CN115361962A - 用于预防或治疗肝脏疾病和改善肝功能的包含胎盘提取物的组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于预防或治疗肝脏疾病和改善肝功能的包含胎盘提取物的组合物。更具体地，通过包含胎盘提取物，本发明使与脂肪肝相关的脂肪蓄积减少并且使血清AST活性和ALT活性降低，从而可以表现出对例如非酒精性脂肪肝或酒精性脂肪肝等脂肪肝疾病的预防效果或治疗效果，并且可以表现出改善肝脏健康的效果。
Description
技术领域
本发明涉及用于预防或治疗肝脏疾病和用于改善肝功能的组合物。
背景技术
非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)被定义为在没有过量的酒精或药物诱导脂肪肝的情况下作为中性脂肪的甘油三酯在肝细胞中的蓄积。非酒精性脂肪肝疾病由于与现代人的高脂肪和高碳水化合物摄入相关的营养过剩而继续增多。据报道80％患有非酒精性脂肪肝疾病的成年人发展为代谢性疾病例如胰岛素抵抗性糖尿病和心脏病等。
非酒精性脂肪肝疾病是指广泛范围的肝脏疾病，包括非酒精性单纯性脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和进展为与非酒精性脂肪肝相关的肝硬化的其它肝脏疾病。在病理上，如果长期不注意，例如非酒精性单纯性脂肪变性和伴有炎症的非酒精性脂肪性肝炎等非酒精性脂肪肝疾病可能会进展为严重的肝脏疾病例如肝炎、肝纤维化或肝硬化等。非酒精性脂肪肝疾病的特征在于在肝细胞中具有脂肪蓄积(脂肪浸润)。非酒精性单纯性脂肪变性可能会进展为非酒精性脂肪性肝炎。非酒精性脂肪性肝炎中的脂肪蓄积与不同程度的肝脏炎症和瘢痕形成相关，并且在很多情况下与胰岛素抵抗、血脂异常和高血压相关。
非酒精性脂肪性肝炎的发病机理已由二次打击假说(two-hit hypothesis)解释。首先，发生肝脏组织中的脂肪蓄积，然后，当肝脏组织中的脂肪蓄积变得严重时，发生炎症反应，这导致脂肪过氧化反应和炎症的加剧。虽然患有非酒精性脂肪性肝炎的患者的数量正在迅速增加，但是尚不存在优异的非酒精性脂肪性肝炎的治疗剂(therapeutic agent)。由于非酒精性脂肪性肝炎患者的数量随着肥胖人群的增加而增加，因此非酒精性脂肪性肝炎治疗药(therapeutics)市场已发展为巨大的市场规模。此外，由于公开了非酒精性脂肪性肝炎的发病原因和机理，因此目前关注非酒精性脂肪性肝炎的治疗药的开发。然而，非酒精性脂肪性肝炎的安全且长期给药可行的治疗药的开发仍处在微不足道的水平。通常，对于非酒精性单纯性脂肪变性或非酒精性脂肪性肝炎的治疗，使用抗肥胖药物、胰岛素抵抗药物、高脂血症药物、保肝药剂和抗氧化剂等。然而，这些药物用作症状改善剂而不是用作非酒精性单纯性脂肪变性或非酒精性脂肪性肝炎的必需治疗药，并且在长期服用时涉及副作用。因此，对于新的治疗性组合物的开发存在不断增长的需求，所述治疗性组合物更安全并且可以长期服用，最终适合于治疗作为慢性疾病的非酒精性单纯性脂肪变性或非酒精性脂肪性肝炎。
特别地，虽然非酒精性单纯性脂肪变性和非酒精性脂肪性肝炎的患病率在韩国很高，但是用于预防、改善、缓解或治疗非酒精性单纯性脂肪变性或非酒精性脂肪性肝炎的药物开发实质上处于低水平。考虑到这些问题，正在继续进行使用天然产物的、针对非酒精性单纯性脂肪变性或非酒精性脂肪性肝炎的研究。在由这些天然产物制成的非酒精性单纯性脂肪肝治疗剂和非酒精性脂肪性肝炎治疗剂的情况下，由于天然提取物中的活性成分的含量少，因此为了获得对非酒精性单纯性脂肪肝或非酒精性脂肪性肝炎的治疗效果，需要使用较大的量。事实上，大多数上述治疗剂仅以它们使用天然成分来营销。对于非酒精性单纯性脂肪肝或非酒精性脂肪性肝炎的治疗的实际功效，需要更多的科学研究。
