CN115246789B - 一种诺得司他的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种诺得司他，即[(4‑羟基‑1‑甲基‑7‑苯氧基异喹啉‑3‑甲酰基)氨基]乙酸的制备方法。该制备方法成本低廉、方法简单，且安全性好，适合于工业化生产。

Description

一种诺得司他的制备方法
本申请是申请号为201910199046.3，申请日为2019年3月15日，发明名称为“一种诺得司他的制备方法”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及有机化学和药物化学领域，具体而言，本发明涉及一种诺得司他，即[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰基)氨基]乙酸的制备方法。
背景技术
诺得司他为人工合成的异喹啉衍生物，缺氧诱导因子脯氨酸羟化酶抑制剂(HIF-PHI)通过调控脯氨酸羟化酶(PHD)对缺氧诱导因子(HIF)的羟基化作用，抑制HIF蛋白降解，维持HIF的生物学作用。目前已有多种HIF-PHI在临床试验，初步结果较为满意。EPO血浓度监测发现使用少量HIF-PHI后，EPO水平仅为正常2-3倍，而血色素水平则稳步上升。同时随着血色素改变，血压没有同步上升。
国际专利申请WO2013013609(专利权人：浙江贝达医药股份有限公司)中有所报导，以4-硝基邻苯二甲腈为原料，这条合成路线，在合成噁唑环时会产生异构体，分离困难，需要经过柱层析纯化；在氯化反应过程中，使用剧毒的三氯氧膦进行氯化的方法不符合目前提倡的“绿色合成”路线(即低毒、低污染的化学合成)将被淘汰；在甲基化过程中，选用三甲基硼作为甲基化试剂，此方法反应试剂昂贵，不适合工业化生产。
国际专利申请WO2014014834(专利权人：FibroGen.，Inc.)中有所报导，以4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯为原料，这条合成路线，在第二步会产生多种杂质，分离纯化相对比较困难，并且三废较多，回收处理比较麻烦；在第三和第四两步要使用特种设备——高压釜，工业化生产成本较高，风险较大。
专利CN104892509A(专利权人：苏州明锐医药科技有限公司)中有所报导，以酪氨酸为原料，这条路线中，醚化反应容易生成氨基取代物，给纯化带来困难，并且引入酚羟基时用到双氧水氧化，给工业化生产带来安全隐患。
专利CN106478504A(专利权人：上海勋和医药科技有限公司)中有所报导，以1-(3-苯氧基苯基)乙胺为原料，在关环步骤中，反应温度在190℃以上，工业化生产条件难以达到，且生产存在安全隐患。
虽然现有技术已经报道了几种制备诺得司他的方法，但是，它们大多都具有一种或多种缺点，诸如涉及使用特殊设备、昂贵试剂和大量的保护和脱保护步骤。针对现存的工艺缺陷，需要寻求能够适应工业化生产的制备诺得司他的方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种方法简单、成本低廉的制备诺得司他的方法，以克服现有技术的问题。
为了达到上述的目的，本发明提供了一种诺得司他的制备方法，包括如下步骤：
(4)化合物IV与甲基化试剂发生甲基化反应生成化合物V；
(5)化合物V发生水解反应，生成化合物VI；
(6)化合物VI与氨基乙腈或氨基乙腈的盐，发生缩合反应，生成化合物VII；
其中，
Y为-NR2R3或-OCH2CH2CH2CH3，R2和R3各自独立地选自H、叔丁基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、苯基和苄基；进一步优选为H或叔丁基；
所述氨基乙腈的盐为氨基乙腈与有机酸或无机酸成的盐，所述盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硝酸盐、硫酸盐和乙酸盐中的一种或几种；
X为卤素，优选为氯、溴或碘。
优选地，在步骤(6)之后还可以包括如下步骤：
(7)化合物VII发生水解反应，生成化合物VIII；
步骤(7)中，
所述的水解反应在碱性条件下进行，碱选自氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾等中的一种或几种，优选为氢氧化钠；
所述的水解反应的反应温度为室温到回流，反应时间为2～24h。
优选地，在步骤(4)之前还可以包括如下步骤：
(3)化合物III与卤化试剂发生卤化反应，生成化合物IV；
其中，Y的定义如前所述。
步骤(3)中，
R2和R3的定义与前述相同。
所述的卤化试剂选自1,3-二氯-5,5-二甲基海因、1,3-二溴-5,5-二甲基海因、1,3-二碘-5,5-二甲基海因、N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺、N-碘代丁二酰亚胺、溴素和单质碘中的一种或几种的组合，优选为1,3-二溴-5,5-二甲基海因；
所述的卤化反应的反应温度为0℃至溶剂的回流温度，反应时间为0.5～24h；
优选地，在步骤(3)之前还可以包括如下步骤：
(2)当Y为-NR2R3时，化合物II与胺HNR2R3发生缩合反应，生成化合物III，R2和R3的定义与前述相同；
当Y为-OCH2CH2CH2CH3时，化合物d与甲苯-4-磺酰胺乙酸丁酯在碱和有机溶剂存在下发生取代反应，得到化合物e-1；化合物e-1在碱存在下发生关环反应，得到化合物III；
优选地，所述缩合反应中，缩合试剂选自N,N'-二环己基碳二亚胺、N,N'-二异丙基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、2-(7-氮杂-1H-苯并三氮唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐和六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷等中的一种或几种，优选为六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷；
所述的缩合反应的反应温度为室温到回流温度，反应时间为2～24h；
优选地，所述取代反应中，所述碱选自氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯中的一种或几种，更优选为碳酸钾；所述有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙腈和丙酮中的一种或几种，更优选为乙腈；
优选地，所述的取代反应的反应温度为室温到回流，反应时间为2～24h。
优选地，所述关环反应中，所述碱选自氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠和乙醇钠中的一种或几种，更优选为甲醇钠；
优选地，所述的关环反应的反应温度为室温到回流，反应时间为2～24h。
本发明一优选实施方式中，提供了这样一种诺得司他制备方法，其包括以下步骤：
(1)化合物I发生水解反应，生成化合物II；
(2)化合物II与胺HNR2R3发生缩合反应，生成化合物III；
(3)化合物III与卤化试剂发生卤化反应，生成化合物IV；
(4)化合物IV与甲基化试剂发生甲基化反应生成化合物V；
