CN115350185B - 多潘立酮在制备治疗溃疡性结肠炎药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开多潘立酮在制备治疗溃疡性结肠炎药物中的应用，涉及药物新用途技术领域。本发明通过DSS结肠炎模型小鼠的治疗实验评价及验证了多潘立酮在治疗溃疡性结肠炎中的作用；结果表明：多潘立酮灌肠给药可以显著改善DSS模型小鼠的体重降低，疾病活动性评分增高，结肠长度缩短；缓解DSS模型小鼠的结肠组织学损伤，明显抑制炎症，延缓疾病的进展。同时，本发明公开一种治疗溃疡性结肠炎的药物，所述药物包含多潘立酮或其药学上可以接受的辅料；以期提供多潘立酮的新用途及为溃疡性结肠炎治疗提供新思路。
Description
技术领域
本发明涉及多潘立酮在制备治疗溃疡性结肠炎药物中的应用，涉及药物新用途技术领域。
背景技术
溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）是一种以黏液性血便、腹部疼痛、腹泻为主要临床表现的慢性复发性疾病，主要特征为直肠及结肠的浅表黏膜层溃疡，常伴有关节、皮肤、眼部、肝胆等部位不同程度的损害，随着病情的发展，甚至有癌变可能。有文献报道，UC患者结肠癌的发病率随病程延长而逐年增加，患者10年、20年、30年后患结肠癌的概率依次为1.6%、8.3%、18.4%；UC 对于患者一切生命活动均会产生消极作用，因此寻找高效、安全的靶向药物成为相关研究者的首要任务。目前临床上常用的治疗药物有氨基水杨酸类药物、皮质类固醇类药物、免疫抑制剂、单抗药物,如英利西单抗（infliximab，IFX）、阿达木单抗（adalimumab，ADA）和维多珠单抗（vedo-lizumab）。目前已有的药物治疗效果不佳，探究治疗溃疡性结肠炎的新药物具有重大意义。
老药新用是药物研发的常见策略，可显著缩短全新药物研发的周期，降低成本。多潘立酮（Domperidone）作为一种多巴胺D2受体的拮抗剂，不影响胃液分泌功能，不容易通过血脑屏障，安全性较高，是现阶段广泛应用于临床的促胃肠动力药物，主要用于消化不良、腹胀、嗳气、恶心、呕吐。目前未见多潘立酮用于治疗其它疾病的报道。
发明内容
本发明的目的在于，提供多潘立酮在制备治疗溃疡性结肠炎药物中的应用，提供了多潘立酮药物的新用途，同时为开发治疗溃疡性结肠炎药物提供依据。
为实现上述技术目的，达到上述技术效果，本发明是通过以下技术方案实现：
多潘立酮在制备治疗溃疡性结肠炎药物中的应用。
进一步的，所述多潘立酮在制备治疗溃疡性结肠炎药物中的应用通过DSS结肠炎模型小鼠的治疗实验评价及验证。
一种治疗溃疡性结肠炎的药物，包含多潘立酮或其药学上可以接受的辅料。
进一步的，所述治疗溃疡性结肠炎的药物中多潘立酮的含量不低于1 mg/kg，即根据治疗患者的体重配置多潘立酮的含量。
进一步的，所述治疗溃疡性结肠炎的药物为药学上可以接受的胶囊、栓剂和注射剂。
本发明的有益效果：
本发明的多潘立酮在制备治疗溃疡性结肠炎药物中的应用，本发明通过DSS结肠炎模型小鼠的治疗实验评价及验证了多潘立酮在治疗溃疡性结肠炎中的作用；
本发明通过DSS结肠炎模型小鼠给予2％ DSS自由饮水造模7天后，体重明显降低，疾病活动性评分增加，结肠长度缩短；黏膜糜烂溃疡，隐窝结构破坏，黏膜及黏膜下层多量炎症细胞的浸润，与人类溃疡性结肠炎的表现特点类似。给DSS结肠炎模型小鼠灌肠含多潘立酮的药物，操作安全，成本低廉，副作用小，连续7天，每天1次给予1 mg/kg灌肠能够明显改善DSS小鼠的大体指标，减轻组织学破坏程度，有效缓解炎症程度，延缓疾病进展；
本发明的多潘立酮在制备治疗溃疡性结肠炎药物中的应用，通过动物实验验证，可以将多潘立酮开发为治疗溃疡性结肠炎的新药物，提供了多潘立酮用于制备治疗溃疡性结肠炎药物新用途。
当然，实施本发明的任一产品并不一定需要同时达到以上所述的所有优点。
附图说明
图1为本发明实施例所述多潘立酮对DSS结肠炎小鼠体重的作用示意图；
图2为本发明实施例所述多潘立酮对DSS结肠炎小鼠疾病活动性评分（diseaseactivity score，DAI）的作用示意图；
图3为本发明实施例所述多潘立酮对DSS结肠炎小鼠结肠长度的作用示意图；
图4为本发明实施例所述多潘立酮对DSS结肠炎小鼠结肠组织形态学变化的作用图。
