CN114634495B - 一种具有广谱抗菌活性的水溶性光敏剂及其制备方法和应用 - Google Patents

一种具有广谱抗菌活性的水溶性光敏剂及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种具有广谱抗菌活性的水溶性光敏剂及其制备方法和应用，涉及生物化学材料领域。本发明提供的具有广谱抗菌活性的水溶性光敏剂具有式I所示结构；本发明提供的广谱抗菌活性的水溶性光敏剂，其分子结构中的吡啶盐和季铵盐基团使分子具有正电性，可与细菌有效结合；将本发明所述光敏剂用于光动力抗菌，实验表明光敏剂对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌及相关耐药菌均有良好的光动力杀伤效果；同时，本发明所述光敏剂还具有良好的水溶性，可用于构建具有广谱抗菌功效的细菌感染治疗药物。

Description

一种具有广谱抗菌活性的水溶性光敏剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及生物化学材料技术领域，特别涉及一种具有广谱抗菌活性的水溶性光敏剂及其制备方法和应用。
背景技术
细菌是地球生物中数量最多的一类，对人类的生活有很大的影响。一方面，细菌在食品、生物、医药等领域被广泛应用。另一方面，细菌是许多疾病的病原体，对人们的健康造成巨大威胁。细菌感染是最严重的健康问题之一，每年会导致数百万人患病，这对全球公共卫生构成严重威胁。抗生素作为一种有效的细菌感染治疗药物，自其被发现以来就广泛应用于治疗细菌感染。但由于近几十年来抗生素的滥用，导致各类耐药的“超级细菌”出现并广泛传播。因此，寻找能够有效对抗耐药细菌感染的治疗方法一直是科学家研究的重点。
光动力抗菌化学疗法(Photodynamic antimicrobial chemotherapy,PACT)是一种新兴的细菌感染治疗方法，其作用机制是利用光敏剂分子在激发源照射下产生的活性氧物种(Reactive oxygen species,ROS)对病原微生物进行高效杀伤。由于具有安全高效，易于实施，可重复给药，具有良好的生物相容性和协同性的优点，PACT疗法已受到广泛关注。根据光敏剂产生活性氧类型的不同，光敏剂可分为两种类型，即产生自由基的I型光敏剂和产生单线态氧的II型光敏剂。相较于I型光敏剂，II型光敏剂产生的单线态氧可直接对不饱和脂类、多肽、酶等细胞成分等生物分子造成氧化损伤，因此II型光敏剂具有更好的细菌杀伤效果。
大多数已报道的II型光敏剂对于革兰氏阳性菌有不错的杀菌效果，但对于脂多糖保护的革兰氏阴性菌及相关耐药菌杀菌效果并不理想。另外，大部分光敏剂都是疏水性的，这限制了其应用范围。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有广谱抗菌活性的水溶性光敏剂及其制备方法和应用。本发明提供的光敏剂具有强的单线态氧产生能力，可对金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、大肠杆菌及耐链霉素大肠杆菌等多种细菌进行高效的光动力杀伤，具有广谱抗菌活性；同时，该光敏剂具有良好的水溶性。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种具有广谱抗菌活性的水溶性光敏剂，具有式I所示结构：
Figure BDA0003600140500000021
所述式I中的A为O或S；
所述式1中的R1或R2独立地为
Figure BDA0003600140500000022
所述式1中的X1 -、X2-和
Figure BDA0003600140500000023
中的X3-独立地为F-、Cl-、Br-或I-。
优选的，所述
Figure BDA0003600140500000024
中的n为0～6的整数；所述
