CN115308313A - 克拉维酸钾中乙醛的检测方法 - Google Patents

克拉维酸钾中乙醛的检测方法 Download PDF

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Abstract

本发明具体提供了如下克拉维酸钾中乙醛检测方法，包括如下内容：衍生反应后，再用高效液相色谱法进行检测。本发明方法专属性、灵敏度良好，具有可信的精密度和准确度，是一个合适的有关物质分析方法，可用于克拉维酸钾中乙醛的日常检测。

Description

克拉维酸钾中乙醛的检测方法
技术领域
本发明涉及药物检测领域，具体涉及克拉维酸钾中乙醛的检测方法。
背景技术
克拉维酸钾，是一种高效的β-lactamase抑制剂，常与青霉素类药物联合应 用以克服微生物产β-内酰胺酶而引起的耐药性，提高疗效。
现有研究表明，克拉维酸钾在碱性或者中性环境下会产生乙醛。根据国际癌 症研究中心(IARC)致癌物分类，乙醛属2B类致癌物(对人可能致癌，此类致癌 物对人致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据并不充分；或对人类致癌性证据 不足，对实验动物致癌性证据充分)，拟按基因毒性杂质进行控制，故需对克拉 维酸钾中可能存在的乙醛进行检测。
目前还未见对克拉维酸钾中乙醛的检测方法。
发明内容
本发明拟采用高效液相色谱法对克拉维酸钾中乙醛进行检测。待测物质乙 醛极性较大，液相保留弱，紫外末端吸收，故拟采用液相柱前衍生的方法进行研 究控制。
现有技术中已有采用柱前衍生法对液体中乙醛进行检测方法，例如“ 李颖，等.2,4-二硝基苯肼柱前衍生-高效液相色谱法测定水中的微量乙醛.《食品 安全质量检测学报》，2019(010),016”，将样品在60℃水浴中用2,4-二硝基苯 肼衍生化20min，由正己烷萃取,以乙腈∶水(52∶48,V∶V)为流动相,于365nm 波长下进行测定，结果：加标回收率为80.2％～99.8％,相对标准偏差为4.6％～ 7.4％,方法最低检出浓度为0.003mg/L。又如“陆梅，2,4-二硝基苯肼衍生高效 液相色谱法测定水中乙醛、丙烯醛.环境监控与预警，2010年”，是加入DNPH 后，室温反应1小时，衍生化后再利用液相色谱进行检测，其甲标回收率为 80.2～95.3％，RSD为5.1％。
在提供本发明检测方法之前，采用现有技术进行柱前衍生，发现乙醛的检出 量极不稳定，检出的乙醛含量都比实际含量更高，即参照现有技术进行检测，在 水溶液中、室温至60℃条件下进行衍生化反应，供试品溶液中乙醛含量有逐渐 增大趋势，无明显衍生终点，即便是在25℃、30℃也同样如此，无法实现较为 准确的乙醛检测(参见表1)。
发明人经过多种尝试，最终发现，若在冰浴条件下、特定的时间内进行衍生 化反应，虽然反应温度明显低于现有技术，但是，乙醛的检测结果反而更为稳定 可靠。
表1乙醛含量考察统计表
衍生条件 0.5h 0.75h 1h 2h 5h
30℃ 0.027％ 0.040％ 0.056％ 0.18％ N/A
25℃ 0.020％ 0.032％ 0.038％ 0.12％ N/A
冰水浴 0.0026％ 0.0042％ 0.0055％ 0.0054％ 0.0059％
根据发明人的研究结果，本发明具体提供了如下克拉维酸钾中乙醛检测方 法，包括如下内容：衍生反应后，再用高效液相色谱法进行检测；所述衍生反应 中，以2，4-二硝基苯肼为衍生试剂，水为溶剂，在0～5℃下反应。
为了使得乙醛完全反应，本发明中衍生试剂可以过量使用。
在冰水浴条件下，乙醛含量先增加后趋于稳定，表明供试品溶液需衍生1 小时以上才能衍生完全，反应1～5小时检测结果依然稳定。
在冰水浴条件下，分别考察衍生0.2、0.35、0.5、0.75、0.85、1小时后，乙 醛含量变化情况；因各数据点分布近似于直线，且2020年版《中国药典》四部 “9306遗传毒性杂质控制指导原则”中明确可接受摄入量可按化合物特异性风 险评估计算(即线性外推法)，故假设乙醛含量增加随时间按恒定增长率变化， 并按线性外推法建立趋势图，以外推0小时本品中乙醛含量。本发明中反应所用 溶剂的温度亦可参照反应温度0～5℃，例如可以选冰水，标准大气压下温度为 0℃。
克拉维酸钾在水中极易溶解，且待测成分乙醛可与水互溶，根据二者的溶解 特性，初步选择水作为溶剂，经过实验确认，水作溶剂不干扰乙醛检测，故最终 选择水做溶剂。
其中，所述衍生试剂采用如下方式配置：取2，4-二硝基苯肼、酸、流动相 混匀。
本发明中乙醛与衍生试剂反应，为先亲核加成，再消除失水，在酸性环境下，才能促进 亲核加成反应进行。此处所用“酸”，只要满足亲核加成反应即可，例如磷酸、醋酸、盐酸 等等。
其中，2，4-二硝基苯肼与酸的用量比例可以是16mg：0.1～1ml。
流动相稀释定容后，2，4-二硝基苯肼浓度可以是16mg/10～30ml。
高效液相色谱法中，色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相：乙 腈-水＝(60～70)：(40～30)。经过柱前衍生，各色谱峰分离度良好，可以实现 对乙醛的有限测定。
本发明中使用的检测波长为200～400nm。可以事先采用紫外分光确定检测波 长，也可以采用全波段扫描最终挑选最佳波长，本发明选择的检测波长包括但不 限于355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365nm等。
本发明中柱温可以选自20～30℃，包括但不限于20、21、22、22、23、24、 25、26、27、28、29、30℃等，可以根据检测情况适度调整。
流动相流速，参照常规高效液相色谱流速选择即可，例如可以选自0.8-1.2ml， 包括但不限于0.8、0.9、1.0、1.1、1.2ml等，可以根据检测情况适度调整。
本发明方法专属性、灵敏度良好，具有可信的精密度和准确度，是一个合适 的有关物质分析方法，可用于克拉维酸钾中乙醛的日常检测。
附图说明
图1冰水浴衍生时间与溶液稳定性结果趋势图(0.2～1小时)；
图2本发明供试品、对照品、空白溶液检测图谱。
具体实施方式
实施例1
照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)测定。
溶剂冰水
衍生试剂：取2，4-二硝基苯肼约16mg，置20ml量瓶中，用流动相溶解，加 入0.3ml磷酸，用流动相稀释至刻度，摇匀。(临用新制，避光操作)
空白溶液：移取5ml的冰水，置10ml量瓶中，加入0.3ml衍生试剂，冰水浴2 小时后，用冰水稀释至刻度，摇匀。
