CN115337463B - 一种双载药微球-静电纺丝覆膜支架的制备方法及应用 - Google Patents

一种双载药微球-静电纺丝覆膜支架的制备方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种双载药微球‑静电纺丝覆膜支架的制备方法及应用。属于可降解血管支架技术领域，该支架以磷化后的锌合金编织支架为结构主体，在其表面依次进行PLGA‑明胶溶液喷涂、双载药水凝胶微球‑静电纺丝覆膜。该双载药水凝胶微球‑静电纺丝膜的技术方法为，将人参皂苷先溶于二甲基甲酰胺得到溶液A，将溶液A与PLGA一起加入二氯甲烷中制得溶液B；采用交联‑打散‑离心法制备阿霉素明胶微球，将明胶载药微球加入溶液B混合制得纺丝液，在支架表面进行静电纺丝。本发明中支架结构稳定，膜层与支架结合牢固，药物负载于膜层上随支架进入病变部位，伴随支架的降解而缓释，直接作用于肿瘤部位，同时具有抗肿瘤和抗血栓作用。

Description

一种双载药微球-静电纺丝覆膜支架的制备方法及应用
技术领域
本发明属于可降解血管支架技术领域，涉及一种双载药微球-静电纺丝覆膜支架的制备方法及应用，具体的是涉及一种双载药水凝胶微球-静电纺丝覆膜可降解金属支架及其制备方法和应用。
背景技术
心血管肿瘤疾病是现代社会中危害人体健康的一种常见疾病，且心血管肿瘤常伴随很多并发症，例如高血压、糖尿病、脂肪肝、心肌功能紊乱等疾病，这导致心血管肿瘤的治疗难度大大增加。目前，临床上越来越多采用安装动脉瘤支架来达到治疗血管瘤的目的，但支架长期植入可能会发生支架内再狭窄的问题。
目前，临床使用的血管支架材料多为不锈钢、钴、钛合金、形状记忆合金，这些材料具备优良的机械性能，由于这些材料不可降解，其支架的持续存在可能会抑制正在进行的动脉重塑并引起支架内再狭窄，需要二次手术取出，增加了患者在身体上和精神上的折磨，加大了患者的经济压力。生物可降解支架能够改变上述诸多情况，包括镁及镁合金支架、铁及铁合金支架、锌及锌合金支架等。此类支架具有可降解性，在体内不会永久存在，减小炎症反应和血栓的形成几率，避免了二次手术取出，且降解产物对身体无毒害，可随人体代谢吸收和排除体外。支架被完全降解后，病变部位血管的正常生理功能可以得到部分恢复与改善。值得注意的是，虽然可降解血管支架能够在一定程度上降低支架内再狭窄的发生几率，但该问题仍需要进一步解决。
除了安装血管支架进行治疗，临床上也多用抗肿瘤药物进行治疗，如阿霉素，具有很强的抗肿瘤药理活性。但常服用治疗肿瘤的药物多会引发一些副作用，临床表现为白细胞减少和心力衰竭，还伴有口腔溃疡、脱发、恶心呕吐、肝功能受损等副作用。
人参的药理活性成分和治疗作用已经有了深入的研究，其大部分的生物活性归因于一组类固醇类三萜皂甙，被称为人参皂苷。人参皂苷在心血管疾病方面有多种功效，能够抑制动脉粥样硬化、调节高血压、抗血栓、改善脂质特征等。但人参皂苷水溶性差，在人体内的溶出度很低，无法被人体有效吸收利用，这极大的限制了人参皂苷的药效发挥。
将药物负载于支架上，药物能够随支架植入血管后在血管局部释放，通过不同机制发挥作用，直接作用于炎症部位，提高药物靶向性和生物利用率。常用的药物负载方法有浸涂法和喷涂法，但浸涂法易出现材料汇聚或凝结现象导致药物分布不均的问题，喷涂法受气流和环境影响，且易造成材料的浪费。
静电纺丝是一种控制药物释放的新方法，因其成本低廉、制备方法简单而在近十几年受到广泛关注。静电纺丝膜层能有较高的载药量和较高的载药效率，且能够同时负载多种药物，同时产生作用。将药物溶解在溶有高分子的溶液中进行纺丝，得到包裹有药物的电纺丝纤维。通过调控静电纺丝的工艺参数和选择合适的药物-高分子-溶剂体系达到药物的均匀分散和药物的控制释放目的。同时，通过静电纺丝在支架表面进行覆膜，可减少支架再狭窄和内膜增生的发生，内皮化更完全。
