CN115364081B - 2,4-二羟基-6-甲氧基苯乙酮在制备调节凝血功能的药物中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种2,4‑二羟基‑6‑甲氧基苯乙酮或其药学上可接受的酯、同位素标记物、溶剂化物、代谢产物或前药在制备用于调节凝血功能的药物中的用途。2,4‑二羟基‑6‑甲氧基苯乙酮的制备方法简单、重现性好、纯度高，具有较好的抗血栓作用。

Description

2,4-二羟基-6-甲氧基苯乙酮在制备调节凝血功能的药物中 的用途
技术领域
本发明涉及药物技术领域，涉及2,4-二羟基-6-甲氧基苯乙酮在制备调节凝血功能的药物中的用途。
背景技术
随着经济以及生活质量的不断进步，我国人群心血管病(主要是冠心病、脑卒中和周围血管病)死亡率，发病率以及患病总体都有明显的上升趋势,并且发病年龄提前。心血管病已经成为我国严重的公共卫生问题。
有多种因素可引起心脑血管疾病发病，根据目前的研究尚不能完全阐明其具体的发病机制，但血栓的形成被认为是引起心脑血管疾病发病的主要原因。血栓形成(thrombosis)是指在活体的心脏或血管腔内,血液发生凝固或血液中的某些纤维成分相互粘附，形成固体质块的过程，在这个过程中所形成的固体质块称为血栓(thrombus)。
目前，在临床上治疗血栓的药物以西药为主，其疗效虽然显著，却不可避免地会产生较多不良反应，例如胃肠道不良反应、对中枢神经系统会产生明显的不利刺激、过敏性反应、有出血倾向、肝肾功能损害，可能导致局部压迫症状明显，诱发再生障碍性贫血和血小板减少等血液疾病。并且，抗凝药在使用过程中需反复检测血凝状况，为的是以免引起出血，再就是用药方式复杂。
中医有治未病的思想，血栓栓塞性疾病如果能早期预防，或发生后能预防复发，相对于形成严重疾病是更具有意义的。血栓栓塞性疾病包括冠心病、心绞痛、急性心肌梗死、弥漫性血管内凝血以及脑中风等。中医认为“久病多瘀，慢病多瘀，温热病重症及创伤也多有瘀证”。常见活血化瘀药物包括：三七、川芎、红花、当归等。现代药理研究证明这类药物具有抗凝、抗血小板活性、溶栓等作用。
艾纳香(Blumea balsamifera L.DC.)为菊科艾纳香属多年生木质草本植物，最早记载于公元741年(唐开元二十九年)陈藏器所编著《本草拾遗》，此后宋代刘翰等编著《开宝本草》(公元973—974年)也曾记载。艾纳香以根、嫩枝、叶入药，其性微温，味辛、微苦，具有祛风消肿之功效，可用于治疗感冒、风湿性关节炎、产后风痛、痛经、外用跌打损伤、疮疖痛肿、湿疹皮炎。另外，艾纳香还具有抗氧化、抗癌和抗病毒的作用。主要分布于我国海南、贵州、广西、广东、云南、台湾等省区。在黎族、苗族、壮族等少数民族地区有着悠久的药用历史，是一种重要的民间药物。
本发明人通过研究发现艾纳香中的2,4-二羟基-6-甲氧基苯乙酮及其类似物具有较好的抗凝血作用，可能在制备预防或/和治疗血栓栓塞性疾病中具有广阔前景。艾纳香中的化合物本身药理活性广泛，来自于天然植物，安全可靠，目前未见本发明所涉及的2,4-二羟基-6-甲氧基苯乙酮及其类似物用于治疗或/和预防血栓栓塞性疾病的相关报道。
发明内容
本发明的主要目的是提供一种疗效确切、副作用少、天然安全的抗凝血药物，以解决现有技术中的常见的药物具有较大的毒副作用、操作复杂、较易发生药物相互作用且需反复检测血凝状况的问题。
为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种2,4-二羟基-6-甲氧基苯乙酮或其药学上可接受的酯、同位素标记物、溶剂化物、代谢产物或前药在制备用于调节凝血功能的药物中的用途。
根据本发明的另一方面，提供了一种包含2,4-二羟基-6-甲氧基苯乙酮或其药学上可接受的酯、同位素标记物、溶剂化物、代谢产物或前药的药物组合物在制备用于调节凝血功能的药物中的用途。
根据本发明的另一方面，提供了一种包含2,4-二羟基-6-甲氧基苯乙酮或其药学上可接受的酯、同位素标记物、溶剂化物、代谢产物或前药的药物制剂在制备用于调节凝血功能的药物中的用途。