Figure BDA0003600140500000025
中的m为1～6的整数。
优选的，所述
Figure BDA0003600140500000026
中的n为0或1；所述
Figure BDA0003600140500000027
中的m为2或3。
优选的，具有式I-1、式I-2、式I-3或式I-4所示结构：
Figure BDA0003600140500000028
Figure BDA0003600140500000031
本发明提供了上述技术方案所述的水溶性光敏剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将具有式II所示结构的化合物与4-乙烯基吡啶、钯催化剂、无机碱和第一有机溶剂混合，在保护气氛下进行赫克反应，得到具有式III所示结构的化合物；
Figure BDA0003600140500000032
所述式II和式III中的A为O或S；
所述式II中的X4和X5独立的为F、Cl、Br或I；
(2)将所述具有式III所示结构的化合物与具有式IV和/或式V结构的化合物、第二有机溶剂混合，在保护气氛下进行成盐反应，得到具有式I所示结构的具有广谱抗菌活性的水溶性光敏剂；
Figure BDA0003600140500000033
所述式IV中的X1和所述式V中的X2独立地为F、Cl、Br或I；
所述式V中的X3 -为F-、Cl-、Br-或I-。
优选的，所述步骤(1)中，具有式II所示结构的化合物和4-乙烯基吡啶的摩尔比为1:(2～2.5)；具有式II所示结构的化合物、钯催化剂和无机碱的摩尔比为1：(0.03～0.08)：(2～4)。
优选的，所述步骤(1)中的赫克反应的温度为80～130℃。
优选的，所述步骤(2)中的具有式III所示结构的化合物与具有式IV和/或式V结构的化合物的摩尔比为1：(2～5)。
优选的，所述步骤(2)中的成盐反应的温度为60～100℃。
本发明提供了上述技术方案所述的广谱抗菌活性的水溶性光敏剂或上述技术方案所述制备方法制备得到的广谱抗菌活性的水溶性光敏剂在制备具有广谱抗菌效果的光动力抗菌药物中的应用。
本发明提供一种具有广谱抗菌活性的水溶性光敏剂，具有式I所示结构：
Figure BDA0003600140500000041
所述式I中的A为O或S；
所述式1中的R1或R2独立地为
Figure BDA0003600140500000042
所述式1中的X1 -、X2 -和
Figure BDA0003600140500000043
中的X3 -独立地为F-、Cl-、Br-或I-。
本发明提供的具有广谱抗菌活性的水溶性光敏剂，分子结构中具有吡啶盐或吡啶盐和季铵盐，其中吡啶盐或季铵盐使式I所示结构的光敏剂分子具有正电性，而细菌的表面呈负电性，由于静电相互作用，式I所示结构的光敏剂可与细菌进行有效结合，为后续的高效杀伤建立了基础；同时，本发明提供的具有式I所示结构的光敏剂具有强的单线态氧产生能力；将式I所示结构的光敏剂用于光动力抗菌，本发明式I所示结构的光敏剂可对革兰氏阳性菌中的金黄色葡萄球菌及其耐药菌和革兰氏阴性菌中的大肠杆菌及其耐药菌进行高效光动力杀伤，表明本发明所述光敏剂具有广谱抗菌活性；同时，本发明所述光敏剂还具有良好的水溶性，有助于提高其生物相容性和拓宽其应用范围，可用于构建具有广谱抗菌效果的光动力抗菌药物。
本发明还提供了上述技术方案所述分子结构为式I的具有广谱抗菌活性的水溶性光敏剂的制备方法，通过依次进行赫克反应和成盐反应，制备得到式I所示的具有广谱抗菌活性的水溶性光敏剂，制备方法步骤简单，容易操作，适宜工业生产。
附图说明
图1为Py-4Br与单线态氧捕获剂ABDA混合溶液吸收光谱随光照时间的变化情况；
图2为Py-4Br与单线态氧捕获剂ABDA混合溶液在380nm处吸光度值随光照时间的变化情况；
图3为不同浓度的Py-4Br对金黄色葡萄球菌的光动力杀伤情况；
