CN116655524B - 一种四苯乙烯类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及生物化学材料技术领域，特别涉及一种四苯乙烯类化合物及其制备方法和应用。本发明提供的四苯乙烯类化合物在聚集态下还具有较强的活性氧产生能力，能够在光激发下产生各种类型的活性氧，并且，本发明提供的四苯乙烯类化合物中引入了不同数目的正电荷和不同长度的烷基链，因此可以通过静电相互作用和亲疏水相互作用与细菌有效结合，通过光照后产生的ROS对细菌进行光动力杀伤，因此可用于光动力杀伤细菌。
Description
技术领域
本发明涉及生物化学材料技术领域，特别涉及一种四苯乙烯类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
病原菌感染在全球范围内造成严重疾病威胁和重大死亡。长期滥用抗生素后，耐药细菌的出现更是对人类健康构成了严重威胁。影像引导治疗平台结合了荧光成像和治疗方法的优点，不仅有助于直接可靠地诊断相关疾病，而且使治疗过程和结果直接可见。
光动力疗法（Photodynamic therapy, PDT）是通过光对光敏剂的激发使其产生活性氧物种（Reactive oxygen species, ROS）来杀死细菌，由于其非侵入性和光可控特性，是非常有效的个性化和精准治疗细菌感染的方法，且几乎不可能产生耐药性。
传统光敏剂如卟啉、酞菁等由于受聚集导致发光猝灭（ACQ）效应的影响，在光动力抗菌过程中往往ROS产生能力大幅下降，导致抗菌效果大大折扣。
发明内容
有鉴于此，本发明目的在于提供一种四苯乙烯类化合物及其制备方法和应用，本发明提供的四苯乙烯类化合物在聚集态下发射增强，并且仍保持较强的ROS产生能力。同时，四苯乙烯类化合物中引入的正电荷和长烷基链可以通过静电相互作用和亲疏水相互作用，提高与细菌的结合能力，从而提高光动力抗菌能力，可用于光动力杀伤细菌。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种四苯乙烯类化合物，具有式I-a、I-b或I-c所示结构；
式I-a；
式I-b；
式I-c；
式I-a、I-b或I-c中，CnH2n+1中，n为0~16，且n不为0；
式I-a、I-b或I-c中，R为Br、Cl或I。
优选地，具有式I-a1、式I-b1、式I-c1、式I-c2或式I-c3所示结构；
式I-a1；/>式I-b1；
式I-c1；/>式I-c2；
式I-c3。
本发明提供了上述所述的四苯乙烯类化合物的制备方法，包括以下步骤：
将二苯甲酮类化合物原料、第一催化剂和第一极性有机溶剂混合，在保护气氛下进行McMurry反应，得到中间产物I；
所述二苯甲酮类化合物原料为二苯甲酮和4-溴二苯甲酮，或二苯甲酮和4,4’-二溴二苯甲酮，或4,4’-二溴二苯甲酮；
当所述二苯甲酮类化合物原料为二苯甲酮和4-溴二苯甲酮时，所述中间产物I具有式I-1所示结构；
当所述二苯甲酮类化合物原料为二苯甲酮和4,4’-二溴二苯甲酮时，所述中间产物I具有式I-2所示结构；
当所述二苯甲酮类化合物原料为4,4’-二溴二苯甲酮时，所述中间产物I具有式I-3所示结构；
式I-1；/>式I-2；/>式I-3；
将中间产物I和4-吡啶硼酸、第二催化剂和第二极性有机溶剂混合，在保护气氛下进行Suzuki反应，得到中间产物II；所述中间产物II具有式II-1、式II-2或式II-3的结构；
式II-1；/>式II-2；/>式II-3。
将中间产物II、卤代烃和第三有机极性溶剂混合，进行成盐反应，得到所述四苯乙烯类化合物；
所述卤代烃的结构式为CnH2n+1R。
优选地，当所述二苯甲酮类化合物原料为二苯甲酮和4-溴二苯甲酮或二苯甲酮和4,4’-二溴二苯甲酮时，所述二苯甲酮和4-溴二苯甲酮或二苯甲酮和4,4’-二溴二苯甲酮的摩尔比为1:0.1~1。
优选地，所述McMurry反应的温度为65 ℃~85 ℃，时间为8 h~14 h。
优选地，当所述中间产物I具有式I-1结构时，所述中间产物I与4-吡啶硼酸的摩尔比为1:1~3；
当所述中间产物I具有式I-2结构时，所述中间产物I与4-吡啶硼酸的摩尔比为1:2~5；
当所述中间产物I具有式I-3结构时，所述中间产物I与4-吡啶硼酸的摩尔比为1:4~6。
优选地，所述Suzuki反应的温度为80 ℃~110 ℃，时间为8 h~14 h。
优选地，所述中间产物II与卤代烃的摩尔比为1:1~3。
优选地，所述成盐反应的温度为90 ℃~130 ℃，反应时间为40 h~50 h。
本发明还提供了所述的四苯乙烯类化合物或所述制备方法制备得到的四苯乙烯类化合物在抗菌药物或细菌诊断试剂中的应用。
本发明提供了一种四苯乙烯类化合物，具有式I-a，式I-b或式I-c所示结构。本发明提供的四苯乙烯类化合物具有多个可以自由旋转的苯环，在溶液状态下，分子吸收的能量主要通过苯环的自由旋转耗散，在聚集态时，苯环的自由旋转受到限制，分子吸收的能量以发光的形式耗散，因此发光增强，并能保持较强的ROS产生能力。本发明提供的四苯乙烯类化合物具有聚集诱导发光性质，在形成聚集态时，发光增强，能够对细菌进行荧光成像；同时，本发明提供的四苯乙烯类化合物在聚集态下还具有较强的活性氧产生能力，能够在光激发下产生各种类型的活性氧，并且，本发明提供的四苯乙烯类化合物中引入了不同数目的正电荷和不同长度的烷基链，因此可以通过静电相互作用和亲疏水相互作用与细菌有效结合，通过光照后产生的ROS对细菌进行光动力杀伤，因此可用于光动力杀伤细菌。
