CN115368580A - 一种基于光敏剂的多孔有机笼状化合物及制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种基于光敏剂的多孔有机笼状化合物，属于材料技术领域，包括多孔有机笼状分子，多孔有机笼分子上连接有光敏剂。本发明提供的一种基于光敏剂的多孔有机笼状化合物，通过多孔有机笼状分子与光敏剂的反应合成一种基于光敏剂的多孔有机笼状化合物，该种基于光敏剂的多孔有机笼状化合物水分散性良好，具有光动力治疗效力的特点，在蓝光和红光照射下均可实现活性氧的可控释放。该种基于光敏剂的多孔有机笼状化合物显著改善了单纯的光敏剂水溶性差、易聚集的缺陷，有效增强了光敏剂的杀菌效率。本发明还提供一种基于光敏剂的多孔有机笼状化合物的制备方法。本发明还提供了一种基于光敏剂的多孔有机笼状化合物的应用实例。
Description
技术领域
本发明属于材料技术领域，更具体地说，是涉及一种基于光敏剂的多孔有机笼状化合物及制备方法和应用。
背景技术
光动力抗菌疗法是近年发展起来的新型抗菌方法，与传统抗菌药物治疗相比，光动力抗菌疗法具有广谱抗菌、副作用小、几乎不产生耐药等特点，还可有效防止二次感染。
然而，传统的光动力治疗在临床应用中仍存在许多不足。由于目前临床所用光敏剂多为芳香类分子，存在水溶性差、易聚集等缺陷，严重限制了其临床应用效果。其次，在光动力治疗过程中，传统光敏剂对氧气的利用率相对不高，随着光敏剂的消耗和氧气的分解，其治疗效果很难维持稳定水平。
发明内容
本发明的目的在于提供一种基于光敏剂的多孔有机笼状化合物及制备方法和应用，旨在解决现有光敏剂在临床应用上受限制的技术问题。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：提供一种基于光敏剂的多孔有机笼状化合物，包括：多孔有机笼状分子，所述多孔有机笼状分子上连接有光敏剂。
优选地，所述光敏剂为卟啉、卟啉衍生物、竹红菌素、姜黄素、酞菁类、吩噻嗪类中一种。
优选地，所述多孔有机笼状分子的孔洞大小为1.5nm-2nm。
优选地，所述多孔有机笼状分子含有柔性碳链。
优选地，所述多孔有机笼状分子上含有酯基或酰胺基基团、共价键。
优选地，所述多孔有机笼状分子包括24个酯基或酰胺基基团、12个共价键。
优选地，所述多孔有机笼状分子的空间结构式为：
所述多孔有机笼状分子为开放式的中空胶囊结构；所述多孔有机笼状分子由八块三角块B、十二条含烯烃链A组成，所述三角块B的分子式为：
本发明还提供一种基于光敏剂的多孔有机笼状化合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、向反应容器中加入加入无水四氢呋喃溶剂，然后加入多孔有机笼状分子和1,3-二环己基碳二亚胺，溶解后加入4-二甲氨基吡啶和光敏剂，室温下搅拌36小时；
步骤二、向步骤一制备的反应液中加入水溶性官能团，继续搅拌反应7天，反应后的溶液倒入乙醚中，过滤后旋干，在透析袋水溶液中进行渗析，每次时间8小时，重复3次后得到最终产物。
本发明还提供一种基于光敏剂的多孔有机笼状化合物在抗真菌、抗细菌方面的应用。
本发明提供的一种基于光敏剂的多孔有机笼状化合物及制备方法和应用的有益效果在于：与现有技术相比，本发明一种基于光敏剂的多孔有机笼状化合物及制备方法，通过多孔有机笼状分子与光敏剂的反应合成一种基于光敏剂的多孔有机笼状化合物，该种基于光敏剂的多孔有机笼状化合物水分散性良好，具有光动力治疗效力的特点，并拓宽了光敏剂的吸收光谱范围，使其在蓝光和红光照射下，均可以实现活性氧的可控释放。该种基于光敏剂的多孔有机笼状化合物显著改善了单纯的光敏剂水溶性差、易聚集的缺陷，有效增强了光敏剂的杀菌效率。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例提供的一种基于光敏剂的多孔有机笼状化合物的制备方法的流程图。
图2为本发明实施例提供的一种基于光敏剂的多孔有机笼状化合物与光敏剂在水溶液中的对比图；其中从左到右分别为基于光敏剂的有机多孔笼状分子和光敏剂的水溶液；