图4为不同浓度的Py-4Br对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的光动力杀伤情况；
图5为不同浓度的Py-4Br对大肠杆菌的光动力杀伤情况；
图6为不同浓度的Py-4Br对耐链霉素大肠杆菌的光动力杀伤情况。
具体实施方式
本发明提供了一种具有广谱抗菌活性的水溶性光敏剂，具有式I所示结构：
Figure BDA0003600140500000051
所述式I中的A为O或S；
所述式1中的R1或R2独立地为
Figure BDA0003600140500000052
所述式1中的X1 -、X2 -和
Figure BDA0003600140500000053
中的X3 -独立地为F-、Cl-、Br-或I-。
在本发明中，所述式I中的A优选为S。
在本发明中，所述
Figure BDA0003600140500000054
中的n优选为0～6的整数。
在本发明的具体实施例中，所述
Figure BDA0003600140500000055
中的n具体优选为0或1。
在本发明的具体实施例中，所述
Figure BDA0003600140500000056
具体优选为
Figure BDA0003600140500000057
Figure BDA0003600140500000058
在本发明中，所述
Figure BDA0003600140500000059
中的m优选为1～6的整数。
在本发明中，所述
Figure BDA00036001405000000510
中的m具体优选为2或3。
在本发明的具体实施例中，所述
Figure BDA0003600140500000061
具体优选为
Figure BDA0003600140500000062
在本发明中，所述具有广谱抗菌活性的水溶性光敏剂优选为轴对称结构。
在本发明中，所述具有广谱抗菌活性的水溶性光敏剂优选具有式I-1、式I-2、式I-3或式I-4所示结构：
Figure BDA0003600140500000063
本发明提供了上述技术方案所述分子结构为式I的具有广谱抗菌活性的水溶性光敏剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将具有式II所示结构的化合物与4-乙烯基吡啶、钯催化剂、无机碱和第一有机溶剂混合，在保护气氛下进行赫克(Heck反应)反应，得到具有式III所示结构的化合物；
Figure BDA0003600140500000064
所述式II和式III中的A为O或S；
所述式II中的X4和X5独立的为F、Cl、Br或I；
(2)将所述具有式III所示结构的化合物与具有式IV和/或式V结构的化合物、第二有机溶剂混合，在保护气氛下进行成盐反应，得到具有式I所示结构的具有广谱抗菌活性的水溶性光敏剂；
Figure BDA0003600140500000071
所述式IV中的X1和所述式V中的X2独立地为F、Cl、Br或I；
所述式V中的X3 -为F-、Cl-、Br-或I-。
在本发明中，如无特殊说明，所用原料均为本领域技术人员熟知的市售产品。
本发明将具有式II所示结构的化合物与4-乙烯基吡啶、钯催化剂、无机碱和第一有机溶剂混合，在保护气氛下进行赫克反应，得到具有式III所示结构的化合物；
Figure BDA0003600140500000072
所述式II和式III中的A为O或S；
所述式II中的X4和X5独立的为F、Cl、Br或I。
在本发明中，所述式II中的X4和X5具体均优选为Br。
在本发明中，所述具有式II所示结构的化合物具体优选为
Figure BDA0003600140500000073
在本发明中，所述式II和式III中的A优选为S。
在本发明的具体实施例中，所述式II所示化合物具体优选为
Figure BDA0003600140500000074