(5)化合物V发生水解反应，生成化合物VI；
(6)化合物VI与氨基乙腈或氨基乙腈的盐，发生缩合反应，生成化合物VII；
(7)化合物VII发生水解反应，生成化合物VIII；
其中，
R1为羧基保护基，优选为羧酸酯的酯残基，更优选为比较容易裂解产生对于的游离羧基的任何酯残基，具体可以列举的有：甲基、甲氧甲基、乙基、乙氧乙基、碘乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、乙氧乙基、甲硫乙基、甲磺酰乙基、三氯乙基、叔丁基等1～8个碳的烷基；丙烯基、烯基、异丙烯基、己烯基、苯丙烯基、二甲基己烯基等3～8个碳的链烯基；苄基、甲基苄基、二甲基苄基、甲氧基苄基、乙氧基苄基、硝基苄基、氨基苄基、二苯甲基、苯乙基、三苯甲基、二叔丁基羟基苄基、2-苯并[c]呋喃酮基、苯甲酰甲基等7～19个碳的芳烷基；苯基、甲苯基、二异丙基苯基、二甲苯基、三氯苯基、五氯苯基、2，3-二氢茚基等6～12个碳的芳基；R1优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；进一步优选为甲基；
R2和R3各自独立地选自H、叔丁基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、苯基和苄基；进一步优选为H或叔丁基；
氨基乙腈的盐选自氨基乙腈与有机酸或无机酸成的盐，所述盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硝酸盐、硫酸盐和乙酸盐中的一种或几种；
X为卤素，优选为氯、溴或碘；
步骤(1)中，
所述的水解反应在碱性条件下进行，碱选自氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或几种；
步骤(2)中，
所述的缩合试剂选自N,N'-二环己基碳二亚胺、N,N'-二异丙基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、2-(7-氮杂-1H-苯并三氮唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐和六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷等中的一种或几种，优选为六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷；
所述的缩合反应的反应温度为室温到回流温度，反应时间为2～24h。
步骤(3)中，
所述的卤化试剂选自1,3-二氯-5,5-二甲基海因、1,3-二溴-5,5-二甲基海因、1,3-二碘-5,5-二甲基海因、N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺、N-碘代丁二酰亚胺、溴素和单质碘中的一种或几种的组合，优选为1,3-二溴-5,5-二甲基海因；
所述的卤化反应的反应温度为0℃至溶剂的回流温度，反应时间为0.5～24h；
步骤(4)中，
所述甲基化反应是在有机溶剂、催化剂和无机碱的水溶液的存在下进行，化合物IV与甲基化试剂发生甲基化反应生成化合物V；
所述甲基化试剂选自三甲基硼、四甲基锡、甲基硼酸和甲基硼酸异丙酯，优选为甲基硼酸；
所述的有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮、甲苯、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇乙醚和乙二醇的中一种或几种，优选为乙二醇二甲醚；
所述的无机碱的水溶液选自NaOH、KOH、LiOH、Na2CO3、K2CO3、Na3PO4和K3PO4中的一种或几种的水溶液，优选为Na2CO3的水溶液；
所述的催化剂为钯类催化剂；所述的钯类催化剂选自二(三苯基膦)氯化钯、乙酸钯、三苯基膦醋酸钯、四(三苯基膦)钯、乙酰丙酮钯、双(苄腈)二氯化钯、三(苄亚基丙酮)二钯、(1,3-双(二苯基膦)丙烷)氯化钯、[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯和[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物的一种或几种，优选为四(三苯基膦)钯；
所述的甲基化反应为加热反应，反应温度为70～120℃，优选反应温度为80～110℃；
所述的甲基化反应时间为6～36h，优选反应时间为8～24h；
步骤(5)中，
所述的水解反应在酸性条件下进行，酸选自盐酸、硫酸、三氟乙酸、甲磺酸和三氟甲磺酸等中的一种或几种；优选为盐酸；
所述的水解反应的反应温度为室温到回流，反应时间为2～24h。
步骤(6)中，
所述的缩合试剂选自N,N'-二环己基碳二亚胺、N,N'-二异丙基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、2-(7-氮杂-1H-苯并三氮唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐和六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷等中的一种或几种，优选为六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷；
所述的缩合反应的反应温度为室温到回流，反应时间为2～24h。
步骤(7)中，
所述的水解反应在碱性条件下进行，碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等中的一种或几种，优选为氢氧化钠；
所述的水解反应的反应温度为室温到回流，反应时间为2～24h。
在本发明一优选实施方式中，当步骤(4)反应完成后不经过纯化步骤，直接进行步骤(5)的反应，例如，当步骤(4)反应完成后不经过纯化步骤，直接浓缩再加入步骤(5)中所采用的溶剂，进一步发生步骤(5)中所述的反应；或，当步骤(4)和步骤(5)使用同一溶剂时，所述步骤(4)和步骤(5)采用“一锅法”实施。
本发明提供的另一种诺得司他的制备方法，其包括以下步骤：
a)化合物d与甲苯-4-磺酰胺乙酸丁酯在碱和有机溶剂存在下发生取代反应，得到化合物e-1；
b)化合物e-1在碱存在下发生关环反应，得到化合物III；
c)化合物III与卤化试剂发生卤化反应，得到化合物I-3；
d)化合物I-3与甲基化试剂发生甲基化反应，得到化合物I-4；
e)化合物I-4在碱存在下发生水解反应，得到化合物VI；
f)化合物VI与氨基乙腈或氨基乙腈的盐，发生缩合反应，生成化合物VII；
g)化合物VII发生水解反应，生成化合物VIII；
其中，X为卤素。
优选地，
步骤a)中，
所述取代反应中，所述碱选自氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯中的一种或几种，更优选为碳酸钾；所述有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙腈和丙酮中的一种或几种，更优选为乙腈；
所述的取代反应的反应温度为室温到回流，反应时间为2～24h。
步骤b)中，
所述关环反应中，所述碱选自氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠和乙醇钠中的一种或几种，更优选为甲醇钠；