图3为基于光敏剂的多孔有机笼状化合物、多孔有机笼状化合物与光敏剂的紫外吸收光谱；
图4为基于光敏剂的多孔有机笼状化合物、多孔有机笼状化合物与光敏剂的核磁共振氢谱(1H-NMR)；核磁共振氢谱(1H-NMR)从上到下分别为：光敏剂、有机笼状化合物(COP1T)、基于光敏剂的有机笼状化合物；
图5为临床常用的传统抗真菌药物对念珠菌的半数抑菌浓度(MIC50范围)
图6为基于光敏剂的多孔有机笼状化合物-aPDT(抗菌光动力疗法)与光敏剂-aPDT对念珠菌杀菌效果(念珠菌稀释涂布法)对比；
图7为基于光敏剂的多孔有机笼状化合物-aPDT(抗菌光动力疗法)与光敏剂-aPDT对念珠菌杀菌效果对比；横坐标为所用材料的浓度(μg/mL)；纵坐标为念珠菌存活率(470nm)；
图8为基于光敏剂的多孔有机笼状化合物-aPDT(抗菌光动力疗法)与光敏剂-aPDT对念珠菌杀菌效果对比；横坐标为所用材料的浓度(μg/mL)；纵坐标为念珠菌存活率(620nm)。
具体实施方式
为了使本发明所要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
请参阅图1，现对本发明提供的一种基于光敏剂的多孔有机笼状化合物进行说明。所述一种基于光敏剂的多孔有机笼状化合物，包括多孔有机笼状分子，多孔有机笼状分子上连接有光敏剂。
光敏剂应该拥有双亲性，给药时，需要一定程度的亲水性使其递送到靶组织；到靶细胞时，需要一定程度的亲脂性进入细胞。光敏剂的分散性与亲水化均是解决上述问题行之有效的方法。
多孔有机笼状分子本身是零维材料，多孔有机笼状分子是一个纳米尺度上的分子，可以通过设计使其具有良好的水溶性，同时保留官能团可以进一步进行功能化。
本发明提供的一种基于光敏剂的多孔有机笼状化合物，与现有技术相比，通过多孔有机笼状分子与光敏剂的反应合成一种基于光敏剂的多孔有机笼状化合物，该种基于光敏剂的多孔有机笼状化合物具有水分散性良好，具有光动力治疗效力的特点，在蓝光和红光照射下均可实现活性氧的可控释放。该种基于光敏剂的多孔有机笼状化合物显著改善了光敏剂水溶性差、易聚集的缺陷，有效增强了光敏剂的杀菌效率。
多孔有机笼状分子全部由共价键形成，结构稳定，不易坍塌，具有良好的溶解性和易功能化等特点。其多孔结构能够为光敏剂提供良好的氧气和活性氧传输通道，并显著改善光敏剂易聚集和水溶性差等缺陷。
在一些实施例中，多孔有机笼状分子的孔洞大小为1.5nm-2nm。更具体的是，多孔有机笼状分子的孔洞大小或平均大小为1.8nm。全部由稳定的共价键形成，结构稳定，不易坍塌，且具有良好的溶解性和易功能化等特点。
在一些实施例中，多孔有机笼状分子含有柔性碳链。由于柔性碳链的存在，多孔有机笼状分子本身可以扩展和收缩，为装载不同大小的纳米颗粒提供了可能，封闭的空间又会起到限域的作用，会改变反应的路径和反应需要的活化能。
在一些实施例中，多孔有机笼状分子表面上含有多个羧酸基团、共价键。羧酸基团、共价键都可以进行官能化，可以按照需求进行修饰功能化。多孔有机笼状分子在有机溶剂中具有良好的溶解性。
大量的可供官能化的羧酸基团可以将COP1T改变成为水溶性材料，同时，孔洞里的空间还可以负载药物进行其他生物方面的应用。
更具体的是，多孔有机笼状分子包括24个羧酸基团、12个共价键。多孔有机笼状分子为COP1T。有机高分子材料COP1T的空间结构式如下，
该有机高分子COP1T由八块相同的三角块B和十二条完全相同的含烯烃链A组成，构成一个开放式的中空胶囊结构，每一个三角块B由三条含烯烃链A连接，每条含烯烃链连接两块三角块；含烯烃链A的分子式为：
三角块B的分子式为：
其中，三角块B与烯烃链A的连接点为图中两分子式的虚线部分；
其中R1，R2，R4具体的分子结构单元如下：
R1：
其中R9，R10：分别为甲基。
R2：CH2(CH2)4CH2；
R4：
其中R5，R6，R7，R8：分别为氢。
光敏剂为卟啉、卟啉衍生物、竹红菌素、姜黄素、酞菁类、吩噻嗪类中一种。