在本发明中，所述具有式II所示结构的化合物的来源没有特殊限定，采用本领域技术人员公知的方法制备得到，如参考“Chem-Asian J,2017,12(5),552-560.”或“Macromolecules,2014,47(9),2875-2882.”制备得到。
在本发明中，所述钯催化剂优选为双(三苯基膦)二氯化钯或四(三苯基膦)钯。
在本发明中，所述无机碱优选为碳酸钾或碳酸钠。
在本发明中，所述具有式II所示结构的化合物与4-乙烯基吡啶、钯催化剂、无机碱的摩尔比优选为1：(2～2.5)：(0.03～0.08)：(2～4)，更优选为1：2.3：0.05：3。
在本发明中，所述Heck反应优选在保护气氛和第一有机溶剂存在条件下进行。本发明对所述保护气氛没有特殊限定，在常规的保护气氛中进行即可，如氮气氛围、惰性气体氛围。
本发明对所述第一有机溶剂的种类没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的适用于进行Heck反应的有机溶剂即可，具体如N,N-二甲基甲酰胺等。本发明对所述第一有机溶剂的用量没有特殊要求，能够使反应顺利进行即可。
本发明优选将所述具有式II所示结构的化合物与4-乙烯基吡啶、钯催化剂、无机碱和第一有机溶剂混合(以下称为第一混合)，得到Heck反应料液。本发明对所述第一混合的方式没有特殊要求，采用本领域技术人员熟知的混合方式即可。
得到Heck反应料液后，本发明将所述Heck反应料液进行Heck反应，得到具有式III所示结构的化合物。
在本发明中，所述Heck反应的温度优选为80～130℃，更优选为100℃。
在本发明中，所述Heck反应优选在搅拌条件下进行，本发明对于所述搅拌的速率没有特殊的限定，能够搅拌均匀即可。
本发明对于所述Heck反应的时间没有特殊的限定，优选通过本领域公知的TLC板(即薄层色谱点板)对反应进行监控，反应至具有式II所示结构化合物完全消失即可。
在本发明中，Heck反应后，本发明优选还包括对Heck产物体系进行后处理，所述后处理优选包括以下步骤：
将所述Heck反应得到反应液进行萃取后浓缩，得到浓缩物；
将所述浓缩物进行柱层析，得到具有式III所示结构的化合物。
在本发明中，所述萃取优选包括如下步骤：待反应体系冷却至室温后，将水加入到Heck反应液中，用二氯甲烷对水相进行多次萃取，每次萃取所用二氯甲烷与水的体积比优选为1:1；所述萃取得到的有机相合并后进行浓缩，对得到的浓缩物进行柱层析；所述柱层析用洗脱剂优选为二氯甲烷和甲醇的混合液，其中二氯甲烷和甲醇的体积比优选为10:1。
柱层析完成后，本发明优选将柱层析产物中的溶剂去除，得到具有式III所示结构的化合物。本发明对所述溶剂去除的方式没有特殊限定，采用常规的去除溶剂的方式即可，如旋蒸。
得到具有式III所示结构的化合物后，本发明将所述具有式III所示结构的化合物与具有式IV和/或式V结构的化合物、第二有机溶剂混合(以下称为第二混合)，在保护气氛下进行成盐反应，得到具有式I所示结构的具有广谱抗菌活性的水溶性光敏剂；
Figure BDA0003600140500000091
所述式IV中的X1和所述式V中的X2独立地为F、Cl、Br或I；
所述式V中的X3 -为F-、Cl-、Br-或I-。
在本发明中，所述式V中的X2和X3 -的元素种类优选相同。
在本发明的具体实施例中，所述式IV所示化合物具体优选为
Figure BDA0003600140500000092
Figure BDA0003600140500000093
在本发明中，所述式V所示化合物具体优选为
Figure BDA0003600140500000094
Figure BDA0003600140500000095
在本发明中，所述第二混合优选为：将所述具有式III所示结构的化合物与具有式IV或式V结构的化合物、第二有机溶剂混合。
在本发明中，所述具有式III所示结构的化合物与具有式IV和/或式V结构的化合物的摩尔比优选为1：(2～5)，更优选为1:4。