根据本发明的另一方面，提供了一种2,4-二羟基-6-甲氧基苯乙酮或其药学上可接受的酯、同位素标记物、溶剂化物、代谢产物或前药、或包含其的药物组合物、或包含其的药物制剂在制备用于预防或/和治疗血栓栓塞性疾病中的用途。
进一步地，该2,4-二羟基-6-甲氧基苯乙酮通过包括以下步骤的方法制备：
(1)取适量的艾纳香，60％～80％乙醇超声提取或回流提取1至3次，每次1至3小时，过滤合并提取液，减压浓缩至无醇味，得到第一水提液；
(2)将该第一水提液添加至大孔树脂，分别以75％～85％乙醇和约95％乙醇进行洗脱，收集约95％乙醇馏分，减压浓缩至无醇味，得到第二水提液；以及
(3)在该第二水提液中加入等体积的水，煮沸后放冷，经重结晶得到该2,4-二羟基-6-甲氧基苯乙酮。
进一步地，该2,4-二羟基-6-甲氧基苯乙酮通过包括以下步骤的方法制备：
(1)取适量的艾纳香，约70％乙醇回流提取2次，每次1小时，过滤合并提取液，减压浓缩至无醇味，得到第一水提液；
(2)将该第一水提液添加至大孔树脂，分别以约80％乙醇和约95％乙醇进行洗脱，收集约95％乙醇馏分，减压浓缩至无醇味，得到第二水提液；以及
(3)在该第二水提液中加入等体积的水，煮沸后放冷，经重结晶得到该2,4-二羟基-6-甲氧基苯乙酮。
进一步地，该调节凝血功能的药物是抗凝血药物和/或抗血小板药物。
进一步地，该调节包括：抑制血小板聚集功能、抑制血小板释放ATP和/或延长出血时间。
进一步地，该血小板聚集是凝血酶或胶原诱导的血小板聚集。
进一步地，该血小板释放ATP是凝血酶或胶原诱导的血小板释放ATP。
进一步地，该出血时间是切除鼠尾所引起的出血时间。
进一步地，该2,4-二羟基-6-甲氧基苯乙酮通过对血小板致密颗粒释放的抑制实现该抑制血小板聚集功能。
进一步地，该药物组合物进一步包含其它抗凝血药物和/或抗血小板药物。
进一步地，该其它抗凝血药物和/或抗血小板药物选自阿司匹林、水蛭素、波立维、华法林、双嘧达莫、氯吡格雷、阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班、达比加群酯和肝素中的一种或多种。
进一步地，该药物制剂进一步包含药学上可接受的药用辅料。
进一步地，该药用辅料选自稀释剂、抗氧剂、促溶剂和稳定剂中的一种或多种。
本发明的有益效果：
艾纳香属于菊科艾纳香属植物，别名大风艾、牛耳艾、冰片艾等，主要分布于我国云南、贵州、广西、广东和海南等地。药学研究表明，其主要具有祛风除湿、温中、杀虫等功效，可用于跌打损伤、疮疖痈肿、皮肤瘙痒等症的治疗。我们研究发现，从艾纳香中提取分离得到的2,4-二羟基-6-甲氧基苯乙酮及其类似物具有明显的抗凝血效果，将其开发为预防或/和治疗血栓栓塞性疾病的药物可以扩大艾纳香的应用范围，提高艾纳香植物资源的利用价值。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，还可以根据这些附图获得其他的附图，而并不超出本发明要求保护的范围。
图1示出了化合物2,4-二羟基-6-甲氧基苯乙酮(DMB)对血小板释放ATP的抑制作用测定(x±s，n＝3)。
图2示出了化合物2,4-二羟基-6-甲氧基苯乙酮(DMB)对血小板聚集的抑制作用(x±s，n＝3)。在同一浓度下，左侧柱为凝血酶结果，右侧柱为胶原结果。
图3示出了化合物2,4-二羟基-6-甲氧基苯乙酮(DMB)和阿司匹林对小鼠出血时间的影响(x±s，n＝8)。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明有预期地涵盖所有的选择余地、变体和同等物，这些可能如权利要求所定义的那样包含在现有发明领域。所属领域的技术人员将识别许多类似或等同于在此所描述的方法和物质，这些可以应用于本发明的实践中去。本发明绝非限于方法和物质的描述。