本发明提供了上述兼具荧光成像和光动力杀伤细菌的四苯乙烯类化合物的制备方法，此法步骤简单，易于操作，适合工业化生产。
附图说明
图1为在乙腈和水体系中，TPE-C12-Br、TPE-C12-2Br、TPE-C12-4Br、TPE-C6-4Br或TPE-C2-4Br的荧光实时强度与初始荧光强度的比值随水体积分数增大的变化情况；
图2为TPE-C12-Br、TPE-C12-2Br、TPE-C12-4Br、TPE-C6-4Br或TPE-C2-4Br在水溶液中与活性氧捕获剂DCFH混合溶液在538 nm处的实时荧光值与初始荧光值的比值随光照时间的变化情况；
图3为TPE-C12-Br、TPE-C12-2Br、TPE-C12-4Br、TPE-C6-4Br或TPE-C2-4Br在水溶液中与超氧阴离子捕获剂DHR123混合溶液在530 nm处的实时荧光值与初始荧光值的比值随光照时间的变化情况；
图4为TPE-C12-Br、TPE-C12-2Br、TPE-C12-4Br、TPE-C6-4Br或TPE-C2-4Br在水溶液中与单线态氧捕获剂ABDA混合溶液的实时吸收值与初始吸收值的比值随光照时间的变化情况；
图5为TPE-C12-Br、TPE-C12-2Br、TPE-C12-4Br、TPE-C6-4Br或TPE-C2-4Br对金黄色葡萄球菌的荧光成像分析；
图6为不同浓度的TPE-C12-Br、TPE-C12-2Br、TPE-C12-4Br、TPE-C6-4Br或TPE-C2-4Br对NIH3T3细胞进行生物安全性（黑暗组）分析测试；
图7为不同浓度的TPE-C12-Br、TPE-C12-2Br、TPE-C12-4Br、TPE-C6-4Br或TPE-C2-4Br对NIH3T3细胞进行生物安全性（光照组）分析测试；
图8为不同浓度的TPE-C6-4Br对金黄色葡萄球菌进行光动力杀伤分析测试；
图9为不同浓度的TPE-C6-4Br对大肠杆菌进行光动力杀伤分析测试；
图10为TPE-C6-4Br对金黄色葡萄球菌进行光动力杀伤后的活死细菌成像分析测试；
图11为TPE-C6-4Br对金黄色葡萄球菌进行光动力杀伤后的SEM成像分析测试。
具体实施方式
本发明提供了一种四苯乙烯类化合物，具有式I-a、I-b或I-c所示结构；
式I-a；/>式I-b；
式I-c；
式I-a、I-b或I-c中，CnH2n+1中，n为0~16，且n不为0；
式I-a、I-b或I-c中，R为Br、Cl或I。
在本发明中，所述四苯乙烯类化合物优选具有具有式I-a1、式I-b1、式I-c1、式I-c2或式I-c3所示结构；
式I-a1；/>式I-b1；
式I-c1；/>式I-c2；
式I-c3。
本发明提供了上述四苯乙烯类化合物的制备方法，包括以下步骤：
将二苯甲酮类化合物原料、第一催化剂和第一极性有机溶剂混合，在保护气氛下进行McMurry反应，得到中间产物I；
所述二苯甲酮类化合物原料为二苯甲酮和4-溴二苯甲酮，或二苯甲酮和4,4’-二溴二苯甲酮，或4,4’-二溴二苯甲酮；
当所述二苯甲酮类化合物原料为二苯甲酮和4-溴二苯甲酮时，所述中间产物I具有式I-1所示结构；当所述二苯甲酮类化合物原料为二苯甲酮和4,4’-二溴二苯甲酮时，所述中间产物I具有式I-2所示结构：当所述二苯甲酮类化合物原料为4,4’-二溴二苯甲酮时，所述中间产物I具有式I-3所示结构；
式I-1；/>式I-2；/>式I-3；
将中间产物I和4-吡啶硼酸、第二催化剂和第二极性有机溶剂混合，在保护气氛下进行Suzuki反应，得到中间产物II；所述中间产物II具有式II-1、式II-2或式II-3的结构；
式II-1；/>式II-2；/>式II-3。
将中间产物II、卤代烃和第三有机极性溶剂混合，进行成盐反应，得到所述四苯乙烯类化合物。
本发明将二苯甲酮类化合物原料、第一催化剂和第一极性有机溶剂混合，在保护气氛下进行McMurry反应，得到中间产物I。
在本发明中，所述第一极性有机溶剂优选四氢呋喃，更优选无水四氢呋喃。在本发明中，对所述第一极性有机溶剂的用量，能够将二苯甲酮类化合物原料溶解即可。在本发明中，所述第一催化剂优选为锌粉和TiCl4。
在本发明中，当所述二苯甲酮类化合物原料为二苯甲酮和4-溴二苯甲酮或4,4’-二溴二苯甲酮时；所述二苯甲酮和4-溴二苯甲酮或4,4’-二溴二苯甲酮的摩尔比优选为1:0.1~1，更优选为1:0.7。在本发明中，当所述二苯甲酮类化合物原料为二苯甲酮和4-溴二苯甲酮或4,4’-二溴二苯甲酮时；所述二苯甲酮、锌粉和TiCl4的摩尔比优选为7~8：50：25。
在本发明中，所述混合优选为将二苯甲酮类化合物原料、锌粉和第一极性有机溶剂进行第一混合，所得第一混合液中滴加TiCl4。
在本发明中，所述滴加的温度优选为-5~0℃，更优选为-1~-4℃。在本发明中，所述滴加优选在搅拌的条件下进行，所述搅拌的转速优选为400 rpm，时间优选为30 min。
在本发明中，所述McMurry反应的温度优选为65 ℃~85 ℃，更优选75 ℃；反应时间优选为8 h~14 h，更优选12 h。在本发明中，升温至所述McMurry反应的温度的升温速率优选为20~50 ℃/min，更优选为30 ℃/min。
