CN115364117B - 纳米层状双氢氧化物在炎性肠病中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明用纳米层状双氢氧化物对葡聚糖硫酸钠诱导的小鼠结肠炎模型进行治疗，能够有效降低结肠中促炎因子的表达，抑制结肠萎缩，纳米层状双氢氧化物具有良好的生物相容性，合成过程简便，成本低廉，治疗效果良好，为炎性肠病的治疗研究带来广泛的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体是纳米层状双氢氧化物在炎性肠病中的应用。
背景技术
曾经被认为是西方文明的疾病，炎性肠病(IBD)造成了全球性负担，如今已渗透到亚洲，非洲和南美的人口中，给医疗保健系统带来了巨大的财政和资源负担。炎症性肠病包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)，它是累及肠道的慢性、炎症性、毁损性疾病。发病机理是多因素的，涉及遗传易感性、上皮屏障缺陷、免疫反应失调和环境因素，通常表现为血性腹泻，可通过结肠镜检查和组织学检查结果进行诊断。目前认为，遗传和环境因素共同作用启动机体异常免疫是主要病因之一，但其具体机制尚不明确。溃疡性结肠炎发病容易反复，临床上需反复使用括5-氨基水杨酸药，类固醇、柳氮磺胺吡啶、免疫抑制剂等药物，但疗效有限而且容易产生副作用。当前使用的药物疗法费用较高，到达损伤部位的药物浓度低，很难有效缓解病情。
随着纳米技术的不断发展，纳米材料被广泛应用于各种疾病治疗当中。纳米材料作为一种新型制剂具有独特的物理和化学性质。在疾病诊断和治疗中，纳米材料能够对目标加以标记起到示踪的作用，也可作为药物的载体，解决药物本身易降解、水溶性差、靶向性差的问题。纳米层状双氢氧化物(LDH)是一种无机材料，晶体结构较为稳定，具有良好的生物相容性和生物可降解性。前期研究发现，纳米层状双氢氧化物可作为一种免疫制剂，在肿瘤治疗和胚胎保护方面也有良好的效果，对免疫细胞具有一定调控作用。
发明内容
本发明提供的纳米层状双氢氧化物在炎性肠病中的应用，对炎性肠病的临床治疗和预防工作具有重大意义。
为达此目的，本发明提供如下的技术方案：
本发明的第一个方面，提供了纳米层状双氢氧化物在炎性肠病中的应用。
优选的，所述纳米层状双氢氧化物的有效剂量不低于2.5μg/g。
优选的，所述纳米层状双氢氧化物降低促炎因子IL-β、IL-6、CXCL2、CCL3和IL-17A的相对表达量。
优选的，所述炎性肠病，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病。进一步优选的，所述炎性肠病包括葡聚糖硫酸钠诱导的小鼠结肠炎。
本发明的第二个方面，提供了一种用于治疗炎性肠病的药物，所述药物包括纳米层状双氢氧化物。
优选的，所述纳米层状双氢氧化物具有良好的生物相容性。
优选的，所述药物还包括药学上可接受的载体。
优选的，所述纳米层状双氢氧化物的有效剂量不低于2.5μg/g。
优选的，所述纳米层状双氢氧化物为灌肠剂。
本发明的第三个方面，提供了本发明所述的纳米层状双氢氧化物的制备方法，，包括以下步骤：
S1、配制Mg(NO3)2·6H2O和Al(NO3)3·9H2O的金属混合盐溶液，水作为溶剂；
S2、在N2通气下，将金属盐混合溶液加入到剧烈搅拌的NaOH溶液中，所得悬浮液转至水热合成釜中反应，从而获得粒径大小为100-120nm的纳米层状双氢氧化物的悬浮液，
S3、真空干燥箱干燥，即可得到纳米层状双氢氧化物。
优选的，步骤S1中，Mg：Al的摩尔比为1:1。
综上所述，层状双氢氧化物(LDH)作为一种新型的可控制的纳米材料近年来在各个领域都受到了广泛的关注，它具有良好的生物相容性和生物可降解性。本发明使用LDH水溶液对小鼠结肠炎模型经行治疗，成本低廉，材料合成便捷，治疗效果佳。
与现有技术相比，本发明有益效果及显著进步在于：
1、本发明首次发现了纳米层状双氢氧化物在炎性肠病中的应用，对炎性肠病的治疗和预防具有重要的意义；