本发明将应用以下定义除非其他方面表明。根据本发明的目的，化学元素根据元素周期表，CAS版本和化学物理手册，75th Ed.，1994来定义。另外，有机化学一般原理见“Organic Chemistry”，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito：1999，和“March’s Advanced Organic Chemistry”，Michael B.Smith和Jerry March，John Wiley&Sons，New York：2007，因此所有的内容都融合了参考文献。
除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本发明所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本发明所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。
正如背景技术部分所描述的，现有的用于预防或/和治疗血栓栓塞性疾病的常见药物具有较大的毒副作用、操作复杂、较易发生药物相互作用且需反复检测血凝状况的问题。为了解决上述问题，本发明提供了一种2,4-二羟基-6-甲氧基苯乙酮或其药学上可接受的酯、同位素标记物、溶剂化物、代谢产物或前药在制备用于调节凝血功能的药物中的用途。
在本发明中，术语“酯”是指在人体内分解留下2,4-二羟基-6-甲氧基苯乙酮的酯。合适的酯基包括例如衍生自药学上可接受的脂肪族羧酸(尤其链烷酸、链烯酸、环链烷酸和链烷二酸)的酯基，其中各烷基或烯基部分宜具有6个以下碳原子。特定酯的代表性实例包括(但不限于)甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。
在本发明中，经同位素标记的化合物与2,4-二羟基-6-甲氧基苯乙酮中所示的那些相同，但是其中一或多个原子被原子质量或质量数不同于通常天然存在的原子质量或质量数的原子替代。
在本发明中，术语“溶剂化物”是本发明的化合物的那些形式，其以固体或液体的状态通过与溶剂分子的配位作用形成配合物。水合物是溶剂化物的特定形式，其中配位作用是与水进行。在本发明中，优选的溶剂化物是水合物。
在本发明中，术语“代谢产物”是指2,4-二羟基-6-甲氧基苯乙酮在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括2,4-二羟基-6-甲氧基苯乙酮的代谢产物，包括将本发明的2,4-二羟基-6-甲氧基苯乙酮与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
在本发明中，术语“前药”是指化合物在体内转化为前述具体化合物所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为具体化合物结构的影响。
除非另作说明，本发明的化合物所有合适的药学上可接受的酯、同位素标记物、溶剂化物、代谢产物或前药都包含在本发明范围内。
根据本发明的另一方面，提供了一种包含2,4-二羟基-6-甲氧基苯乙酮或其药学上可接受的酯、同位素标记物、溶剂化物、代谢产物或前药的药物组合物在制备用于调节凝血功能的药物中的用途。
根据本发明的另一方面，提供了一种包含2,4-二羟基-6-甲氧基苯乙酮或其药学上可接受的酯、同位素标记物、溶剂化物、代谢产物或前药的药物制剂在制备用于调节凝血功能的药物中的用途。
根据本发明的另一方面，提供了一种2,4-二羟基-6-甲氧基苯乙酮或其药学上可接受的酯、同位素标记物、溶剂化物、代谢产物或前药、或包含其的药物组合物、或包含其的药物制剂在制备用于预防或/和治疗血栓栓塞性疾病中的用途。
根据本发明的另一方面，提供了一种2,4-二羟基-6-甲氧基苯乙酮或其药学上可接受的酯、同位素标记物、溶剂化物、代谢产物或前药、或包含其的药物组合物、或包含其的药物制剂，用于预防或/和治疗血栓栓塞性疾病。
根据本发明的另一方面，提供了一种预防或/和治疗血栓栓塞性疾病的方法，施用治疗有效量的2,4-二羟基-6-甲氧基苯乙酮或其药学上可接受的酯、同位素标记物、溶剂化物、代谢产物或前药、或包含其的药物组合物、或包含其的药物制剂。