在本发明中，所述成盐反应优选在保护气氛和第二有机溶剂存在条件下进行，本发明对所述成盐反应中的保护气氛没有特殊限定，在常规的保护气氛中进行即可，如氮气氛围、惰性气体氛围。
本发明对所述第二有机溶剂的种类没有特殊的限定，采用常规的溶剂，能够溶解原料，保证成盐反应顺利进行即可，具体如乙腈。
本发明对所述第二有机溶剂的用量没有特殊限定，能够使反应顺利进行即可。
在本发明中，所述成盐反应的温度优选为60～100℃，更优选为90℃。
成盐反应后，本发明优选将所述成盐反应的反应液冷却至室温后进行后处理，在本发明中，所述后处理优选包括：依次进行固液分离、洗涤和干燥。在本发明中，所述固液分离的具体实施方式优选为抽滤，本发明对所述抽滤的具体实施方式没有特殊要求。本发明优选对所述固液分离得到的固体产物进行洗涤。在本发明中，所述洗涤优选包括：依次用二氯甲烷和乙酸乙酯冲洗抽滤得到的固体产物，冲洗后将固体产物干燥，得到式I所示结构的具有广谱抗菌活性的水溶性光敏剂。
本发明还提供了上述技术方案所述具有广谱抗菌活性的水溶性光敏剂或上述制备方法制备得到的具有广谱抗菌活性的水溶性光敏剂在制备具有广谱抗菌效果的光动力抗菌药物中的应用。
在本发明中，所述光动力抗菌药物优选为抗革兰氏阳性菌药物或抗革兰氏阴性菌药物。
在本发明中，所述革兰氏阳性菌优选为金黄色葡萄球菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。
在本发明中，所述革兰氏阴性菌优选为大肠杆菌和耐链霉素大肠杆菌。
本发明提供的具有广谱抗菌活性的水溶性光敏剂为对称结构，其分子结构中的吡啶盐和季铵盐基团使分子具有正电性，而细菌的表面呈负电性，由于静电相互作用，光敏剂可与细菌进行有效结合，这为后续的高效杀伤建立了基础；将本发明所述光敏剂与单线态氧捕获剂ABDA混合，在白光照射下，ABDA的吸收值明显下降，说明本发明所述光敏剂具有强的单线态氧产生能力；将光敏剂用于光动力抗菌，本发明所述光敏剂可对革兰氏阳性菌中的金黄色葡萄球菌及其耐药菌和革兰氏阴性菌中的大肠杆菌及其耐药菌进行高效光动力杀伤，说明本发明所述光敏剂具有广谱抗菌活性；同时，本发明所述光敏剂还具有良好的水溶性，有助于提高其生物相容性和拓宽其应用范围，可用于构建具有广谱抗菌效果的光动力抗菌药物。
下面结合实施例对本发明提供的一种具有广谱抗菌活性的水溶性光敏剂及其制备方法和应用进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
以下反应流程为本实施例制备具有广谱抗菌活性的水溶性光敏剂的化学反应式：
Figure BDA0003600140500000111
(1)将化合物1(342mg,1mmol)、4-乙烯基吡啶(241.5mg,2.3mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(35mg,0.05mmol)、碳酸钾(415mg,3mmol)和N,N-二甲基甲酰胺混合，在氮气的保护下100℃回流，用TLC板监控反应进程直至化合物1完全消失，待反应体系冷却至室温后，将水加入到Heck反应液中，用二氯甲烷对水相进行多次萃取，每次萃取所用二氯甲烷与水的体积比优选为1:1，将所得有机相合并后浓缩，浓缩物用硅胶柱层析法进行纯化，所用洗脱剂为二氯甲烷和甲醇(二氯甲烷和甲醇的体积比为10:1)，然后将所得柱层析产物中的溶剂旋干，得到固体273mg，经计算产率为70％；
对所得固体进行表征，具体数据如下：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.77(d,J＝0.8Hz,2H),8.60(d,J＝6.0Hz,4H),8.09(d,J＝8.3Hz,2H),7.84(dd,J＝8.4,1.4Hz,2H),7.75(d,J＝16.4Hz,2H),7.62(d,J＝6.0Hz,4H),7.49(d,J＝16.4Hz,2H).