所述的关环反应的反应温度为室温到回流，反应时间为2～24h。
步骤c)中，
所述的卤化试剂选自1,3-二氯-5,5-二甲基海因、1,3-二溴-5,5-二甲基海因、1,3-二碘-5,5-二甲基海因、N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺、N-碘代丁二酰亚胺、溴素和单质碘中的一种或几种的组合，优选为1,3-二溴-5,5-二甲基海因；
所述的卤化反应的反应温度为0℃至溶剂的回流温度，反应时间为0.5～24h；
步骤(d)中，
所述甲基化反应是在有机溶剂、催化剂和无机碱的水溶液的存在下进行，化合物IV与甲基化试剂发生甲基化反应生成化合物V；
所述甲基化试剂选自三甲基硼、四甲基锡、甲基硼酸和甲基硼酸异丙酯，优选为甲基硼酸；
所述的有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮、甲苯、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇乙醚和乙二醇的中一种或几种，优选为乙二醇二甲醚；
所述的无机碱的水溶液选自NaOH、KOH、LiOH、Na2CO3、K2CO3、Na3PO4和K3PO4中的一种或几种的水溶液，优选为Na2CO3的水溶液；
所述的催化剂为钯类催化剂；所述的钯类催化剂选自二(三苯基膦)氯化钯、乙酸钯、三苯基膦醋酸钯、四(三苯基膦)钯、乙酰丙酮钯、双(苄腈)二氯化钯、三(苄亚基丙酮)二钯、(1,3-双(二苯基膦)丙烷)氯化钯、[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯和[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物的一种或几种，优选为四(三苯基膦)钯；
所述的甲基化反应为加热反应，反应温度为70～120℃，优选反应温度为80～110℃；
所述的甲基化反应时间为6～36h，优选反应时间为8～24h；
步骤(e)中，
所述的水解反应在酸性条件下进行，酸选自盐酸、硫酸、三氟乙酸、甲磺酸和三氟甲磺酸等中的一种或几种；优选为盐酸；
所述的水解反应的反应温度为室温到回流，反应时间为2～24h。
步骤(f)中，
所述的缩合试剂选自N,N'-二环己基碳二亚胺、N,N'-二异丙基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、2-(7-氮杂-1H-苯并三氮唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐和六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷等中的一种或几种，优选为六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷；
所述的缩合反应的反应温度为室温到回流，反应时间为2～24h。
步骤(g)中，
所述的水解反应在碱性条件下进行，碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等中的一种或几种，优选为氢氧化钠；
所述的水解反应的反应温度为室温到回流，反应时间为2～24h。
在化合物III中，当R2为H，R3为叔丁基时，即为化合物III-1所示的结构：
本发明还提供了所述化合物III-1的制备方法，其包括如下步骤：
a)化合物a与苯酚在碱存在下发生醚化反应，得到化合物b；
b)化合物b在碱存在下发生水解反应，得到化合物c；
c)化合物c与含氯酸发生取代反应，然后再加入醇，发生酯化反应，得到化合物d；所述含氯酸选自氯化亚砜、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷和三氯氧磷等中的一种或几种，优选为氯化亚砜；
d)化合物d与N-氰甲基-4-甲基苯磺酰胺在碱和有机溶剂存在下发生取代反应，得到化合物e；
e)化合物e在碱存在下发生关环反应，得到化合物f；
f)化合物f与叔丁醇或异丁烯在酸存在下发生Ritter反应，得到化合物III-1。
步骤a)中，
所述碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸钠和磷酸钾等中的一种或几种，优选为磷酸钾；
所述的醚化反应优选在钯催化剂存在下进行，所述钯催化剂选自二(三苯基膦)氯化钯、乙酸钯、三苯基膦醋酸钯、四(三苯基膦)钯、乙酰丙酮钯、双(苄腈)二氯化钯、三(苄亚基丙酮)二钯、(1,3-双(二苯基膦)丙烷)氯化钯、[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯和[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物的一种或几种，优选为乙酸钯；
所述的醚化反应的反应温度为80～150℃，反应时间为2～24h。
步骤b)中，
所述碱选自氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾等中的一种或几种，优选为氢氧化钠；
所述的水解反应的反应温度为室温到回流，反应时间为2～24h。
步骤c)中，
所述取代反应的反应温度为-10～120℃，反应时间为2～24h。
所述酯化反应的反应温度为0～65℃，反应时间为2～24h。
步骤d)中，
所述碱选自氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯等中的一种或几种，优选为碳酸钾；
所述有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙腈和丙酮等中的一种或几种，优选为乙腈；
所述的取代反应的反应温度为室温到回流，反应时间为2～24h。
步骤e)中，
所述碱选自氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠和乙醇钠等中的一种或几种，优选为甲醇钠；
所述的关环反应在有机溶剂中进行，有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙腈和丙酮等中的一种或几种，优选为乙腈；
所述的关环反应的反应温度为室温到回流，反应时间为2～24h。
步骤f)中，
所述酸选自盐酸、硫酸和磷酸、氢溴酸、甲磺酸、乙酸、三氟乙酸、苯磺酸、三氟甲磺酸和对甲苯磺酸等中的一种或几种，优选为硫酸；
所述的Ritter反应的反应温度为室温到回流，反应时间为2～24h。
有益效果
使用本发明的制备方法，原料易得，产物纯度高、收率高，不需要使用昂贵的化学试剂，成本低；低毒低污染，绿色环保；并且反应条件温和，同时对反应设备要求不高，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但不限制本发明。
样品数据由以下仪器测定：核磁共振氢谱(1H NMR)用Bruker Avance III 400核磁共振仪，以TMS为内标，化学位移单位为ppm；显色使用的精科WFH-203B三用紫外分析仪，波长为254nm和365nm。质谱的测定使用安捷伦6120型质谱仪；HPLC的测定用安捷伦1260型高效液相色谱仪。