另一方面，人胎盘提取物(HPE)包含各种生长因子、细胞因子和其它生理学活性物质，并且广泛地用于减轻疲劳、抗氧化等(Lee KK等人，Evid Based ComplementAlternat.Med.，2012卷，(2012)第130875页)。然而，尽管对人胎盘提取物很感兴趣，但是尚未充分研究人胎盘提取物的功能。
发明内容
发明要解决的问题
本发明的目的在于提供用于预防或治疗脂肪肝疾病的药物组合物。
本发明的另一目的在于提供用于改善肝脏健康的食品组合物。
用于解决问题的方案
1.一种用于预防或治疗脂肪肝疾病的药物组合物，其包含胎盘提取物。
2.根据上述1的药物组合物，其中胎盘提取物为人胎盘提取物。
3.根据上述1的药物组合物，其中胎盘提取物通过用胃蛋白酶和盐酸处理胎盘来获得。
4.根据上述3的药物组合物，其中通过丙酮处理使胎盘脱脂。
5.根据上述3的药物组合物，其中，在上述使用胃蛋白酶和盐酸的处理之后，通过借助阴离子交换色谱纯化一次以上来获得胎盘提取物。
6.根据上述5的药物组合物，其中阴离子交换色谱树脂的官能团选自由Q、QAE、TEAE和DEAE组成的组。
7.根据上述6的药物组合物，其中阴离子交换色谱通过使用选自由交联琼脂糖柱、聚甲基丙烯酸酯系树脂柱、水凝胶柱和交联聚甲基丙烯酸酯系树脂柱组成的组中的柱来进行。
8.根据上述1的药物组合物，其中药物组合物通过静脉内(IV)注射、皮下(SC)注射和肌内(IM)注射中的任意一种以上的给药方法来给药。
9.根据上述1的药物组合物，其中脂肪肝疾病包括非酒精性脂肪肝疾病或酒精性脂肪肝疾病。
发明的效果
本发明的药物组合物使与脂肪肝相关的脂肪蓄积减少并且使血清的AST水平和ALT水平降低，因此，可以表现出预防或治疗例如非酒精性脂肪肝和酒精性脂肪肝等脂肪肝疾病的效果，并且可以显示改善肝脏健康的效果。
附图说明
图1为示出根据实施方案的制备胎盘提取物的过程的流程图。
图2示出通过LipidGreen2染色来确认当用不同浓度下的胎盘提取物处理他莫昔芬诱导的非酒精性脂肪肝疾病模型时肝脏组织中的脂肪蓄积程度降低的热图结果。
图3示出确认当用不同浓度下的胎盘提取物处理他莫昔芬诱导的非酒精性脂肪肝疾病模型时肝脏组织中的脂肪蓄积程度降低的定量分析结果。
图4示出确认当用胎盘提取物处理高脂肪饮食小鼠模型时AST改变的实验结果。
图5示出确认当用胎盘提取物处理高脂肪饮食小鼠模型时ALT改变的实验结果。
具体实施方式
本发明提供用于预防或治疗非酒精性脂肪肝疾病的药物组合物，其包含胎盘提取物。
术语“胎盘提取物”是指从人或动物的胎盘获得的提取物。可以通过使用酸和/或酶处理从人或动物提供的胎盘来获得提取物。此时，动物可以包括哺乳动物，并且具体为人、牛、马、羊或猪等。
术语“胎盘”是指在妊娠期间产生的器官，其将来自母体的营养物质和酶供给至胎儿，将来自胎儿的废物和二氧化碳排出至母体，防止活体中的作为异物的病原体或药物转移至胎儿，并且具有胎儿内分泌调节功能。
胎盘包含氨基酸、蛋白质、糖、核酸、脂质、矿物质、酶和激素等。在这一点上，氨基酸可以包括例如天冬氨酸、谷氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、蛋氨酸、组氨酸等。蛋白质和酶可以包括例如白蛋白、球蛋白、酸性和碱性磷酸酶、透明质酸酶等。糖可以包括例如葡萄糖、半乳糖、核糖等。核酸可以包括例如尿嘧啶、黄嘌呤、次黄嘌呤等。此外，脂质可以包括例如月桂酸、棕榈酸、亚油酸等。矿物质可以包括Na、K、Ca、P、Fe、Cl等，而激素可以包括促性腺激素、催乳素、类固醇激素等。
可以通过用酶和/或酸处理胎盘来获得胎盘提取物。
根据实施方案，可以通过用胃蛋白酶和盐酸处理胎盘来获得胎盘提取物。
可以通过用胃蛋白酶和盐酸处理胎盘、然后通过色谱纯化一次以上来获得胎盘提取物。