值得注意的是，阿霉素为水溶性药物，人参皂苷为脂溶性药物，若两者同时溶于脂溶性高分子溶液中进行纺丝，则会造成阿霉素的低利用率，限制该药物发挥作用，延长治疗时间。如何将两种药物同时负载于纺丝膜层上，且能够发挥药物的最大疗效，提高药物的吸收和利用率，是目前面临的问题。因此，本发明提供了一种治疗心血管肿瘤疾病的双载药水凝胶微球-静电纺丝覆膜可降解金属支架。
发明内容
针对上述问题，本发明提供了一种双载药微球-静电纺丝覆膜支架的制备方法及应用。该支架以磷化处理后的锌合金编织支架为结构主体，支架依次包覆有高分子喷涂层和双载药水凝胶微球-静电纺丝层。该纺丝层负载人参皂苷和阿霉素-明胶载药微球，双载药水凝胶微球-静电纺丝膜的制备过程未引入乳化剂，生物安全性更高。伴随支架降解，两种药物缓释，直接作用于肿瘤部位，提高局部药物浓度，具有抗肿瘤和抗血栓作用。
本发明的技术方案是：本发明所述的一种双载药微球-静电纺丝覆膜支架的制备方法，所述支架以磷化处理后的锌合金编织支架为结构主体，在支架表面依次进行PLGA-明胶溶液喷涂、双载药水凝胶微球-静电纺丝覆膜，最终制得双载药微球-静电纺丝覆膜支架；
其中，所述的微球-静电纺丝覆膜同时负载水溶性阿霉素和脂溶性人参皂苷两种药物。
进一步的，其具体的操作步骤如下：
步骤(1)、将预备的单根丝按照菱形结构进行编织，制得锌合金编织支架；
步骤(2)、通过预备的磷酸和硝酸锌制得磷酸锌转化溶液，再通过制备的锌合金编织支架及磷酸锌转化溶液制得表面覆含有磷酸锌的锌合金编织支架；
步骤(3)、配制高分子喷涂溶液并通过配制的高分子喷涂溶液制备高分子喷涂层；
步骤(4)、配制载药水凝胶微球；
步骤(5)、配制静电纺丝溶液；
步骤(6)、将步骤(5)配制静的电纺丝溶液装入5ml针筒中，将锌合金编织支架套入接收滚轴，进行静电纺丝，最终得到双载药微球-静电纺丝覆膜支架。
进一步的，在所述步骤(1)中，制备的锌合金编织支架的丝径是0.162-0.28mm，编织的支架为6头，支架长度为15-30mm，支架内径为3-5mm。
进一步的，在所述步骤(2)中，表面覆含磷酸锌的锌合金编织支架的具体制备过程是：
(2.1)、称取0.15mol/L的磷酸和0.07mol/L的硝酸锌，将其进行溶解，调节pH值在2.5，从而制得磷酸锌转化溶液；
(2.2)、将步骤(1)制得的锌合金编织支架浸泡在制得的磷酸锌转化溶液中静置20min，随后取出清洗晾干，从而制得表面覆有磷酸锌的锌合金编织支架。
进一步的，在所述步骤(3)中，配制高分子喷涂溶液具体过程是：将5％PLGA和0.5％明胶加入三氟乙醇中，在室温下搅拌12h，从而制得高分子喷涂溶液。
进一步的，在所述步骤(3)中，高分子喷涂层制备过程具体是：将经磷化处理后的锌合金编织支架竖直悬挂，以80-120r/min的速度匀速旋转，将高分子溶液装入喷枪容器中，控制气泵气压20PSI，喷枪口径0.5mm，在距离支架7-10cm的位置进行喷涂，喷涂时间为2min，从而制得表面覆有高分子喷涂层的支架；
其中，所述高分子喷涂层的厚度为：17-23μm。
进一步的，在步骤(4)中，所述载药水凝胶微球所搭载的药物为阿霉素，采用的制备工艺为交联-打散-离心法，其具体步骤如下：
(4.1)、将1-5mg/ml阿霉素加入30-50mg/ml明胶溶液中，在4℃的温度下凝固，制得水凝胶；
(4.2)、在制得的水凝胶中加入2mg/ml京尼平进行低温交联24h，制得水凝胶块体；
(4.3)、将制得水凝胶块体和预备的去离子水按体积比为1：3放入破壁机中运行5min，制得粒子悬液；
