CN115381825A - 一种尼可地尔药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种尼可地尔药物组合物及其制备方法，该组合物含有维生素C和二丁基羟基甲苯，不仅提高尼可地尔冻干粉针剂产品的稳定性，还能保证产品澄清度符合要求。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体地涉及一种尼可地尔药物组合物及其制备方法。
背景技术
尼可地尔为抗心绞痛药，属于硝酸酯类化合物，具有阻止细胞内钙离子游离，增强细胞膜对钾离子的通透性，扩张冠状动脉血管，持续性增强冠状动脉血流量，抑制冠状动脉痉挛的作用，在扩张血管时，并不影响血压、心率、心肌收缩力以及心肌耗氧量。尼可地尔还具有抑制血小板聚集放置血栓形成的作用。尼可地尔是个对热不稳定的药物，经研究表明尼可地尔25℃就可以产生降解，60℃条件下1小时可降解5％～8％，100℃条件下1小时可降解可超过10％。而对于通过注射给药的针剂而言，如果活性成分降解生成具有副作用的降解产物，将会给人体带来严重的临床后果。
尼可地尔，是目前上市的心脑血管系统药物中唯一具有双重作用机制的治疗冠心病、心绞痛的药物。尼可地尔在水中极易降解，产生有害杂质，因此不宜将尼可地尔直接制成注射液，而制备成冻干粉针剂可以避免尼可地尔降解。因此，日本于1993年研制成功注射用尼可地尔并首先在日本上市，注射用尼可地尔制剂中冻干赋形剂为甘露醇，pH调节剂为枸橼酸钠和枸橼酸，其产品只能在10℃以下保存，在高于25℃的条件下，尼可地尔降解很快，因此其贮藏条件较为苛刻，不利于产品在临床上的推广应用。因此，需要制备一种副作用少、稳定性高可在常温条件下储存的尼可地尔冻干粉针剂。
发明内容
本发明旨在至少解决以上技术问题之一。
本发明公开了一种尼可地尔药物组合物，该组合物包括尼可地尔、维生素C和二丁基羟基甲苯，或进一步还包括药学上可以接受的辅料。该组合物可以提高尼可地尔药物制剂的稳定性，实现常温存储，拓宽存储条件。
具体而言，一种尼可地尔药物组合物，所述组合物包括尼可地尔、维生素C和二丁基羟基甲苯；其中，所述尼可地尔与维生素C重量比10:1～50:1；所述尼可地尔与二丁基羟基甲苯的重量比30:1～70:1。
在一些实施例，所述尼可地尔与维生素C重量比10:1～30:1。
在一些实施例，所述尼可地尔与维生素C重量比20:1～30:1。
在一些实施例，所述尼可地尔与二丁基羟基甲苯的重量比30:1～60:1。
在一些实施例，所述尼可地尔与二丁基羟基甲苯的重量比30:1～50:1。
在一些实施例，所述尼可地尔与二丁基羟基甲苯的重量比40:1～50:1。
在一些实施例，所述尼可地尔药物组合物中维生素C作为pH调节剂，在另一些实施例所述尼可地尔药物组合物中维生素C作为唯一pH调节剂。
在一些实施例，所述尼可地尔药物组合物中不含有枸橼酸钠和/或枸橼酸。
在一些实施例，所述尼可地尔药物组合物中丁基羟基甲苯作为稳定剂，在另一些实施例所述尼可地尔药物组合物中丁基羟基甲苯作为唯一稳定剂。
在一些实施例，所述尼可地尔药物组合物中还含有药学上可以接受的辅料。
在一些实施例，所述尼可地尔药物组合物为冻干粉针剂。可选地，所述冻干粉针剂中还含有赋形剂，例如甘露醇、山梨醇、葡萄糖、蔗糖、乳糖、氯化钠、氯化钾等，优选为甘露醇。在一些实施例，所述尼可地尔药物组合物为冻干粉针剂
在一些实施例，所述冻干粉针剂中，尼可地尔与赋形剂(例如甘露醇)的重量比为(1.5-2.5):(2.5-4)，例如2:3。
在一些实施例，每1000支所述冻干粉针剂处方(注射用水适量)：