根据上述表征数据可知，所得固体为化合物2所示结构。
(2)将化合物2(195mg，0.5mmol)、化合物3(522mg，2mmol)与乙腈混合，在氮气的保护下90℃回流，用TLC板监控至化合物2消失，将成盐反应的反应液冷却至室温，然后抽滤，用二氯甲烷和乙酸乙酯依次冲洗抽滤得到的固体产物，冲洗后将固体产物干燥，得到固体320mg，经计算产率为70％；
对所得固体进行表征，具体数据如下：
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.16(s,2H),9.11(d,J＝6.5Hz,4H),8.41(d,J＝6.5Hz,4H),8.30(d,J＝16.3Hz,2H),8.22(d,J＝8.2Hz,2H),8.10(d,J＝16.2Hz,2H),7.92(d,J＝8.4Hz,2H),4.65(t,J＝7.4Hz,4H),3.49–3.45(m,4H),3.13(s,18H).
根据上述表征数据可知得到的具有广谱抗菌活性的水溶性光敏剂的结构式如式1-1所示，记为Py-4Br。
Figure BDA0003600140500000121
性能测试：
(1)Py-4Br的单线态氧产生能力测试：在2mL PBS溶液(pH 7.4，5mmol/L)中加入Py-4Br的水溶液，使其在400nm处的吸收值为0.2左右，向上述溶液中加入单线态氧捕获剂9,10-蒽基-双(亚甲基)二丙二酸(ABDA)，测定混合溶液在325～425nm处的吸收光谱，然后用太阳能模拟器搭载400nm滤光片对混合溶液进行光照，测定混合溶液在325～425nm处的吸收光谱随光照时间的变化，将只加ABDA组做为空白对照组，结果如图1和图2所示。
图1为混合溶液吸收光谱随光照时间的变化情况，图2为380nm处吸光度值随光照时间的变化情况。从图1和图2可以看出，随着光照时间的延长，空白ABDA组吸收值无明显变化，但有本实施例的光敏剂存在时，单线态氧捕获剂ABDA的吸收值下降明显，说明Py-4Br具有强的单线态氧产生能力。
(2)Py-4Br对金黄色葡萄球菌光动力杀伤能力测试，具体步骤如下：
将金黄色葡萄球菌菌株经过复苏接种LB液体培养基中，在37℃、220r/min的摇床中培养16h，此时得到的细菌悬浮液中金黄色葡萄球菌的浓度约为2×109CFU/mL；取1mL培养得到的金黄色葡萄球菌，移除培养基，用PBS清洗一遍；加入不同体积的Py-4Br的水溶液使Py-4Br浓度依次为0μM，0.25μM，0.5μM，0.75μM，菌悬液在37℃、220r/min的摇床中孵化15min后，用太阳能模拟器搭载400nm滤光片对菌悬液光照30min；光照结束后，将菌悬液浓度梯度稀释1×107倍并涂布在LB琼脂固体培养基上；在37℃培养箱中培养16h后进行菌落计数并计算存活率，作为光毒性组。按照上述方法，区别在于不进行光照处理，然后进行培养并计数，作为暗毒性组。
图3为不同浓度的Py-4Br对金黄色葡萄球菌的光动力杀伤情况。从图3可以看出，随着Py-4Br浓度的增大，光毒性组金黄色葡萄球菌的存活率明显下降，暗毒性组金黄色葡萄球菌的存活率虽有下降，但存活率仍保持在90％以上，说明Py-4Br对金黄色葡萄球菌的光动力杀伤作用明显。
(3)Py-4Br对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌光动力杀伤能力测试，具体步骤如下：
将耐甲氧西林金黄色葡萄球菌菌株经过复苏接种LB液体培养基中，在37℃、220r/min的摇床中培养16h，此时得到的细菌悬浮液中耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的浓度约为2×109CFU/mL；取1mL培养得到的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，移除培养基，用PBS清洗一遍；加入不同体积的Py-4Br的水溶液使Py-4Br浓度依次为0μmol/L，0.25μmol/L，0.5μmol/L，0.75μmol/L，菌悬液在37℃、220r/min的摇床中孵化15min后，用太阳能模拟器搭载400nm滤光片对菌悬液光照30min；光照结束后将菌悬液浓度梯度稀释1×107倍并涂布在LB琼脂固体培养基上；在37℃培养箱中培养16h后进行菌落计数并计算存活率，作为光毒性组。按照上述方法，区别在于不进行光照处理，然后进行培养并计数，作为暗毒性组。