(4.4)、将制得的粒子悬液装入离心管，10000rpm高速离心10min，弃去上层清液，向沉淀中补加去离子水，将底部沉淀震荡打散后再次10000rpm离心10min，弃去上层清液，重复上述步骤3-5次，至最后的底部沉淀真空干燥，从而制得载药明胶微球；
其中，所述明胶微球含药量为2-5μg/mg。
进一步的，在所述步骤(5)中，配制静电纺丝溶液的具体步骤如下：
(5.1)、将纯度为99％的人参皂苷溶解在预备的二甲基甲酰胺中，制得溶液A；
待制得的溶液A溶解后，将其与PLGA加入预备的二氯甲烷中，在室温下进行溶解，从而制得溶液B；
其中，所述二氯甲烷与二甲基甲酰胺的体积比为：5-7:3-5；
所述PLGA的分子量为10万，聚乳酸与乙醇酸的质量比：75:25；
所述PLGA在二氯甲烷和二甲基甲酰胺混合溶液中的质量分数为：15-20％；
(5.2)、向制备的溶液B中加入步骤(4)中制得的载药明胶微球，在加入过程中进行超声震荡，待溶液体系稳定后，从而制得均一的含有阿霉素-明胶微球和人参皂苷的静电纺丝液；
其中，所述人参皂苷在静电纺丝液中含量为0.2％-0.3％(wt)。
进一步的，在所述步骤(6)中，静电纺丝工艺参数为：纺丝电压11-15kV，流速设定为0.3-0.7ml/h，针尖距接收滚轮距离为6-10cm，滚轴转速为400r/min，环境温度为30℃，湿度为30％-40％；纺丝时间为2h，制得双载药微球-静电纺丝覆膜支架；
其中，所述静电纺丝膜层厚度为：30-50μm。
进一步的，所述制备方法制备的双载药微球-静电纺丝覆膜支架在治疗血管瘤中的应用。
本发明的有益效果是：本发明的阿霉素-明胶载药微球的制备过程简单便捷，且未引入乳化剂，提高生物安全性；PLGA-明胶喷涂层使支架与静电纺丝膜结合牢固，不易脱落；水凝胶微球-静电纺丝膜能够同时负载阿霉素和人参皂苷两种不同性质的药物，水溶性药物阿霉素经过明胶包裹后有缓释效果，随支架进入血管，在局部缓释，延长阿霉素的作用时间，提高局部药物浓度，提高治疗效果的同时减轻药物的毒副作用；人参皂苷负载于静电纺丝膜随支架进入血管，直接释放在血液中，有效提高药物的效用，避免了口服导致药物吸收和利用率低的问题。两种药物能够实现同时负载，既抑制肿瘤细胞，又进一步降低了血栓形成的几率。
本发明的双载药水凝胶微球-静电纺丝覆膜可降解金属支架，生物相容性好，在人体中可完全降解，并且支架结构稳定，膜层与支架结合牢固，药物负载于膜层上随支架进入病变部位，药物可通过扩散机制或随聚合物的降解而释放，使药物能够在病变部位达到有效治疗浓度，同时具备抗肿瘤和抗血栓作用，在治疗血管瘤疾病中显示出良好的应用前景。
附图说明
图1为本发明的操作流程图；
图2为本发明中采用静电纺丝制备双载药覆膜锌合金编织支架的结构示意图，该支架以表面磷化处理后的锌合金编织支架为基体，在支架表面依次进行喷涂和静电纺丝覆膜处理后制备而成；
图3为本发明中采用静电纺丝制备双载药覆膜锌合金编织支架的多层结构示意图，其中，静电纺丝层1，高分子喷涂层2，磷化层3，锌合金基体4。
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明的技术方案，下面结合附图对本发明的技术方案做进一步的详细说明：
如图所述，本发明所述的一种双载药微球-静电纺丝覆膜支架的制备方法，
支架以磷化处理后的锌合金编织支架为结构主体，在支架表面依次进行PLGA-明胶溶液喷涂、双载药水凝胶微球-静电纺丝覆膜，最终制得双载药微球-静电纺丝覆膜支架；
其中，所述的微球-静电纺丝覆膜同时负载水溶性阿霉素和脂溶性人参皂苷两种药物。
进一步的，其具体操作步骤如下：
步骤(1)、将单根丝按照菱形结构进行编织，制备锌合金编织支架，制备的锌合金编织支架的丝径φ是0.162-0.28mm，编织为6头支架，支架长度为15-30mm，支架内径为3-5mm；