本发明还提供一种尼可地尔冻干粉针剂，该制剂采用上述尼可地尔药物组合物制成。具体的，该冻干粉针剂含有尼可地尔、维生素C、二丁基羟基甲苯，或者还含有赋形剂(例如甘露醇)，采用冻干工艺制成。
本发明尼可地尔药物冻干粉针剂用维生素C作为pH调节剂，二丁基羟基甲苯作为稳定剂，有利于抑制杂质较快增长，提高产品稳定性。
本发明还提供上述尼可地尔冻干粉针剂的制备方法，包括配液的步骤；其中，所述配液的步骤中，控制药液温度在10～20℃，优选15～18℃。研究发现，在该温度范围配液即可保证尼可地尔原料药能够溶于水中，又可避免尼可地尔原料药在水中降解较快。
在一些实施例，所述配液的步骤是将物料制成溶液。
在一些实施例，所述配液的步骤包括：按配方量，向10～20℃(优选15～18℃)的注射用水中加入维生素C，搅拌至溶解，加入二丁基羟基甲苯或还加入其它药用辅料(例如赋形剂)，搅拌至溶解，再加入尼可地尔原料药，搅拌完全溶解，还包括补加注射用水至定量，搅拌混合均匀。
在一些实施例，所述配液的步骤中，通过调节维生素C的量，控制药液pH为6.5～7.5。
二丁基羟基甲苯在水中溶解性较差，常出现产品澄清度不合格的情况，影响产品质量。本发明在处方中添加维生素C作为pH调节剂，维生素C不仅可以调节药液pH值，又可与二丁基羟基甲苯形成可溶性分子间的络合物，使二丁基羟基甲苯完全溶于水中，保证产品澄清度符合要求。
在一些实施例，所述尼可地尔冻干粉针剂的制备方法，还包括冻干的步骤；其中，在预冻之前或将待冻样品放入冻干机之前，还包括对隔板进行预冷的步骤；控制隔板温度在0℃以下(例如0℃～-10℃)；优选控制隔板温度在-5℃以下；更优选控制隔板温度在-5℃～-8℃。
现有常规方法是将预冻样品放进冻干机以后，再开始进行降温及后续冻干程序。本发明意外发现，采用预冻样品在进入冻干机前对冻干机隔板进行预冷的控制策略，控制冻干机隔板预冷温度0℃以下，以保证样品进入冻干机后可迅速降温，避免尼可地尔降解。
在一些实施例，所述尼可地尔冻干粉针剂的制备方法中，所述冻干的步骤包括：
a、准备阶段：在待冻样品放入冻干机之前，提前开启冻干机对隔板进行预冷，控制隔板温度在0℃以下(优选控制隔板温度在-5℃以下；更优选控制隔板温度在-5℃～-8℃)；
b、预冻：将灌装半加塞后的样品放进冻干机，保温10～30min后，设置导热油温度为-40～-50℃，待产品温度降低至-35℃～-40℃以下时保温0.5h～5h；
c、升华干燥：开启真空泵，待真空度达到20～30Pa时，设置隔板以5～10℃/h的速度升温至-20～-15℃，保温20h～25h，升华干燥结束；
d、解析干燥：设置隔板以5～10℃/h的速度升温至20～30℃，并保温7h～10h，最后2～5h关闭掺气阀，使冻干箱保持极限真空度，解析干燥结束，冻干过程结束；
在一些实施例，所述尼可地尔冻干粉针剂的制备方法包括：
(1)配液
a、按配方量，向10～20℃(优选15～18℃)的注射用水中加入维生素C，搅拌至溶解，加入二丁基羟基甲苯或还加入其它药用辅料(例如赋形剂)，搅拌至溶解，再加入尼可地尔原料药，搅拌完全溶解；
b、补加注射用水至定量，搅拌混合均匀；通过调节维生素C的量，控制药液pH为6.5～7.5；
c、将药液灌装至中硼硅西林瓶，半加塞；
(2)冻干
a、准备阶段：在样品放入冻干机之前，提前开启冻干机对隔板进行预冷，控制隔板温度在0℃以下(例如0℃～-10℃，优选控制隔板温度在-5℃以下，更优选控制隔板温度在-5℃～-8℃)；
b、预冻：将灌装半加塞后的样品放进冻干机，保温10～30min(例如30min)后，设置导热油温度为-40～-50℃(例如-40℃)，待产品温度降低至-35℃～-40℃以下(例如-35℃)时保温0.5h～5h(2h～3h)；
