式中，按照重量份计，各原料的用量如下：
Figure BDA0003082644590000022
本发明第一方面的一些实施方式中，步骤(1)中，加水重量为药材总重的9～11倍，例如10倍。
本发明第一方面的一些实施方式中，步骤(1)中，加水煎煮一次或至少两次；优选地，加水煎煮至少两次时，每次煎煮后均过滤并收集滤液，合并多次收集的滤液用于浓缩。
本发明第一方面的一些实施方式中，步骤(1)中，加水煎煮1～3次，例如2次。
本发明第一方面的一些实施方式中，步骤(1)中，第一次煎煮1.5～4小时(例如2～3小时)，第二次煎煮1～3小时(例如1.5～2.5小时)。
本发明第一方面的一些实施方式中，所述方法还包括步骤(4)：将颗粒状药物与片剂用辅料混合，压片；其中，片剂用辅料包含羧甲淀粉钠。
本发明第一方面的一些实施方式中，步骤(4)中，片剂用辅料还包含二氧化硅和/或硬脂酸镁。
本发明第一方面的一些实施方式中，步骤(4)中，颗粒状药物与羧甲淀粉钠的重量比为(8～20)：1，例如10:1、12:1、14:1、16:1、18:1。
本发明第一方面的一些实施方式中，步骤(4)中，颗粒状药物与片剂用辅料的重量比为(5～15):1，例如6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、12:1、13:1、14:1。
本发明第一方面的一些实施方式中，步骤(4)中，颗粒状药物与二氧化硅的重量比为(24～37):1，例如26:1、28:1、30:1、32:1、34:1、35:1、36:1。
本发明第一方面的一些实施方式中，步骤(4)中，颗粒状药物与硬脂酸镁的重量比为(80～90):1，例如82:1、84:1、86:1、88:1。
本发明第一方面的一些实施方式中，所述方法还包括步骤(5)：压片后进行包衣；优选地，采用胃溶型薄膜包衣预混剂作为包衣材料。
本发明第一方面的一些实施方式中，包衣方法可采用所属领域的常规包衣方法。
本发明第一方面的一些实施方式中，通过如下的步骤进行包衣：
i.以胃溶型薄膜包衣预混剂为包衣材料，配制包衣液；
ii.将片剂置于包衣锅内在一定转速下预热至40℃～50℃，设置包衣液的流速及雾化参数，将包衣液喷向片剂，干燥，得到包衣片剂；
优选地，所用的包衣材料重量为片剂重量的2％～6％，例如4％；
优选地，包衣液的重量浓度为10％～28％，例如15％、18％、20％、25％；
优选地，包衣液的雾化参数包括空气压缩机的空气压力；
优选地，包衣液中的溶剂为去离子水。
本发明第一方面的一些实施方式中，所述方法还包括步骤(4’)：将颗粒状药物装入胶囊壳内。
本发明第一方面的一些实施方式中，所述方法包括如下的一项或多项：
(A)步骤(1)中，保持微沸状态进行煎煮；
(B)步骤(1)所得浓缩物的密度为1～2g/mL，例如1.2g/mL、1.3g/mL、1.4g/mL、1.5g/mL、1.6g/mL、1.8g/mL；
(C)步骤(1)中，在30℃～75℃(例如40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃)及减压条件下浓缩；
优选地，在30℃～75℃及-0.1MPa～-0.01MPa(例如-0.08MPa
)压力条件下浓缩；
(D)步骤(2)中，采用适量的乙醇或其溶液，以使得到混合物的粘度、密度等适合于制粒；
(E)步骤(2)中，以重量百分比计，乙醇溶液的浓度为50％～99％，优选为70％～95％，例如95％；
(F)步骤(2)和/或(3)中，采用制粒机制粒；
(G)步骤(2)和/或(3)中，干燥的温度为40℃～70℃，例如45℃、50℃、55℃、60℃、65℃；
(H)步骤(3)中，混合前，将粉碎物过80目筛，收集筛下产物；
(I)步骤(3)中，干燥后进行整粒。
本发明第一方面中，芸香为芸香科芸香属植物芸香(Rutagraveolens L.)的全草。
本发明第二方面涉及一种药物，其由本发明第一方面所述的方法制得。
本发明第二方面的一些实施方式中，所述药物选自颗粒剂、片剂(例如包衣片剂)和胶囊剂。
本发明第二方面的一些实施方式中，片剂的崩解时间不超过30分钟，优选不超过27分钟。
本发明第二方面的一些实施方式中，所述药物包含佛手柑内酯。