步骤(2)、称取0.15mol/L的磷酸和0.07mol/L的硝酸锌，充分溶解，调节pH＝2.5，得磷酸锌转化溶液；
将步骤1)制得的锌合金编织支架浸泡在磷酸锌转化溶液中静置20min，随后取出清洗晾干，得到表面覆有磷酸锌的锌合金编织支架；
步骤(3)、配制高分子喷涂溶液：将5％PLGA和0.5％明胶加入三氟乙醇中，在室温下搅拌12h，从而制得高分子喷涂溶液；
步骤(4)、制备高分子喷涂层：经磷化处理后的锌合金编织支架竖直悬挂，以80-120r/min的速度匀速旋转，将高分子溶液装入喷枪容器中，控制气泵气压20PSI，喷枪口径0.5mm，在距离支架7-10cm的位置进行喷涂，喷涂时间为2min，从而制得表面覆有高分子喷涂层的支架；其中，所述高分子喷涂层的厚度为：17-23μm；
步骤(5)、配制载药水凝胶微球；所述载药水凝胶微球所搭载的药物为阿霉素，采用的制备工艺为交联-打散-离心法，其具体步骤如下：
(5.1)、将1-5mg/ml阿霉素加入30-50mg/ml明胶溶液中，在4℃的温度下凝固，制得水凝胶；
(5.2)、在制得的水凝胶中加入2mg/ml京尼平进行低温交联24h，制得水凝胶块体；
(5.3)、将制得水凝胶块体和预备的去离子水按体积比为1：3放入破壁机，转速调到最大后运行5min，制得粒子悬液；
(5.4)、将制得的粒子悬液装入离心管，10000rpm高速离心10min，弃去上层清液，向沉淀中补加去离子水，将底部沉淀震荡打散后再次10000rpm离心10min，弃去上层清液，重复上述步骤3-5次，至最后的底部沉淀真空干燥，从而制得载药明胶微球；
其中，所述明胶微球含药量为2-5μg/mg；
步骤(6)、配制静电纺丝溶液；具体步骤如下：
(6.1)、将纯度为99％的人参皂苷溶解在预备的二甲基甲酰胺中，制得溶液A；
待制得的溶液A溶解后，将其与PLGA一起加入预备的二氯甲烷中，在室温下进行充分溶解，从而制得溶液B；
其中，所述二氯甲烷与二甲基甲酰胺的体积比为：5-7:3-5(7:3或6:4或5:5)；
所述PLGA的分子量为10万，聚乳酸与乙醇酸的质量比：75:25；
所述PLGA在二氯甲烷和二甲基甲酰胺混合溶液中的质量分数为：15-20％；
(6.2)、向制备的溶液B中加入步骤(4)中制得的载药明胶微球，在加入过程中进行超声震荡，待溶液体系稳定后，从而制得均一的含有阿霉素-明胶微球和人参皂苷的静电纺丝液；
其中，所述人参皂苷在静电纺丝液中含量为0.2％-0.3％(wt)；
步骤(7)、将6)所述的静电纺丝溶液装入5ml针筒中，将支架套入接收滚轴，进行静电纺丝；
其中，静电纺丝工艺参数为：纺丝电压11-15kV，流速设定为0.3-0.7ml/h，针尖距接收滚轮距离为6-10cm，滚轴转速为400r/min，环境温度为30℃，湿度为30％-40％；纺丝时间为2h，制得双载药微球-静电纺丝覆膜支架；
其中，所述静电纺丝膜层厚度为：30-50μm。
进一步的，述双载药水凝胶微球-静电纺丝层负载水溶性阿霉素和脂溶性人参皂苷两种药物。
进一步的，所述阿霉素负载于水凝胶微球的制备工艺为交联-打散-离心法。
进一步的，所述阿霉素-明胶微球的实际含药量为2-5μg/mg。
进一步的，所述脂溶性药物人参皂苷在二甲基甲酰胺-二氯甲烷混合溶液中含量为0.2％～0.3％(wt)。
进一步的，所述的高分子涂层和静电纺丝所用高分子均为PLGA，PLGA种类为酯封端，聚乳酸:乙醇酸＝75:25，分子量为10万移。
进一步的，所述的双载药静电纺丝覆膜可降解金属支架在治疗血管瘤中的应用。
实施例1
本发明提供了一种双载药微球-静电纺丝覆膜支架的制备方法，具体操作步骤：
(1)、锌合金主要成分为Zn-0.8Li-0.5Mn，锌合金丝的直径φ＝0.162mm，支架采取编织支架结构中的菱形结构进行单丝编织，编织为6头支架，支架长度为15mm，支架内径为3mm；