c、升华干燥：开启真空泵，待真空度达到20～30Pa(例如20Pa)时，设置隔板以5～10℃/h(例如5℃/h)的速度升温至-20～-15℃(例如-15℃)，保温20h～25h(8h～20h)，升华干燥结束；
d、解析干燥：设置隔板以5～10℃/h(例如10℃/h)的速度升温至20～30℃(例如20℃)，并保温7h～10h，最后2～5h(例如2h)关闭掺气阀，使冻干箱保持极限真空度，解析干燥结束，冻干过程结束；
(3)压塞：冻干结束后，向冻干箱内充氮气，压塞；
(4)轧盖：轧铝塑组合盖。
本发明还包括所述方法制备的尼可地尔冻干粉针剂。
目前市场上尼可地尔冻干制剂储存条件均为10℃以下，且在储存过程中易降解。本发明尼可地尔冻干粉针剂可实现产品可25℃条件下的储存，储存过程中不易降解，较现有上市产品具有稳定性更好，储存时间更长的优势。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步阐述本发明的技术方案。本领域的技术人员可以理解，本发明实施例并不以任何方式限制本发明。
实施例1：注射用尼可地尔
处方组成
制备方法(冻干粉针剂)
(1)配液
a、取4800ml注射用水，在冰水浴下降温至15～18℃，加入2.4g维生素C，搅拌至溶解，加入72g甘露醇，1.2g二丁基羟基甲苯，搅拌至溶解，再加入48g尼可地尔原料药，搅拌15min以上至原料药完全溶解；
b、补加注射用水至6000ml，搅拌混合均匀；
c、将药液灌装至10ml中硼硅西林瓶，6ml/支，半加塞；(整个配液过程控制药液温度在15～18℃)
(2)冻干
a、准备阶段：在样品放入冻干机之前，提前开启冻干机对隔板进行预冷，控制隔板温度在-8℃；
b、预冻：将灌装半加塞后的样品放进冻干机，保温30min后，设置导热油温度为-40℃，待产品温度降低至-35℃以下时保温3h；
c、升华干燥：开启真空泵，待真空度达到20Pa时，设置隔板以5℃/h的速度升温至-15℃，保温20h，升华干燥结束；
d、解析干燥：设置隔板以10℃/h的速度升温至20℃，并保温7h，最后2h关闭掺气阀，使冻干箱保持极限真空度，解析干燥结束，冻干过程结束；
(3)压塞：冻干结束后，向冻干箱内充氮气至50MPa，压塞；
(4)轧盖：轧铝塑组合盖。
实施例2：注射用尼可地尔
处方组成
制备方法(冻干粉针剂)
(1)配液
a、取2400ml注射用水，在冰水浴下降温至15～18℃，加入0.6g维生素C，搅拌至溶解，加入18g甘露醇，0.3g二丁基羟基甲苯，搅拌至溶解，再加入12g尼可地尔原料药，搅拌15min以上至原料药完全溶解；
b、补加注射用水至3000ml，搅拌混合均匀；
c、将药液灌装至7ml中硼硅西林瓶，3ml/支，半加塞；(整个配液过程控制药液温度在15～18℃)
(2)冻干
a、准备阶段：在样品放入冻干机之前，提前开启冻干机对隔板进行预冷，控制隔板温度在-6℃；
b、预冻：将灌装半加塞后的样品放进冻干机，保温30min后，设置导热油温度为-40℃，待产品温度降低至-35℃以下时保温3h；
c、升华干燥：开启真空泵，待真空度达到20Pa时，设置隔板以5℃/h的速度升温至-15℃，保温15h，升华干燥结束；
d、解析干燥：设置隔板以10℃/h的速度升温至20℃，并保温6h，最后2h关闭掺气阀，使冻干箱保持极限真空度，解析干燥结束，冻干过程结束；
(3)压塞：冻干结束后，向冻干箱内充氮气至80MPa，压塞；
(4)轧盖：轧铝塑组合盖。
实施例3：注射用尼可地尔
处方组成
制备方法(冻干粉针剂)
(1)配液