图4为不同浓度的Py-4Br对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的光动力杀伤情况。从图4可以看出，随着Py-4Br浓度的增大，光毒性组耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的存活率迅速下降，在0.75μM时存活率已不足10％，暗毒性组耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的存活率无明显变化，说明Py-4Br对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌有较强光动力杀伤作用。
(4)Py-4Br对大肠杆菌光动力杀伤能力测试，具体步骤如下：
将大肠杆菌菌株经过复苏接种LB液体培养基中，在37℃、220r/min的摇床中培养12h，此时得到的细菌悬浮液中大肠杆菌的浓度约为2×109CFU/mL；取1mL培养得到的大肠杆菌，移除培养基，用PBS清洗一遍；加入不同体积的Py-4Br的水溶液使Py-4Br浓度依次为0μM，0.25μM，0.5μM，0.75μM，菌悬液在37℃、220r/min的摇床中孵化15min后，用太阳能模拟器搭载400nm滤光片对菌悬液光照30min；光照结束后将菌悬液浓度梯度稀释1×107倍并涂布在LB琼脂固体培养基上；在37℃培养箱中培养10h后进行菌落计数并计算存活率，作为光毒性组。按照上述方法，区别在于不进行光照处理，然后进行培养并计数，作为暗毒性组。
图5为不同浓度的Py-4Br对大肠杆菌的光动力杀伤情况。从图5可以看出，随着Py-4Br浓度的增大，光毒性组大肠杆菌的存活率迅速下降，在0.75μM时存活率已不足1％，暗毒性组大肠杆菌的存活率虽有下降，但存活率仍保持在90％以上，说明Py-4Br对大肠杆菌有强的光动力杀伤作用。
(5)Py-4Br对耐链霉素大肠杆菌光动力杀伤能力测试，具体步骤如下：
将耐链霉素大肠杆菌菌株经过复苏接种LB液体培养基中，在37℃、220r/min的摇床中培养12h，此时得到的细菌悬浮液中耐链霉素大肠杆菌的浓度约为2×109CFU/mL；取1mL培养得到的耐链霉素大肠杆菌，移除培养基，用PBS清洗一遍；加入不同体积的Py-4Br的水溶液使Py-4Br浓度依次为0μmol/L，0.25μmol/L，0.5μmol/L，0.75μmol/L，菌悬液在37℃、220r/min的摇床中孵化15min后，用太阳能模拟器搭载400nm滤光片对菌悬液光照30min；光照结束后将菌悬液浓度梯度稀释1×107倍并涂布在LB琼脂固体培养基上；在37℃培养箱中培养10h后进行菌落计数并计算存活率，作为光毒性组。按照上述方法，区别在于不进行光照处理，然后进行培养并计数，作为暗毒性组。
图6为不同浓度的Py-4Br对耐链霉素大肠杆菌的光动力杀伤情况。从图6可以看出，随着Py-4Br浓度的增大，光毒性组耐链霉素大肠杆菌的存活率迅速下降，在0.5μM时存活率已不足1％，暗毒性组耐链霉素大肠杆菌的存活率虽有下降，但存活率仍保持在80％以上，说明Py-4Br对耐链霉素大肠杆菌有强的光动力杀伤作用。
实施例2
与实施例1的制备方法基本相同，不同之处在于：将化合物3替换为
Figure BDA0003600140500000141
将所得产物进行核磁表征，可知得到的具有广谱抗菌活性的水溶性光敏剂的结构式如式1-2所示。
Figure BDA0003600140500000151
实施例3
与实施例1的制备方法基本相同，不同之处在于：将化合物3替换为
Figure BDA0003600140500000152
将所得产物进行核磁表征，可知得到的具有广谱抗菌活性的水溶性光敏剂的结构式如式1-3所示。
Figure BDA0003600140500000153
实施例4
与实施例1的制备方法基本相同，不同之处在于：将化合物3替换为