柱层析硅胶(100-200目，300-400目)为青岛海洋化工厂生产；TLC硅胶板为烟台化工厂生产的HSGF-254型薄层层析硅胶板，薄层层析使用的层析板厚度为0.2±0.03mm，预制备使用的薄层层析预制备板厚度为0.4-0.5mm；二氯甲烷，乙酸乙酯，甲醇，乙二醇甲醚，六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBOP)，1,3-二溴-5,5-二甲基海因，磷酸三钾，氨基乙腈盐酸盐，甲基硼酸、氯化亚砜、苯酚、溴化亚铜、三氟化硼乙醚、乙酰丙酮、溴素、甲苯均为分析纯。4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯(CAS号:1455091-10-7)购自上海匡豪化学有限公司。5-溴苯酞(CAS号：64169-34-2)购自上海德默化学有限公司。所用试剂和溶剂除特别说明外，均未经特别处理。
实施例1
化合物I-1生成化合物II-1
向100mL三口烧瓶中，加入水30mL和氢氧化钠2.4g，搅拌溶清，再加入甲醇30mL和4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯(化合物I-1)5.90g，不全溶。加热回流8h，再降到0～10℃，加入1N盐酸调pH＝2～3，搅拌0.5h。抽滤，滤饼用水洗20mL和甲醇20mL淋洗，真空干燥，得白色固体5.04g产率：90％。MS(+):m/z 282.26(M+1)；核磁数据(1HNMR,TFA-d,400MHz):δppm 9.035(1H,s,CH),8.838-8.861(1H,d,J＝9.2Hz,CH),8.153-8.182(1H,dd,J＝2.4Hz,CH),7.729-7.734(1H,d,J＝2.0Hz,CH),7.601-7.640(2H,t,J＝8Hz,CH),7.459-7.495(1H,t,J＝7.2Hz,CH),7.269-7.289(2H,t,J＝8Hz,CH)。
实施例2化合物II-1生成化合物III-1
向250mL三口烧瓶中，加入二氯甲烷80mL、化合物II-15.62g、PyBOP 12.48g、叔丁胺2.92g和N，N-二异丙基乙胺7.75g，搅拌，不全溶，室温过夜。抽滤，滤液中加入水80mL，分层，有机层用1N盐酸洗2×40mL，饱和碳酸氢钠洗2×40mL，纯净水洗40mL，旋干，得白色固体。加入甲醇56mL打浆，抽滤，滤饼真空烘干，得淡黄色固体5.1g，产率：75.8％。MS(+):m/z337.38(M+1)；核磁数据(1H NMR,CDCl3,400MHz):δppm 13.593(1H,s,OH),8.423(1H,s,CH),8.355-8.377(1H,d,J＝8.8Hz,CH),8.004(1H,s,NH),7.436-7.508(3H,q,CH),7.237-7.285(2H,q,CH),7.139-7.158(2H,d,J＝7.6Hz,CH),1.556(9H,s,-C(CH)3)。
实施例3化合物III-1生成化合物IV-1
向100mL三口烧瓶中，加入二氯甲烷35mL和化合物III-1 3.36g，溶清，加入1，3-二溴-5，5-二甲基海因1.72g，搅拌加热回流6h。降到0～10℃，抽滤，滤液旋干得淡红色固体3.5g，产率：84.3％。MS(+):m/z 416.28(M+1)；核磁数据(1H NMR,CDCl3,400MHz):δppm13.593(1H,s,OH),8.353-8.376(1H,d,J＝9.2Hz,CH),7.667(1H,s,NH),7.647-7.653(1H,d,J＝2.4Hz,CH),7.449-7.513(3H,q,CH),7.287(1H,s,CH),7.143-7.167(2H,q,CH),1.549(9H,s,-C(CH)3)。
实施例4化合物IV-1生成化合物V-1
向50mL三口烧瓶中，加入乙二醇二甲醚10mL、纯净水0.4g、碳酸钠0.64g、甲基硼酸0.36g和化合物IV-1 0.83g，最后加入四三苯基膦钯0.08g。氮气置换三次，搅拌加热，温度升至80～85℃，过夜。降到室温，加入1N盐酸调pH＝2～3，加入二氯甲烷30mL萃取，水洗20mL，旋干，柱层析(EA：PE(v:v)＝1：10)，得类白色固体0.6g，产率：85.7％。MS(+):m/z351.41(M+1)；核磁数据(1H NMR,CDCl3,400MHz):δppm 13.425(1H,s,OH),8.369-8.391(1H,d,J＝8.8Hz,CH),8.125(1H,s,NH),7.420-7.483(4H,q,CH),7.212-7.249(1H,t,J＝7.6Hz,CH),7.116-7.140(2H,t,J＝1.2Hz,CH),2.717(3H,s,CH3),1.560(9H,s,-C(CH)3)。
实施例5化合物V-1生成化合物VI
向50mL三口烧瓶中，加入冰乙酸10mL、纯净水2mL、浓盐酸2mL和化合物V-1 0.5g，搅拌加热，温度升至80～85℃，过夜。降到室温，旋去溶剂，加入10mL乙腈搅拌0.5h。抽滤，滤饼用2mL乙腈淋洗，得类白色固体0.3g，产率：71.4％。MS(+):m/z296.29(M+1)；核磁数据(1HNMR,TFA-d,400MHz):δppm 8.766-8.789(1H,d,J＝9.2Hz,CH),8.005-8.028(1H,dd,J＝2.4Hz,CH),7.832-7.838(1H,d,J＝2.4Hz,CH),7.550-7.589(2H,t,J＝8Hz,CH),7.398-7.435(1H,t,J＝7.2Hz,CH),7.220-7.239(2H,d,J＝7.6Hz,CH),3.130(3H,s,CH3)。
实施例6化合物VI生成化合物VII
向50mL三口烧瓶中，加入二氯甲烷10mL、化合物VI 0.29g、PyBOP 0.67g、氨基乙腈盐酸盐0.11g和N，N-二异丙基乙胺0.5g，搅拌，溶清，室温过夜。反应液中加入水5mL，分层，有机层用1N盐酸洗2×5mL，饱和碳酸氢钠洗2×5mL，纯净水洗5mL，旋干，得淡黄色固体0.25，产率：75.0％。MS(+):m/z 334.34(M+1)；核磁数据(1H NMR,CDCl3,400MHz):δppm12.234(1H,s,OH),8.450(1H,s,NH),8.363-8.387(1H,d,J＝7.6Hz,CH),7.435-7.489(4H,q,CH),7.236-7.273(1H,t,J＝7.2Hz,CH),7.126-7.150(2H,q,CH),4.438-4.454(2H,d,J＝6.4Hz,CH2),2.701(3H,s,CH3)。
实施例7化合物VII生成化合物VIII
向50mL三口烧瓶中，加入水6mL和氢氧化钠0.3g，搅拌溶清，再加入甲醇10mL和化合物VII 0.25g，溶清。加热回流过夜。降到0～10℃，加入1N盐酸调pH＝2～3，搅拌0.5h。抽滤，滤饼用水洗5mL和甲醇5mL淋洗，真空干燥，得淡黄色固体0.21g，产率：79.5％，产物经HPLC测定纯度为99.5％。MS(+):m/z 353.34(M+1)；核磁数据(1H NMR,DMSO-d6,400MHz):δppm 13.267(1H,s,OH),12.806(1H,s,br,COOH),9.044-9.075(1H,t,NH),8.241-8.263(1H,d,J＝8.8Hz,CH),7.566-7.571(1H,d,J＝2.0Hz,CH),7.452-7.507(3H,m,CH),7.224-7.261(1H,t,J＝7.6Hz,CH),7.156-7.178(2H,d,J＝8.8Hz,CH),4.060-4.075(2H,d,J＝6.0Hz,CH2)，2.675(3H,s,CH3)。