2、本发明提供的纳米层状双氢氧化物具有良好的生物相容性和生物可降解性，成本低廉，材料合成便捷，具有较好市场价值。
附图说明
为更清楚地说明本发明的技术方案，下面将对本发明的实施例所需使用的附图作一简单介绍。
显而易见地，下面描述中的附图仅是本发明中的部分实施例的附图，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图，但这些其他的附图同样属于本发明实施例所需使用的附图之内。
图1为本发明实施例1的LDH透射电镜图；
图2为本发明实施例2的不同浓度LDH处理24h、48h后的小鼠单核巨噬细胞Raw264.7进行细胞毒性检测；
图3为本发明实施例3的荧光定量PCR检测LDH处理后LPS诱导的炎症细胞模型中促炎因子相关基因的表达；
图4为本发明实施例4的LDH对DSS诱导的小鼠结肠炎模型治疗效果(结肠长度、脾和体重的质量比、小鼠体重变化)的检测；
图5为本发明实施例4的荧光定量PCR检测LDH处理小鼠结肠炎模型后结肠部位相关促炎因子表达量的变化。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案、有益效果及显著进步更加清楚，下面，将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。
显然，所有描述的这些实施例仅是本发明的部分实施例，而不是全部的实施例；基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
需要理解的是：
术语“炎性肠病”，是一组病因尚未阐明的慢性非特异性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)和克罗恩病(Crohn's disease,CD)。溃疡性结肠炎临床表现为持续或反复发作的腹泻、黏液脓血便伴腹痛、里急后重和不同程度的全身症状，克罗恩病临床表现呈多样化，可累及全消化道，出现肠外表现和并发症。
术语“药物”，是用以预防、治疗及诊断疾病的物质。在理论上，药物是指凡能影响机体器官生理功能及细胞代谢活动的化学物质都属于药物的范畴。
术语“灌肠剂”，是采用灌肠的方式进行给药的药剂。
对于本领域的普通技术人员而言，可以根据具体情况理解上述术语在本发明中的具体含义。
还需要说明的是，以下的具体实施例可以相互结合，对于其中相同或相似的概念或过程可能在某些实施例中不再赘述。
下面，以具体的实施例对本发明的技术方案进行详细说明。
实施例1纳米层状双氢氧化物(LDH)的制备
配制Mg(NO3)2·6H2O(1.536g，0.006mol)和Al(NO3)3·9H2O(0.75g，0.002mol)的金属混合盐溶液共40ml，水作为溶剂，其中Mg/Al的摩尔比1:1，配制0.016mol NaOH溶液。在N2通气下，将金属盐混合溶液加入到剧烈搅拌NaOH溶液中，所得悬浮液转至水热合成釜，100℃16h后取出，从而获得粒径大小为100-120nm的LDH悬浮液，真空干燥箱干燥后称重。
本实施例制备的LDH透射电镜图，如图1所示。LDH通过透射电镜观察，具有片状的晶体结构，呈六边形。
实施例2检测LDH在小鼠单核巨噬细胞Raw264.7中的细胞毒性
实验方法：
RAW264.7培养液为DMEM高糖培养基，10％胎牛血清，1％青链霉素混合液。待细胞长到合适密度时，分别以0mg/ml、5mg/ml、10mg/ml、20mg/ml、40mg/ml、80mg/ml的浓度在培养液中加入LDH，孵育24h、48h后每孔加入10μL CCK8溶液，孵育4h后摇匀，酶标仪450nm处测定OD值。
实验结果：
如图2，各个浓度下的LDH均未对巨噬细胞的生存率产生影响，说明LDH的细胞毒性很小，具有良好的生物相容性。
实施例3 LPS诱导小鼠单核巨噬细胞Raw264.7构建细胞炎症模型，检测LDH对细胞免疫应答的影响
实验分组：LPS-为不加入LPS组；control为加入LPS，但不加入LDH组；LDH为加入LPS，且加入LDH组。