a、取400ml注射用水，在冰水浴下降温至15～18℃，加入0.1g维生素C，搅拌至溶解，加入3g甘露醇，0.05g二丁基羟基甲苯，搅拌至溶解，再加入2g尼可地尔原料药，搅拌15min以上至原料药完全溶解；
b、补加注射用水至500ml，搅拌混合均匀；
c、将药液灌装至2ml中硼硅西林瓶，0.5ml/支，半加塞；(整个配液过程控制药液温度在15～18℃)
(2)冻干
a、准备阶段：在样品放入冻干机之前，提前开启冻干机对隔板进行预冷，控制隔板温度在-5℃；
b、预冻：将灌装半加塞后的样品放进冻干机，保温30min后，设置导热油温度为-40℃，待产品温度降低至-35℃以下时保温2h；
c、升华干燥：开启真空泵，待真空度达到20Pa时，设置隔板以5℃/h的速度升温至-15℃，保温8h，升华干燥结束；
d、解析干燥：设置隔板以10℃/h的速度升温至20℃，并保温5h，最后1h关闭掺气阀，使冻干箱保持极限真空度，解析干燥结束，冻干过程结束；
(3)压塞：冻干结束后，向冻干箱内充氮气至100MPa，压塞；
(4)轧盖：轧铝塑组合盖。
实施例4：注射用尼可地尔
处方组成
制备方法(冻干粉针剂)
(1)配液
a、取4800ml注射用水，在冰水浴下降温至15～18℃，加入1.6g维生素C，搅拌至溶解，加入72g甘露醇，0.8g二丁基羟基甲苯，搅拌至溶解，再加入48g尼可地尔原料药，搅拌15min以上至原料药完全溶解；
b、补加注射用水至6000ml，搅拌混合均匀；
c、将药液灌装至10ml中硼硅西林瓶，6ml/支，半加塞；(整个配液过程控制药液温度在15～18℃)
(2)冻干
a、准备阶段：在样品放入冻干机之前，提前开启冻干机对隔板进行预冷，控制隔板温度在-8℃；
b、预冻：将灌装半加塞后的样品放进冻干机，保温30min后，设置导热油温度为-50℃，待产品温度降低至-40℃以下时保温5h；
c、升华干燥：开启真空泵，待真空度达到30Pa时，设置隔板以10℃/h的速度升温至-20℃，保温25h，升华干燥结束；
d、解析干燥：设置隔板以5℃/h的速度升温至30℃，并保温10h，最后5h关闭掺气阀，使冻干箱保持极限真空度，解析干燥结束，冻干过程结束；
(3)压塞：冻干结束后，向冻干箱内充氮气至100MPa，压塞；
(4)轧盖：轧铝塑组合盖。
对比例1：注射用尼可地尔
处方组成
制备方法(冻干粉针剂)
(1)配液
a、取4800ml注射用水，在冰水浴下降温至15～18℃，加入2.4g枸橼酸钠，搅拌至溶解，加入72g甘露醇，1.2g二丁基羟基甲苯，搅拌至溶解，再加入48g尼可地尔原料药，搅拌15min以上至原料药完全溶解；
b、补加注射用水至6000ml，搅拌混合均匀；
c、将药液灌装至10ml中硼硅西林瓶，6ml/支，半加塞；(整个配液过程控制药液温度在15～18℃)
(2)冻干
a、准备阶段：在样品放入冻干机之前，提前开启冻干机对隔板进行预冷，控制隔板温度在-8℃；
b、预冻：将灌装半加塞后的样品放进冻干机，保温30min后，设置导热油温度为-40℃，待产品温度降低至-35℃以下时保温3h；
c、升华干燥：开启真空泵，待真空度达到20Pa时，设置隔板以5℃/h的速度升温至-15℃，保温20h，升华干燥结束；
d、解析干燥：设置隔板以10℃/h的速度升温至20℃，并保温7h，最后2h关闭掺气阀，使冻干箱保持极限真空度，解析干燥结束，冻干过程结束；
(3)压塞：冻干结束后，向冻干箱内充氮气至50MPa，压塞；
(4)轧盖：轧铝塑组合盖。
对比例2：注射用尼可地尔
处方组成
制备方法(冻干粉针剂)
(1)配液