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将结合附图对实施例对本发明进行详细说明。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
下述实施例中所使用的多潘立酮（CAS No.:57808-66-9）。生产商Sigma，货号：D122。
下述实施例中所使用的葡聚糖硫酸钠（Dextran Sulfate Sodium，DSS）。生产商MP，货号：160110。
下述实施例中使用的DSS结肠炎小鼠模型构建方法如下：给予小鼠2% DSS自由饮水连续7天制备经典的结肠炎模型。小鼠来自首都医科大学实验动物部，选用SPF级6-8周龄C57BL/6小鼠，体重在22-25 g。所在饲养环境为12/12小时光照/黑暗，环境温度为22 ℃左右，每笼小鼠不超过5只，自由饮水摄食。所有动物实验均经过首都医科大学动物福利委员会许可，并严格按照实验动物福利的原则进行相关实验。实验期间每天观察小鼠的体重变化、粪便性状以及粪便含血情况。造模7天后取材，测量结肠长度，通过HE染色观察各组小鼠的结肠组织形态学变化。
下列实施例中使用的粪便隐血检测试剂盒为北京百奥莱博科技有限公司所生产的货号为GL1868、商品名称为粪便隐血定性检测试剂盒（邻联甲苯胺法）的试剂盒。
实施例1
多潘立酮减轻DSS结肠炎小鼠体重的降低程度
实验分组和处理
依据实验室标准方法将小鼠随机分为3组：对照组小鼠、DSS结肠炎模型组小鼠（简称模型组小鼠）、多潘立酮灌肠给药组小鼠（简称多潘立酮组小鼠）。其中对照组小鼠给予正常无菌饮水并每日灌肠一次与多潘立酮组小鼠等量的溶媒；模型组小鼠给予2% DSS自由饮水并每日灌肠一次与多潘立酮组小鼠等量的溶媒；多潘立酮组小鼠给予2% DSS自由饮水并以1mg/kg的剂量每日灌肠一次含多潘立酮的药物，连续七天。所有小鼠均在7天造模结束后取材。
实验方法
造模期间，每天固定时间记录小鼠的体重，计算小鼠每日体重相对于第0天的百分比。
结果统计
实验结果如图1所示。由图1可知，相比于第0天，各组小鼠的体重百分比，对照组小鼠体重在100%上下浮动，呈轻微增加趋势；在DSS造模第1-3天，三组小鼠的体重无差异；第4天开始，模型组小鼠的体重持续下降；第6天开始，多潘立酮组小鼠的体重才开始下降。结果提示：DSS造模后，小鼠体重明显降低，灌肠多潘立酮可以显著改善模型组小鼠体重降低的程度。n=6，Mean±SEM；* P＜0.05，** P＜0.01。
实施例2
多潘立酮降低DSS结肠炎小鼠的疾病活动性评分（disease activity score，DAI）
实验分组和处理
同样设置对照组，DSS模型组（模型组小鼠）和多潘立酮灌肠给药组（多潘立酮组小鼠）进行实验。
实验方法
造模期间，每天固定时间记录小鼠的体重下降程度、粪便性状以及直肠出血情况，参照Liu W等的方法对三个指标进行评分，三者总分之和即为小鼠的疾病活动性评分。其中直肠出血情况应用粪便隐血检测试剂盒（邻联甲苯胺法）进行测定，将各组的每只小鼠分别放入单独的粪便采集盒中，约30分钟后收集盒中新鲜粪便（模型后期时间会有所延长）；立即用棉签挑取小鼠粪便均匀涂布于预先准备好的12孔板中，孔板下方垫一张白色A4纸；滴加试剂一（邻联甲苯胺溶液）2-3滴；滴加试剂二（过氧化氢）1-2滴；观察结果（2分钟内）：如立即呈现深蓝色或者蓝绿色则记为阳性，如2分钟后仍不显蓝色则记为阴性。
结果统计
实验结果如图2所示。由图2可知，各组小鼠的疾病活动性评分，对照组小鼠体重、粪便性状以及粪便含血情况均正常；在DSS造模第1-3天，三组小鼠的疾病活动性评分无差异；第4天开始，模型组小鼠的粪便开始变软，粪便隐血阳性，疾病活动性评分逐渐升高；第5天开始，多潘立酮组小鼠的粪便性状才开始改变，疾病活动性评分逐渐升高，且明显低于模型组小鼠。结果提示：DSS造模后，小鼠疾病活动性评分增高，灌肠多潘立酮可以显著降低模型组小鼠的疾病活动性评分，延缓炎症进展。n=6，Mean±SEM；** P＜0.01。
实施例3
多潘立酮改善DSS结肠炎小鼠结肠长度的缩短
实验分组和处理
同样设置对照组，DSS模型组（模型组小鼠）和多潘立酮灌肠给药组（多潘立酮组小鼠）进行实验。
实验方法
小鼠断颈处死，迅速取出结肠（包括盲肠），置于白色A4纸上测量结肠长度（始于近端结肠止于肛门部）。
结果统计
