CN114984212B - 纳米杀菌材料、化合物、聚合物以及这些物质在制备纳米杀菌剂中的应用 - Google Patents

纳米杀菌材料、化合物、聚合物以及这些物质在制备纳米杀菌剂中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及医药研发技术领域，具体涉及纳米杀菌材料、化合物、聚合物以及这些物质在制备纳米杀菌剂中的应用，所述纳米杀菌材料，包括无机纳米粒子和有机配体，所述无机纳米粒子与有机配体通过配位键结合，所述有机配体的一端为巯基，另一端为基团；其中，R2为C1‑C2的烷基、C3‑C10的环烷基或者C4‑C30的芳基。羧基位于纳米杀菌材料的表面，使得整个纳米杀菌材料带负电，从而不会与带负电荷的正常细胞作用，不显示出溶血性，具有更加优良的生物相容性和安全性，而且至关重要的是，酰胺基团‑R2‑羧酸基团的存在大大增强了纳米杀菌剂和革兰氏阳性菌的相互作用，破坏微生物膜，更好地发挥抑菌或杀菌效果。

Description

纳米杀菌材料、化合物、聚合物以及这些物质在制备纳米杀菌 剂中的应用
技术领域
本发明涉及医药研发技术领域，具体涉及纳米杀菌材料、化合物、聚合物以及这些物质在制备纳米杀菌剂中的应用。
背景技术
细菌感染严重威胁人类健康，特别是随着抗生素的滥用，大量耐药菌的出现，使得人类面临无药可用的尴尬境地，因此新型抗菌剂的开发成为了一项紧迫的任务。传统抗生素通过作用于细菌生存繁殖的重要过程而发挥抑菌效果，例如抑制细胞壁或者干扰重要蛋白以及遗传物质的合成过程，然而细菌通过基因突变或者横向的基因转移能够快速进化出耐药性，其带来的结果是新型抗生素的开发跟不上细菌产生耐药性的速度，因此由细菌感染带来的病人死亡人数迅速上升。为了解决这些问题，开发不针对细菌中特定靶向位点的新型抗菌策略成为了研究热点。
在这些策略中，光疗是其中代表性的方法。其通过光敏剂在施加光照的过程中产生的热量或者高活性的生物毒性物种如单线态氧发挥杀菌效果。但该策略发挥抑菌效果依赖于外界光能的输入，然而光照的穿透深度有限，使其应用受到限制。另外一类抗菌策略为使用带正电荷的纳米杀菌剂，这一类杀菌剂不需要外界能量的输入，并且不针对细菌中特定的蛋白或者遗传物质，其通过纳米材料中的正电荷与细菌的作用，破坏微生物膜，从而起到抑菌效果，天然抗菌多肽是这类抗菌剂的典型代表。然而，由于人体正常组织的细胞表面也带有负电荷，由于正负电荷相互作用特异性差，其必然与正常人体细胞发生作用，产生毒性，生物相容性受到限制。
此外，相比于革兰氏阳性菌，革兰氏阴性菌(G-菌)的细胞壁更薄，更易被光热杀菌剂杀灭(Colloids Surf.B,2019,173:833-841)，因此，光热杀菌剂在抗G-细菌感染中往往能够取得更好的疗效(Nanomedicine,2020,32:102324.)。目前，金纳米粒子(Acs Nano,2017,11(9):9330-9339)已被证实能够有效杀灭G-细菌。但是对于革兰氏阳性菌的杀菌效果较差。因此，亟需开发一种新型的更加安全有效的纳米杀菌剂。
发明内容
因此，本发明的目的在于解决现有技术中的光热杀菌剂存在的对于革兰氏阳性菌的杀菌效果较差的缺陷，提供一种纳米杀菌材料、化合物、聚合物以及这些物质在制备纳米杀菌剂中的应用。
为此，第一方面，本发明提供了一种纳米杀菌材料，包括无机纳米粒子和有机配体，所述无机纳米粒子与有机配体通过配位键结合，所述有机配体的一端为巯基，另一端为基团；其中，R2为C1-C2的烷基、C3-C10的环烷基或者C4-C30的芳基。
进一步地，所述有机配体具有式(I)所示的结构：
其中，R1为或者/>取代的C2-C6的烷基，其中，*表示巯基连接端，#表示烷基连接端，m为2-6的整数，Y为取代或者未取代的芳基；“取代的”是指芳基上有1-3个H原子被选自C1-C12烷基、C1-C12烷氧基或者/>中的至少一种所取代；
