CN115322191A - 一种莫西沙星盐酸盐的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种莫西沙星盐酸盐的合成方法。包括以下步骤：1‑环丙基‑6,7‑二氟‑8‑甲氧基‑4‑氧代‑1,4‑二氢‑3‑喹啉羧酸与(S,S)‑2,8‑二氮杂双环[4,3,0]壬烷在乙腈和DMSO的混合溶剂中反应生成莫西沙星，加入盐酸成盐，冷却结晶后得到莫西沙星盐酸盐。本发明所述的合成方法所使用的原料容易得到、产率高、得到的产品化学纯度高，反应不需特殊生产设备，工艺操作简单。为市场提供高纯度产品，从而获得更高的经济效益。
Description
技术领域
本发明涉及一种莫西沙星盐酸盐的合成方法，属于化学合成技术领域。
背景技术
莫西沙星为人工合成的第四代喹诺酮类抗菌药，是DNA拓扑异构酶抑制剂，可用于治疗金葡菌、流感杆菌、肺炎球菌等引起的社区获得性肺炎，慢性支气管炎急性发作，急性窦炎等。是一类较新的合成抗菌药。具有抗菌性强、抗菌谱广、不易产生耐药并对常见耐药菌有效、半衰期长、不良反应少等优点。关于莫西沙星的合成，已经有不少简便方法报道。大部分是1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸先和有机硼或烷基锡形成螯合物后再和(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷反应的方法，这些方法操作都比较繁琐，而且烷基锡属于有毒。CN101941969和IN2012CH00223报道了以1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸和 (S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷为原料，三乙胺存在下乙腈中加热反应合成莫西沙星的方法，但是该方法副反应比较严重。WO2008138759报道了1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸直接和(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷在DMSO中加热反应的方法，该方法副反应明显改善，但是在后面的盐酸成盐结晶阶段有较多的产品损失在母液中。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明提供了一种莫西沙星盐酸盐的合成方法，成本较低，容易操作，产率较高。
本发明是通过以下技术方案来实现的：
一种莫西沙星盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：
（1）1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸和(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷在乙腈和DMSO的混合溶剂中反应生成莫西沙星粗品；
（2）向步骤（1）制备的莫西沙星粗品的溶液中加入盐酸成盐；
（3）将步骤（2）所得混合物降温冷却，然后过滤、洗涤、真空干燥，得到莫西沙星盐酸盐。
具体步骤为：于反应瓶中分别加入1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸、乙腈、DMSO和 (S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷，开动搅拌，加热升温至65-75摄氏度，并在此温度下保温搅拌17小时；HPLC监控反应完全；向反应液中滴加浓盐酸，加完后自然冷却至10度左右，搅拌1小时，然后继续降温至0度左右，搅拌1小时，减压抽滤，用混合溶剂淋洗固体，再次用纯乙腈淋洗，真空干燥得到莫西沙星盐酸盐。
所述的一种莫西沙星盐酸盐的合成方法，所述混合溶剂中，乙腈和DMSO的体积比为1:1 - 5:1。
所述的一种莫西沙星盐酸盐的合成方法，乙腈和DMSO的体积比为1.5:1 - 2.5:1。
所述的一种莫西沙星盐酸盐的合成方法， (S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的摩尔当量为1.1-2.3当量，。
所述的一种莫西沙星盐酸盐的合成方法， (S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的摩尔当量为1.2-1.4当量。
所述的一种莫西沙星盐酸盐的合成方法，所述的混合溶剂的体积与1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸的重量之比是4:1-10:1。
所述的一种莫西沙星盐酸盐的合成方法，所述的混合溶剂的体积与1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸的重量之比是优选5.5:1-6.5。
本发明所达到的有益效果：
本发明所述的合成方法所使用DMSO和乙腈的混合溶剂，原料容易得到、产率高、得到的产品化学纯度高，反应不需特殊生产设备，工艺操作简单。既避免了单用乙腈的副反应问题，又解决了因DMSO的溶解能力过强造成在结晶阶段较多的产品损失在母液中的问题。为市场提供高纯度产品，从而获得更高的经济效益。
附图说明
图1为实施例1的合成路线图；
图2为莫西沙星盐酸盐的HPLC谱图。
具体实施方式
下面对本发明作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
实施例1
于500毫升反应瓶中分别加入50 克1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸、200 毫升乙腈、100毫升DMSO和28 克(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷。开动搅拌，加热升温至65-75摄氏度，并在此温度下保温搅拌17小时。HPLC监控反应完全。 向反应液中滴加50 克的浓盐酸，加完后自然冷却至10度左右，搅拌1小时，然后继续降温至0度左右，搅拌1小时，减压抽滤，用混合溶剂（乙腈/DMSO=2/1, v/v）淋洗固体，再次用纯乙腈淋洗，真空干燥得69.1 克黄色固体，收率93.3%，纯度99.98%。
实施例2
于1000毫升反应瓶中分别加入100 克1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸、400 毫升乙腈、200毫升DMSO和55.6 克(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷。开动搅拌，加热升温至65-75摄氏度，并在此温度下保温搅拌15小时。HPLC监控反应完全。 向反应液中滴加100 克的浓盐酸，加完后自然冷却至10度左右，搅拌1小时，然后继续降温至0度左右，搅拌1小时，减压抽滤，用混合溶剂（乙腈/DMSO=2/1, v/v）淋洗固体，再用纯乙腈淋洗，真空干燥得137.3 克黄色固体，收率92.6%，纯度99.42%。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变形，这些改进和变形也应视为本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种莫西沙星盐酸盐的合成方法，其特征是，包括以下步骤：1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸与(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷在乙腈和DMSO的混合溶剂中反应生成莫西沙星，加入盐酸成盐，冷却结晶后得到莫西沙星盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的一种莫西沙星盐酸盐的合成方法，其特征是，具体步骤为：于反应瓶中分别加入1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸、乙腈、DMSO和 (S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷，开动搅拌，加热升温至65-75度，并在此温度下保温搅拌17小时；HPLC监控反应完全；向反应液中滴加浓盐酸，加完后自然冷却至10度左右，搅拌1小时，然后继续降温至0度左右，搅拌1小时，减压抽滤，用混合溶剂淋洗固体，再次用纯乙腈淋洗，真空干燥得到莫西沙星盐酸盐。
3.根据权利要求1或2所述的一种莫西沙星盐酸盐的合成方法，其特征是，所述混合溶剂中，乙腈和DMSO的体积比为1:1 - 5:1。
4.根据权利要求3所述的一种莫西沙星盐酸盐的合成方法，其特征是，乙腈和DMSO的体积比为1.5:1 - 2.5:1。
5.根据权利要求1或2所述的一种莫西沙星盐酸盐的合成方法，其特征是，(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的摩尔当量为1.1-2.3当量，。
6.根据权利要求5所述的一种莫西沙星盐酸盐的合成方法，其特征是，(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的摩尔当量为1.2-1.4当量。
7.根据权利要求1或2所述的一种莫西沙星盐酸盐的合成方法，其特征是，所述的混合溶剂的体积与1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸的重量之比是4:1-10:1。
8.根据权利要求7所述的一种莫西沙星盐酸盐的合成方法，其特征是，所述的混合溶剂的体积与1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸的重量之比是优选5.5:1-6.5。
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