(2)、称取0.15mol/L的磷酸和0.07mol/L的硝酸锌，充分溶解均匀后，调节pH＝2.5，得磷酸锌转化溶液；
(3)、将步骤(1)制备的锌合金编织支架放入乙醇中超声清洗，用去离子水清洗后吹干，随后浸泡在步骤(2)所述的溶液中，静置20min后取出在去离子水中清洗，在空气中晾干，得到表面覆有磷酸锌的锌合金编织支架；
(4)、将PLGA和明胶溶于三氟乙醇中，PLGA含量为5％，明胶含量为0.5％，得到高分子喷涂溶液；将步骤(3)所述的支架竖直悬挂，以100r/min的速度匀速旋转，将高分子溶液装入喷枪容器中，控制气泵气压20PSI，喷枪口径0.5mm，在距离支架7-10cm的位置进行喷涂，喷涂时间为2min；
(5)、配制载药水凝胶微球：
(5.1)、将1mg/ml阿霉素加入30mg/ml明胶溶液中，在4℃凝固为水凝胶；
(5.2)、向(5)中①所述水凝胶加入2mg/ml京尼平进行低温交联24h制备水凝胶块体；
(5.3)、将(5)中②所述胶块和去离子水按照体积比为1：3放入破壁机，转速调到最大后运行5min，翻搅后再次运行5min，重复3-5次后得粒子悬液；
(5.4)、将(5)中③所述的粒子悬液装入离心管，10000rpm高速离心10min，弃去上层清液，向沉淀中补加去离子水，将底部沉淀震荡打散后再次10000rpm离心10min，弃去上层清液，重复上述步骤3-5次，将最后的底部沉淀真空干燥，制得载药明胶微球；
(6)、配制静电纺丝溶液：
(6.1)、将纯度为99％的人参皂苷溶解在二甲基甲酰胺中得到溶液A，待完全溶解后将溶液A与PLGA一起溶解在二氯甲烷中，其中二氯甲烷与二甲基甲酰胺体积比为7:3；PLGA在二氯甲烷和二甲基甲酰胺混合溶液中的质量分数为15％；在室温下充分溶解，得到溶液B；
(6.2)、向(6)中①所述的溶液B中缓慢加入(5)所述的载药明胶微球，在加入过程中充分超声震荡，待溶液体系稳定后得到均一的含有阿霉素-明胶微球和人参皂苷的静电纺丝液；
(6.3)、将(6)所述的静电纺丝溶液装入5ml针筒中，将支架套入接收滚轴，进行静电纺丝；
静电纺丝工艺参数为：纺丝电压12kV，流速设定为0.6ml/h，针尖距接收滚轮距离为8cm，滚轴转速为400r/min，环境温度为30℃，湿度为30％-40％。
实施例2
(1)、锌合金主要成分为Zn-0.8Li-0.5Mn，锌合金丝的直径φ＝0.2mm，支架采取编织支架结构中的菱形结构进行单丝编织，编织为6头支架，支架长度为15mm，支架内径为3.5mm；
(2)、称取0.15mol/L的磷酸和0.07mol/L的硝酸锌，充分溶解均匀后，调节pH＝2.5，得磷酸锌转化溶液；
(3)、将步骤(1)制备的锌合金编织支架放入乙醇中超声清洗，用去离子水清洗后吹干，随后浸泡在步骤(2)所述的溶液中，静置20min后取出在去离子水中清洗，在空气中晾干，得到表面覆有磷酸锌的锌合金编织支架；
(4)、将PLGA和明胶溶于三氟乙醇中，PLGA含量为5％，明胶含量为0.5％，得到高分子喷涂溶液；将步骤(3)所述的支架竖直悬挂，以120r/min的速度匀速旋转，将高分子溶液装入喷枪容器中，控制气泵气压20PSI，喷枪口径0.5mm，在距离支架7-10cm的位置进行喷涂，喷涂时间为2min；
(5)、配制载药水凝胶微球：
(5.1)、将2mg/ml阿霉素加入40mg/ml明胶溶液中，在4℃凝固为水凝胶；
(5.2)、向(5)中①所述水凝胶加入2mg/ml京尼平进行低温交联24h制备水凝胶块体；
(5.3)、将(5)中②所述胶块和去离子水按照体积比为1：3放入破壁机，转速调到最大后运行5min，翻搅后再次运行5min，重复3-5次后得粒子悬液；