R2为C1-C2的烷基、C3-C10的环烷基或者C4-C30的芳基。
进一步地，所述有机配体满足如下(1)-(4)中的至少一项：
(1)R1为或者/>取代的C2-C3的烷基；
(2)m为3-5的整数，优选为4；
(3)Y为取代的或未取代的苯基，“取代的”是指苯基上有1-3个H原子被取代的苯基；
(4)R2选自甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或者苯基；优选地，R2选自甲基、乙基、或者/>
进一步地，所述有机配体选自如下至少一种化合物：
进一步地，所述无机纳米粒子为金纳米粒子，优选为柠檬酸修饰的金纳米粒子。可以采用市购的柠檬酸修饰的金纳米粒子，也可以采用现有常规方法制备，例如柠檬酸钠还原法。
本发明的上述纳米杀菌材料可采用本领域常规方法制备，例如将无机纳米粒子与有机配体混合，室温下反应(例如12-36h)，离心，即得。
第二方面，本发明还提供了一种式(II)化合物：
其中，R1为未取代的C6-C20的烷基或者被Ar-X-取代的C2-C20的烷基，X选自-O-、-OCH2CH2O-、-OCH2CH2OCH2CH2O-、*-NH-、*-NHCH2CH2OCH2CH2O-、*-NHCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2O-，Ar为取代或者未取代的芳香环基；“取代的”是指芳香环基环上有1-5个H原子被选自C1-C12烷基、C1-C12烷氧基或者中的至少一种所取代；
R2为C1-C2的烷基、C3-C10的环烷基或者C4-C30的芳基。其中*表示Ar连接端。
进一步地，R1为未取代的C6-C20的烷基或者被Ar-X-取代的C2-C20的烷基，X选自-O-、-OCH2CH2O-、-OCH2CH2OCH2CH2O-、*-NH-、*-NHCH2CH2OCH2CH2O-、*-NHCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2O-，Ar选自取代或者未取代的苯基、取代或者未取代的二萘嵌苯基、取代或者未取代的蒽基、取代或者未取代的三苯胺基或者取代或者未取代的四苯乙烯基，“取代的”是指苯基、二萘嵌苯基、蒽基、三苯胺基或者四苯乙烯基上有1-5个H原子被选自C1-C12烷基、C1-C12烷氧基或者中的至少一种所取代，优选地，R1选自C10-C20的烷基、被Ar-O-取代的C2-C10的烷基、被Ar-OCH2CH2OCH2CH2O-取代的C2-C4的烷基或者被Ar-NHCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2O-取代的C2-C4的烷基，其中，所述Ar选自苯基、二萘嵌苯基、蒽基、三苯胺基、四苯乙烯基或者苯环上1-2个H原子被/>取代的苯基；其中*表示Ar连接端。
进一步地，R2选自甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或者苯基；优选地，所述化合物具有下述式(III)-(V)所示的结构式：
其中，R1如上述所定义。
进一步地，所述化合物选自下列化合物的任一种：
第三方面，本发明还提供了一种聚合物，所述聚合物选自下列聚合物的任一种：
其中，聚合物1和聚合物2的结构式中，n为1-200的整数(例如1-20的整数、1-50的整数或者1-100的整数)；
聚合物3的结构式中，a为0-200的整数(例如0-20的整数、0-50的整数或者0-100的整数)，b为1-200的整数(例如1-20的整数、1-50的整数或者1-100的整数)，c为0-200的整数(例如0-20的整数、0-50的整数或者0-100的整数)；