实施例8化合物a生成化合物b
向500mL三口烧瓶中，搅拌下加入甲苯300mL、化合物a 21.3g、苯酚11.3g、2-二叔丁基膦联苯0.85g、磷酸钾42.4g和乙酸钯0.43g，氮气置换三次，回流过夜。降到室温，加水150mL，加入二氯甲烷150mL，分层，有机层用水洗100mL*2，无水硫酸钠干燥，旋干，得白色固体20.1g，产率：88.9％。MS(+):m/z 227.22(M+1)；核磁数据(1HNMR,CDCl3,400MHz):δppm7.880-7.859(1H,d,J＝8.4Hz,CH),7.471-7.430(2H,m,CH),7.286-7.265(1H,t,J＝4.2Hz,CH),7.152-7.102(3H,m,CH),6.961(1H,s,CH),5.243(2H,s,CH2)。
实施例9化合物b生成化合物c
向500mL三口烧瓶中，搅拌下加入甲醇100mL、化合物b 20.1g、氢氧化钠5.0g和水100mL，回流6h。降到室温，加1N盐酸调pH＝2-3，搅拌30分钟，抽滤，滤饼用水100mL淋洗。真空干燥，得白色固体19.6g，产率：90.3％。MS(+):m/z 245.24(M+1)；核磁数据(1H NMR,DMSO-d6,400MHz):δppm 12.831(1H,br,-COOH),7.935-7.914(1H,d,J＝8.4Hz,CH),7.479-7.434(2H,m,CH),7.320-7.313(1H,d,J＝2.8Hz,CH),7.258-7.253(1H,t,CH),7.237-7.110(2H,m,CH2),6.913-6.884(1H,q,CH2),5.287(1H,br.–OH),4.835(2H,s,CH2)。
实施例10化合物c生成化合物d
向250mL三口烧瓶中，搅拌下加入甲苯150mL、化合物c 15.6g、三氟化硼乙醚8.5g和苄基三乙基氯化铵1.0g。降到0～10℃，滴加氯化亚砜21.4g，搅拌30分钟，升温到90～100℃，过夜。旋去溶剂，再加入甲苯100mL，冷却到0～10℃，加入甲醇20mL，回流2h，再旋去溶剂，加入二氯甲烷150mL，加入饱和碳酸氢钠洗50mL*2，饱和食盐水洗50mL，无水硫酸钠干燥，得淡黄色液体13.3g。产率：80％。MS(+):m/z277.71(M+1)；核磁数据(1H NMR,CDCl3,400MHz):δppm 8.016-7.994(1H,d,J＝8.8Hz，CH),7.450-7.409(2H,m,CH),7.236-7.195(2H,m,CH),7.115-7.090(2H,m,CH),6.951-6.923(1H,m,CH),5.040(1H,s.CH2),3.931(3H,s,CH3)。
实施例11化合物d生成化合物e
向250mL三口烧瓶中，搅拌下加入乙腈100mL、化合物d 10.2g、N-氰甲基-4-甲基苯磺酰胺(CAS：20228-87-9)7.7g、碳酸钾6.0g和碘化钠0.5g，加热回流8h。抽滤，旋去溶剂，得类白色固体14.8g。产率：91.3％。MS(+):m/z 451.51(M+1)；核磁数据(1H NMR,CDCl3,400MHz):δppm 7.926-7.904(1H,d,J＝8.8Hz，CH),7.754-7.733(2H,d,J＝8.4Hz，CH),7.441-7.402(2H,t,J＝7.2Hz，CH),7.311-7.286(3H,m,CH),7.241-7.204(1H,t,J＝7.2Hz，CH),7.084-7.060(2H,d,J＝8.4Hz，CH),6.867-6.839(1H,q,CH),4.918(2H,s.CH2),4.023(2H,s.CH2),3.851(3H,s,CH3),2.437(3H,s,CH3)。
实施例12化合物e生成化合物f
向250mL三口烧瓶中，搅拌下加入甲醇100mL、化合物e 14.8g、二甲亚砜10mL和甲醇钠5.0g，室温搅拌过夜。旋去大半溶剂，加水50mL，用乙酸调pH＝2-3,加入二氯甲烷50mL萃取，水洗三次30Ml*3,无水硫酸钠干燥。旋去溶剂，得到白色固体7.4g。产率：86.0％。MS(+):m/z 263.26(M+1)；核磁数据(1H NMR,TFA-d,400MHz):δppm9.048(1H,s,CH),8.880-8.856(1H,d,J＝9.6Hz，CH),8.199-8.170(1H,q,CH),7.737-7.732(1H,d,J＝2.0Hz，CH),7.643-7.604(2H,m,CH),7.498-7.480(1H,t,J＝3.6Hz，CH),7.290-7.270(2H,d,J＝8.0Hz，CH)。
实施例13化合物f生成化合物III-1
向100mL三口烧瓶中，搅拌下加入叔丁醇50mL、化合物f 2.6g和浓硫酸5mL，加热回流8h。旋去溶剂，加入二氯甲烷50mL，分层，有机层用饱和碳酸氢钠洗50mL*2，饱和食盐水洗50mL，无水硫酸钠干燥。旋干，得淡黄色固体3.0g。产率：89.2％。MS(+):m/z 337.38(M+1)；核磁数据(1H NMR,CDCl3,400MHz):δppm 13.593(1H,s,OH),8.423(1H,s,CH),8.355-8.377(1H,d,J＝8.8Hz,CH),8.004(1H,s,NH),7.436-7.508(3H,q,CH),7.237-7.285(2H,q,CH),7.139-7.158(2H,d,J＝7.6Hz,CH),1.556(9H,s,-C(CH)3)。
实施例14化合物a生成化合物b
向500mL三口烧瓶中，搅拌下加入DMF 215mL、化合物a 42.6g、苯酚22.6g、溴化亚铜4.5g、乙酰丙酮5mL和碳酸钾41.4g，氮气置换三次，加热到90～100℃保温8h。降到室温，加水860mL，抽滤，滤饼用100mL水淋洗，滤饼加入二氯甲烷300mL溶解，用1N盐酸100mL洗，水洗100mL，无水硫酸钠干燥，旋干，得类白色固体21.2g。产率：46.9％。MS(+):m/z 227.22(M+1)；核磁数据(1H NMR,CDCl3,400MHz):δppm7.880-7.859(1H,d,J＝8.4Hz,CH),7.471-7.430(2H,m,CH),7.286-7.265(1H,t,J＝4.2Hz,CH),7.152-7.102(3H,m,CH),6.961(1H,s,CH),5.243(2H,s,CH2)。
实施例15化合物b生成化合物d
向50mL三口烧瓶中，搅拌下加入甲苯20mL、化合物b 2.26g、硼酸三甲酯0.2g、三苯基二氯化瞵0.6g和碳酸钾2.8g。降到0～10℃，滴加氯化亚砜1.68g，搅拌30分钟，升温到90～100℃，过夜。旋去溶剂，再加入甲苯15mL，冷却到0～10℃，加入甲醇1mL，回流2h，再旋去溶剂，柱层析(EA：PE(v:v)＝1：5)，得淡黄色液体0.4g。产率：14.5％。MS(+):m/z 277.71(M+1)；核磁数据(1H NMR,CDCl3,400MHz):δppm8.016-7.994(1H,d,J＝8.8Hz，CH),7.450-7.409(2H,m,CH),7.236-7.195(2H,m,CH),7.115-7.090(2H,m,CH),6.951-6.923(1H,m,CH),5.040(1H,s.CH2),3.931(3H,s,CH3)。