在本发明中，所述McMurry反应结束时，优选采用Na2CO3水溶液猝灭反应。在本发明中，所述Na2CO3水溶液的浓度优选为10 wt%。在本发明中，所述McMurry反应后，优选还包括将McMurry反应所得料液依次进行萃取，所得有机相依次进行浓缩、硅胶柱层析和洗脱液重结晶。在本发明中，所述萃取优选为将Na2CO3水溶液猝灭后的物料用二氯甲烷萃取，所得二氯甲烷相和饱和NaCl水溶液混合，再次萃取2次，合并二氯甲烷相。在本发明中，对所述浓缩不作具体限定，采用本领域熟知的操作即可。在本发明中，所述硅胶柱层析的洗脱剂优选为石油醚。在本发明中，所述重结晶的试剂优选为石油醚。
得到中间产物I后，本发明将中间产物I和4-吡啶硼酸、第二催化剂和第二极性有机溶剂混合，在保护气氛下进行Suzuki反应，得到中间产物II，所述中间产物II具有式II-1、式II-2或式II-3的结构。
在本发明中，所述第二极性有机溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺。在本发明中，对所述第二极性有机溶剂的用量不作具体限定，能够溶解中间产物I和4-吡啶硼酸即可。在本发明中，所述第二催化剂优选为碳酸钾和四三苯基膦钯。在本发明中，所述碳酸钾优选以碳酸钾溶液的形式使用，所述碳酸钾溶液的质量浓度优选为在2~3%，更优选为2.5~3%。在本发明中，所述第二催化剂优选为四三苯基膦钯。在本发明中，所述中间产物I、所述四三苯基膦钯和碳酸钾的摩尔比优选为20:1:80。
在本发明中，当所述中间产物I具有式I-1结构时，所述中间产物I与4-吡啶硼酸的摩尔比优选为1:1~3，更优选为1:1.1~1.2。当所述中间产物I具有式I-2结构时，所述中间产物I与4-吡啶硼酸的摩尔比优选为1:2~5，更优选为1:2.4。当所述中间产物I具有式I-3结构时，所述中间产物I与4-吡啶硼酸的摩尔比优选为1:4~6，更优选为1:4.8。
在本发明中，所述Suzuki反应的温度优选为80 ℃~110 ℃，更优选100 ℃；时间优选为8 h~14 h，更优选为12 h。在本发明中，升温至所述Suzuki反应的温度的升温速率优选为20~50℃/min，更优选为30℃/min。
在本发明中，所述Suzuki反应后，优选还包括将Suzuki反应所得料液依次进行中和、萃取、浓缩和硅胶柱层析，硅胶柱层析所得洗脱液进行重结晶。在本发明中，所述中和优选为将Suzuki反应所得料液利用盐酸溶液中和至pH为7，所述盐酸溶液的摩尔浓度优选为1M。在本发明中，所述萃取优选为用二氯甲烷对中和后的反应液进行萃取，每次萃取所用二氯甲烷与水的体积比优选为1:1。在本发明中，所述硅胶柱层析的洗脱剂优选为体积比为5:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液。在本发明中，所述重结晶的试剂优选为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂。
得到中间产物II后，本发明将中间产物II、卤代烃和第三有机极性溶剂混合，进行成盐反应，得到所述四苯乙烯类化合物。
在本发明中，所述卤代烃的结构式为CnH2n+1R。在本发明中，所述卤代烃优选为溴乙烷、溴己烷或十二烷基溴。
在本发明中，所述中间产物II与卤代烃的摩尔比优选为1:1~3，更优选为1:1.1~1.2。在本发明中，所述第三有机极性溶剂优选为乙酸乙酯。在本发明中，对所述第三有机极性溶剂的用量不作具体限定，能够将中间产物II与卤代烃溶解即可。
在本发明中，所述成盐反应的温度优选为90 ℃~130 ℃，更优选为120 ℃；时间优选为40 h~50 h，更优选为48 h。在本发明中，升温至所述成盐反应的温度的升温速率优选为20~50℃/min，更优选为30℃/min。
在本发明中，所述成盐反应后，优选还包括将所述成盐反应所得料液进行过滤，过滤所得固相进行乙酸乙酯洗涤。在本发明中，所述乙酸乙酯洗涤可以去除过量的CnH2n+1R和未反应的中间产物II。
本发明优选使用TLC板对反应进程进行监控。
本发明提供了上述四苯乙烯类化合物或上述制备方法制备得到的四苯乙烯类化合物在抗菌药物或细菌诊断试剂中的应用。
在本发明中，所述细菌优选为大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、沙门氏菌、脑膜炎球菌、肺炎双球菌或溶血性链球菌。
在本发明中，所述细菌诊断试剂优选包括原位成像试剂。
下面结合实施例对本发明提供的四苯乙烯类化合物及其制备方法和应用进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
TPE-Br（中间产物I为式I-1结构）的合成方法：
称取二苯甲酮（1.365 g，7.5 mmol）、4-溴二苯甲酮（1.3 g，5 mmol）和锌粉（3.2g，50 mmol）加入250 mL两口瓶中，然后加入新重蒸的无水THF 50 mL，氮气保护。冷却至-5℃，逐滴滴加TiCl4（2.7 mL，25 mmol），搅拌30 min并缓慢升至75 ℃回流12 h。
然后将反应料液用10 wt% Na2CO3水溶液猝灭反应，用二氯甲烷萃取水相3次后，收集并浓缩有机相，用饱和NaCl水溶液萃取有机相两次，浓缩有机相。用硅胶柱层析提纯，以纯石油醚为洗脱剂洗脱，得到无色溶液，即洗脱液，然后将洗脱液重结晶后，得到白色固体，记为TPE-Br，产率为32%。
TPE-Py（中间产物II为式II-1结构）的合成方法：
称取TPE-Br（206 mg，0.5 mmol）和4-吡啶硼酸（74 mg，0.6 mmol）加入100 mL两口瓶中，加入20 mL N,N-二甲基甲酰胺，使固体全部溶解。称取碳酸钾（276 mg，2 mmol）溶于10 mL水中配成碳酸钾溶液，加入到两口瓶中，最后加入四三苯基膦钯（29 mg，0.025mmol），在氮气的保护下100 ℃反应12h。