本发明第二方面的一些实施方式中，每克药物中佛手柑内酯的含量不低于0.2mg，优选为不低于0.21mg、0.2～0.9mg、0.2～0.6mg或0.2～0.5mg。
本发明第二方面的一些实施方式中，所述药物中的佛手柑内酯为药物有效成分；优选为治疗白癜风的药物有效成分。
本发明第三方面涉及本发明第二方面所述的药物在制备用于治疗白癜风、动脉硬化、冠心病、肝脏疾病、水肿或胃病的药物中的用途，或者在制备用于活血化瘀、理气开窍或增加皮肤色素的药物中的用途。
本发明取得了如下的至少一项有益效果：
1、本发明方法提高了药剂的成型性；
2、本发明方法改善了药剂参数；
3、本发明方法提高了产品产率；
4、本发明方法提高了药物疗效和安全性。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。以下对至少一个示例性实施例的描述实际上仅仅是说明性的，决不作为对本发明及其应用或使用的任何限制。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
(1)取芸香500g、苦艾500g和紫草500g三味药材混合，向其中加入10重量倍的水保持微沸煎煮两次，第一次煎煮2～3h，第二次煎煮1.5～2.5h，每次煎煮后过滤收集滤液，将两次收集的滤液合并，在60℃及-0.08MPa压力下浓缩至密度为1.32-1.35g/mL的稠膏；
(2)取167.5g微晶纤维素、5g糊精和10g羧甲淀粉钠混匀，加入约300g稠膏及适量95％乙醇溶液混匀，采用制粒机制粒，在60℃干燥，将干燥物粉碎备用；
(3)将粉碎物过80目筛，加入剩余的约150g稠膏混匀，采用制粒机制粒，在60℃干燥，然后用16目摇摆式颗粒机整粒，得到颗粒状药物1。
实施例2
取约420g实施例1制得的颗粒状药物，加入15g二氧化硅、30g羧甲淀粉钠和5g硬脂酸镁混匀，压片，得到片剂药物1。
实施例3
采用胃溶型薄膜包衣预混剂(购买自北京英茂药业有限公司，产品编号XWH50108)作包衣材料，按片剂增重4％的量称取包衣材料，将去离子水加入预先准备好的容器中，置于螺旋搅拌器上调整至刚出现旋涡为止，缓慢加入包衣材料，加入完毕后，调整转速为不出现旋涡为止，搅拌45分钟，得浓度为18％的包衣溶液。将实施例2制备的片剂置于包衣锅中，打开热风，调整转速，预热至片面温度约为40℃～50℃；打开空气压缩机，调节空气压力，使成雾化效果，打开蠕动泵进行喷液，调整包衣液的流速和空气压力，使成雾状；调整喷枪位置，使喷向片子，直至包衣液喷完。喷液完毕，关闭蠕动泵，关闭空气压缩机，至片面干燥后，关闭热风，使之降温，出片，得到包衣片剂药物1。
实施例4
将实施例1制得的颗粒状药物灌入胶囊壳中，制得胶囊剂。
对比例1一次性加入稠膏的影响
(1)与实施例1步骤(1)相同；
(2)取167.5g微晶纤维素、5g糊精和10g羧甲淀粉钠混匀，加入步骤(1)得到的全部稠膏及适量95％乙醇溶液混匀，采用制粒机制粒，在60℃干燥，得到颗粒状药物A。
对比例2加水倍量的影响
在实施例1基础上，将步骤(1)中的加水量调整为3重量倍，其余与实施例1的步骤(1)相同，得到密度1.32-1.35g/mL的稠膏。
对比例3羧甲淀粉钠添加时机的影响
将实施例2应加的羧甲淀粉钠与实施例1步骤(2)应加的羧甲淀粉钠合并在实施例1步骤(2)中一次性加入，其余与实施例1-2相同，得到片剂药物C。
测试例1颗粒状药物外观
将实施例1所制的颗粒状药物1与对比例1所制的颗粒状药物A相比较来看：实施例1所制的颗粒状药物1均为外形规则颗粒状，颗粒均匀性好；而对比例1所制的颗粒状药物A外形不规则，颗粒均匀性差。
测试例2出膏率的测定
按照如下公式计算实施例1步骤(1)和对比例2的出膏率，实验和计算平行进行三次，取平均值，结果见表1。
出膏率＝100％×稠膏总干重/药材总重
表1出膏率结果
Figure BDA0003082644590000081
由表1可知，本发明方法的出膏率明显高于对比例2，说明本发明方法提取时采用的加水倍量能更大程度地提取出药物有效成分，提高了药材利用度和产品产率。
测试例3硬度和崩解时间的测定