(5.4)、将(5)中③所述的粒子悬液装入离心管，10000rpm高速离心10min，弃去上层清液，向沉淀中补加去离子水，将底部沉淀震荡打散后再次10000rpm离心10min，弃去上层清液，重复上述步骤3-5次，将最后的底部沉淀真空干燥，制得载药明胶微球；
(6)配制静电纺丝溶液：
(6.1)、将纯度为99％的人参皂苷溶解在二甲基甲酰胺中得到溶液A，待完全溶解后将溶液A与PLGA一起溶解在二氯甲烷中，其中二氯甲烷与二甲基甲酰胺体积比为7:3；PLGA在二氯甲烷和二甲基甲酰胺混合溶液中的质量分数为20％；在室温下充分溶解，得到溶液B；
(6.2)、向(6)中①所述的溶液B中缓慢加入(5)所述的载药明胶微球，在加入过程中充分超声震荡，待溶液体系稳定后得到均一的含有阿霉素-明胶微球和人参皂苷的静电纺丝液；
(6.3)、将(6)所述的静电纺丝溶液装入5ml针筒中，将支架套入接收滚轴，进行静电纺丝；
静电纺丝工艺参数为：纺丝电压14kV，流速设定为0.4ml/h，针尖距接收滚轮距离为9，滚轴转速为400r/min，环境温度为30℃，湿度为30％-40％。
实施例3
(1)、锌合金主要成分为Zn-0.8Li-0.5Mn，锌合金丝的直径φ＝0.25mm，支架采取编织支架结构中的菱形结构进行单丝编织，编织为6头支架，支架长度为20mm，支架内径为4mm；
(2)、称取0.15mol/L的磷酸和0.07mol/L的硝酸锌，充分溶解均匀后，调节pH＝2.5，得磷酸锌转化溶液；
(3)、将步骤(1)制备的锌合金编织支架放入乙醇中超声清洗，用去离子水清洗后吹干，随后浸泡在步骤(2)所述的溶液中，静置20min后取出在去离子水中清洗，在空气中晾干，得到表面覆有磷酸锌的锌合金编织支架；
(4)、将PLGA和明胶溶于三氟乙醇中，PLGA含量为5％，明胶含量为0.5％，得到高分子喷涂溶液；将步骤(3)所述的支架竖直悬挂，以120r/min的速度匀速旋转，将高分子溶液装入喷枪容器中，控制气泵气压20PSI，喷枪口径0.5mm，在距离支架7-10cm的位置进行喷涂，喷涂时间为2min；
(5)、配制载药水凝胶微球：
(5.1)、将3mg/ml阿霉素加入45mg/ml明胶溶液中，在4℃凝固为水凝胶；
(5.2)、向(5)中①所述水凝胶加入2mg/ml京尼平进行低温交联24h制备水凝胶块体；
(5.3)、将(5)中②所述胶块和去离子水按照体积比为1：3放入破壁机，转速调到最大后运行5min，翻搅后再次运行5min，重复3-5次后得粒子悬液；
(5.4)、将(5)中③所述的粒子悬液装入离心管，10000rpm高速离心10min，弃去上层清液，向沉淀中补加去离子水，将底部沉淀震荡打散后再次10000rpm离心10min，弃去上层清液，重复上述步骤3-5次，将最后的底部沉淀真空干燥，制得载药明胶微球；
(6)、配制静电纺丝溶液：
(6.1)、将纯度为99％的人参皂苷溶解在二甲基甲酰胺中得到溶液A，待完全溶解后将溶液A与PLGA一起溶解在二氯甲烷中，其中二氯甲烷与二甲基甲酰胺体积比为6:4；PLGA在二氯甲烷和二甲基甲酰胺混合溶液中的质量分数为15％；在室温下充分溶解，得到溶液B；
(6.2)、向(6)中①所述的溶液B中缓慢加入(5)所述的载药明胶微球，在加入过程中充分超声震荡，待溶液体系稳定后得到均一的含有阿霉素-明胶微球和人参皂苷的静电纺丝液；
(6.3)、将(6)所述的静电纺丝溶液装入5ml针筒中，将支架套入接收滚轴，进行静电纺丝；
静电纺丝工艺参数为：纺丝电压13kV，流速设定为0.5ml/h，针尖距接收滚轮距离为7cm，滚轴转速为400r/min，环境温度为30℃，湿度为30％-40％。
实施例4