请参阅图1，本发明还提供一种基于光敏剂的多孔有机笼状化合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、将光敏剂通过酯化或酰胺化反应或连接在多孔有机笼状分子上。
向反应容器中加入无水四氢呋喃溶剂(THF)，然后加入COP1-T和1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)，溶解后加入4-二甲氨基吡啶(DMAP)和光敏剂，室温下搅拌36小时；
示例性的是，取10mL双口瓶内置搅拌子一颗，氮气冷吹后加入2-4mL无水四氢呋喃溶剂，加入10-20mg COP1-T和4-10mg 1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)，溶解后加入0.2-0.5mg4-二甲氨基吡啶(DMAP)和5-10mg光敏剂，室温下搅拌36小时；
步骤二、对步骤S1的产物进行亲水修饰。
向步骤一制备的反应液中加入600-1000mg水溶性官能团，继续搅拌反应7天，反应后的溶液倒入乙醚中，过滤后旋干，在透析袋(分子量)水溶液中进行渗析，每次时间8小时，重复3次后得到最终产物。
示例性的是，向反应液中加入600-1000mg聚乙二醇(PEG-2000)，继续搅拌反应7天。反应后的溶液倒入乙醚中，过滤后旋干，在透析袋(分子量)水溶液中进行渗析，每次时间8小时，重复3次后得到最终产物。
示例1：取10mL双口瓶内置搅拌子一颗，氮气冷吹后加入4mL无水四氢呋喃溶剂，加入20mg COP1-T和10mg 1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)，溶解后加入0.5mg 4-二甲氨基吡啶(DMAP)和10mg光敏剂，室温下搅拌36小时；向反应液中加入600mg聚乙二醇(PEG-2000)，继续搅拌反应7天。反应后的溶液倒入乙醚中，过滤后旋干，在透析袋(分子量5000)水溶液中进行渗析，每次时间8小时，重复3次后得到最终产物。该示例的产物得率更高。
示例2：合成步骤与示例1基本相同，不同之处在于取15mg COP1-T、8mg光敏剂；1000mg聚乙二醇(PEG-2000)；
示例3：合成步骤与实施例1基本相同，不同之处在于取2mL无水四氢呋喃溶剂，4mg1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)和0.2mg 4-二甲氨基吡啶(DMAP)；透析袋分子量为2000。
本发明还要求保护上文任一项所述的基于光敏剂的多孔有机笼状化合物在抗真菌、抗细菌方面的应用。
采用示例1所得材料，与单纯光敏剂进行实验数据比对
1.念珠菌活化
本发明同时选取临床白念珠菌和非白念珠菌作为受试菌株。所有菌株均使用YPD培养基(1％酵母提取物，2％蛋白胨，2％葡萄糖)，30℃，200转/min过夜培养至OD600＝0.1。
2.念珠菌准备
将其接种至新鲜配制的YPD培养基(30℃，220rpm/min)中继续培养至对数生长期。
取适量菌悬液离心，弃上清溶液，PBS洗涤3次，再次用PBS将菌悬液终浓度调定为1×106/mL备用。
3.念珠菌药敏能力测试
采用微量液基稀释法检测传统抗真菌药物(氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑、两性霉素B、特比萘芬、卡泊芬净、泊沙康唑)对念珠菌的最小抑菌浓度(Minimum inhibitoryconcentration,MIC)。
使用RPMI 1640培养基将抗真菌药物储存母液浓度定为128μg/mL。调整耳念珠菌菌悬液浓度为4×103CFU/mL，于96孔板中每孔分别加入100μL菌液及不同浓度的药液，使菌液终浓度为2×103CFU/mL，药物终浓度为64-0.0625μg/mL。设置对照组，将96孔板置于30℃培养48h后读取结果。
4.实验分组及处理
将实验分为空白对照组、光照组、多孔有机笼状分子组、多孔有机笼状分子-PDT组、光敏剂-PDT组、光敏剂组。