按照《中华人民共和国药典(2020年版)》测定片剂药物1、包衣片剂药物1和片剂药物C的硬度及崩解时间，其中，每种片剂的崩解时间平行测定6次，取平均值，结果见表2。
表2崩解时间和硬度结果
Figure BDA0003082644590000082
由表2可知，与对比例3方法相比，本发明方法所制片剂药物的崩解时间显著缩短，说明本发明方法采用的羧甲淀粉钠添加方式能显著缩短片剂的崩解时间，提高片剂药物的参数性能。
测试例4佛手柑内酯(5-甲氧基补骨脂素，5-MOP)含量的测定
(1)系列标准工作溶液的配制：
精密称取5-甲氧基补骨脂素(5-MOP)对照品适量，加甲醇制成每lmL含5-MOP122.8μg的对照品贮备液。
精密量取5-MOP对照品贮备液12mL至25mL容量瓶中，加甲醇定容，再从中精密量取6mL、5mL、3mL、2mL、1mL、0.5mL分别至不同的10mL容量瓶中，用甲醇定容，滤过，得到系列标准工作溶液(共7个)。
(2)供试品溶液的配制：
精密称定1g实施例2所制的片剂药物1，研细，置于100ml具塞锥形瓶中，精密加入甲醇25ml，密塞，称定重量，超声处理(功率250W，频率40kHz)40分钟，放冷，再称定重量，用甲醇溶液补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，得到供试品溶液。
(3)高效液相色谱检测(参照《中国药典2020年版》一部通则0512中的高效液相色谱法测定)：
将系列标准工作溶液和供试品溶液采用高效液相色谱仪检测，其操作条件为：色谱柱为Sunfire C18(250×4.6m m,5μm)色谱柱；以乙腈-0.3％磷酸溶液(体积比33:67)为流动相；流动相的流速1ml·min-1；柱温30℃；检测波长246nm；进样量10μl；理论板数应不低于5000。
(4)标准工作曲线及结果：
系列标准工作溶液的浓度及对应的峰面积如表3中所示。以浓度为横坐标、峰面积为纵坐标进行线性回归，得到的标准工作曲线如表4中所示。
表3系列标准工作溶液的浓度及对应的峰面积
序号 1 2 3 4 5 6 7
浓度(μg/ml) 2.95 5.89 11.79 17.68 29.47 35.36 58.94
峰面积 82.6 161.9 322.6 489 809 964.5 1627.7
表4标准工作曲线和线性范围
标准品 线性方程 线性系数 线性范围(μg)
5-MOP Y＝27.549X-1.1196 R<sup>2</sup>＝0.9999 2.95～58.94
将供试品溶液的色谱峰面积代入标准工作曲线中计算得到供试品溶液中的佛手柑内酯含量，进一步计算得到片剂药物1中的佛手柑内酯含量为0.393mg/g。
(5)重复性考察：
按照第(2)-(4)项对片剂药物1中的佛手柑内酯含量重复测定5次，结果如表5中所示。
表5佛手柑内酯含量的重复性实验
Figure BDA0003082644590000101
由表5可知，该方法测定药物中佛手柑内酯含量的重复性好。
(6)加标回收实验：
精密称取已知含量的药物供试品(5-MOP含量为0.464mg/g)约0.5g，精密称定，共7份，每份分别加入1ml浓度为267μg/mL的5-MOP对照品溶液，按照第(2)-(4)项测定5-MOP含量，计算平均回收率，结果见表6。
表6加标回收实验结果
Figure BDA0003082644590000111
由表6可知，该方法测定药物中佛手柑内酯含量的准确度高。
(7)多批次药物的测定：
参照实施例2方法制备了多批次的片剂药物，按照第(2)-(4)项测定各批次药物的5-MOP含量，结果见表7。
表7多批次药物中的5-MOP含量
Figure BDA0003082644590000112
Figure BDA0003082644590000121
本发明方法所制药物中的5-MOP含量不低于0.2mg/g。
测试例5对白癜风的疗效
测试目的：以按照《中华人民共和国卫生部药品标准-维吾尔药分册(1998年版)》中方法制备的苏孜阿甫片作为对照，测试实施例2的片剂药物1在白癜风稳定期的疗效及安全性。
测试方法：采用平行阳性对照临床试验。筛选248名符合白癜风稳定期的患者，年龄区间在18～65岁之间，性别不限且白癜风白癍面积小于1％，随机分组后进入治疗期，共分2组即试验组和阳性对照组。患者入组前已进行了皮损面积测量，并依照入组要求测量了尿常规、血常规等。