供试品溶液取本品约25mg，精密称定，置10ml量瓶中，加5ml冰水溶解后加 入0.3ml衍生试剂，冰水浴2小时后，用冰水稀释至刻度，摇匀。(临用新制)
对照品储备溶液取乙醛适量，精密称定，用水溶解并定量稀释制成每1ml中 约含0.95μg的溶液。
对照品溶液：精密量取对照品储备液5ml，置10ml量瓶中，加入0.3ml衍 生试剂，冰水浴2小时后，用冰水稀释至刻度，摇匀。
色谱条件用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Gemini
Figure BDA0003056160780000031
C18色谱柱， 250×4.6mm，5μm或效能相当的色谱柱)；以乙腈-水(65:35)为流动相。流速 为每分钟1.0ml；柱温为30℃；检测波长为360nm；进样体积20μl。(样品盘控温 4℃)
测定法精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱 图(运行时间10min)，参见图2。
限度按外标法以峰面积计算，含乙醛不得过0.019％，限度较低，回收率可接 受标准可适当放宽至80.0-120.0％。
乙醛在0.0735μg/ml～0.9805μg/ml范围内呈现良好的线性，线性回归方程为 y＝227242325.9x-58635.817，Y-截距偏差为0.05％，残差平方和为1.06×106，相关 系数r为0.9994，表明本方法线性较好。
重复性：6份供试品中乙醛含量的平均值为0.0076％，其极差为0.0015％， 表明本方法重复性良好。
中间精密度：当日6份供试品溶液中乙醛含量的平均值为0.0079％，其极差为0.0006％；12份供试品中乙醛含量的平均值为0.00775％，其极差为0.0015％，表明 本方法中间精密度良好。
进样精密度：连续5次进对照品溶液1，乙醛的峰面积RSD为0.77％，保留时间 的RSD为0.03％，符合要求。
加样回收率：乙醛三个浓度水平(50％、100％、150％)的回收率在82.19％～103.30％之间，表明本方法准确度良好。
耐用性色谱条件
A.色谱柱温度：色谱柱温度分别改变为28℃和32℃。
B.流速：流速分别改变为0.9ml/min和1.1ml/min。
C.流动相比例：流动相比例分别改变为乙腈-水＝63:37和乙腈-水＝67:33。
D.衍生试剂用量：对照衍生试剂加入量分别改变为0.2ml和0.4ml。
E.衍生时间：对照衍生时间分别改变为1.5小时和2.5小时。
表2色谱条件结果汇总
Figure BDA0003056160780000041
表3对照品中衍生剂加入量结果汇总
Figure BDA0003056160780000042
表4对照品衍生时间结果汇总
Figure BDA0003056160780000043
Figure BDA0003056160780000051
实施例2样品浓度及进样体积的选择
(1)当供试品浓度10mg/ml，进样体积5μl时，加标供试品回收率偏低仅有 30～40％，推测样品浓度过高，可能粘度较大，易形成胶束，对乙醛形成包裹， 导致结果偏低。
(2)为确保方法的灵敏度，降低样品浓度至2.5mg/ml的同时，增加进样体积至 20μl，加标供试品(低浓度)回收率在82～94％，符合要求80.0～120.0％。
(3)若样品浓度为2.5mg/ml，进样体积20μl时，乙醛检测限为0.0298μg/ml(相 当于样品浓度的0.001％)，定量限为0.0746μg/ml(相当于样品浓度的0.003％)， 而本品乙醛限度为0.019％，故方法灵敏度满足相关定性、定量的需求。经实验 考察，样品浓度可以低至1mg/ml，亦可满足需求。
注射用阿莫西林钠克拉维酸钾，规格：1.2g(含阿莫西林1.0g与克拉维酸 0.2g)。常用剂量：每8小时一次，每次1.2g；严重感染者：可增加至每6小时 一次，每次1.2g。故克拉维酸钾(以克拉维酸计)的最大日摄入量为0.8g(0.2g×4 次)。
乙醛为遗传毒性杂质，通过查询，CPDB(美国国立卫生研究院的致癌趋势 数据库)数据库公布的乙醛的大鼠TD50为153mg/kg/day。依据ICH M7(ICHM7(R1) Assessment andControl of DNA Reactive(Mutagenic)Impurities in Pharmaceuticals to LimitPotential Carcinogenic Risk.dated 31March 2017.)及2020年版《中国药典》 四部9306遗传毒性杂质控制指导原则[7]要求，对于毒性数据明确的化合物，需要 按照其具体的毒性进行控制，可以根据啮齿动物致癌效价数据，例如TD50值(导 致50％肿瘤发生率的给药剂量相当于患癌风险可能性水平为1:2)来计算化合物特 异性的可接受摄入量。通过简单地将TD50值除以50000来线性外推至十万分之一 的发生率(即终生风险水平)。
采用ICH M7及2020年版《中国药典》四部9306遗传毒性杂质控制指导原 则计算50kg的成人体重PDE为153μg/day，按此计算其限度为0.019％。计算公 式如下：
为推导十万分之一致癌率的剂量，将TD50值除以50000：
153mg/kg/day÷50000＝3.06μg/kg；
推导人类每日总摄入量(PDE)：
3.06μg/kg/day×50kg(体重)＝153μg/day；
限度＝PDE(μg/day)/最大日剂量(g/day)＝153/0.8＝191.25μg/g＝0.019％。
准确度考察
在冰水浴2小时条件下，考察不同乙醛加入量后检出及溶液稳定性、是否引 发乙醛降解情况，以评估衍生条件的适用性和方法的准确性。
Figure BDA0003056160780000061
该衍生条件下不同浓度乙醛的回收率均在可接受标准内，表明供试品中乙醛 均能被有效衍生和准确检测，供试品溶液稳定且不会引发乙醛降解过程，该方法 适用性较好。
综上所述，选择冰水浴2小时，既能保证本品中乙醛真实检出，及防止供试 品向乙醛降解，又能保证乙醛完全衍生、供试品溶液稳定性和降低检测误差，故 选择衍生条件为冰水浴2小时。
实施例3
产品：注射用阿莫西林钠克拉维酸钾，规格：1.2g(含阿莫西林1.0g与克拉 维酸0.2g)
采用实施例1的方法对产品进行质量监控，乙醛含量在0.019％以下则为合格 品，经检测，该批产品中乙醛含量为0.00775％，合格。
实施例4
产品：注射用阿莫西林钠克拉维酸钾，规格：1.2g(含阿莫西林1.0g与克拉 维酸0.2g)
采用实施例1的方法对产品进行质量监控，乙醛含量在0.019％以下则为合格 品，经检测，该批产品中乙醛含量为0.0055％，合格。