在本发明中，术语“治疗”也包括“预防”，除非存在与此相反的具体说明。术语“治疗(的)”和“治疗(地)”应该作相应的理解，其中目的是预防或减慢(减少)不希望的生理状况、障碍或疾病，或者获得有益的或期望的临床结果。
在本发明中，术语“治疗有效量”或“有效量”是经计算以达到所需效果，即阻止、对抗、减轻、改善、预防、抑制、阻断或逆转患者的不希望的病症的预定量，如可由特定实施方式指示的。
在一种优选的实施方式中，该2,4-二羟基-6-甲氧基苯乙酮通过包括以下步骤的方法制备：
(1)取适量的艾纳香，60％～80％乙醇超声提取或回流提取1至3次，每次1至3小时，过滤合并提取液，减压浓缩至无醇味，得到第一水提液；
(2)将该第一水提液添加至大孔树脂，分别以75％～85％乙醇和约95％乙醇进行洗脱，收集约95％乙醇馏分，减压浓缩至无醇味，得到第二水提液；以及
(3)在该第二水提液中加入等体积的水，煮沸后放冷，经重结晶得到该2,4-二羟基-6-甲氧基苯乙酮。
在一种优选的实施方式中，该2,4-二羟基-6-甲氧基苯乙酮通过包括以下步骤的方法制备：
(1)取适量的艾纳香，约70％乙醇回流提取2次，每次1小时，过滤合并提取液，减压浓缩至无醇味，得到第一水提液；
(2)将该第一水提液添加至大孔树脂，分别以约80％乙醇和约95％乙醇进行洗脱，收集约95％乙醇馏分，减压浓缩至无醇味，得到第二水提液；以及
(3)在该第二水提液中加入等体积的水，煮沸后放冷，经重结晶得到该2,4-二羟基-6-甲氧基苯乙酮。
如本文所用，术语“约”是指正在使用的数字的数值的正负5％。因此，约95％意味着在90.25％—99.75％的范围内。
在一种优选的实施方式中，艾纳香与60％～80％乙醇的质量与体积之比为1:10至1:14。
在一种优选的实施方式中，艾纳香与60％～80％乙醇的质量与体积之比为约1:12。
在一种优选的实施方式中，艾纳香与第一水提液的质量与体积之比为1:1.5至1:2.5。
在一种优选的实施方式中，艾纳香与第一水提液的质量与体积之比为约1:2。
在一种优选的实施方式中，艾纳香与第二水提液的质量与体积之比为1:0.8至1:1.2。
在一种优选的实施方式中，艾纳香与第二水提液的质量与体积之比为约1:1。
在一种优选的实施方式中，该调节凝血功能的药物是抗凝血药物和/或抗血小板药物。
在一种优选的实施方式中，该调节包括：抑制血小板聚集功能、抑制血小板释放ATP和/或延长出血时间。
在一种优选的实施方式中，该血小板聚集是凝血酶或胶原诱导的血小板聚集。
在一种优选的实施方式中，该血小板释放ATP是凝血酶或胶原诱导的血小板释放ATP。
在一种优选的实施方式中，该出血时间是切除鼠尾所引起的出血时间。
在一种优选的实施方式中，该2,4-二羟基-6-甲氧基苯乙酮通过对血小板致密颗粒释放的抑制实现该抑制血小板聚集功能。
在一种优选的实施方式中，该药物组合物进一步包含其它抗凝血药物和/或抗血小板药物。
在一种优选的实施方式中，该其它抗凝血药物和/或抗血小板药物选自阿司匹林、水蛭素、波立维、华法林、双嘧达莫、氯吡格雷、阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班、达比加群和肝素中的一种或多种。
其中，阿司匹林对血小板聚集有抑制作用，能阻止血栓形成，临床上用于预防短暂脑缺血发作、心肌梗死、人工心脏瓣膜和静脉瘘或其他手术后血栓的形成。
其中，水蛭素具有极强的抑制凝血作用和抗血栓形成作用，在临床治疗和预防各种血栓形成方面有着广阔的应用前景。
其中，波立维能够有效的抑制血小板聚集，主要用于治疗动脉粥样硬化以及各种心脑血管疾病。
其中，华法林为间接作用的香豆素类口服抗凝药，通过抑制维生素K在肝脏细胞内合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，从而发挥抗凝作用，主要用于防治血栓栓塞性疾病。
其中，双嘧达莫早年曾是治疗冠心病的常用药物，现已少用作抗心肌缺血，其抗血小板聚集作用可用于心脏手术或瓣膜置换术，可减少血栓栓塞的形成。
其中，氯吡格雷是抑制血小板聚集的药物，其用于预防和治疗因血小板高聚集引起的心、脑及其他动脉循环障碍疾病，如近期发作的脑卒中、心肌梗死和确诊的外周动脉疾病。