聚合物4、5和6的结构式中，a为0-200的整数(例如0-20的整数、0-50的整数或者0-100的整数)，b为1-200的整数(例如1-20的整数、1-50的整数或者1-100的整数)。
本发明还提供了本发明任一所述的纳米杀菌材料、所述的化合物或者所述的聚合物在制备纳米杀菌剂中的用途；优选地，所述纳米杀菌剂用于杀死或抑制革兰氏阳性菌。
本发明还提供了一种纳米杀菌剂，包括杀菌活性材料，所述杀菌活性材料选自本发明任一所述的纳米杀菌材料、所述的化合物和所述的聚合物中的至少一种，还包括药学上可接受的辅料。
进一步地，所述纳米杀菌剂中杀菌活性材料的质量浓度为0.01-2mg/mL。
进一步的，所述药学上可接受的辅料包括溶剂(例如水、磷酸盐缓冲液、乙醇、二甲亚砜等)、增溶剂、助溶剂、助悬剂、乳化剂、矫味剂、防腐剂和着色剂中的至少一种。
本发明的纳米杀菌剂可采用现有的常规方法制得，例如当杀菌活性材料为本发明纳米杀菌材料时，本发明的纳米杀菌剂可直接由纳米杀菌材料分散于水溶液中制得。对于由化合物或者聚合物构成的纳米杀菌剂来说，可采用常规的纳米自组装方法制得，例如溶剂挥发法。具体为：先将化合物或者聚合物溶于有机溶剂中，再加入水溶液，搅拌后制得，还可以采用透析或者烘干等方法除去有机溶剂。其中，有机溶剂与水的体积比为5-1000:1000。
本发明技术方案，具有如下优点：
1、本发明提供的纳米杀菌材料，包括无机纳米粒子和有机配体，所述无机纳米粒子与有机配体通过配位键结合，所述有机配体的一端为巯基，另一端为基团(如下简称“酰胺基团-R2-羧酸基团”)；其中，R2为C1-C2的烷基、C3-C10的环烷基或者C4-C30的芳基，其中无机纳米粒子与有机配体通过配位键结合后羧基位于纳米杀菌材料的表面，使得整个纳米杀菌材料带负电，从而不会与带负电荷的正常细胞结合，不显示出溶血性，具有更加优良的生物相容性和安全性，而且至关重要的是，酰胺基团-R2-羧酸基团的存在大大增强了纳米杀菌剂和革兰氏阳性菌的相互作用，破坏微生物膜，更好地发挥抑菌或杀菌效果。
2、本发明提供的式(II)化合物，为两亲化合物，R1为未取代的C6-C20的烷基或者被-X-Ar取代的C2-C20的烷基，其中X，Ar如说明书所定义，R1具有亲脂性，而酰胺基团-R2-羧酸基团具有亲水性，R2如说明书所定义，该化合物可采用现有常规方法自组装形成纳米杀菌剂，而且，酰胺基团-R2-羧酸基团中的羧基使得整个纳米杀菌剂带负电，从而不会与带负电荷的正常细胞作用，不显示出溶血性，具有更加优良的生物相容性和安全性，而且至关重要的是，酰胺基团-R2-羧酸基团的存在大大增强了纳米杀菌剂和革兰氏阳性菌的相互作用，破坏微生物膜，更好地发挥抑菌或杀菌效果。
同样地，本发明提供的聚合物也是两亲聚合物，具有酰胺基团-R2-羧酸基团，由其形成的纳米杀菌剂具有更加优良的杀菌效果和安全性。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是实施例1得到的纳米杀菌剂的扫描电镜图；
图2是实施例1中纳米杀菌材料(结合有机配体后)与表面柠檬酸修饰的金纳米粒子(结合有机配体后前)的热失重曲线；
图3是实施例6得到的纳米杀菌剂的扫描电镜图；
图4是实施例9得到的聚碳酸酯嵌段聚合物的凝胶渗透色谱图；
图5实验例1中空白对照组与加样实施例6得到的纳米杀菌剂的试验组(加样品)培养24h后的细菌生长情况；
图6是实验例2中空白对照组与加样实施例6得到的纳米杀菌剂的试验组(加样品)培养24h后的细菌生长情况；
图7是实验例3中空白对照组与加样实施例6得到的纳米杀菌剂的试验组(加样品)培养24h后的细菌生长情况；
图8是实验例3中空白对照组与加样实施例1得到的纳米杀菌剂的试验组(加样品)培养24h后的细菌生长情况；