a、取4800ml注射用水，在冰水浴下降温至15～18℃，加入2.4g枸橼酸钠，搅拌至溶解，加入72g甘露醇，搅拌至溶解，再加入48g尼可地尔原料药，搅拌15min以上至原料药完全溶解；
b、补加注射用水至6000ml，搅拌混合均匀；
c、将药液灌装至10ml中硼硅西林瓶，6ml/支，半加塞；(整个配液过程控制药液温度在15～18℃)
(2)冻干
a、准备阶段：在样品放入冻干机之前，提前开启冻干机对隔板进行预冷，控制隔板温度在-8℃；
b、预冻：将灌装半加塞后的样品放进冻干机，保温30min后，设置导热油温度为-40℃，待产品温度降低至-35℃以下时保温3h；
c、升华干燥：开启真空泵，待真空度达到20Pa时，设置隔板以5℃/h的速度升温至-15℃，保温20h，升华干燥结束；
d、解析干燥：设置隔板以10℃/h的速度升温至20℃，并保温7h，最后2h关闭掺气阀，使冻干箱保持极限真空度，解析干燥结束，冻干过程结束；
(3)压塞：冻干结束后，向冻干箱内充氮气至50MPa，压塞；
(4)轧盖：轧铝塑组合盖。
对比例3：注射用尼可地尔
处方组成
制备方法(冻干粉针剂)
(1)配液
a、室温下，取4800ml注射用水，加入2.4g维生素C，搅拌至溶解，加入72g甘露醇，1.2g二丁基羟基甲苯，搅拌至溶解，再加入48g尼可地尔原料药，搅拌15min以上至原料药完全溶解；
b、补加注射用水至6000ml，搅拌混合均匀；
c、将药液灌装至10ml中硼硅西林瓶，6ml/支，半加塞；
(2)冻干
a、准备阶段：在样品放入冻干机之前，提前开启冻干机对隔板进行预冷，控制隔板温度在-8℃；
b、预冻：将灌装半加塞后的样品放进冻干机，保温30min后，设置导热油温度为-40℃，待产品温度降低至-35℃以下时保温3h；
c、升华干燥：开启真空泵，待真空度达到20Pa时，设置隔板以5℃/h的速度升温至-15℃，保温20h，升华干燥结束；
d、解析干燥：设置隔板以10℃/h的速度升温至20℃，并保温7h，最后2h关闭掺气阀，使冻干箱保持极限真空度，解析干燥结束，冻干过程结束；
(3)压塞：冻干结束后，向冻干箱内充氮气至50MPa，压塞；
(4)轧盖：轧铝塑组合盖。
对比例4：注射用尼可地尔
处方组成
制备方法
(1)配液
取4800ml注射用水，在冰水浴下降温至10℃，加入2.4g维生素C，搅拌至溶解，加入72g甘露醇，1.2g二丁基羟基甲苯，搅拌至溶解，再加入48g尼可地尔原料药，搅拌60min以上原料药仍未完全溶解。
对比例5：注射用尼可地尔
处方组成
制备方法(冻干粉针剂)
(1)配液
a、取4800ml注射用水，在冰水浴下降温至15～18℃，加入2.4g维生素C，搅拌至溶解，加入72g甘露醇，1.2g二丁基羟基甲苯，搅拌至溶解，再加入48g尼可地尔原料药，搅拌15min以上至原料药完全溶解；
b、补加注射用水至6000ml，搅拌混合均匀；
c、将药液灌装至10ml中硼硅西林瓶，6ml/支，半加塞；(整个配液过程控制药液温度在15～18℃)
(2)冻干
a、预冻：将灌装半加塞后的样品放进冻干机，保温30min后，设置导热油温度为-40℃，待产品温度降低至-35℃以下时保温3h；
b、升华干燥：开启真空泵，待真空度达到20Pa时，设置隔板以5℃/h的速度升温至-15℃，保温20h，升华干燥结束；
c、解析干燥：设置隔板以10℃/h的速度升温至20℃，并保温7h，最后2h关闭掺气阀，使冻干箱保持极限真空度，解析干燥结束，冻干过程结束；
(3)压塞：冻干结束后，向冻干箱内充氮气至50MPa，压塞；
(4)轧盖：轧铝塑组合盖。
对比例6：注射用尼可地尔
处方组成
制备方法(冻干粉针剂)
(1)配液