用稀盐酸溶液中和反应液，用二氯甲烷萃取水相3次，浓缩有机相。用硅胶柱层析提纯，以 ：/> =5：1为洗脱剂得到淡黄色洗脱液，洗脱液重结晶后得到淡黄色固体，记为TPE-Py，产率为为83%。
TPE-C12-Br（式I-a1）的合成方法：
称取TPE-Py（40.9 mg，0.1 mmol）于封管中，加入5 mL乙酸乙酯使TPE-Py全部溶解，加入十二烷基溴（25.8 mg，0.11 mmol），110 ℃反应48 h。反应结束后，抽滤，留固体，用乙酸乙酯反复清洗，产物为黄色固体，记为TPE-C12-Br，产率为95%。
对TPE-C12-Br固体进行1H NMR表征，数据如下：1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ9.07 – 9.03 (m, 2H), 8.48 – 8.42 (m, 2H), 7.95 – 7.89 (m, 2H), 7.25 – 7.10(m, 11H), 7.09 – 6.98 (m, 6H), 4.58 – 4.51 (m, 2H), 1.91 (p, J = 7.3 Hz, 2H),1.33 – 1.20 (m, 18H), 0.88 – 0.83 (m, 3H);13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ 145.07,143.21, 132.35, 131.64, 131.15, 131.13, 131.04, 128.52, 128.34, 128.09,127.51, 127.35, 124.50, 60.29, 31.74, 31.04, 29.44, 29.35, 29.23, 29.14,28.84, 25.83, 22.54, 14.41。
实施例2
TPE-2Br（中间产物I为式I-2结构）的合成方法：
称取二苯甲酮（1.365 g，7.5 mmol）、4,4’-二溴二苯甲酮（1.7 g，5 mmol）和锌粉（3.2 g，50 mmol）加入250 mL两口瓶中，然后加入新重蒸的无水THF 50 mL，氮气保护。冷却至-5 ℃~0 ℃，逐滴滴加TiCl4（2.7 mL，25 mmol）。搅拌30分钟并缓慢升至75 ℃回流12 h。用10% Na2CO3水溶液猝灭反应，用二氯甲烷萃取水相3次。收集并浓缩有机相，用饱和NaCl水溶液萃取有机相两次，浓缩有机相。用硅胶柱层析提纯，以纯石油醚为洗脱剂得到无色溶液，重结晶后得到白色固体，记为TPE-2Br，产率为45%。
TPE-2Py（中间产物II为式II-2结构）的合成方法：
称取TPE-2Br（245 mg，0.5 mmol）和4-吡啶硼酸（148 mg，1.2 mmol）加入100 mL两口瓶中，加入20 mL N,N-二甲基甲酰胺，使固体全部溶解。称取碳酸钾（276 mg，2 mmol）溶于10 mL水中配成碳酸钾溶液，加入到两口瓶中，最后加入四三苯基膦钯（29 mg，0.025mmol），在氮气的保护下100 ℃反应12 h。
用稀盐酸溶液中和反应液，用二氯甲烷萃取水相3次，浓缩有机相。用硅胶柱层析提纯，以 ：/> =5：1为洗脱剂得到淡黄色溶液，重结晶后得到淡黄色固体，记为TPE-2Py，产率为为63%。
TPE-C12-2Br（式I-b1结构）的合成方法：
称取TPE-2Py（48.7 mg，0.1 mmol）于封管中，加入5 mL乙酸乙酯使TPE-2Py全部溶解，加入十二烷基溴（51.6 mg，0.22 mmol），110 ℃反应48 h。反应结束后，抽滤，所得固体用乙酸乙酯反复清洗，得到产物黄色固体，记为TPE-C12-2Br，产率为95%。
对TPE-C12-2Br固体进行1H NMR表征，数据如下：1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ9.16 – 9.05 (m, 4H), 8.48 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 7.96 (d, J = 7.9 Hz, 4H), 7.33– 7.15 (m, 10H), 7.10 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 4.58 (s, 4H), 1.91 (t, J = 7.7 Hz,4H), 1.23 (s, 36H), 0.85 (t, J = 6.9 Hz, 6H); 13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ147.37, 145.12, 141.46, 132.30, 131.19, 128.75, 128.15, 127.84, 124.56,60.26, 40.59, 31.74, 31.08, 29.44, 29.35, 29.23, 29.14, 28.85, 25.83, 22.54,14.41。
实施例3
TPE-4Br（中间产物I为式I-3结构）的合成方法：
称取4,4’-二溴二苯甲酮（3.4 g，10 mmol）和锌粉（3.2 g，50 mmol）加入250 mL两口瓶中，然后加入新重蒸的无水THF 50 mL，氮气保护。冷却至-5 ℃~0 ℃，逐滴滴加TiCl4（2.7 mL，25 mmol）。搅拌30分钟并缓慢升至室温，75 ℃回流12 h。用10% Na2CO3水溶液猝灭反应，用二氯甲烷萃取水相3次。收集并浓缩有机相，用饱和NaCl水溶液萃取有机相两次，浓缩有机相。用硅胶柱层析提纯，以纯石油醚为洗脱剂得到无色溶液，重结晶后得到白色固体，记为TPE-4Br，产率为98%。