实验结果如图3所示。由图3可知，各组小鼠的结肠长度，对照组小鼠7.87±0.17cm，模型组小鼠5.45±0.21 cm，多潘立酮组小鼠6.85±0.20 cm。结果提示：DSS造模后，小鼠结肠长度缩短，灌肠多潘立酮可以显著改善模型组小鼠结肠长度的缩短。n=6，Mean±SEM；*** P＜0.001，**** P＜0.0001。
实施例4
多潘立酮缓解DSS小鼠的结肠组织形态学变化
实验分组和处理
同样设置对照组，DSS模型组（模型组小鼠）和多潘立酮灌肠给药组（多潘立酮组小鼠）进行实验。
实验方法
小鼠断颈处死后，迅速取出结肠，剪取0.5-1 cm长度的远端结肠，注射器针头吸取PBS溶液，小心冲净肠腔内容物，滤纸吸干多余水分，置于4% 多聚甲醛（PFA）中固定，石蜡包埋切片，HE染色。石蜡切片烤片：60 ℃烤片1 h；脱蜡、水化：二甲苯Ⅰ5 min，二甲苯Ⅱ5 min，二甲苯Ⅲ5 min，无水乙醇Ⅰ5 min，无水乙醇Ⅱ5 min，95%乙醇3 min，85%乙醇3 min，75%乙醇3 min，去离子水5 min；苏木素染色：切片滴加苏木素染色液3-5 min，自来水洗去多余的染色液；盐酸酒精分色：单张切片操作，分色数秒，边分色边光镜下观察，及时自来水终止；返蓝：返蓝液返蓝，单张切片操作，返蓝数秒，及时终止；伊红染色：切片滴加伊红染色液染色5 min，自来水洗去浮色；脱水透明：梯度酒精脱水，70%乙醇3 min，85%乙醇3 min，95%乙醇3 min，无水乙醇Ⅰ5 min，无水乙醇Ⅱ5 min，无水乙醇Ⅲ5 min，二甲苯Ⅰ5 min，二甲苯Ⅱ3min；封片：中性树胶封片，通风橱自然干燥后显微镜镜检，扫片采集分析图像。每只老鼠选择三张非连续切片，每张切片随机选择三个高倍镜视野，根据Mahler M等的方法对结肠组织的上皮形态、炎症浸润以及黏膜下厚度进行组织学评分，每张切片取平均值后统计绘图。
结果统计
实验结果如图4所示。由图4A可知，对照组小鼠结肠黏膜完整，结构正常；模型组小鼠结肠黏膜结构破坏，隐窝消失，腺体不完整，黏膜下层水肿增厚，固有层和黏膜下层有大量炎症细胞浸润；多潘立酮组小鼠结肠黏膜损伤程度较模型组小鼠明显减轻。由图4B可知，各组小鼠的组织学分数，结果显示：对照组小鼠为0，模型组小鼠7.22±0.97，多潘立酮组小鼠3.89±0.79。以上结果提示：DSS造模后，小鼠结肠破坏严重，炎症细胞浸润，组织病理学评分增加，黏膜下厚度增大；灌肠多潘立酮可以显著缓解DSS小鼠的组织学损伤，减轻炎症。n=3，Mean±SEM；** P＜0.01，**** P＜0.0001。
通过上述实施例1-4的验证，多潘立酮灌肠给药可以显著改善DSS模型小鼠的体重降低，疾病活动性评分增高，结肠长度缩短；缓解DSS模型小鼠的结肠组织学损伤，明显抑制炎症，延缓疾病的进展。因此，多潘立酮具有开发成为治疗溃疡性结肠炎的药物的前景。
以上公开的本发明优选实施例只是用于帮助阐述本发明。优选实施例并没有详尽叙述所有的细节，也不限制该发明仅为所述的具体实施方式。显然，根据本说明书的内容，可作很多的修改和变化。本说明书选取并具体描述这些实施例，是为了更好地解释本发明的原理和实际应用，从而使所属技术领域技术人员能很好地理解和利用本发明。本发明仅受权利要求书及其全部范围和等效物的限制。
Claims (1)
1.多潘立酮在制备治疗DSS诱导结肠炎药物中的应用，其特征在于：治疗DSS诱导结肠炎药物中多潘立酮的含量为1 mg/kg；给药方式为灌肠给药。
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
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| Herak-Perkovic, V.等.Effects of dopaminergic drugs on inflammatory bowel disease induced with 2,4-dinitrofluorbenzene in BALB/c mice.J. vet. Pharmacol. Therap..2001,第24卷摘要，第267页左栏INTRODUCTION第1-3行，第268页左栏Treatment第1-6行，第270页左栏倒数第1-2行，第271页右栏倒数第3-8行. * |
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