图9是实验例3中空白对照组与加样实施例9得到的纳米杀菌剂的试验组(加样品)培养24h后的细菌生长情况；
图10是实验例3中空白对照组与加样实施例8得到的纳米杀菌剂的试验组(加样品)培养24h后的细菌生长情况。
具体实施方式
提供下述实施例是为了更好地进一步理解本发明，并不局限于所述最佳实施方式，不对本发明的内容和保护范围构成限制，任何人在本发明的启示下或是将本发明与其他现有技术的特征进行组合而得出的任何与本发明相同或相近似的产品，均落在本发明的保护范围之内。
实施例中未注明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的文献所描述的常规实验步骤的操作或条件即可进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品。
实施例1
本实施例提供了一种纳米杀菌剂，其制备方法包括如下步骤：
(1)将100mL 1mM氯金酸水溶液加入带有回流装置的烧瓶中，搅拌，加热到沸腾，然后快速加入10mL38.8mM柠檬酸钠水溶液，回流直到溶液变为酒红色；将烧瓶移出热源，继续搅拌，冷却至室温得到表面柠檬酸修饰的金纳米粒子水分散液，平均粒径12nm；
(2)取步骤(1)制得的表面柠檬酸修饰的金纳米粒子水分散液1毫升，加入2mg有机配体，室温下静置24小时，离心，洗涤，得到纳米杀菌材料。将该纳米杀菌材料以0.2毫克每毫升的浓度分散于水中备用，即得纳米杀菌剂。
其中，上述有机配体的反应方程式及制备方法如下：
称取2.5克化合物a和2.8克化合物b溶于50毫升氮氮二甲基甲酰胺溶剂中，室温反应24小时，除掉溶剂，通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯，两者体积比为1：1)得到4.4克产物c(产率90％)，然后取4克产物c和1克化合物d溶于50毫升二氯甲烷中，室温反应8小时后，除掉溶剂，通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯，两者体积比为1比1)得到3.8克产物e(产率80％)。将得到的3.8克产物e溶于20毫升二氯甲烷中，并加入700毫克三氟乙酸和50毫克三乙基硅烷，在室温下反应24小时，通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯，两者体积比为1：2)即得到配体f(2克，产率90％)。配体f的1HNMR(300MHz,DMSO-d6)：5.43(s,1H),3.66(m,4H),3.51(s,12H),3.27(t,2H),2.91(t,2H),2.72(t,2H),2.49(t,2H)。
实施例2
本实施例提供了一种纳米杀菌剂，其制备方法与实施例1的基本相同，区别仅在于，采用2mg按照本实施例的方法制得的有机配体替代实施例1的有机配体。
本实施例有机配体的反应方程式及制备方法如下：
取4克c(制备方法同实施例1产物c的制备)和2克d溶于50毫升二氯甲烷中，室温反应8小时后，除掉溶剂，通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯，两者体积比为1比1)得到3.75克产物e(产率83％)。将得到的3克产物e溶于20毫升二氯甲烷中，并加入720毫克三氟乙酸和30毫克三乙基硅烷，在室温下反应24小时，通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯，两者体积比为1比2)即得到配体f(1.6克，产率92％)。配体f的1HNMR(300MHz,DMSO-d6)：5.60(s,1H),3.67(m,4H),3.52(m,14H),3.28(t,2H),2.92(t,2H).