TPE-4Py（中间产物II为式II-3结构）的合成方法：
称取TPE-4Br（324 mg，0.5 mmol）和4-吡啶硼酸（296 mg，2.4 mmol）加入100 mL两口瓶中，加入20 mL N,N-二甲基甲酰胺，使固体全部溶解。称取碳酸钾（276 mg，2 mmol）溶于10 mL水中配成碳酸钾溶液，加入到两口瓶中，最后加入四三苯基膦钯（29 mg，0.025mmol），在氮气的保护下100 ℃反应过夜。用稀盐酸溶液中和反应液，用二氯甲烷萃取水相3次，浓缩有机相。用硅胶柱层析提纯，以 ：/> =5：1为洗脱剂得到淡黄色溶液，重结晶后得到淡黄色固体，记为TPE-4Py，产率为为45%。
TPE-C12-4Br（式I-c1）的合成方法：
称取TPE-4Py（48.7 mg，0.1 mmol）于封管中，加入5 mL乙酸乙酯使TPE-4Py全部溶解，加入十二烷基溴（103.2 mg，0.44 mmol），110 ℃反应48 h。反应结束后，抽滤，所得固体用乙酸乙酯反复清洗，得到产物黄色固体，记为TPE-C12-4Br，产率为95%。
对TPE-C12-4Br所得固体进行1H NMR表征，数据如下：1H NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ 9.14 (d, J = 6.4 Hz, 8H), 8.53 (d, J = 6.5 Hz, 8H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz,8H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 8H), 4.61 (t, J = 7.3 Hz, 8H), 1.91 (dq, J = 13.0,7.3 Hz, 8H), 1.25 (d, J = 31.7 Hz, 72H), 0.84 (t, J = 6.9 Hz, 12H); 13C NMR(151 MHz, DMSO-d6) δ 153.95, 146.35, 145.21, 132.62, 132.43, 128.53, 124.69,60.27, 40.60, 31.74, 31.14, 29.45, 29.37, 29.26, 29.15, 28.87, 25.84, 22.54,14.39。
实施例4
TPE-C6-4Br（式I-c2）的合成方法：
称取TPE-4Py（64 mg，0.1 mmol）于封管中，加入5 mL乙酸乙酯使TPE-4Py全部溶解，加入溴己烷（76 mg，0.5 mmol），110 ℃反应48 h。反应结束后，抽滤，所得固体用乙酸乙酯反复清洗，产物为黄色固体，记为TPE-C6-4Br，产率95%。
对TPE-C6-4Br固体进行1H NMR表征，数据如下：1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) : δ9.13 (d, J = 6.4 Hz, 8H), 8.52 (d, J = 6.4 Hz, 8H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 8H),7.39 (d, J = 8.2 Hz, 8H), 4.60 (t, J = 7.3 Hz, 8H), 1.92 (p, J = 6.9 Hz, 8H),1.28 (s, 24H), 0.92 – 0.81 (m, 12H); 13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) : δ 153.94,146.36, 145.18, 132.61, 132.44, 128.52, 124.69, 60.30, 31.08, 31.04, 25.50,22.33, 14.29。
实施例5
TPE-C2-4Br（式I-c3）的合成方法：
称取TPE-4Py（64 mg，0.1 mmol）于封管中，加入5 ml乙酸乙酯使TPE-4Py全部溶解，加入溴乙烷（35 mg，0.5 mmol），110 ℃反应48 h。反应结束后，抽滤，所得固体用乙酸乙酯反复清洗，产物为黄色固体，产率95%。
对TPE-C2-4Br固体进行1H NMR表征，数据如下：1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ9.10 (d, J = 6.5 Hz, 8H), 8.49 (d, J = 6.4 Hz, 8H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 8H),7.39 (d, J = 8.1 Hz, 8H), 4.62 (q, J = 7.3 Hz, 8H), 1.54 (t, J = 7.3 Hz,12H); 13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ 153.93, 146.31, 145.00, 132.64, 132.44,128.48, 124.69, 55.94, 40.55, 16.80。
