CN113174592A - 一种改善医用锌/锌合金表面生物相容性涂层的制备与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种改善锌/锌合金表面生物相容性涂层的制备与应用，所述涂层包括设于所属锌/锌合金表面的磷酸盐转化膜、钙磷涂层和掺杂活性元素的钙磷涂层；制备时，在室温下将锌/锌合金浸泡于由硝酸锌和磷酸配置的转化液中，形成磷酸锌转化膜；亦可在磷酸锌转化膜表面水浴沉积一层钙磷涂层，同时可根据临床需求制备掺杂活性元素的钙磷涂层。本发明制备的涂层，操作工艺简单、易行，涂层与基体之间的结合力强，可改善锌/锌合金的生物相容性并调节离子释放，而活性元素的掺杂可获得与天然磷灰石更为相似的材料，并赋予涂层活性元素独特的生物学特性，使其具有更好的骨诱导再生功能。

Description

一种改善医用锌/锌合金表面生物相容性涂层的制备与应用
技术领域
本发明属于生物医用材料制备技术领域，具体为一种改善医用锌/锌合金表面生物相容性涂层的制备与应用。
背景技术
随着医学和材料科学的发展，采用一些材料对病损组织和器官进行修复和替换，是临床医学的一个趋势。目前用于临床的生物医用材料主要有生物医用金属材料、无机材料、高分子材料、复合材料及仿生材料等。与其他材料相比，生物医用金属材料具有出色的力学性能，因此常用作承重和硬组织的替换和修复中。常用的生物医用金属材料如：316L、317L、304V不锈钢、Co-Cr-Mo合金、纯钛、Ti-6Al-4V、TiNi合金等。这些材料在人体内不可降解，生物活性差，且在长期植入的过程中会被腐蚀释放有害离子。因此，具有独特生物可降解性和生物相容性的可降解金属被认为是“革命性的医用植入材料”，成为生物材料领域的研究热点之一。
近年来，研究发现镁合金作为植入物降解过快，容易导致植入物失去力学支撑，同时镁快速降解产生的气泡和局部碱化会影响植入物周围的组织和细胞。纯铁在体内的降解速率十分缓慢，将纯铁支架植入血管中一年后大部分的支架依旧保持完整，这难以满足临床应用的实际需求。而锌的化学活性介于镁和铁之间，腐蚀性能上满足作为可降解植入物的要求，因此锌/锌合金成为了理想的替代材料。
随着对锌/锌合金研究的深入，发现锌在不同细胞(如人骨细胞和血管细胞)中均具有明显的细胞毒性。体内实验结果表明，纯锌在植入大鼠股骨髁后，骨与植入物之间并没有形成良好的结合，导致骨整合延迟。这是因为植入物周围锌离子浓度过高，新骨无法形成而形成了显微结缔组织。因此，如何调节锌/锌合金植入物的离子释放，避免锌离子浓度过高产生细胞毒性，是当前锌/锌合金植入物的研究关键。通常可采用合金化、后处理和表面改性等方法。但添加合金元素难以控制植入物的局部腐蚀，从而无法保证其力学完整性。因此，表面改性是改善可降解金属性能最简单有效的方法，在增强材料性能的同时还保持材料的整体性能。在众多表面改性技术中，钙磷涂层是最常用于植入物表面改性的一种方法。因为其具有良好的生物相容性、无毒、安全，且能传导骨生长，已在临床广泛用于骨缺损的修复和填充整形骨材料的表面改性中。
目前，Ca-P涂层的制备包括电沉积、仿生沉积、水热、溶胶-凝胶工艺、磁控溅射、层层组装等方法。Song(Yang Song,et al.Acta Biomater.,2010,6(5):1736-1742)等采用电沉积法在镁合金表面合成了HA和F-HA涂层。浸泡实验发现，HA和F-HA涂层可促进骨状磷灰石或β-TCP的形核。但此类电化学方法制备涂层的过程中Ca-P的快速沉积会导致大量氢气的逸出，试样表面堆积的氢气气泡可能会分离并损坏Ca-P涂层，从而导致形成疏松不均匀的涂层结构。Zhou(Zhiwei Zhou,et al.Surf Interfaces,2020,19:100501)等采用碱热处理后，使用水热处理制备聚多巴胺诱导的新型羟基磷灰石涂层。研究发现，聚多巴胺涂层诱导的羟基磷灰石涂层比纯羟基磷灰石涂层更加致密，同时显著促进了成骨细胞的增殖、黏附和扩散。但是Zn(OH)2是两性氢氧化物，无法对锌/锌合金进行碱热处理，因此无法采用相同的方法在锌/锌合金上制备羟基磷灰石涂层。