其中，阿哌沙班临床上用于髋关节或膝关节择期置换术的成年患者，预防静脉血栓栓塞事件(VTE)。
其中，利伐沙班是一种口服，具有生物利用度的Xa因子抑制剂，其选择性地阻断Xa因子的活性位点，且不需要辅因子(例如抗凝血酶Ⅲ)以发挥活性。通过内源性及外源性途径活化X因子为Xa因子(FXa)，在凝血级联反应中发挥重要作用。
其中，依度沙班具有抗凝的作用，主要用于非瓣膜病房颤患者的卒中预防和髋关节、膝关节置换术、髋关节骨折手术后静脉血栓栓塞的预防。
其中，达比加群酯用于预防非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞。达比加群酯可提供有效的、可预测的、稳定的抗凝效果，同时较少发生药物相互作用，无药物食物相互作用，无需常规进行凝血功能监测或剂量调整。
其中，肝素作为一种抗凝剂，是由二种多糖交替连接而成的多聚体，在体内外都有抗凝血作用。临床上主要用于血栓栓塞性疾病、心肌梗死、心血管手术、心脏导管检查、体外循环、血液透析等。
在一种优选的实施方式中，该药物制剂进一步包含药学上可接受的药用辅料。
在一种优选的实施方式中，该药用辅料选自稀释剂、抗氧剂、促溶剂和稳定剂中的一种或多种。
其中，稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉、糖精中的至少一种。
其中，抗氧剂选自VC、VE、安息香酸、枸橼酸及其盐、山梨酸、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠中的至少一种。
其中，促溶剂包括1-4％吐温80、丙二醇或碳酸氢钠。
其中，稳定剂选自以下中的一种或多种：羧甲基纤维钠、山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素和硬脂酸铝凝胶。
在本领域技术人员的理解范围内，所提及的辅料仅具有说明性特性且并不旨在具有限制性特性。
需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本发明。
以下结合具体实施例对本发明作进一步详细描述，这些实施例不能理解为限制本发明所要求保护的范围。
实施例
制备实施例一
取艾纳香药材5Kg，加70％乙醇60L回流提取2次，每次1小时，过滤，合并提取液，减压浓缩至无醇味，加水稀释至10L，加至大孔树脂柱上，分别以80％乙醇和95％乙醇洗脱30L，收集95％乙醇流分，回收乙醇至5L，再加入5L水，煮沸后，放冷，重结晶，得到2,4-二羟基-6-甲氧基苯乙酮(DMB)23g。
制备实施例二
取艾纳香药材5Kg，加60％乙醇50L回流提取2次，每次2小时，过滤，合并提取液，减压浓缩至无醇味，加水稀释至10L，加至大孔树脂柱上，分别以75％乙醇和95％乙醇洗脱30L，收集95％乙醇流分，回收乙醇至5L，再加入5L水，煮沸后，放冷，重结晶，得到2,4-二羟基-6-甲氧基苯乙酮(DMB)19g。
制备实施例三
取艾纳香药材5Kg，加80％乙醇70L回流提取3次，每次1小时，过滤，合并提取液，减压浓缩至无醇味，加水稀释至10L，加至大孔树脂柱上，分别以85％乙醇和95％乙醇洗脱30L，收集95％乙醇流分，回收乙醇至5L，再加入5L水，煮沸后，放冷，重结晶，得到2,4-二羟基-6-甲氧基苯乙酮(DMB)18g。
2,4-二羟基-6-甲氧基苯乙酮(DMB)的结构式、物理性状、氢谱和碳谱数据：
2,4-二羟基-6-甲氧基苯乙酮(DMB)的结构式
白色针晶(乙酸乙酯)，熔点：190-192℃。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：13.79(1H,s,2-OH),10.60(1H,s,4-OH),5.97(1H,d,J＝2.4Hz,H-3),5.86(1H,d,J＝2.4Hz,H-5),3.82(3H,s,6-OCH3),2.51(3H,s,-CH3)。