Claims (10)

1.克拉维酸钾中乙醛的检测方法，其特征在于：包括如下内容：衍生反应后，再用高效液相色谱法进行检测；所述衍生反应中，以2，4-二硝基苯肼为衍生试剂，水为溶剂，在0～5℃下反应，反应时间在1～5小时。
2.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于：反应时间为2小时。
3.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于：在冰水浴条件下反应。
4.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于：溶剂所用水为冰水。
5.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于：所述衍生试剂采用如下方式配置：取2，4-二硝基苯肼、酸、流动相混匀；进一步地，所述酸选自磷酸；更进一步地，2，4-二硝基苯肼与酸的用量比例为16mg：0.1～1ml，流动相稀释定容后，2，4-二硝基苯肼浓度为16mg/10～30ml。
6.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于：色谱条件包括：
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；
流动相：乙腈-水＝(60～70)：(40～30)；进一步选自65：35。
7.根据权利要求1或6所述的检测方法，其特征在于：所述检测方法中还包括如下内容任意一项或两项以上：
(1)检测波长200～400nm；进一步选自360nm；
(2)柱温选自20～30℃；进一步选自30℃；
(3)流速为每分钟0.8～1.2ml；进一步选自每分钟1.0ml。
8.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于：高效液相色谱检测中，克拉维酸钾供试品溶液的浓度为2.5mg/ml；进一步地，进样量选自20μl。
9.一种注射用阿莫西林钠克拉维酸钾，其特征在于：该制剂中乙醛含量在0.019％以下。
10.根据权利要求9所述的注射用阿莫西林钠克拉维酸钾，其特征在于：乙醛含量检测方法如权利要求1～8任意一项所述。
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