实施例16化合物b生成化合物d
向50mL三口烧瓶中，搅拌下加入甲苯20mL、化合物b 2.26g、硼酸三甲酯0.2g、三苯基二氯化瞵0.6g和三乙胺3.0g。降到0～10℃，滴加氯化亚砜1.68g，搅拌30分钟，升温到90～100℃，过夜。旋去溶剂，再加入甲苯15mL，冷却到0～10℃，加入甲醇1mL，回流2h，再旋去溶剂，加入二氯甲烷20mL，用1N盐酸10mL洗，水洗10mL，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析(EA：PE(v:v)＝1：5)，得淡黄色液体0.5g。产率：18.1％。MS(+):m/z 277.71(M+1)；核磁数据(1HNMR,CDCl3,400MHz):δppm 8.016-7.994(1H,d,J＝8.8Hz，CH),7.450-7.409(2H,m,CH),7.236-7.195(2H,m,CH),7.115-7.090(2H,m,CH),6.951-6.923(1H,m,CH),5.040(1H,s.CH2),3.931(3H,s,CH3)。
实施例17化合物b生成化合物d
向50mL三口烧瓶中，搅拌下加入甲苯20mL、化合物b 2.26g、三氟化硼乙醚0.3g、苄基三乙基氯化铵0.6g。降到0～10℃，滴加氯化亚砜1.68g，搅拌30分钟，升温到90～100℃，过夜。旋去溶剂，再加入甲苯15mL，冷却到0～10℃，加入甲醇1mL，回流2h，再旋去溶剂，加入二氯甲烷20mL，用饱和碳酸氢钠10mL洗，水洗10mL，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析(EA：PE(v:v)＝1：5)，得淡黄色液体0.6g。产率：21.6％。MS(+):m/z 277.71(M+1)；核磁数据(1HNMR,CDCl3,400MHz):δppm8.016-7.994(1H,d,J＝8.8Hz，CH),7.450-7.409(2H,m,CH),7.236-7.195(2H,m,CH),7.115-7.090(2H,m,CH),6.951-6.923(1H,m,CH),5.040(1H,s.CH2),3.931(3H,s,CH3)。
实施例18化合物f生成化合物III-1
向50mL三口烧瓶中，搅拌下加入冰乙酸26mL、化合物f 2.6g和浓硫酸1mL，加热70～80℃，通入异丁烯，直到原料消失。加水50mL，加入二氯甲烷50mL，分层，有机层用饱和碳酸氢钠洗50mL*2，饱和食盐水洗50mL，无水硫酸钠干燥。旋干，得淡黄色固体3.2g。产率：95.2％。MS(+):m/z 337.38(M+1)；核磁数据(1H NMR,CDCl3,400MHz):δppm 13.593(1H,s,OH),8.423(1H,s,CH),8.355-8.377(1H,d,J＝8.8Hz,CH),8.004(1H,s,NH),7.436-7.508(3H,q,CH),7.237-7.285(2H,q,CH),7.139-7.158(2H,d,J＝7.6Hz,CH),1.556(9H,s,-C(CH)3)。
实施例19化合物f生成化合物III-1
向50mL三口烧瓶中，搅拌下加入乙酸异丁酯26mL、化合物f 2.6g和浓硫酸5mL，加热到70～80℃，过夜。加水50mL，分层，有机层用饱和碳酸氢钠洗50mL*2，饱和食盐水洗50mL，无水硫酸钠干燥。旋干，柱层析(EA：PE(v:v)＝1：5)，得淡黄色固体0.68g。产率：20.2％。MS(+):m/z 337.38(M+1)；核磁数据(1H NMR,CDCl3,400MHz):δppm 13.593(1H,s,OH),8.423(1H,s,CH),8.355-8.377(1H,d,J＝8.8Hz,CH),8.004(1H,s,NH),7.436-7.508(3H,q,CH),7.237-7.285(2H,q,CH),7.139-7.158(2H,d,J＝7.6Hz,CH),1.556(9H,s,-C(CH)3)。
实施例20化合物II生成化合物III-1
向250mL三口烧瓶中，加入二氯甲烷80mL、化合物II 5.62g、HATU 9.12g、叔丁胺2.92g和N，N-二异丙基乙胺7.75g，搅拌，不全溶，室温过夜。抽滤，滤液中加入水80mL，分层，有机层用1N盐酸洗2×40mL，饱和碳酸氢钠洗2×40mL，纯净水洗40mL，旋干，得白色固体。加入甲醇56mL打浆，抽滤，滤饼真空烘干，得淡黄色固体4.8g。产率：71.4％。MS(+):m/z337.38(M+1)；核磁数据(1H NMR,CDCl3,400MHz):δppm13.593(1H,s,OH),8.423(1H,s,CH),8.355-8.377(1H,d,J＝8.8Hz,CH),8.004(1H,s,NH),7.436-7.508(3H,q,CH),7.237-7.285(2H,q,CH),7.139-7.158(2H,d,J＝7.6Hz,CH),1.556(9H,s,-C(CH)3)。
实施例21化合物II生成化合物III-1
向250mL三口烧瓶中，加入二氯甲烷80mL、化合物II 5.62g、HBTU 9.09g、叔丁胺2.92g和N，N-二异丙基乙胺7.75g，搅拌，不全溶，室温过夜。抽滤，滤液中加入水80mL，分层，有机层用1N盐酸洗2×40mL，饱和碳酸氢钠洗2×40mL，纯净水洗40mL，旋干，得白色固体。加入甲醇56mL打浆，抽滤，滤饼真空烘干，得淡黄色固体4.7g。产率：69.9％。MS(+):m/z337.38(M+1)；核磁数据(1H NMR,CDCl3,400MHz):δppm13.593(1H,s,OH),8.423(1H,s,CH),8.355-8.377(1H,d,J＝8.8Hz,CH),8.004(1H,s,NH),7.436-7.508(3H,q,CH),7.237-7.285(2H,q,CH),7.139-7.158(2H,d,J＝7.6Hz,CH),1.556(9H,s,-C(CH)3)。
实施例22化合物III-1生成化合物IV-1
向100mL三口烧瓶中，加入二氯甲烷35mL和化合物III-13.36g，溶清，加入溴素1.76g，搅拌加热回流2h。降到室温，加入饱和亚硫酸氢钠洗20mL*2，水洗20mL，无水硫酸钠干燥，旋干得淡红色固体3.7g。产率：89.1％。MS(+):m/z 416.28(M+1)；核磁数据(1H NMR,CDCl3,400MHz):δppm 13.593(1H,s,OH),8.353-8.376(1H,d,J＝9.2Hz,CH),7.667(1H,s,NH),7.647-7.653(1H,d,J＝2.4Hz,CH),7.449-7.513(3H,q,CH),7.287(1H,s,CH),7.143-7.167(2H,q,CH),1.549(9H,s,-C(CH)3)。
实施例23化合物III-1生成化合物IV-1