实施例3
本实施例提供了一种纳米杀菌剂，其制备方法与实施例1的基本相同，区别仅在于，采用2mg按照本实施例的方法制得的有机配体替代实施例1的有机配体。
本实施例有机配体的反应方程式及制备方法如下：
取4克c(制备方法同实施例1产物c的制备)和1.5克d溶于50毫升二氯甲烷中，室温反应8小时后，除掉溶剂，通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯，两者体积比为1比1)得到4.8克产物e(产率85％)。将得到的4克产物e溶于20毫升二氯甲烷中，并加入790毫克三氟乙酸和40毫克三乙基硅烷，在室温下反应24小时，通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯，两者体积比为1比2)即得到配体f(2.3克，产率93％)。
配体f的1HNMR(300MHz,DMSO-d6)：5.87(s,1H),4.09(m,1H),3.84(m,1H),3.66(m,4H),3.51(m,12H),3.40(t,2H),2.90(t,2H),1.76(m,6H)。
实施例4
本实施例提供了一种纳米杀菌剂，其制备方法与实施例1的基本相同，区别仅在于，采用2mg按照本实施例的方法制得的有机配体替代实施例1的有机配体。
本实施例有机配体的反应方程式及制备方法如下：
取4克c(制备方法同实施例1产物c的制备)和1.6克d溶于50毫升二氯甲烷中，室温反应8小时后，除掉溶剂，通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯，两者体积比为1比1)得到4.9克产物e(产率85％)。将得到的4克产物e溶于20毫升二氯甲烷中，并加入710毫克三氟乙酸和80毫克三乙基硅烷，在室温下反应24小时，通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯，两者体积比为1比2)即得到配体f(2.4克，产率95％)。
配体f的1HNMR(300MHz,DMSO-d6)：6.07(s,1H),3.68(m,4H),3.51(s,12H),3.4(t,3H),3.1(m,1H),2.79(t,2H),1.5(m,8H)。
实施例5
本实施例提供了一种纳米杀菌剂，其制备方法与实施例1的基本相同，区别仅在于，采用2mg按照本实施例的方法制得的有机配体替代实施例1的有机配体。
本实施例有机配体的反应方程式及制备方法如下：
取4克c(制备方法同实施例1产物c的制备)和1.6克d溶于50毫升二氯甲烷中，室温反应8小时后，除掉溶剂，通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯，两者体积比为1比1)得到4.5克产物e(产率82％)。将得到的4克产物e溶于20毫升二氯甲烷中，并加入800毫克三氟乙酸和90毫克三乙基硅烷，在室温下反应24小时，通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯，两者体积比为1比2)即得到配体f(2克，产率89％)。配体f的1HNMR(300MHz,DMSO-d6)：8.2(m,1H),7.8(m,3H),5.73(s,1H),3.7(m,4H),3.49(s,12H),3.25(t,2H),2.91(t,2H)。
实施例6
本实施例提供了一种化合物，其反应方程式和制备方法如下：
将11.4g正十五烷基胺溶于100毫升二氯甲烷溶液中，加入5克三乙胺，向上述溶液中加入7.8克1，2-环己基二酸酐，室温下反应8小时，反应结束后，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥得到的二氯甲烷溶液，通过柱层析(洗脱剂石油醚和乙酸乙酯，两者体积比为3比1)得到最终的产物2-(十五烷基胺基甲酰基)环己基-1-羧基(PCCA)3.6克，产率为95％。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)：5.3(s,1H),4.15(m,2H),3.21(m,2H),2.99(m,1H),2.6(m,3H),1.8(m,2H)H,1.26(s,28H),0.89(m,3H)。