给药方案：
试验组：实施例2的片剂药物1，一次6片，每日3次，连续给药12周。
阳性对照组：按照《中华人民共和国卫生部药品标准-维吾尔药分册(1998年版)》中方法制备的苏孜阿甫片，一次6克，每日3次，连续给药12周。
给药4周、8周、12周后分别对两组患者进行皮损面积测量，结合入组前的皮损面积测量值，采用VASI白癜风评估方法评分。结果显示，与阳性对照组患者相比，试验组患者给药4周、8周、12周后的VASI分值均更低(p<0.05)，表明本发明药物治疗白癜风的效果更显著。
给药12周后进行皮损面积测量；显效：与治疗前相比，白斑面积减少≥50％；有效：与治疗前相比，白斑面积的减少≥10％且<50％；无效：与治疗前相比，白斑面积的减少<10％。两组患者的疗效结果见表8，其中，括号外数据表示人数，括号内数据表示占组内总人数的比例。
表8两组患者的疗效结果
组别 显效 有效 无效 总有效率
治疗组(n＝124) 70(56.45％) 44(35.48％) 10(8.06％) 91.93％
对照组(n＝124) 50(40.32％) 26(20.96％) 48(38.70％) 61.28％
由表8可知，与阳性对照药物相比，本发明药物治疗白癜风的显效率更高、有效率更高、总有效率明显更高。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (10)

1.一种制备药物的方法，包括如下步骤：
(1)将芸香、苦艾和紫草加水煎煮，过滤并收集滤液，将滤液浓缩，得到浓缩物；
(2)取部分浓缩物与微晶纤维素、糊精、羧甲淀粉钠及可选的乙醇或其溶液混合，制粒，干燥，粉碎；其中，部分浓缩物的重量占步骤(1)所得浓缩物总重的50％～87％；
(3)将粉碎物与剩余的浓缩物混合，制粒，干燥，得到颗粒状药物；
其中，按照重量份计，上述各原料的用量如下：
Figure FDA0003082644580000011
2.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(1)中，加水重量为药材总重的9～11倍，例如10倍；
优选地，加水煎煮1～3次，例如2次；
更优选地，第一次煎煮1.5～4小时，第二次煎煮1～3小时。
3.根据权利要求1所述的方法，其还包括步骤(4)：将颗粒状药物与片剂用辅料混合，压片；其中，片剂用辅料包含羧甲淀粉钠；
优选地，片剂用辅料还包含二氧化硅和/或硬脂酸镁；
优选地，步骤(4)中，颗粒状药物与羧甲淀粉钠的重量比为(8～20)：1。
4.根据权利要求3所述的方法，其还包括步骤(5)：压片后进行包衣；
优选地，采用胃溶型薄膜包衣预混剂作为包衣材料。
5.根据权利要求1所述的方法，其还包括步骤(4’)：将颗粒状药物装入胶囊壳内。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其特征在于如下的一项或多项：
(A)步骤(1)中，保持微沸状态进行煎煮；
(B)步骤(1)所得浓缩物的密度为1～2g/mL；
(C)步骤(1)中，在30℃～75℃及减压条件下浓缩；
优选地，在30℃～75℃及-0.1MPa～-0.01MPa压力条件下浓缩；
(D)步骤(2)和/或(3)中，采用制粒机制粒；
(E)步骤(2)和/或(3)中，干燥的温度为40℃～70℃；
(F)步骤(3)中，混合前，将粉碎物过80目筛，收集筛下产物；
(G)步骤(3)中，干燥后进行整粒。
7.一种药物，其由权利要求1至6中任一项所述的方法制得。
8.根据权利要求7所述的药物，其选自颗粒剂、片剂(例如包衣片剂)和胶囊剂；
优选地，片剂的崩解时间不超过30分钟，更优选不超过27分钟。
9.根据权利要求7或8所述的药物，其包含佛手柑内酯；
优选地，每克药物中佛手柑内酯的含量不低于0.2mg。
10.权利要求7至9中任一项所述的药物在制备用于治疗白癜风、动脉硬化、冠心病、肝脏疾病、水肿或胃病的药物中的用途，或者在制备用于活血化瘀、理气开窍或增加皮肤色素的药物中的用途。
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