此外，水热法的反应温度和压力较高，溶胶-凝胶工艺需要较高的固化温度(350-700℃)来增加基体与涂层的结合力，这会对合金基体的组织结构产生影响，进而影响其性能。仿生沉积法的沉积速率较慢，制备致密的钙磷层需要更长的沉积时间。采用各类方法合成的纯羟基磷灰石涂层整体性能较差，存在生物反应滞后的问题。
目前，还没有文献和专利报道锌/锌合金表面掺杂活性元素的钙磷涂层的制备方法，并提出将其应用于锌/锌合金植入物。
发明内容
本发明的目的在于针对锌/锌合金早期成骨性能差、有害离子的爆发性释放等问题，提供一种改善医用锌/锌合金表面生物相容性涂层的制备与应用。在锌/锌合金表面首先制备磷酸锌转化膜，然后在此基础上水浴沉积掺杂活性元素的钙磷涂层。通过该方法制备的涂层在锌/锌合金植入材料表面均匀分布，且具有超亲水性，有利于成骨细胞在其表面附着。该方法适用于各类活性元素的掺杂，通过改变掺杂元素的种类，可以使得材料在特定条件下早期促成骨性能达到最大化的同时不损害人体细胞。
本发明采用以下技术方案：
一种改善医用锌或锌合金(用锌/锌合金表示)表面生物相容性涂层的制备，包括以下步骤：
(1)磷酸锌转化膜的制备
将锌/锌合金基体打磨，依次使用丙酮、无水乙醇和去离子水超声清洗表面的杂质和油污，室温下风干备用，将硝酸锌、磷酸加入去离子水中，搅拌均匀，调节pH值，制得磷酸锌转化液，再将洗净的锌/锌合金在室温下浸泡于磷酸锌转化液中，静置反应后，在医用锌/锌合金表面形成磷酸锌转化膜
(2)掺杂活性元素的钙磷涂层的制备
将无水氯化钙溶于去离子水中，加入含有活性元素的可溶性盐，搅拌至溶解，制备含有生物活性元素的钙盐溶液，再将步骤(1)处理后的锌/锌合金浸入上述钙盐溶液中，在一定温度下水浴处理一定时间，用去离子水冲洗干净后，室温下风干即得到掺杂活性元素的钙磷涂层。
作为优选技术方案，步骤(1)中，所述的磷酸锌转化液中，硝酸锌的浓度为0.05-0.5mol/L；磷酸的浓度为0.05-0.5mol/L。
作为优选技术方案，步骤(1)中所述调节pH值是加碱调节pH至1-5的范围内。
作为优选技术方案，步骤(1)中所述锌/锌合金在磷酸锌转化液中的浸泡静置反应时间为5-60min。
作为优先技术方案，步骤(2)中步骤(2)中所采用的钙盐溶液中添加的生物活性元素为Si、V、Sr、Cu、Mg中的一种或多种，其可溶性盐为硅酸盐、硝酸盐、盐酸盐或醋酸盐中的一种，氯化钙浓度为0.05-0.5mol/L，活性元素离子的浓度为0.001-0.5mol/L。
作为优选技术方案，步骤(2)中的水浴温度为40-90℃，水浴时间为1-24h。
作为优选技术方案，步骤(1)中，所述锌/锌合金基体打磨是依次用型号为150#、400#、800#、1500#的碳化硅砂纸进行打磨。
所述掺杂活性元素的钙磷涂层的涂层与基体无不连续界面，涂层与基体之间的结合强度大于50MPa。
本发明适用于目前所有的锌/锌合金植入物，包括如下医用植入物：骨修复器械、齿科修复器械；
所述骨修复器械可为骨组织修复支架、接骨器、固定线、固定螺丝、固定铆钉、固定针、夹骨板、髓内针或接骨套；
所述齿科修复器械可为牙髓针或牙齿充填材料。
本发明具有的有益效果是：