13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)：104.5(C-1),165.0(C-2),95.5(C-3),166.1(C-4),91.2(C-5),163.3(C-6),55.7(OCH3),32.4(CH3),202.1(C＝O)。
药理活性评价
1实验材料
1.1实验药物
阿司匹林片(山东新华制药股份有限公司，批号：2011211)；DMB由发明人按照前述方法制备得到。
1.2实验动物
SPF级雄性Sprague Dawley(SD)大鼠，4周龄，体重80～100g，由遵义医科大学医学实验动物中心提供，动物合格证号：SYXK(黔)2021-0003。
1.3主要试剂
大鼠凝血酶(TM)ELISA试剂盒(上海酶联生物科技有限公司)；改良台式液(上海源叶生物科技有限公司)；凝血酶(上海源叶生物科技有限公司)；CGS缓冲液(上海远慕生物科技有限公司)
1.4主要仪器
SEL-96酶标仪(上海精密仪器仪表有限公司)
2实验方法与结果
活性实施例1：化合物DMB对血小板释放ATP的调节作用
取SD大鼠，腹腔注射戊巴比妥钠(40mg/kg)麻醉，从腹主动脉取血至含枸橼酸钠的抗凝真空采血管中。在室温下200×g的转速，离心10分钟，取上层血浆，在室温1000×g的转速，再次离心10分钟，弃去上清，得到血小板。再加入等体积的CGS缓冲液(含18.3mM枸橼酸钠、1.7mM枸橼酸、120mM氯化钠、10mM葡萄糖、2μN的前列腺素E1)重悬血小板，在室温下1000×g的转速，离心10分钟，弃去上清，并重复操作一次。利用改良台式液(含137mM氯化钠、2.9mM氯化钾、12mM碳酸氢钠、0.34mM磷酸氢二钠、5mM 4-羟乙基哌嗪乙磺酸、5mM葡萄糖、1mM氯化钙、1mM氯化镁)重悬血小板，并调整血小板浓度至2×107/ml。然后将血小板悬液接种至96孔板中，100μl/孔，加入25μl改良台式液配制的梯度稀释的DMB，37℃孵育10分钟。加入25μl凝血酶至终浓度0.1U/ml或I型胶原至终浓度20μg/ml，37℃孵育20分钟。最后加入50μl荧光素酶工作液(含5μg/ml萤火虫荧光素酶、1mM荧光素、60μM辅酶A、4mM二硫苏糖醇、0.12％的卵清蛋白)，混匀后，在室温下孵育5分钟，利用酶标仪进行测定，并计算DMB对血小板释放ATP的半数抑制浓度(IC50)。
结果显示DMB对凝血酶或胶原诱导的血小板释放ATP具有很强的抑制作用，其半数抑制浓度(IC50)如图1所示(平均值±标准差，n＝3)，表明DMB具有抑制血小板释放ATP的作用。
活性实施例2：化合物DMB对血小板聚集的抑制作用测定
取SD大鼠，腹腔注射戊巴比妥钠(40mg/kg)麻醉，从腹主动脉取血至含枸橼酸钠的抗凝真空采血管中。在室温下200×g的转速，离心10分钟，取上层血浆200μl至血小板聚集测定管中，加入25μl改良台式液配制的终浓度5、10、20μM的DMB，37℃下孵育10分钟，然后加入25μl I型胶原至终浓度5μg/ml，启动血小板聚集测定，测定时间5分钟。另外取部分上层血浆在室温下1000×g的转速，离心10分钟，弃去上清。再加入等体积CGS缓冲液重悬血小板，在室温下1000×g的转速，离心10分钟，弃去上清，并重复操作一次，再用等体积含50μg/ml纤维蛋白原的改良台式液重悬血小板。取200μl血小板悬液至血小板聚集测定管中，加入25μl改良台式液配制的终浓度5、10、20μM的DMB，37℃下孵育10分钟，再加入25μl凝血酶至终浓度0.5U/ml，启动血小板聚集测定，测定时间5分钟。根据两种测定条件下血小板聚集120秒时的聚集率，计算DMB对血小板聚集的抑制率。
结果显示DMB对具有显著的抑制血小板聚集作用(*P＜0.05)，具体抑制率如图2所示。DMB对血小板聚集的抑制作用和对ATP释放抑制作用活性保持一致，表明DMB可能是通过对血小板致密颗粒释放的抑制实现抑制血小板聚集作用的。
活性实施例3：DMB对小鼠出血时间的影响