①PDT组：分别将0,0.78,1.56,3.125,6.25,12.5,25μg/mL有机多孔材料与200μL制备好的菌悬液(1×106/mL)于96孔板中共孵育30min，室温下进行蓝光(470nm或620nm,100mW/cm2,30min)照射；
②光照组：分别加入0,0.78,1.56,3.125,6.25,12.5,25μg/mL不含光敏剂的COP1T有机多孔材料与菌悬液，其余条件同①；
③光敏剂组：不予任何光照，其余条件同①；
④空白对照组：加入6.25μg/mL不含竹红菌素的COP1T有机多孔材料与菌悬液，不予任何光照，其余条件同①。
⑤光敏剂组：分别将0,0.078,0.156,0.3125,0.625,1.25,2.5μg/mL光敏剂与菌悬液，不予任何光照，其余条件同①；
⑥光敏剂-PDT组：分别将0,0.078,0.156,0.3125,0.625,1.25,2.5μg/mL光敏剂与菌悬液，其余条件同①。
5.抗菌活性评估与最佳量效关系确定
分别从各组处理后的菌悬液中取等量样品100μL，加入PBS梯度稀释3次，分别得到10-1-10-3倍的稀释液。各取10μL不同稀释度的稀释液接种至YPD培养基上，30℃避光培养48h，待菌落形成后计算菌落形成单位(colony-forming units，CFU)。生存率即为各处理组处理后的CFUx与对照组CFU0的比值。通过比较生存率来评估多孔有机笼状分子-PDT对念珠菌的杀菌活性，找出具有最佳杀菌效果的参数，确定最佳量效关系，比较多孔有机笼状分子与单纯光敏剂光动力抗菌能力差异。
由图2可知，与光敏剂相比，本发明所述基于光敏剂的有机多孔笼状分子的水分散性明显更高；
由图4可知，本发明所述基于光敏剂的有机多孔笼状分子被成功合成；经计算可得，光敏剂负载量为6.5％；
由图5至图8可知，所示念珠菌为耐药菌，且对传统抗真菌药物敏感性不高。在光照条件下本发明所示化合物杀菌率明显优于未处理的光敏剂本身，杀菌率大于99％，且杀菌效率提高3-6倍，即能高效杀灭耐药真菌。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种基于光敏剂的多孔有机笼状化合物，其特征在于，包括：多孔有机笼分子，所述多孔有机笼状分子上连接有光敏剂。
2.如权利要求1所述，光敏剂为卟啉、卟啉衍生物、竹红菌素、姜黄素、酞菁类、吩噻嗪类中一种。
3.如权利要求1和2所述的一种基于光敏剂的多孔有机笼状化合物，其特征在于：所述多孔有机笼状分子的孔洞大小为1.5nm-2nm。
4.如权利要求3所述的一种基于光敏剂的多孔有机笼状化合物，其特征在于：所述多孔有机笼状分子含有柔性碳链。
5.如权利要求4所述的一种基于光敏剂的多孔有机笼状化合物，其特征在于：所述多孔有机笼状分子上含有酯基或酰胺基基团、共价键。
6.如权利要求5所述的一种基于光敏剂的多孔有机笼状化合物，其特征在于：所述多孔有机笼状分子包括24个酯基或酰胺基基团、12个共价键。
7.如权利要求1-6任一项所述的一种基于光敏剂的多孔有机笼状化合物，其特征在于：所述多孔有机笼状分子的空间结构式为：
所述多孔有机笼状分子为开放式的中空胶囊结构；所述多孔有机笼状分子由八块三角块B、十二条含烯烃链A组成，所述三角块B的分子式为：
8.一种基于光敏剂的多孔有机笼状化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一、向反应容器中加入无水四氢呋喃溶剂，然后加入多孔有机笼状分子和1,3-二环己基碳二亚胺，溶解后加入4-二甲氨基吡啶和光敏剂，室温下搅拌36小时；
步骤二、向步骤一制备的反应液中加入水溶性官能团，继续搅拌反应7天，反应后的溶液倒入乙醚中，过滤后旋干，在透析袋水溶液中进行渗析，每次时间8小时，重复3次后得到最终产物。
9.一种如权利要求1-6任一项所述的基于光敏剂的多孔有机笼状化合物在抗真菌、抗细菌方面的应用。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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