可以有效地获得通过色谱纯化制备的胎盘提取物，其与在不进行色谱纯化的情况下获得的胎盘提取物相比具有减少的杂质。
本文中使用的色谱可以为阴离子交换色谱或阳离子交换色谱，但是不限于此。
根据实施方案，色谱可以为阴离子交换色谱。
阴离子交换色谱树脂的官能团可以选自由Q、QAE、TEAE和DEAE组成的组。
阴离子交换色谱可以通过使用选自由交联琼脂糖柱、聚甲基丙烯酸酯系树脂柱、水凝胶柱和交联聚甲基丙烯酸酯系树脂柱组成的组中的柱来进行。
胎盘可以是脱脂的。根据实施方案，用酶和/或酸处理的胎盘可以通过丙酮处理来脱脂。
可以将胎盘制备为磨碎的形式。可以通过根据任何本领域技术人员可应用的方法将从人或动物提供的胎盘精细地切碎或研磨来获得磨碎的胎盘。
脂肪肝疾病是指脂肪以肝脏重量的约5％以上的含量沉积在肝脏中的疾病，并且可以包括由于非酒精性原因导致的非酒精性脂肪肝疾病或由于酒精性原因导致的酒精性脂肪肝疾病。
非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)为涉及如下医学观点的疾病：在没有明显酒精摄入、给予引起脂肪肝的药物、由于其它伴随原因导致的肝脏疾病等的情况下，根据放射成像试验或活组织检查，脂肪在肝脏中沉积。
非酒精性脂肪肝疾病可以包括例如非酒精性脂肪变性、非酒精性单纯性脂肪变性疾病、非酒精性营养性脂肪肝疾病、非酒精性饥饿性脂肪肝疾病、非酒精性肥胖性脂肪肝疾病、非酒精性糖尿病性脂肪肝疾病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性肝硬化(nonalcoholic hepatocirrhosis)、非酒精性肝纤维化、或非酒精性肝硬化(nonalcoholicliver cirrhosis)等，但是不限于此。
术语“治疗”是指改善或有益地改变疑似患有脂肪肝和/或受脂肪肝影响的个体的症状的任何行动。
术语“预防”是指抑制或延迟脂肪肝的任何行动。
根据本发明的实施方案，对肝脏疾病模型进行使用胎盘提取物的肝脏疾病预防和治疗效果的观察。根据本发明的实施方案，通过用胎盘提取物处理脂肪肝动物模型来确认肝功能改善活性。
本发明的药物组合物可以以基于组合物的总体积为0.01体积％至1体积％(“vol.％”)(v/v)的量包含胎盘提取物。
本发明的药物组合物可以以基于组合物的总体积为0.01体积％至1体积％、0.01体积％至0.9体积％、0.01体积％至0.8体积％、0.01体积％至0.7体积％、0.01体积％至0.6体积％、0.01体积％至0.5体积％、0.01体积％至0.4体积％、0.01体积％至0.3体积％、0.01体积％至0.2体积％、或0.01体积％至0.1体积％(v/v)的量包含胎盘提取物。
当药物组合物包含过量的胎盘提取物时，细胞毒性出现并且可能会造成使用药物组合物时的困难。另一方面，当药物组合物包含微量的胎盘提取物时，可能无法获得期望的医疗效果。
根据本发明的药物组合物的制剂可以具有注射剂或皮肤施用剂的形式，例如，选自由注射剂、微针(micro-needle)、滚针(roller)、口服片剂、口服胶囊剂和口服颗粒剂及其组合组成的组中的任何形式。
根据本发明的药物组合物的给药途径可以包括口服、静脉内、肌内、动脉内、髓内、硬膜内、心脏内、经皮、皮下、腹膜内、鼻内、经肠、局部、舌下或直肠内途径，但是不限于此。
本发明的药物组合物可以口服或肠胃外给药，并且，在肠胃外给药的情况下，可以选择皮肤施用或者腹膜内注射法、直肠内注射法、皮下注射法、静脉内注射法、肌内注射法或胸腔内注射法用于给药。
本发明的药物组合物可以以每天1至10mL的剂量给药。例如，该组合物可以以每天1至10mL、1至8mL、1至6mL、1至4mL或1至2mL的剂量体内给药。
本发明的药物组合物可以每日一次、每日两次、每日三次、每日四次或者更频繁地给药。