本实施例还提供了由上述化合物制得的纳米杀菌剂，其制备方法包括如下步骤：
配制PCCA浓度为3.8毫克每毫升浓度的二甲亚砜溶液(母液)，取上述5微升母液加入1毫升水溶液中，加入后振荡5分钟，即得到纳米杀菌剂。
实施例7
本实施例提供了一种化合物，其反应方程式和制备方法如下：
将2.7克化合物a和3.5克化合物b溶于50毫升氮氮二甲基甲酰胺中，并在上述溶液中加入4克碳酸铯，将反应液将热到80摄氏度反应48小时，反应结束后，除掉有机溶剂，通过硅胶柱层析的方法(洗脱剂石油醚和乙酸乙酯，两者体积比为3比1)纯化得到4.8克产物c，产率96％。将得到的4克产物c溶于30毫升甲醇中，并加入5毫升浓盐酸，在室温下反应24小时即得到3.5克产物d，产率90％。将3克2-(2-(2-((9，12-二氢苝-2-基)氧)乙氧基)乙氧基)乙烷-1-胺溶于30毫升二氯甲烷溶液中，加入800毫克三乙胺，向上述溶液中加入1.2克1，2-环己基二酸酐，室温下反应8小时，反应结束后，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥得到的二氯甲烷溶液，通过柱层析(洗脱剂石油醚和乙酸乙酯，两者体积比为3比1)得到最终的产物3.3克2-((2-(2-(2-(9，12-二氢苝-2-基)氧)乙氧基)乙氧基)乙基)胺基甲酰基)环己基-1-羧酸(DOEC)，产率为80％。
本实施例还提供了由上述化合物制得的纳米杀菌剂，其制备方法包括如下步骤：
配制DOEC浓度为5.6毫克每毫升的二甲亚砜溶液(母液)，取上述5微升母液加入1毫升水溶液中，加入后振荡5分钟，即得到纳米杀菌剂。
实施例8
本实施例提供了一种聚合物，其反应方程式和制备方法如下：
(1)将1.6毫克叔丁基-(2-羟基乙基)胺基甲酸酯加入2毫升无水二氯甲烷中，然后向上述溶液中加入2克丙交酯，最后注入1.5毫克1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，在室温下反应24小时，反应结束后，在异丙醇中沉淀聚合物3次，真空烘箱中干燥24小时。
(2)用15毫升二氯甲烷溶解上述步骤(1)得到的聚合物，加入5.7克三氟乙酸，室温下搅拌24小时，反应结束后，向溶液中加入6.1克三乙胺，再向溶液中加入300毫克的1，2-环己基二酸酐，室温反应24小时，反应结束后，将反应液浓缩并沉淀到异丙醇中，沉淀纯化步骤重复3遍，将得到的聚合物放入真空烘箱中干燥12小时，即得聚合物1，产量为1.5克，产率为75％。经GPC表征，聚合物1的数均分子量为10000，PDI为1.26。
本实施例还提供了由上述聚合物制得的纳米杀菌剂，其制备方法包括如下步骤：
称取上述得到的聚合物2毫克，溶解于1毫升二甲亚砜溶液中，将1毫升二甲亚砜的聚合物溶液快速加入1mL水中，1500转每分钟搅拌1小时，将得到的聚合物溶液透析除掉有机溶剂，即得纳米杀菌剂。
实施例9
本实施例提供了一种聚合物，其反应方程式和制备方法如下：
(1)将1毫克苄醇和2克1，3-二氧-2-羰基六环加入1毫升干燥的二氯甲烷溶液中，向上述溶液加入38毫克1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)-3-环己基-2-硫脲和15毫克1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，室温下聚合反应8小时，用甲醇沉淀得到的聚合物溶液，至少沉淀三遍，将得到的聚合物固体置于烘箱中干燥。
(2)将上述步骤(1)得到的聚合物和2克叔丁基-(3-(5-甲基-2-氧-1，3-二氧六环-5-基)丙基)胺基甲酸酯溶于1mL二氯甲烷中，加入38毫克1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)-3-环己基-2-硫脲和15毫克1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，室温下聚合反应8小时，用甲醇沉淀得到的聚合物溶液，沉淀三遍，将得到的聚合物固体置于烘箱中干燥。