取雄性ICR小鼠40只，适应性饲养3天后，随机平均分为8组，对照组、阳性药阿司匹林200mg/kg组、DMB高(200mg/kg)、中(100mg/kg)、低(50mg/kg)剂量组。利用0.5％羧甲基纤维素钠水溶液将阿司匹林、DMB配制为混悬液，然后灌胃给予各给药组小鼠相应剂量的阿司匹林、DMB，对照组给予等体积0.5％羧甲基纤维素钠水溶液。给药3小时后，切除小鼠鼠尾，并将鼠尾放人预先装有4ml 37℃生理盐水的5ml离心管中，观察并记录出血时间。
结果显示灌胃给予小鼠DMB后出血时间较对照组显著延长(*P＜0.05)，DMB高、中剂量组的出血时间显著大于阳性对照(阿司匹林)组(#P＜0.05)，具体如图3所示。结果表明DMB具有较强的体内抗凝血活性，且其抗凝活性强于阿司匹林，具有开发为抗血栓药物的潜力。
以上所述的仅是本发明的实施例，方案中公知的具体结构及特性等常识在此未作过多描述。应当指出，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明的前提下，还可以作出若干变形和改进，这些也应该视为本发明的保护范围，这些都不会影响本发明实施的效果和专利的实用性。本发明要求的保护范围应当以其权利要求的内容为准，说明书中的具体实施方式等记载可以用于解释权利要求的内容。
以上对本发明实施例进行了详细介绍，本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明仅用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。同时，本领域技术人员依据本发明的思想，基于本发明的具体实施方式及应用范围上做出的改变或变形之处，都属于本发明保护的范围。综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。

Claims (15)

1.2,4-二羟基-6-甲氧基苯乙酮在制备用于调节凝血功能的药物中的用途，其特征在于，所述调节为抑制血小板聚集功能、抑制血小板释放ATP和/或延长出血时间。
2.一种包含2,4-二羟基-6-甲氧基苯乙酮的药物组合物在制备用于调节凝血功能的药物中的用途，其特征在于，所述调节为抑制血小板聚集功能、抑制血小板释放ATP和/或延长出血时间。
3.一种包含2,4-二羟基-6-甲氧基苯乙酮的药物制剂在制备用于调节凝血功能的药物中的用途，其特征在于，所述调节为抑制血小板聚集功能、抑制血小板释放ATP和/或延长出血时间。
4.2,4-二羟基-6-甲氧基苯乙酮、或包含其的药物组合物、或包含其的药物制剂在制备用于预防或/和治疗血栓栓塞性疾病的药物中的用途。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的用途，其特征在于，所述2,4-二羟基-6-甲氧基苯乙酮通过包括以下步骤的方法制备：
（1）取适量的艾纳香，60%~80%乙醇超声提取或回流提取1至3次，每次1至3小时，过滤合并提取液，减压浓缩至无醇味，得到第一水提液；
（2）将所述第一水提液添加至大孔树脂，分别以75%~85%乙醇和95%乙醇进行洗脱，收集95%乙醇馏分，减压浓缩至无醇味，得到第二水提液；以及
（3）在所述第二水提液中加入等体积的水，煮沸后放冷，经重结晶得到所述2,4-二羟基-6-甲氧基苯乙酮。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，所述2,4-二羟基-6-甲氧基苯乙酮通过包括以下步骤的方法制备：
（1）取适量的艾纳香，70%乙醇回流提取2次，每次1小时，过滤合并提取液，减压浓缩至无醇味，得到第一水提液；
（2）将所述第一水提液添加至大孔树脂，分别以80%乙醇和95%乙醇进行洗脱，收集95%乙醇馏分，减压浓缩至无醇味，得到第二水提液；以及
（3）在所述第二水提液中加入等体积的水，煮沸后放冷，经重结晶得到所述2,4-二羟基-6-甲氧基苯乙酮。
7.根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其特征在于，所述调节凝血功能的药物是抗凝血药物和/或抗血小板药物。