此外，本发明提供用于改善肝脏健康的食品组合物，其包含胎盘提取物。
上文已经描述了胎盘提取物的含量，因此将不再详细描述。
根据本发明的食品组合物可以具有选自由功能性食品、营养补充剂、保健食品、食品添加剂、牲畜饲料及其组合组成的组中的任何制剂。
本发明的食品组合物可以以基于组合物的总体积为0.01体积％至1体积％(v/v)的量包含胎盘提取物。
本发明的食品组合物可以以基于组合物的总体积为0.01体积％至1体积％、0.01体积％至0.9体积％、0.01体积％至0.8体积％、0.01体积％至0.7体积％、0.01体积％至0.6体积％、0.01体积％至0.5体积％、0.01体积％至0.4体积％、0.01体积％至0.3体积％、0.01体积％至0.2体积％、或0.01体积％至0.1体积％(v/v)的量包含胎盘提取物。
当食品组合物包含过量的胎盘提取物时，细胞毒性出现并且可能会造成使用食品组合物时的困难。另一方面，当食品组合物包含微量的胎盘提取物时，可能无法获得肝脏健康改善效果。
下文中，将通过以下实施例的方式更详细地描述本发明。然而，仅为了说明性目的而提出以下实施例，并且本发明的范围不特别限于此。
实施例1.胎盘提取物的制备
在用丙酮使胎盘脱脂之后，通过胃蛋白酶和盐酸处理使胎盘充分地水解以防止产生不完全水解产物，由此制备胎盘提取物(参见图1)。此外，通过阴离子交换色谱来纯化胎盘提取物。本过程为处理胎盘以制备胎盘水解产物的方法的一个实例，因此，制备胎盘水解产物的方法不特别限于此。
实验例1.确认胎盘提取物在非酒精性脂肪变性斑马鱼模型中的脂肪肝尺寸缩小
效果
1.实验过程
为了研究通过胎盘提取物使肝脏组织中的脂肪蓄积减少的效果，使用具有他莫昔芬诱导的非酒精性脂肪变性的斑马鱼模型来确认医疗效果。将受精后第5天的斑马鱼胚胎分配在24孔板中，每孔5至7个，然后将5μM他莫昔芬与在0.06％海盐溶液中稀释至适当浓度后的胎盘提取物组合。在用浓度为1％以上的本发明的胎盘提取物处理斑马鱼的情况下，可以看出斑马鱼个体没有存活而是死亡。因此，分别使用本发明的产品在0.05％、0.1％和0.5％的浓度区间进行本实验。在处理24小时之后(受精后第6天)，用5μM LipidGreen 2溶液替换该产品，然后在遮光条件下进行反应30分钟。在用三卡因麻醉斑马鱼胚胎之后，将胚胎固定至3％甲基纤维素中，并且借助荧光显微镜对肝脏部分的染色程度进行成像。此外，通过Gen5(BioTek)程序对荧光染色的肝脏的面积和荧光强度进行定量分析。此外，使用Image J(NIH)程序中的编辑LUT(edit LUT)功能来进行热图图像转换。
2.实验结果
图2示出完成脂肪染色后、受精后第6天斑马鱼的肝脏区域。
图2中的上面一行的图像(黑/白图像)为通过GFP滤光器(469nm和525nm)获得的图像，其意味着脂肪蓄积朝向白色侧增加。各图像中的虚线部分意指斑马鱼的肝脏部分。根据图2中的上面一行，可以确认到通过他莫昔芬(图2中，他莫昔芬+0％胎盘提取物)使脂肪变性累积。此外，图2中的下面一行的图像(从蓝色至红色表示的图像)为通过ImageJ程序转化为热图形式的图像，从而更容易显示上面一行的图像的荧光程度。肝脏部分中接近红色的部分表示脂肪肝。
图3为示出图2的结果的图，其中统计显著性定义为*p≤0.05，**p≤0.01和***p≤0.001。
虽然正常个体(DMSO处理组)与脂肪变性个体(他莫昔芬处理组)之间在肝脏尺寸方面不存在差异，但是对表示脂肪蓄积的荧光强度进行定量，所述荧光强度在脂肪变性个体(他莫昔芬处理组)中比正常个体(DMSO处理组)高约2倍(参见图3左侧)。