向100mL三口烧瓶中，加入二氯甲烷35mL和化合物III-13.36g，溶清，加入NBS2.14g，搅拌加热回流4h。降到0～10℃，抽滤，滤液旋干得淡红色固体3.6g。产率：86.7％。MS(+):m/z 416.28(M+1)；核磁数据(1H NMR,CDCl3,400MHz):δppm 13.593(1H,s,OH),8.353-8.376(1H,d,J＝9.2Hz,CH),7.667(1H,s,NH),7.647-7.653(1H,d,J＝2.4Hz,CH),7.449-7.513(3H,q,CH),7.287(1H,s,CH),7.143-7.167(2H,q,CH),1.549(9H,s,-C(CH)3)。
实施例24化合物V-1生成化合物VI
向50mL三口烧瓶中，加入乙腈10mL，纯净水5mL、浓硫酸5mL和化合物V-1 1.5g，搅拌加热，温度升至40～50℃，过夜。降到室温，旋去溶剂，抽滤，滤饼加入10mL乙腈搅拌0.5h。抽滤，滤饼用1mL乙腈淋洗，得类白色固体1.0g。产率：79.3％。MS(+):m/z 296.29(M+1)；核磁数据(1H NMR,TFA-d,400MHz):δppm 8.766-8.789(1H,d,J＝9.2Hz,CH),8.005-8.028(1H,dd,J＝2.4Hz,CH),7.832-7.838(1H,d,J＝2.4Hz,CH),7.550-7.589(2H,t,J＝8Hz,CH),7.398-7.435(1H,t,J＝7.2Hz,CH),7.220-7.239(2H,d,J＝7.6Hz,CH),3.130(3H,s,CH3)。
实施例25化合物d生成化合物e-1
向100mL三口烧瓶中，搅拌下加入乙腈30mL、化合物d 2.76g、甲苯-4-磺酰胺乙酸丁酯(CAS：92198-71-5)2.85g、碳酸钾2.76g和碘化钠0.2g，加热回流8h。抽滤，旋去溶剂，得类白色固体4.8g，直接用于下一步。产率：91.4％。MS(+):m/z 526.61(M+1)；
实施例26化合物e-1生成化合物I-2
向100mL三口烧瓶中，搅拌下加入甲醇48mL、化合物e-1 4.8g、二甲亚砜5mL和甲醇钠1.48g，室温搅拌过夜。旋去大半溶剂，加水15mL，用乙酸调pH＝2-3,加入二氯甲烷50mL萃取，水洗三次30mL*3,无水硫酸钠干燥。旋去溶剂，乙醇结晶，得到白色固体2.5g。产率：86.0％。MS(+):m/z 263.26(M+1)；核磁数据(1H NMR,CDCl3-d,400MHz):δppm 11.893(1H,s,OH),8.615(1H,s,CH)，8.362-8.382(1H,d,J＝8.0Hz,CH)，7.102-7.534(7H,m,CH)，4.476-4.496(2H,t,J＝4.0Hz,CH2)，1.865-1.885(2H,m,CH2)，1.463-1.483(2H,m,CH2)，0.965-0.985(3H,t,J＝4.0Hz,CH3)。
实施例27化合物I-2生成化合物II
向100mL三口烧瓶中，加入水20mL和氢氧化钠1.2g，搅拌溶清，再加入甲醇30mL和化合物I-2 3.37g，不全溶。加热回流8h，再降到0～10℃，加入1N盐酸调pH＝2～3，搅拌0.5h。抽滤，滤饼用水洗10mL和甲醇10mL淋洗，真空干燥，得白色固体2.53g产率：90％。MS(+):m/z 282.26(M+1)；核磁数据(1H NMR,TFA-d,400MHz):δppm 9.035(1H,s,CH),8.838-8.861(1H,d,J＝9.2Hz,CH),8.153-8.182(1H,dd,J＝2.4Hz,CH),7.729-7.734(1H,d,J＝2.0Hz,CH),7.601-7.640(2H,t,J＝8Hz,CH),7.459-7.495(1H,t,J＝7.2Hz,CH),7.269-7.289(2H,t,J＝8Hz,CH)。
实施例28化合物I-2生成化合物I-3
向100mL三口烧瓶中，加入50mL二氯甲烷，再加入化合物I-2 3.37g，搅拌溶清。
再降到0～10℃，滴加溴素1.6g，室温搅拌过夜。用饱和亚硫酸氢钠20mL*2洗，水洗20mL，无水硫酸钠干燥，旋干，得类白色固体3.83g产率：92.2％。MS(+):m/z417.27(M+1)；核磁数据(1H NMR,CDCl3-d,400MHz):δppm 11.902(1H,s,OH),8.357-8.377(1H,d,J＝8.0Hz,CH)，7.632-7.082(7H,m,CH)，4.471-4.491(2H,t,J＝4.0Hz,CH2)，1.845-1.865(2H,m,CH2)，1.456-1.476(2H,m,CH2)，0.925-0.945(3H,t,J＝4.0Hz,CH3)。
实施例29化合物I-3生成化合物I-4
向100mL三口烧瓶中，加入DMF 40mL、碳酸钾2.76g、甲基硼酸1.20g和化合物I-34.16g，最后加入四三苯基膦钯0.08g。氮气置换三次，搅拌加热，温度升至120～130℃，过夜。降到室温，旋去大部分溶剂，加入二氯甲烷100mL萃取，1N HCl洗50mL*2，水洗50mL*3，旋干，得类白色固体2.8g，产率：79.8％。MS(+):m/z 352.40(M+1)；核磁数据(1H NMR,DMSO-d6,400MHz):δppm 12.105(1H,s,OH),8.257-8.277(1H,d,J＝8.0Hz,CH)，7.412-7.183(7H,m,CH)，4.234-4.254(2H,t,J＝4.0Hz,CH2)，3.155(3H,s,CH3)，1.805-1.825(2H,m,CH2)，1.456-1.476(2H,m,CH2)，0.915-0.935(3H,t,J＝4.0Hz,CH3)。
实施例30化合物I-4生成化合物VI
向100mL三口烧瓶中，加入水20mL和氢氧化钠1.2g，搅拌溶清，再加入甲醇30mL和化合物I-4 3.51g，不全溶。加热回流8h，再降到0～10℃，加入1N盐酸调pH＝2～3，搅拌0.5h。抽滤，滤饼用水洗10mL和甲醇10mL淋洗，真空干燥，得白色固体2.66g产率：90.2％。MS(+):m/z 296.29(M+1)；核磁数据(1H NMR,TFA-d,400MHz):δppm8.766-8.789(1H,d,J＝9.2Hz,CH),8.005-8.028(1H,dd,J＝2.4Hz,CH),7.832-7.838(1H,d,J＝2.4Hz,CH),7.550-7.589(2H,t,J＝8Hz,CH),7.398-7.435(1H,t,J＝7.2Hz,CH),7.220-7.239(2H,d,J＝7.6Hz,CH),3.130(3H,s,CH3)。
实施例31化合物VI生成化合物VII
向50mL三口烧瓶中，加入二氯甲烷30mL、化合物VI2.95g、HATU 4.56g、氨基乙腈盐酸盐1.1g和N，N-二异丙基乙胺5.0g，搅拌，溶清，室温过夜。反应液中加入水20mL，分层，有机层用1N盐酸洗2×20mL，饱和碳酸氢钠洗2×20mL，纯净水洗20mL，旋干，得淡黄色固体2.8g。产率：84.0％。MS(+):m/z 334.34(M+1)；核磁数据(1H NMR,CDCl3,400MHz):δppm12.234(1H,s,OH),8.450(1H,s,NH),8.363-8.387(1H,d,J＝7.6Hz,CH),7.435-7.489(4H,q,CH),7.236-7.273(1H,t,J＝7.2Hz,CH),7.126-7.150(2H,q,CH),4.438-4.454(2H,d,J＝6.4Hz,CH2),2.701(3H,s,CH3)。