(1)、锌合金主要成分为Zn-0.8Li-0.5Mn，锌合金丝的直径φ＝0.2mm，支架采取编织支架结构中的菱形结构进行单丝编织，编织为6头支架，支架长度为20mm，支架内径为5mm；
(2)、称取0.15mol/L的磷酸和0.07mol/L的硝酸锌，充分溶解均匀后，调节pH＝2.5，得磷酸锌转化溶液；
(3)、将步骤(1)制备的锌合金编织支架放入乙醇中超声清洗，用去离子水清洗后吹干，随后浸泡在步骤(2)所述的溶液中，静置20min后取出在去离子水中清洗，在空气中晾干，得到表面覆有磷酸锌的锌合金编织支架；
(4)、将PLGA和明胶溶于三氟乙醇中，PLGA含量为5％，明胶含量为0.5％，得到高分子喷涂溶液；将步骤(3)所述的支架竖直悬挂，以100r/min的速度匀速旋转，将高分子溶液装入喷枪容器中，控制气泵气压20PSI，喷枪口径0.5mm，在距离支架7-10cm的位置进行喷涂，喷涂时间为2min；
(5)、配制载药水凝胶微球：
(5.1)、将5mg/ml阿霉素加入50mg/ml明胶溶液中，在4℃凝固为水凝胶；
(5.2)、向(5)中①所述水凝胶加入2mg/ml京尼平进行低温交联24h制备水凝胶块体；
(5.3)、将(5)中②所述胶块和去离子水按照体积比为1：3放入破壁机，转速调到最大后运行5min，翻搅后再次运行5min，重复3-5次后得粒子悬液；
(5.4)、将(5)中③所述的粒子悬液装入离心管，10000rpm高速离心10min，弃去上层清液，向沉淀中补加去离子水，将底部沉淀震荡打散后再次10000rpm离心10min，弃去上层清液，重复上述步骤3-5次，将最后的底部沉淀真空干燥，制得载药明胶微球；
(6)、配制静电纺丝溶液：
(6.1)、将纯度为99％的人参皂苷溶解在二甲基甲酰胺中得到溶液A，待完全溶解后将溶液A与PLGA一起溶解在二氯甲烷中，其中二氯甲烷与二甲基甲酰胺体积比为5:5；PLGA在二氯甲烷和二甲基甲酰胺混合溶液中的质量分数为15％；在室温下充分溶解，得到溶液B；
(6.2)、向(6)中①所述的溶液B中缓慢加入(5)所述的载药明胶微球，在加入过程中充分超声震荡，待溶液体系稳定后得到均一的含有阿霉素-明胶微球和人参皂苷的静电纺丝液；
(6.3)、将(6)所述的静电纺丝溶液装入5ml针筒中，将支架套入接收滚轴，进行静电纺丝；
静电纺丝工艺参数为：纺丝电压12kV，流速设定为0.3ml/h，针尖距接收滚轮距离为7cm，滚轴转速为400r/min，环境温度为30℃，湿度为30％-40％。
最后，应当理解的是，本发明中所述实施例仅用以说明本发明实施例的原则；其他的变形也可能属于本发明的范围；因此，作为示例而非限制，本发明实施例的替代配置可视为与本发明的教导一致；相应地，本发明的实施例不限于本发明明确介绍和描述的实施例。

Claims (7)

1.一种双载药微球-静电纺丝覆膜支架的制备方法，其特征在于，
其以磷化处理后的锌合金编织支架为结构主体，在支架表面依次进行PLGA-明胶溶液喷涂、双载药水凝胶微球-静电纺丝覆膜，最终制得双载药微球-静电纺丝覆膜支架；
其中，所述的微球-静电纺丝覆膜同时负载水溶性阿霉素和脂溶性人参皂苷两种药物；
其具体的操作步骤如下：
步骤（1）、将预备的单根丝按照菱形结构进行编织，制得锌合金编织支架；
步骤（2）、通过预备的磷酸和硝酸锌制得磷酸锌转化溶液，再通过制备的锌合金编织支架及磷酸锌转化溶液制得表面覆含有磷酸锌的锌合金编织支架；
步骤（3）、配制高分子喷涂溶液并通过配制的高分子喷涂溶液制备高分子喷涂层；
步骤（4）、配制载药水凝胶微球；所述载药水凝胶微球所搭载的药物为阿霉素，采用的制备工艺为交联-打散-离心法，其具体步骤如下：
（4.1）、将1-5mg/ml阿霉素加入30-50mg/ml明胶溶液中，在4℃的温度下凝固，制得水凝胶；