作为研究本发明的胎盘提取物在斑马鱼脂肪变性模型中的脂肪抑制功效的结果，在肝脏尺寸方面差异很小。然而，关于表示脂肪蓄积的荧光强度，可以确认到用浓度为0.05％至0.1％的本发明的胎盘提取物处理(他莫昔芬+0.05％或0.1％胎盘提取物处理)的模型显示降低至脂肪变性模型(他莫昔芬处理组)的约60％的荧光强度。因此，可以确认到浓度在以上范围内的胎盘提取物可以表现出抑制脂肪变性模型的脂肪蓄积的医疗功效。
实验例2.确认在高脂肪饮食小鼠模型中的ALT和AST降低效果
1.实验过程
在本实验中，用正常脂肪饮食和高脂肪饮食饲喂6周龄的雄性C57BL/6J小鼠。将用于实验的小鼠随机分组，每组6只小鼠。然后，将高脂肪饮食组进一步分别分为盐水给药组、胎盘提取物(Laennec，1.8mL/kg)给药组、二甲双胍(300mg/kg)给药组。对盐水给药组和胎盘提取物给药组进行静脉内(IV)注射法，而对二甲双胍给药组进行口服给药(PO)法21天。此时，本文中使用的二甲双胍作为抗糖尿病药剂而广为人知，并且在本文中用作阳性对照来抑制肝脏组织中的脂肪蓄积。将终止实验的小鼠禁食16小时，然后用CO2气体麻醉，然后从腹主动脉采血。将血液在室温下静置1小时，然后在3000rpm和4℃下离心10分钟以获得血清。将采集的血清储存在-70℃下直至分析，并且使用自动生化分析仪来分析天冬氨酸转氨酶(AST)和丙氨酸转氨酶(ALT)。此时测得的天冬氨酸转氨酶(AST)和丙氨酸转氨酶(ALT)为对于肝脏损伤和肝脏毒性有用的生物标志物。因此，为了确认根据本发明的胎盘提取物的肝脏损伤改善效果，测量AST水平和ALT水平。
2.实验结果
在饲喂高脂肪饮食的小鼠中，AST酶和ALT酶的水平显著增加。在对饲喂高脂肪饮食的小鼠给予本发明的胎盘提取物的情况下，确认到AST酶和ALT酶的水平显著地受到抑制。另一方面，对于作为阳性对照的二甲双胍的给药，血液中的AST水平与高脂肪饮食组(盐水给药)没有实质不同，而是确认到仅ALT水平受到显著抑制(参见图4和图5)。因此，作为通过使用血液生化评价来观察胎盘提取物在脂肪变性模型中的功效的结果，发现其对于抑制由于脂肪变性导致的肝脏损伤是有效的，由此确认到与作为阳性对照的二甲双胍给药组相比更高水平的医疗效果。
Claims (9)
1.一种用于预防或治疗脂肪肝疾病的药物组合物，其包含胎盘提取物。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述胎盘提取物从人的胎盘中获得。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述胎盘提取物通过用胃蛋白酶和盐酸处理胎盘来获得。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中通过丙酮处理使所述胎盘脱脂。
5.根据权利要求3所述的药物组合物，其中在上述使用胃蛋白酶和盐酸的处理之后，通过借助阴离子交换色谱纯化一次以上来获得所述胎盘提取物。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中阴离子交换色谱树脂的官能团选自由Q、QAE、TEAE和DEAE组成的组。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述阴离子交换色谱通过使用选自由交联琼脂糖柱、聚甲基丙烯酸酯系树脂柱、水凝胶柱和交联聚甲基丙烯酸酯系树脂柱组成的组中的柱来进行。
8.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物通过静脉内(IV)注射、皮下(SC)注射和肌内(IM)注射中的任意一种以上的给药方法来给药。
9.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述脂肪肝疾病包括非酒精性脂肪肝疾病或酒精性脂肪肝疾病。
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