a、取4800ml注射用水，在冰水浴下降温至15～18℃，加入2.4g维生素C，搅拌至溶解，加入72g甘露醇，1.2g二丁基羟基甲苯，搅拌至溶解，再加入48g尼可地尔原料药，搅拌15min以上至原料药完全溶解；
b、补加注射用水至6000ml，搅拌混合均匀；
c、将药液灌装至10ml中硼硅西林瓶，6ml/支，半加塞；(整个配液过程控制药液温度在15～18℃)
(2)冻干
a、准备阶段：在样品放入冻干机之前，提前开启冻干机对隔板进行预冷，控制隔板温度在-15℃；
b、预冻：将灌装半加塞后的样品放进冻干机，保温30min后，设置导热油温度为-40℃，待产品温度降低至-35℃以下时保温3h；
c、升华干燥：开启真空泵，待真空度达到20Pa时，设置隔板以5℃/h的速度升温至-15℃，保温20h，升华干燥结束；
d、解析干燥：设置隔板以10℃/h的速度升温至20℃，并保温7h，最后2h关闭掺气阀，使冻干箱保持极限真空度，解析干燥结束，冻干过程结束；
(3)压塞：冻干结束后，向冻干箱内充氮气至50MPa，压塞；
(4)轧盖：轧铝塑组合盖。
实验例1
对本发明实施例1-4、对比例1以及市场上在售注射用尼可地尔(日本中外製薬株式会社，批号：21C520Z，下同)进行澄清度检测，检测结果见表1。
表1澄清度检测结果
检测结果显示：实施例1、实施例2、实施例3、实施例4产品澄清度良好，符合要求，而对比例1制备的产品澄清度不符合要求，说明维生素C可以起到增加二丁基羟基甲苯溶解度的目的，保证产品澄清度符合要求。
对本发明实施例1-4、对比例1、对比例2以及市场上在售注射用尼可地尔进行pH值、水分、有关物质、含量检测，检测结果见表2。
表2检测结果
检测结果显示：实施例1、实施例2、实施例3、实施例4产品pH值、水分与对比例1、对比例2在售注射用尼可地尔基本一致，但是有关物质明显低于对比例1、对比例2和在售注射用尼可地尔，说明维生素C作为pH调节剂，二丁基羟基甲苯作为稳定剂，可提高产品稳定性。
对本发明实施例1、对比例3、对比例5、对比例6进行pH值、水分、有关物质、含量检测，检测结果见表3。
表3检测结果
检测结果显示：实施例1、对比例3、对比例5、对比例6产品pH值无明显差异，对比例6水分明显高于其他样品，对比例3由于在室温下配液，导致尼可地尔原料药在室温下与水接触时间较长，导致降解较多，杂质较大；对比例4在10℃进行配液，由于温度较低，持续搅拌60min以上，原料药仍无法完全溶解，工艺无法顺利进行；对比例5样品进入冻干机之前未对隔板进行预冷，导致尼可地尔降解稍多，杂质稍大；对比例6隔板预冷温度为-15℃，预冷过度，导致最终产品水分稍高，进而导致杂质较大。经过以上对比研究可知：在15～18℃条件下进行配液，能够使尼可地尔原料药快速溶解，且避免原料药降解；样品进入冻干机之前对隔板进行预冷，控制隔板温度在-8～-5℃之间，可保证样品进入冻干机后快速降温，且产品水分较低，提高产品稳定性。
对本发明实施例1和市售注射用尼可地尔进行稳定性试验，分别在温度25℃±2℃以及5℃±3℃条件下进行稳定性试验研究，检测结果见表4及表5。
表4稳定性对比结果(温度：25℃±2℃)
表5稳定性对比结果(温度：5℃±3℃)
稳定性试验结果表明：实施例1制备的产品，在25℃条件下储存6个月杂质增长幅度较小，6个月总杂仅为0.35％；而市售注射用尼可地尔在25℃条件下储存6个月杂质增长明显，6个月总杂为5.28％。