(3)用15毫升二氯甲烷溶解上述步骤(2)得到的聚合物，加入5.7克三氟乙酸，室温下搅拌24小时，反应结束后，向溶液中加入6.1克三乙胺，再向溶液中加入300毫克的1，2-环己基二酸酐，室温反应24小时，反应结束后，将反应液浓缩并沉淀到异丙醇中，沉淀步骤重复3遍，将得到的聚合物放入真空烘箱中干燥12小时即得到最终的聚碳酸酯嵌段聚合物，产量为800mg，产率为40％。经GPC表征，聚碳酸酯嵌段聚合物的数均分子量为15000，PDI为1.31。
本实施例还提供了由上述聚合物制得的纳米杀菌剂，其制备方法包括如下步骤：
称取上述得到的聚合物2毫克，溶解于1毫升二甲亚砜溶液中，将1毫升二甲亚砜的聚合物溶液快速加入1mL水中，搅拌1小时，将得到的聚合物溶液透析除掉有机溶剂，即得到纳米杀菌剂。
实验例1表皮葡萄球菌
以实施例1-9制得的纳米杀菌剂为受试品，分别按照下述方法测定各实施例的纳米杀菌剂的杀菌效果，即对表皮葡萄球菌处理后的细菌存活率，具体方法如下：
将表皮葡萄球菌置于肉汤中培养24小时，然后将细菌分散液在3000转每分钟的转速下离心3分钟，并用超纯水清洗3次，并用pH为5.5的磷酸盐缓冲溶液(10mM)稀释至浓度约为109菌落数每毫升，得到待处理菌液，均分为2组，其中一组分别加入各组纳米杀菌剂(待处理菌液与纳米杀菌剂的体积比为10：990)，作为试验组；另一组不加入纳米杀菌剂，作为对照组，将试验组和对照组分别37℃下培养4小时后稀释10000倍后涂板，37℃下24小时候后观察细菌生长情况，按照下式计算细菌存活率，细菌存活率＝(试验组处理后菌落数除以对照组处理后的菌落数)乘以100％；杀菌率＝100％-细菌存活率。
结果显示，加入试验组1-9纳米杀菌剂的细菌存活率均为0，实施例1-9的纳米杀菌剂的杀菌率均为100％。
实验例2金黄色葡萄球菌
以实施例1-9制得的纳米杀菌剂为受试品，分别按照下述方法测定各实施例的纳米杀菌剂的杀菌效果，即对金黄色葡萄球处理后的细菌存活率，具体方法如下：
将金黄色葡萄球菌置于肉汤中培养24小时，然后将细菌分散液在3000转每分钟的转速下离心3分钟，并用缓冲溶液清洗3次，并用pH为5.5的磷酸盐缓冲溶液(10mM)稀释至浓度约为107菌落数每毫升，得到待处理菌液，均分为2组，其中一组分别加入纳米杀菌剂(待处理菌液与纳米杀菌剂的体积比为10：990)，作为试验组，另一组不加入纳米杀菌剂作为对照组，将试验组和对照组分别37℃下培养4小时后稀释10000倍后涂板，37℃下24小时候后观察细菌生长情况，计算细菌存活率，细菌存活率＝(试验组处理后菌落数除以对照组处理后的菌落数)乘以100％；杀菌率＝100％-细菌存活率。
结果显示，加入试验组1-9纳米杀菌剂的细菌存活率均为0，实施例1-9的纳米杀菌剂的杀菌率均为100％。
实验例3耐甲氧西林金黄色葡萄球菌
以实施例1-9制得的纳米杀菌剂为受试品，分别按照下述方法测定各实施例的纳米杀菌剂的杀菌效果，即对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌处理后的细菌存活率，具体方法如下：
将耐甲氧西林金黄色葡萄球菌置于肉汤中培养24小时，然后将细菌分散液在3000转每分钟的转速下离心3分钟，并用缓冲溶液清洗3次，并用pH为5.5的磷酸盐缓冲溶液(10mM)稀释至浓度约为107菌落数每毫升，得到待处理菌液，均分为2组，其中一组分别加入各组纳米杀菌剂(待处理菌液与纳米杀菌剂的体积比为10：990)，作为试验组，另一组不加入纳米杀菌剂作为对照组，将试验组和对照组分别培养37℃下4小时后稀释涂板，37℃下24小时候后观察细菌生长情况，计算细菌存活率，细菌存活率＝(试验组处理后菌落数除以对照组处理后的菌落数)乘以100％；杀菌率＝100％-细菌存活率。
结果显示，分别采用实施例1-9纳米杀菌剂处理后的试验组的细菌存活率均为0，实施例1-9的纳米杀菌剂的杀菌率均为100％。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (16)

1.一种纳米杀菌材料，其特征在于，包括无机纳米粒子和有机配体，所述无机纳米粒子与有机配体通过配位键结合，所述无机纳米粒子为柠檬酸修饰的金纳米粒子，所述有机配体具有式（I）所示的结构：
式（I）；
其中，R1为或者/>取代的C2-C6的烷基，其中，*表示巯基连接端，#表示烷基连接端，m为2-6的整数，Y为取代或者未取代的苯基；“取代的”是指苯基上有1-3个H原子被/>所取代；