根据上述表征数据可知得到的四苯乙烯类化合物TPE-C12-Br、TPE-C12-2Br、TPE-C12-4Br、TPE-C6-4Br和TPE-C2-4Br分别为如式I-a1、式I-b1、式I-c1、式I-c2和式I-c3所示结构。
性能测试
（1）AIE性质测试：在不同水体积分数（fw）的乙腈/水混合溶液中加入TPE-C12-Br、TPE-C12-2Br、TPE-C12-4Br、TPE-C6-4Br或TPE-C2-4Br的乙腈溶液（2 mM），得到浓度为10 μM的TPE-C12-Br、TPE-C12-2Br、TPE-C12-4Br、TPE-C6-4Br或TPE-C2-4Br溶液，以350 nm为激发波长测定不同水体积分数的混合溶液中五种化合物在570 nm处的实时荧光强度与初始荧光强度的比值变化情况，测试结果如图1所示。
图1为TPE-C12-Br、TPE-C12-2Br、TPE-C12-4Br、TPE-C6-4Br或TPE-C2-4Br在不同水体积分数的乙腈/水混合溶液中570 nm处的荧光强度比随水体积分数的变化情况，从低到高对应的水的体积分数依次为0%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%和99%，激发光波长为350 nm。从图1中可以看出，随着水体积分数的增加，TPE-C12-Br、TPE-C12-2Br、TPE-C12-4Br、TPE-C6-4Br和TPE-C2-4Br荧光发射强度比逐渐增加，这说明TPE-C12-Br、TPE-C12-2Br、TPE-C12-4Br、TPE-C6-4Br和TPE-C2-4Br均具有AIE性质。
（2）活性氧产生能力测试：
2',7'-二氯二氢荧光素(DCFH)用于检测活性氧。将50 μL DCFH（浓度：40 μM）与TPE-C12-Br、TPE-C12-2Br、TPE-C12-4Br、TPE-C6-4Br或TPE-C2-4Br水溶液（工作浓度：2 μM）混合。通过在50 μL DCFH 中加入2 mL PBS作为对照组。之后，将混合物暴露于白光（10mW/cm2），每隔10秒用荧光光谱仪测试一次DCFH的荧光强度，测试的激发条件为489 nm，测试结果如图2所示。
图2为TPE-C12-Br、TPE-C12-2Br、TPE-C12-4Br、TPE-C6-4Br或TPE-C2-4Br在水溶液中与活性氧捕获剂DCFH混合溶液在538 nm处实时荧光值与初始荧光值的比值随光照时间的变化情况。由图2可以看出，仅DCFH存在时，溶液的信号强度在白光照射5分钟后显示出可忽略不计的变化。相比之下，溶液的荧光信号强度在TPE-C12-Br、TPE-C12-2Br、TPE-C12-4Br、TPE-C6-4Br或TPE-C2-4Br存在时逐渐增加，说明TPE-C12-Br、TPE-C12-2Br、TPE-C12-4Br、TPE-C6-4Br或TPE-C2-4Br均表现出优异的ROS生产能力。尤其是TPE-C6-4Br，荧光强度有186倍的增强。
（3）超氧阴离子（O2 •-）产生能力测试：
以二氢罗丹明123（DHR123）作为指示剂检测四苯乙烯类化合物的O2 •-产生能力。当系统中产生O2 •-时，DHR123将被氧化并在530 nm处发出强荧光。将10 µM TPE-C12-Br、TPE-C12-2Br、TPE-C12-4Br、TPE-C6-4Br或TPE-C2-4Br溶解在含有60 µM DHR 123的2 mL PBS中。然后将混合物置于比色皿中并用白光(10 mW/cm2)照射。用荧光分光光度计（激发波长：480 nm）记录样品在530 nm处的荧光变化。结果如图3所示。
图3为TPE-C12-Br、TPE-C12-2Br、TPE-C12-4Br、TPE-C6-4Br或TPE-C2-4Br与超氧阴离子捕获剂DHR123混合溶液在530 nm处实时荧光值与初始荧光值的比值随光照时间的变化情况。含有TPE-C12-4Br的溶液暴露于白光照射时，DHR123探针的荧光信号大幅提升，这表明TPE-C12-4Br具有O2 •-产生能力。
（4）单线态氧（1O2）产生能力测试：
用9,10-蒽基-双（亚甲基）二丙二酸（ABDA）检测单线态氧（1O2）。将20 μL ABDA（浓度：20 μM）与TPE-C12-Br、TPE-C12-2Br、TPE-C12-4Br、TPE-C6-4Br或TPE-C2-4Br水溶液（工作浓度：2 μM）混合。通过在20 μL ABDA中加入2 mL PBS作为对照组。之后，将混合物暴露于白光（10 mW/cm2），每隔1分钟用紫外可见光分光光度计记录一次ABDA的吸收强度，测试结果如图4所示。
图4为TPE-C12-Br、TPE-C12-2Br、TPE-C12-4Br、TPE-C6-4Br或TPE-C2-4Br在水溶液中与单线态氧ABDA混合溶液的实时吸收值与初始吸收值的比值随光照时间的变化情况。由图4可以看出，仅ABDA存在时，溶液的信号强度在白光照射5分钟后显示出可忽略不计的变化。相比之下，溶液的吸收信号强度在TPE-C12-Br、TPE-C12-2Br、TPE-C12-4Br、TPE-C6-4Br或TPE-C2-4Br存在时逐渐减低，说明TPE-C12-Br、TPE-C12-2Br、TPE-C12-4Br、TPE-C6-4Br或TPE-C2-4Br均表现出单线态氧生产能力。
（5）细菌成像：