8.根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其特征在于，所述血小板聚集是凝血酶或胶原诱导的血小板聚集。
9.根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其特征在于，所述血小板释放ATP是凝血酶或胶原诱导的血小板释放ATP。
10.根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其特征在于，所述出血时间是切除鼠尾所引起的出血时间。
11.根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其特征在于，所述2,4-二羟基-6-甲氧基苯乙酮通过对血小板致密颗粒释放的抑制实现所述抑制血小板聚集功能。
12.根据权利要求2或4所述的用途，其特征在于，所述药物组合物进一步包含其它抗凝血药物和/或抗血小板药物。
13.根据权利要求12所述的用途，其特征在于，所述其它抗凝血药物和/或抗血小板药物选自阿司匹林、水蛭素、波立维、华法林、双嘧达莫、氯吡格雷、阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班、达比加群酯和肝素中的一种或多种。
14.根据权利要求3或4所述的用途，其特征在于，所述药物制剂进一步包含药学上可接受的药用辅料。
15.根据权利要求14所述的用途，其特征在于，所述药用辅料选自稀释剂、抗氧剂、促溶剂和稳定剂中的一种或多种。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106822090A (zh) * 2017-02-09 2017-06-13 中国科学院昆明动物研究所 3,4,7‑三羟基异黄酮或3‑甲氧基大豆素在制备抑制血小板聚集和血栓药物中的应用
CN111323508A (zh) * 2020-03-23 2020-06-23 遵义医科大学 2,4-二羟基-6-甲氧基苯乙酮的含量测定方法
CN113082068A (zh) * 2021-05-13 2021-07-09 广西壮族自治区食品药品检验所 滇桂艾纳香活性提取物的提取方法及其在制备治疗功能失调性子宫出血的药物中的应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106822090A (zh) * 2017-02-09 2017-06-13 中国科学院昆明动物研究所 3,4,7‑三羟基异黄酮或3‑甲氧基大豆素在制备抑制血小板聚集和血栓药物中的应用
CN111323508A (zh) * 2020-03-23 2020-06-23 遵义医科大学 2,4-二羟基-6-甲氧基苯乙酮的含量测定方法
CN113082068A (zh) * 2021-05-13 2021-07-09 广西壮族自治区食品药品检验所 滇桂艾纳香活性提取物的提取方法及其在制备治疗功能失调性子宫出血的药物中的应用

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Blumea balsamifera—A Phytochemical and Pharmacological Review;Yuxin Pang等;《Molecules》;20140703;第19卷;第9453-9477页 *
ThromboxaneA2 ReceptorAntagonismby Flavonoids:Structure ActivityRelationships;LEYRE NAVARRO-N ´ UN ˜EZ等;《J.Agric.FoodChem.》;20090130;第57卷;第1589-1594页 *
艾纳香化学成分的研究;谭道鹏等;《天然产物研究与开发》;20121231;第24卷;第718-721页 *

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