实验方法：
待实施例2的RAW264.7细胞长到合适密度时，在control组和LDH组，按照10μg/ml的浓度在培养液中加入LPS，孵育24小时。然后在LDH组中将LDH加入到培养基中，6小时后收集细胞，荧光定量PCR检测促炎因子IL-β、IL-6和CXCL2的相对表达量。
实验结果：
如图3，在LPS的刺激下，LDH显著降低了细胞中促炎因子IL-β、IL-6和CXCL2的表达，说明LDH具有良好的抗炎作用。
实施例4 DSS诱导构建小鼠结肠炎模型，检测LDH的治疗效果
实验方法：
4.1、构建小鼠结肠炎模型：用2.5％葡聚糖硫酸钠(DSS)替换小鼠饮用水。LDH组：配置LDH水溶液，以灌肠的方式对得到的小鼠结肠炎模型进行治疗，饮用水被替换后，分别在第一天、第三天、第五天灌肠给药，LDH的给药剂量为2.5μg/g(材料质量/小鼠体重)；water组：饮用水被替换后，分别在第一天、第三天、第五天灌肠给无菌水。每天测量小鼠体重，第七天处死小鼠，收取样本，称量脾的重量，测量小鼠结肠长度。提取小鼠的结肠部位RNA，通过荧光定量PCR检测其中促炎因子的相对表达量。
实验结果：
如图4，与对照组相比，经过LDH灌肠治疗后，有效减缓小鼠结肠部位的萎缩，降低体重的下降，抑制脾重的增加，说明LDH具有良好的治疗效果。
如图5，LDH组中小鼠结肠损伤部位促炎因子IL-β、IL-6、CXCL2、CCL3和IL-17A的表达量显著降低。
在上述说明书的描述过程中：
术语“本实施例”、“本发明实施例”、“如……所示”、“进一步的”、“进一步改进的技术分方案”等的描述，意指该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中；在本说明书中，对上述术语的示意性表述不是必须针对相同的实施例或示例，而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点等可以在任意一个或者多个实施例或示例中以合适的方式结合或组合；此外，在不产生矛盾的前提下，本领域的普通技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合或组合。
最后应说明的是：
以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非是对其的限制；
尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换，而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围，本领域技术人员根据本说明书内容所做出的非本质改进和调整或者替换，均属本发明所要求保护的范围。
Claims (4)
1.纳米层状双氢氧化物在制备治疗炎性肠病的药物中的应用，
所述的纳米层状双氢氧化物的制备方法，包括以下步骤：
S1、配制Mg(NO3)2·6H2O和Al(NO3)3·9H2O的金属混合盐溶液，水作为溶剂；
S2、在N2通气下，将金属盐混合溶液加入到剧烈搅拌的NaOH溶液中，所得悬浮液转至水热合成釜中反应，从而获得粒径大小为100-120nm的纳米层状双氢氧化物的悬浮液；
S3、真空干燥箱干燥，即可得到纳米层状双氢氧化物；
步骤S1中，Mg：Al的摩尔比为1:1。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述纳米层状双氢氧化物的有效剂量不低于2.5μg/g。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述纳米层状双氢氧化物降低促炎因子IL-β、IL-6、CXCL2、CCL3和IL-17A的相对表达量。
4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述炎性肠病包括溃疡性结肠炎和克罗恩病。
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