1、本发明制备的生物相容性涂层主要成分为无定形磷酸钙(ACP)，ACP具有不固定的钙磷比和较广的成分组成，结晶度可控，可以改变其降解速率以匹配新骨生长速度。
2、本发明制备的生物相容性涂层经过一系列的测试表明，该方法制备的涂层附着力好，更加均匀致密，能够实现对锌/锌合金植入物腐蚀速率的调控。涂层中掺杂的生物活性元素，可进一步改善锌/锌合金植入物的生物相容性并调节离子释放，同时赋予涂层活性元素独特的生物学特性，可以满足临床需求。
3、本发明工艺简单、成本低，对基底材料的力学性能影响小，且涂层制备工艺不受基底形状限制，可以在形状复杂的基底上制备所需要的生物活性涂层。
附图说明
通过阅读以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本发明的其他特征、目的和优点将会变得更明显。
图1为锌/锌合金表面掺杂生物活性元素涂层表面形貌的SEM图。
图2为锌/锌合金表面掺杂生物活性元素涂层对小鼠胚胎成骨细胞前体细胞作用的光镜照片。
具体实施方式
下面结合附图及具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以进行若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。
涂层制备采用简单易行的化学转化法和水浴法结合的方法实现。首先，采用由硝酸锌和磷酸锌制备的磷酸锌溶液对锌/锌合金基体进行处理，使其表面形成磷酸锌转化膜。其次，通过一次水浴处理工艺，在水浴溶液中添加不同的生物活性元素，制备出具有独特的生物学特性的钙磷涂层。
实施例1
在Zn-Mg合金表面制备掺硅生物活性钙磷涂层，将Zn-Mg合金棒通过线切割制成Ф10×2mm的试样，依次用型号为150#、400#、800#、1500#的碳化硅砂纸进行打磨，再依次使用丙酮、酒精和去离子水超声清洗10min，去除表面的杂质和油污，室温下风干备用。配置0.05mol/L硝酸锌、0.2mol/L磷酸浓度的磷酸锌溶液，并使用NaOH将制得的转化液pH调整至3，将洗净的锌合金在室温下浸泡于磷酸锌转化液中1h后取出用纯水洗净吹干。随后，配置0.5mol/L氯化钙、0.001mol/L硅酸钠溶液，将预处理后的样品放入溶液中，在90℃恒温水浴8h后取出并用纯水冲洗后吹干，即得Zn-Mg合金表面制备的掺硅生物活性钙磷涂层。其表面微观形貌SEM照片参阅图1，可得到由球状颗粒组成的致密涂层。
实施例2
在Zn-Sr合金表面制备掺锶生物活性钙磷涂层，试样打磨后，依次使用丙酮、酒精和去离子水超声清洗10min，去除表面的杂质和油污，室温下风干备用。配置0.07mol/L硝酸锌、0.15mol/L磷酸浓度的磷酸锌溶液，并使用NaOH将制得的转化液pH调整至2.5，将洗净的锌合金在室温下浸泡于磷酸锌转化液中1h后取出用纯水洗净吹干。随后，配置0.5mol/L氯化钙、0.005mol/L硝酸锶溶液，将预处理后的样品放入溶液中，在90℃恒温水浴4h后取出并用纯水冲洗后吹干，即得Zn-Sr合金表面制备的掺锶生物活性钙磷涂层。
实施例3
在Zn合金表面制备掺铜生物活性钙磷涂层，试样打磨后，依次使用丙酮、酒精和去离子水超声清洗10min，去除表面的杂质和油污，室温下风干备用。配置0.10mol/L硝酸锌、0.25mol/L磷酸浓度的磷酸锌溶液，并使用NaOH将制得的转化液pH调整至2，将洗净的锌合金在室温下浸泡于磷酸锌转化液中50min后取出用纯水洗净吹干。随后，配置0.4mol/L氯化钙、0.4mol/L氯化铜溶液，将预处理后的样品放入溶液中，在80℃恒温水浴10h后取出并用纯水冲洗后吹干，即得Zn-Li合金表面制备的掺铜生物活性钙磷涂层。
实施例4