R2为C1-C2的烷基、C3-C10的环烷基或者苯基。
2.根据权利要求1所述的纳米杀菌材料，其特征在于，所述有机配体满足如下（1）-（3）中的至少一项：
（1）R1为或者/>取代的C2-C3的烷基；
（2）m为3-5的整数；
（3）R2选自甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或者苯基。
3.根据权利要求2所述的纳米杀菌材料，其特征在于，m为4。
4.根据权利要求2所述的纳米杀菌材料，其特征在于，R2选自甲基、乙基、、/>或者/>。
5.根据权利要求1所述的纳米杀菌材料，其特征在于，所述有机配体选自如下至少一种化合物：
。
6.式（II）化合物在制备纳米杀菌剂中的用途：
式（II）；
其中，R1为未取代的C6-C20的烷基或者被Ar-X-取代的C2-C20的烷基，X选自-O-、-OCH2CH2O-、-OCH2CH2OCH2CH2O-、*-NH-、*-NHCH2CH2OCH2CH2O-、*-NHCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2O-，Ar选自取代或者未取代的苯基、取代或者未取代的二萘嵌苯基、取代或者未取代的蒽基、取代或者未取代的三苯胺基或者取代或者未取代的四苯乙烯基，“取代的”是指苯基、二萘嵌苯基、蒽基、三苯胺基或者四苯乙烯基上有1-5个H原子被所取代；
R2为C1-C2的烷基、C3-C10的环烷基或者苯基。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，R1选自C10-C20的烷基、被Ar-O-取代的C2-C10的烷基、被Ar-OCH2CH2OCH2CH2O-取代的C2-C4的烷基或者被Ar-NHCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2O-取代的C2-C4的烷基，其中，所述Ar选自苯基、二萘嵌苯基、蒽基、三苯胺基、四苯乙烯基或者苯环上1-2个H原子被取代的苯基。
8.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，R2选自甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或者苯基。
9.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，所述化合物具有下述式（III）-（V）所示的结构式：
（III）；
（IV）；
（V）；其中，R1如权利要求6或7所定义。
10.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，所述化合物选自下列化合物的任一种：
。
11.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，所述纳米杀菌剂用于杀死或抑制革兰氏阳性菌。
12.一种聚合物，其特征在于，所述聚合物选自下列聚合物的任一种：
其中，聚合物1和聚合物2的结构式中，n为1-200的整数；
聚合物3的结构式中，a为0-200的整数，b为1-200的整数，c为0-200的整数；
聚合物4、5和6的结构式中，a为0-200的整数，b为1-200的整数。
13.权利要求1-5中任一所述的纳米杀菌材料或者权利要求12所述的聚合物在制备纳米杀菌剂中的用途。
14.根据权利要求13所述的用途，其特征在于，所述纳米杀菌剂用于杀死或抑制革兰氏阳性菌。
15.一种纳米杀菌剂，其特征在于，包括杀菌活性材料，所述杀菌活性材料选自权利要求1-5中任一所述的纳米杀菌材料和权利要求12所述的聚合物中的至少一种，还包括药学上可接受的辅料。
16.根据权利要求15所述的纳米杀菌剂，其特征在于，所述纳米杀菌剂中杀菌活性材料的质量浓度为0.01-2 mg/mL；和/或，所述药学上可接受的辅料包括溶剂、增溶剂、助溶剂、助悬剂、乳化剂、矫味剂、防腐剂和着色剂中的至少一种。
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