用1 mL 1.0×108 CFU mL-1的金黄色葡萄球菌菌液，加入2 μM TPE-C12-Br、TPE-C12-2Br、TPE-C12-4Br、TPE-C6-4Br或TPE-C2-4Br，在200 rpm，37 ℃条件下孵化5分钟。离心（4000 rpm，7分钟），弃去上清液，加入20 μL PBS混匀。随后，用移液枪吸取2 μL至提前清洗干净的载片中央，用镊子取盖片缓慢盖住后，轻压挤出气泡，最后用透明护甲油将四周封口。通过倒置荧光显微成像仪成像（λex = 375 nm，λem = 468 nm~552 nm），测试结果如图5所示。
图5为TPE-C12-Br、TPE-C12-2Br、TPE-C12-4Br、TPE-C6-4Br和TPE-C2-4Br对金黄色葡萄球菌的荧光成像分析测试。结果证实，加入TPE-C6-4Br后，金黄色葡萄球菌表现出明显的绿色荧光信号，且图像背景对比度良好。因此，TPE-C6-4Br可与细菌结合，用于细菌的成像，同时也是TPE-C6-4Br能够进行光动力抗菌的前提。
（6）生物安全性测试：
将NIH3T3细胞接种在96孔板上，在37 ℃、5% CO2、20% O2的加湿培养箱中，DMEM培养基（含10% FBS、1%青霉素/链霉素）中进行培养。然后，收获对数生长期的细胞，并以5×103个细胞的密度接种在96孔板中，孵育24h。随后，将培养基更换为含有不同浓度的TPE-C12-Br、TPE-C12-2Br、TPE-C12-4Br、TPE-C6-4Br或TPE-C2-4Br的新鲜培养基。进一步孵育20h后，将细胞暴露于白光照射(10 mW/cm2) 20分钟。同时，没有激光照射的DPBC-OH-OC12孵育的细胞作黑暗对照组。进一步孵育4h后，在96孔板孔中加入等量的3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐（MTT）（5 mg/mL，PBS溶液）。每个试验组留一个孔不加MTT当成空白孔。在37 ℃下再孵育4h。去除多余的MTT溶液，每孔中加入二甲基亚砜（100 μL）溶解产生的甲瓒晶体。充分震荡孔板10分钟，使甲瓒晶体完全溶解，用酶标仪在490 nm波长下测定其光密度（OD）五次。采用以下公式计算细胞活力：
细胞活力(%)=(ODsample-ODbackground)/(ODcontrol-ODbackground)×100%。
其中ODsample为不同化合物孵育后的细胞混合液的OD值，ODcontrol为无化合物时的OD值，ODbackground为无MTT时的OD值，测试结果如图6、7所示。
图6为TPE-C12-Br、TPE-C12-2Br、TPE-C12-4Br、TPE-C6-4Br或TPE-C2-4Br对NIH3T3细胞在黑暗条件下的生物安全性分析测试。黑暗条件下，当TPE-C12-Br、TPE-C12-2Br、TPE-C12-4Br、TPE-C6-4Br或TPE-C2-4Br的浓度增加到50 μM时，细胞活力仍保持在90%以上。图7为TPE-C12-Br、TPE-C12-2Br、TPE-C12-4Br、TPE-C6-4Br或TPE-C2-4Br对NIH3T3细胞在光照条件下的生物安全性分析测试。光照条件下，当TPE-C12-Br、TPE-C12-2Br、TPE-C12-4Br、TPE-C6-4Br或TPE-C2-4Br的浓度增加到50 μM时，细胞活力仍保持在90%以上，表明TPE-C12-Br、TPE-C12-2Br、TPE-C12-4Br、TPE-C6-4Br或TPE-C2-4Br均对哺乳动物细胞的毒性较低，生物安全性好。
（7）光动力抗菌能力测试：
用1 mL 1.0×107 CFU mL-1的菌液，加入不同浓度（0 μM、0.5 μM、1 μM、1.5 μM、2μM）的TPE-C6-4Br，在200 rpm，37 ℃摇床中孵育5分钟，将菌液暴露在太阳能模拟器（50mW/cm2）下持续照射10分钟或黑暗下放置10分钟。然后，将其涂布在LB琼脂固体培养基中，置于37 ℃培养箱中孵育16h后，统计菌落数，测试结果如图8、9所示。
图8为TPE-C6-4Br对金黄色葡萄球菌的光动力杀伤分析测试。黑暗条件下，当TPE-C6-4Br的浓度增加到2 μM时，对细菌的生长几乎没有影响，表明TPE-C6-4Br的暗细胞毒性较低。在白光照射后，观察到明显的浓度依赖光毒性。图9为TPE-C6-4Br对大肠杆菌的光动力杀伤分析测试。黑暗条件下，当TPE-C6-4Br的浓度增加到40 μM时，对细菌的生长几乎没有影响，表明TPE-C6-4Br的暗细胞毒性较低。在白光照射后，观察到明显的浓度依赖光毒性。证实了TPE-C6-4Br具有出色的光动力抗菌效果。
（8）细菌活死共染成像测试：
用1 mL 1.0×108 CFU mL-1的金黄色葡萄球菌菌液，用TPE-C6-4Br进行PDT抗菌后，离心（4000 rpm，7分钟），弃去上清液。在约200 μL的菌液中加入2 μL PI（10 μM）和1 μLCalcein-AM（10 μM）来区分活细胞（绿色）和死细胞（红色），在摇床中避光孵化1h（85 rpm，25 ℃）。染色结束后加入500 μL PBS清洗，离心（4000 rpm，7分钟），弃去上清液。加入10 μLPBS混匀细菌，取2 μL菌液制片，用倒置荧光显微成像仪成像。Calcein-AM（λex = 426~466nm，λem = 500~550 nm）；PI（λex = 511~551 nm，λem = 573~613 nm），测试结果如图10所示。