在Zn-Mg-Ca合金表面制备锶和铜共掺杂的生物活性钙磷涂层，试样打磨后，依次使用丙酮、酒精和去离子水超声清洗10min，去除表面的杂质和油污，室温下风干备用。配置0.15mol/L硝酸锌、0.2mol/L磷酸浓度的磷酸锌溶液，并使用NaOH将制得的转化液pH调整至3，将洗净的锌合金在室温下浸泡于磷酸锌转化液中60min后取出用纯水洗净吹干。随后，配置0.10mol/L氯化钙、0.10mol/L硝酸锶、0.10mol/L氯化铜溶液，将预处理后的样品放入溶液中，在60℃恒温水浴12h后取出并用纯水冲洗后吹干，即得Zn-Mg-Ca合金表面制备的锶和铜共掺杂的生物活性钙磷涂层。
实施例5
将实施例1-4制得的涂层样品用纯水洗净吹干后，进行纳米划痕试验，结果表明，涂层与基体的结合强度在50MPa左右，具有良好的附着力。
实施例6
将实施例1-4制得的涂层样品用纯水洗净吹干后，进行了碱性磷酸酶(ALP)试验，培养1、3、5、7d后，实验组的颜色比对照组的更深，说明实验组的碱性磷酸酶活性高于裸金属对照组，表明涂层具有显著的促成骨作用
实施例7
将实施例1-4制得的涂层样品用纯水洗净吹干后，经γ射线消毒灭菌，将试样置于24孔细胞培养板中，裸金属试样作为阴性对照组，每孔滴加1ml浓度为5×104/ml的MC3T3-E1细胞悬液。随后将细胞培养板置于37℃、5％CO2培养箱中培养，2天后取出培养板，在倒置相差显微镜下观察活细胞的形态(如图2所示)。结果表明：与阴性对照组相比，细胞数量处于同一数量级，且形貌呈现为健康伸展的梭形汇聚生长，说明涂层试样具有优异的细胞相容性。
实施例8
将实施例1-4制得的涂层样品用纯水洗净吹干后，浸泡在Hank’s模拟体液(NaCl8.0g，CaCl2 0.14g，KCl 0.4g，NaHCO3 0.35g,葡萄糖1.0g，MgCl2·6H2O 0.1g，Na2HPO4·2H2O 0.06g，MgSO4·7H2O 0.06g，KH2PO4 0.06g溶解于1L去离子水中)中，裸金属作为对照，浸泡不同时间间隔后取出，收集溶液并观察样品表面。结果表明，涂层样品表面保持完整且沉积大量的羟基磷灰石矿物，表明涂层能够促进骨矿物质的沉积，从而在体内可以促进骨修复。使用ICP-AES测定溶液中的离子浓度，结果表明涂层样品的锌离子释放量保持在较低水平，说明涂层能够调节合金的腐蚀速率，并降低锌离子的释放速度。
实施例9
将实施例1-4制得的涂层样品用纯水洗净吹干后备用。采集健康志愿者身上新鲜血液，置于内含3.8wt.％柠檬酸钠作为抗凝剂的抗凝管保存。用0.9％生理盐水按4：5的比例稀释制成稀释血液样本。将试样浸泡在10mL生理盐水，37±0.5℃保温30min，加入0.2mL稀释血液样本，37±0.5℃保温60min。采用10mL生理盐水作为阴性对照组，10mL去离子水作为阳性对照组。经3000rpm离心5分钟，取上清液用Unic-7200紫外可见分光光度计545nm测量吸光度OD值，设置三组平行样以进行统计学分析。
用以下公式计算溶血率：
溶血率＝(实验组OD值-阴性组OD值)/(阳性组OD值-阴性组OD值)×100％。
全血采集后，1000rpm离心10min制备富血小板血浆。将富血小板血浆滴于试样表面，37±0.5℃保温60min，每组3个平行样。取出试样，PBS缓冲液(pH值为7.2)冲洗3遍以除去未黏附血小板。固定血小板方法为：每孔加入500μL浓度为2.5％的戊二醛固定液，室温下固定60分钟，然后将固定液吸出，使用PBS清洗3遍，使用浓度为50％，60％，70％，80％，90％，95％，100％酒精进行梯度脱水，每个浓度梯度脱水10分钟，真空干燥后使用扫描电子显微镜(SEM)察血小板黏附数量及形态，每个试样随机选择6个区域进行血小板计数和统计学分析。