（4.2）、在制得的水凝胶中加入2mg/ml京尼平进行低温交联24h，制得水凝胶块体；
（4.3）、将制得水凝胶块体和预备的去离子水按体积比为1：3放入破壁机中运行5min，制得粒子悬液；
（4.4）、将制得的粒子悬液装入离心管，10000rpm高速离心10min，弃去上层清液，向沉淀中补加去离子水，将底部沉淀震荡打散后再次10000rpm离心10min，弃去上层清液，重复上述步骤3-5次，至最后的底部沉淀真空干燥，从而制得载药明胶微球；
其中，所述明胶微球含药量为2-5μg/mg；
步骤（5）、配制静电纺丝溶液；所述配制静电纺丝溶液的具体步骤如下：
（5.1）、将纯度为99%的人参皂苷溶解在预备的二甲基甲酰胺中，制得溶液A；
待制得的溶液A溶解后，将其与PLGA加入预备的二氯甲烷中，在室温下进行溶解，从而制得溶液B；
其中，所述二氯甲烷与二甲基甲酰胺的体积比为：5-7:3-5；
所述PLGA的分子量为10万，聚乳酸与乙醇酸的质量比：75:25；
所述PLGA在二氯甲烷和二甲基甲酰胺混合溶液中的质量分数为：15-20%；
（5.2）、向制备的溶液B中加入步骤（4）中制得的载药明胶微球，在加入过程中进行超声震荡，待溶液体系稳定后，从而制得均一的含有阿霉素-明胶微球和人参皂苷的静电纺丝液；
其中，所述人参皂苷在静电纺丝液中含量为0.2%-0.3%（wt）；
步骤（6）、将步骤（5）配制静的电纺丝溶液装入5ml针筒中，将锌合金编织支架套入接收滚轴，进行静电纺丝，最终得到双载药微球-静电纺丝覆膜支架。
2.根据权利要求1所述的一种双载药微球-静电纺丝覆膜支架的制备方法，其特征在于，
在所述步骤（1）中，制备的锌合金编织支架的丝径φ是0.162-0.28mm，编织的支架为6头，支架长度为15-30mm，支架内径为3-5mm。
3.根据权利要求1所述的一种双载药微球-静电纺丝覆膜支架的制备方法，其特征在于，
在所述步骤（2）中，表面覆含磷酸锌的锌合金编织支架的具体制备过程是：
（2.1）、称取0.15mol/L的磷酸和0.07mol/L的硝酸锌，将其进行溶解，调节pH值在2.5，从而制得磷酸锌转化溶液；
（2.2）、将步骤（1）制得的锌合金编织支架浸泡在制得的磷酸锌转化溶液中静置20min，随后取出清洗晾干，从而制得表面覆有磷酸锌的锌合金编织支架。
4.根据权利要求1所述的一种双载药微球-静电纺丝覆膜支架的制备方法，其特征在于，
在所述步骤（3）中，配制高分子喷涂溶液具体过程是：将5%PLGA和0.5%明胶加入三氟乙醇中，在室温下搅拌12h，从而制得高分子喷涂溶液。
5.根据权利要求1所述的一种双载药微球-静电纺丝覆膜支架的制备方法，其特征在于，
在所述步骤（3）中，高分子喷涂层制备过程具体是：将经磷化处理后的锌合金编织支架竖直悬挂，以80-120r/min的速度匀速旋转，将高分子溶液装入喷枪容器中，控制气泵气压20PSI，喷枪口径0.5mm，在距离支架7-10cm的位置进行喷涂，喷涂时间为2min，从而制得表面覆有高分子喷涂层的支架；
其中，所述高分子喷涂层的厚度为：17-23μm。
6.根据权利要求1所述的一种双载药微球-静电纺丝覆膜支架的制备方法，其特征在于，
在所述步骤（6）中，静电纺丝工艺参数为：纺丝电压11-15kV，流速设定为0.3-0.7ml/h，针尖距接收滚轮距离为6-10cm，滚轴转速为400r/min，环境温度为30℃，湿度为30%-40%；纺丝时间为2h，制得双载药微球-静电纺丝覆膜支架；
其中，所述静电纺丝膜层厚度为：30-50μm。
7.根据权利要求1-6任意一项所述制备方法制备的双载药微球-静电纺丝覆膜支架在治疗血管瘤中的应用。
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