图10为TPE-C6-4Br对金黄色葡萄球菌进行光动力杀伤后的活死共染成像分析测试。PBS组，黑暗和光照条件下细菌均表现出绿色荧光，表明细菌生长良好；TPE-C6-4Br组，黑暗条件下，细菌生长良好，而光照条件下，细菌全部表现出红色荧光，证实了TPE-C6-4Br具有出色的光动力抗菌效果。
（9）细菌SEM成像测试：
用1 mL 1 108 CFU mL‐1的金黄色葡萄球菌菌液，进行PDT抗菌后，加入500 μL2.5%戊二醛水溶液在4 ℃下避光固定6h，后离心（4000 rpm，7分钟）弃去固定液，用PBS洗两次（每次500 μL，4000 rpm，7分钟）。弃去PBS，加入500 μL 10%乙醇水溶液脱水15 min，离心（4000 rpm，7分钟）后弃去，再加入500 μL 30%乙醇水溶液脱水15 min，依次梯度脱水，整个脱水过程乙醇比例为10%、30%、50%、70%、80%、90%、100%。最终100%乙醇脱水结束后离心（4000 rpm，7 min），轻轻吸掉上清液，剩余约20 μL后混匀细菌，取2 μL菌液滴到提前洗干净的硅片上，待乙醇挥发干后再滴2~3次，然后轻轻粘到粘有导电胶带的样品台上，制样结束，用扫描电子显微镜成像，测试结果如图11所示。
图11为TPE-C6-4Br对金黄色葡萄球菌进行光动力杀伤后的SEM分析测试。PBS组及TPE-C6-4Br光照处理前，金黄色葡萄球菌的边缘清晰，细胞壁完整；而TPE-C6-4Br加白光照射处理后，金黄色葡萄球菌明显变形、膜塌陷。同时观察到许多金黄色葡萄球菌内容物的渗漏，这表明TPE-C6-4Br可使细菌的细胞壁和细胞膜破坏，具有出色的光动力抗菌效果。
由以上实施例可知，本发明提供的兼具荧光成像和光动力杀伤细菌的AIE型四苯乙烯类化合物。合成步骤简单，分离纯化操作简单，具有强的活性氧产生能力；对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌具有强杀伤能力，可用于构建具有高效光动力治疗效果的抗菌药物。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种四苯乙烯类化合物，其特征在于，具有式I-a、I-b或I-c所示结构；
式I-a；
式I-b；
式I-c；
式I-a中，CnH2n+1中，n为12；式I-b中，n为0~16且不为0；I-c中，n为12或6；式I-a、I-b或I-c中，R为Br、Cl或I。
2.根据权利要求1所述的四苯乙烯类化合物，其特征在于，具有式I-a1、式I-b1、式I-c1、式I-c2或式I-c3所示结构；
式I-a1；/>式I-b1；
式I-c1；/>式I-c2。
3.权利要求1或2所述的四苯乙烯类化合物的制备方法，包括以下步骤：
将二苯甲酮类化合物原料、第一催化剂和第一极性有机溶剂混合，在保护气氛下进行McMurry反应，得到中间产物I；
所述二苯甲酮类化合物原料为二苯甲酮和4-溴二苯甲酮，或二苯甲酮和4,4’-二溴二苯甲酮，或4,4’-二溴二苯甲酮；
当所述二苯甲酮类化合物原料为二苯甲酮和4-溴二苯甲酮时，所述中间产物I具有式I-1所示结构；
当所述二苯甲酮类化合物原料为二苯甲酮和4,4’-二溴二苯甲酮时，所述中间产物I具有式I-2所示结构；
当所述二苯甲酮类化合物原料为4,4’-二溴二苯甲酮时，所述中间产物I具有式I-3所示结构；
式I-1；/>式I-2；/>式I-3；
将所述中间产物I和4-吡啶硼酸、第二催化剂和第二极性有机溶剂混合，在保护气氛下进行Suzuki反应，得到中间产物II；所述中间产物II具有式II-1、式II-2或式II-3的结构；
式II-1；/>式II-2；/>式II-3；
将所述中间产物II、卤代烃和第三有机极性溶剂混合，进行成盐反应，得到所述四苯乙烯类化合物；所述卤代烃的结构式为CnH2n+1R。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，当所述二苯甲酮类化合物原料为二苯甲酮和4-溴二苯甲酮或二苯甲酮和4,4’-二溴二苯甲酮时，所述二苯甲酮和4-溴二苯甲酮或二苯甲酮和4,4’-二溴二苯甲酮的摩尔比为1:0.1~1。
5.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，所述McMurry反应的温度为65 ℃~85 ℃，时间为8 h~14 h。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，当所述中间产物I具有式I-1结构时，所述中间产物I与4-吡啶硼酸的摩尔比为1:1~3；
当所述中间产物I具有式I-2结构时，所述中间产物I与4-吡啶硼酸的摩尔比为1:2~5；
当所述中间产物I具有式I-3结构时，所述中间产物I与4-吡啶硼酸的摩尔比为1:4~6。
7.根据权利要求3或6所述的制备方法，其特征在于，所述Suzuki反应的温度为80 ℃~110 ℃，时间为8 h~14 h。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述中间产物II与卤代烃的摩尔比为1:1~3。
9.根据权利要求3或8所述的制备方法，其特征在于，所述成盐反应的温度为90 ℃~130℃，反应时间为40 h~50 h。
10.权利要求1或2所述的四苯乙烯类化合物或权利要求3~9任一项所述制备方法制备得到的四苯乙烯类化合物在制备抗菌药物或细菌诊断试剂中的应用。
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