实验结果表明，涂层试样的溶血率远远小于临床使用要求的安全阈值5％，表现出良好的红细胞和血红蛋白相容性。
实施例10
将实施例1制成颅骨修复用锌合金网样品，即得到Zn-Mg合金表面制备的掺硅生物活性钙磷涂层，经γ射线消毒灭菌，植入小鼠颅骨。术后一周、二周、三周、四周、六周和八周后进行X光观察，micro-CT观察和组织切片荧光观察，结果表明，植入物发生缓慢降解，术后两个月仍能保持基本形貌，能够继续提供骨修复所需要的力学支撑力。术后两个月裸金属对照组很难观察到新生骨组织，而实验组植入体周围观察到大面积的新生骨组织，表明涂层能够促进骨组织的生成，缩短骨折等创伤修复时间。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。

Claims (9)

1.一种改善医用锌/锌合金表面生物相容性涂层的制备，其特征在于，制备步骤如下：
(1)磷酸锌转化膜的制备
将锌/锌合金基体打磨，依次使用丙酮、无水乙醇和去离子水超声清洗表面的杂质和油污，室温下风干备用，将硝酸锌、磷酸加入去离子水中，搅拌均匀，调节pH值，制得磷酸锌转化液，再将洗净的锌/锌合金在室温下浸泡于磷酸锌转化液中，静置反应后，在医用锌/锌合金表面形成磷酸锌转化膜；
(2)掺杂活性元素的钙磷涂层的制备
将无水氯化钙溶于去离子水中，加入含有活性元素的可溶性盐，搅拌至溶解，制备含有生物活性元素的钙盐溶液，再将步骤(1)处理后的锌/锌合金浸入上述钙盐溶液中，在一定温度下水浴处理一定时间，用去离子水冲洗干净后，室温下风干即得到掺杂活性元素的钙磷涂层。
2.如权利要求1所述的一种改善医用锌/锌合金表面生物相容性涂层的制备，其特征在于，步骤(1)中，所述的磷酸锌转化液中，硝酸锌的浓度为0.05-0.5mol/L；磷酸的浓度为0.05-0.5mol/L。
3.如权利要求1所述的一种改善医用锌/锌合金表面生物相容性涂层的制备，其特征在于，步骤(1)中所述调节pH值是加碱调节pH至1-5的范围内。
4.如权利要求1所述的一种改善医用锌/锌合金表面生物相容性涂层的制备，其特征在于，步骤(1)中所述锌/锌合金在磷酸锌转化液中的浸泡静置反应时间为5-60min。
5.如权利要求1所述的一种改善医用锌/锌合金表面生物相容性涂层的制备，其特征在于，步骤(2)中所采用的钙盐溶液中添加的生物活性元素为Si、V、Sr、Cu、Mg中的一种或多种，其可溶性盐为硅酸盐、硝酸盐、盐酸盐或醋酸盐中的一种，氯化钙浓度为0.05-0.5mol/L，活性元素离子的浓度为0.001-0.5mol/L。
6.如权利要求1所述的一种改善医用锌/锌合金表面生物相容性涂层的制备，其特征在于，步骤(2)中的水浴温度为40-90℃，水浴时间为1-24h。
7.如权利要求1所述的一种改善医用锌/锌合金表面生物相容性涂层的制备，其特征在于，步骤(1)中，所述锌/锌合金基体打磨是依次用型号为150#、400#、800#、1500#的碳化硅砂纸进行打磨。
8.如权利要求1所述的一种改善医用锌/锌合金表面生物相容性涂层的制备，其特征在于，所述掺杂活性元素的钙磷涂层的涂层与基体无不连续界面，涂层与基体之间的结合强度大于50MPa。
9.权利要求1-8任一项所述制备的改善医用锌/锌合金表面生物相容性涂层的应用，适用于锌/锌合金植入物，包括如下医用植入物：骨修复器械、齿科修复器械；
所述骨修复器械为骨组织修复支架、接骨器、固定线、固定螺丝、固定铆钉、固定针、夹骨板、髓内针或接骨套；
所述齿科修复器械为牙髓针或牙齿充填材料。
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