由于市售注射用尼可地尔储存条件为10℃以下保存，本发明对比了实施例1与市售注射用尼可地尔在5±3℃条件下的稳定性。结果显示：实施例1稳定性良好，杂质增长幅度较小，而市售注射用尼可地尔杂质增长幅度依然明显大于实施例1。说明采用维生素C作为pH调节剂，丁基羟基甲苯作为稳定剂，在15～18℃条件下进行配液，样品进入冻干机前隔板进行预冷，控制隔板温度在-8℃～-5℃制备的产品杂质小，稳定性较高，储存过程中杂质增长较小，产品质量未发生明显变化。且产品可在25℃条件下储存，降低了产品运输、储存成本。
本发明技术方案中制备的注射用尼可地尔使用维生素C作为pH调节剂，二丁基羟基甲苯作为稳定剂，在15～18℃条件下进行配液，样品进入冻干机前对隔板进行预冷，控制隔板温度为-8～-5℃，制备的制剂产品水分较低，稳定性更好，储存期间稳定性良好，有效期更长。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (10)
1.一种尼可地尔药物组合物，其特征在于，所述组合物包括尼可地尔、维生素C和二丁基羟基甲苯；其中，所述尼可地尔与维生素C重量比10:1～50:1；所述尼可地尔与二丁基羟基甲苯的重量比30:1～70:1。
2.根据权利要求1所述的尼可地尔药物组合物，其特征在于，所述尼可地尔与维生素C重量比10:1～30:1；可选为20:1～30:1；和/或，
所述尼可地尔与二丁基羟基甲苯的重量比30:1～60:1；可选为30:1～50:1或40:1～50:1。
3.根据权利要求1或2所述的尼可地尔药物组合物，其特征在于，所述维生素C作为pH调节剂；和/或，所述丁基羟基甲苯作为稳定剂。
4.根据权利要求1-3任一项所述的尼可地尔药物组合物，其特征在于，所述组合物为冻干粉针剂；可选地，所述冻干粉针剂中还含有赋形剂，可选甘露醇、山梨醇、葡萄糖、蔗糖、乳糖、氯化钠、氯化钾。
5.根据权利要求4所述的尼可地尔药物组合物，其特征在于，每1000支所述冻干粉针剂处方：
6.一种尼可地尔冻干粉针剂，其特征在于，由权利要求1-5任一项所述组合物制备而成。
7.权利要求6所述尼可地尔冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，包括配液的步骤；其中，所述配液的步骤中，控制药液温度在10～20℃，优选15～18℃；进一步优选通过调节维生素C的量，控制药液pH为6.5～7.5。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，还包括冻干的步骤；其中，在预冻之前或将待冻样品放入冻干机之前，还包括对隔板进行预冷的步骤；控制隔板温度在0℃以下，例如0℃～-10℃；优选控制隔板温度在-5℃以下；更优选控制隔板温度在-5℃～-8℃。
9.根据权利要求7或8所述的制备方法，其特征在于，冻干的步骤包括：
a、准备阶段：在待冻样品放入冻干机之前，提前开启冻干机对隔板进行预冷，控制隔板温度在0℃以下；
b、预冻：将灌装半加塞后的样品放进冻干机，保温10～30min后，设置导热油温度为-40～-50℃，待产品温度降低至-35℃～-40℃以下时保温0.5h～5h；
c、升华干燥：开启真空泵，待真空度达到20～30Pa时，设置隔板以5～10℃/h的速度升温至-20～-15℃，保温20h～25h，升华干燥结束；
d、解析干燥：设置隔板以5～10℃/h的速度升温至20～30℃，并保温7h～10h，最后2～5h关闭掺气阀，使冻干箱保持极限真空度，解析干燥结束，冻干过程结束。
10.一种尼可地尔冻干粉针剂，其特征在于，由权利要求7-9任一项所述方法制备而成。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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