Figure BDA0003600140500000154
将所得产物进行核磁表征，可知得到的具有广谱抗菌活性的水溶性光敏剂的结构式如式1-4所示。
Figure BDA0003600140500000155
按照实施例1的方法对实施例2～4所得的光敏剂的单线态氧产生能力，金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和耐链霉素大肠杆菌光动力杀伤能力进行测试，所得结果和实施例1相似。
由以上实施例可知，本发明提供的具有广谱抗菌活性的水溶性光敏剂合成步骤简单，分离纯化操作简单，具有强的单线态氧产生能力；对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌及其相关耐药菌均有良好的光动力杀伤效果，具有广谱抗菌能力；同时，本发明所述光敏剂还具有良好的水溶性，可用于构建具有高效广谱抗菌治疗效果的细菌感染治疗药物。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种具有广谱抗菌活性的水溶性光敏剂在制备具有广谱抗菌效果的光动力抗菌药物中的应用，其特征在于，所述光动力抗菌药物为抗革兰氏阳性菌药物或抗革兰氏阴性菌药物，所述革兰氏阳性菌为金黄色葡萄球菌，所述革兰氏阴性菌为大肠杆菌；
所述具有广谱抗菌活性的水溶性光敏剂具有式I-1、式I-2、式I-3或式I-4所示结构：
Figure FDA0004210775170000011
2.一种具有广谱抗菌活性的水溶性光敏剂在制备具有广谱抗菌效果的光动力抗菌药物中的应用，其特征在于，所述光动力抗菌药物为抗革兰氏阳性菌药物或抗革兰氏阴性菌药物，所述革兰氏阳性菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，所述革兰氏阴性菌为耐链霉素大肠杆菌；
所述具有广谱抗菌活性的水溶性光敏剂具有式I-1、式I-2、式I-3或式I-4所示结构：
Figure FDA0004210775170000021
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述具有广谱抗菌活性的水溶性光敏剂的制备方法包括以下步骤：
(1)将具有式II所示结构的化合物与4-乙烯基吡啶、钯催化剂、无机碱和第一有机溶剂混合，在保护气氛下进行赫克反应，得到具有式III所示结构的化合物；
Figure FDA0004210775170000022
所述式II和式III中的A为S；
所述式II中的X4和X5独立的为F、Cl、Br或I；
所述钯催化剂为双(三苯基膦)二氯化钯或四(三苯基膦)钯；
(2)将所述具有式III所示结构的化合物与具有式IV或式V结构的化合物、第二有机溶剂混合，在保护气氛下进行成盐反应，得到具有式I所示结构的具有广谱抗菌活性的水溶性光敏剂；
所述式IV所示化合物为
Figure FDA0004210775170000023
所述式V所示化合物为
Figure FDA0004210775170000024
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述步骤(1)中，具有式II所示结构的化合物和4-乙烯基吡啶的摩尔比为1:(2～2.5)；具有式II所示结构的化合物、钯催化剂和无机碱的摩尔比为1：(0.03～0.08)：(2～4)。
5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述步骤(1)中的赫克反应的温度为80～130℃。
6.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述步骤(2)中的具有式III所示结构的化合物与具有式IV或式V结构的化合物的摩尔比为1：
(2～5)。
7.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述步骤(2)中的成盐反应的温度为60～100℃。
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