实施例32化合物VI生成化合物VII
向50mL三口烧瓶中，加入二氯甲烷30mL、化合物VI2.95g、HBTU 4.54g、氨基乙腈盐酸盐1.1g和N，N-二异丙基乙胺5.0g，搅拌，溶清，室温过夜。反应液中加入水20mL，分层，有机层用1N盐酸洗2×20mL，饱和碳酸氢钠洗2×20mL，纯净水洗20mL，旋干，得淡黄色固体2.7g。产率：81.0％。MS(+):m/z 334.34(M+1)；核磁数据(1H NMR,CDCl3,400MHz):δppm12.234(1H,s,OH),8.450(1H,s,NH),8.363-8.387(1H,d,J＝7.6Hz,CH),7.435-7.489(4H,q,CH),7.236-7.273(1H,t,J＝7.2Hz,CH),7.126-7.150(2H,q,CH),4.438-4.454(2H,d,J＝6.4Hz,CH2),2.701(3H,s,CH3)。

Claims (23)

1.一种化合物，所述的化合物为化合物III-1所示的结构，
2.权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
a)化合物a与苯酚在碱存在下发生醚化反应，得到化合物b；
b)化合物b在碱存在下发生水解反应，得到化合物c；
c)化合物c与含氯酸发生取代反应，然后再加入醇，发生酯化反应，得到化合物d；所述含氯酸选自氯化亚砜、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷和三氯氧磷中的一种或几种；
d)化合物d与N-氰甲基-4-甲基苯磺酰胺在碱和有机溶剂存在下发生取代反应，得到化合物e；
e)化合物e在碱存在下发生关环反应，得到化合物f；
f)化合物f与叔丁醇或异丁烯在酸存在下发生Ritter反应，得到化合物III-1。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，
步骤c)中，所述含氯酸为氯化亚砜。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，
步骤a)中，
所述碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸钠和磷酸钾中的一种或几种；
所述的醚化反应在钯催化剂存在下进行，所述钯催化剂选自二(三苯基膦)氯化钯、乙酸钯、三苯基膦醋酸钯、四(三苯基膦)钯、乙酰丙酮钯、双(苄腈)二氯化钯、三(苄亚基丙酮)二钯、(1,3-双(二苯基膦)丙烷)氯化钯、[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯和[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物的一种或几种。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，
所述碱为磷酸钾。
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，
所述钯催化剂为乙酸钯。
7.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，
步骤b)中，
所述碱选自氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或几种。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，
所述碱为氢氧化钠。
9.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，
步骤d)中，
所述碱选自氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯中的一种或几种；
所述有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙腈和丙酮中的一种或几种。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，
所述碱为碳酸钾。
11.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，
所述有机溶剂为乙腈。
12.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，
步骤e)中，
所述碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠和乙醇钠中的一种或几种；
所述的关环反应在有机溶剂中进行，有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙腈和丙酮中的一种或几种。
13.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于，
所述碱为甲醇钠。
14.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于，
所述有机溶剂为乙腈。
15.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，
步骤f)中，
所述酸选自盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、甲磺酸、乙酸、三氟乙酸、苯磺酸、三氟甲磺酸和对甲苯磺酸中的一种或几种。
16.如权利要求15所述的制备方法，其特征在于，
所述酸为硫酸。
17.一种化合物IV的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(3)化合物III与卤化试剂发生卤化反应，生成化合物IV；
其中，Y为-NR2R3，R2和R3其中一个为H，另一个为叔丁基，X为卤素。
18.如权利要求17所述的制备方法，其特征在于，
所述的步骤(3)中，
所述的卤化试剂选自1,3-二氯-5,5-二甲基海因、1,3-二溴-5,5-二甲基海因、1,3-二碘-5,5-二甲基海因、N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺、N-碘代丁二酰亚胺、溴素和单质碘中的一种或几种的组合。
19.一种诺得司他的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(3)化合物III与卤化试剂发生卤化反应，生成化合物IV；
其中，Y为-NR2R3，R2和R3其中一个为H，另一个为叔丁基，X为卤素；
在步骤(3)之后还包括如下步骤：
(4)化合物IV与甲基化试剂发生甲基化反应生成化合物V；
(5)化合物V发生水解反应，生成化合物VI；
(6)化合物VI与氨基乙腈或氨基乙腈的盐，发生缩合反应，生成化合物VII；
(7)化合物VII发生水解反应，生成化合物VIII；
其中，
Y的定义如权利要求17所述；
氨基乙腈的盐选自氨基乙腈盐酸盐、氨基乙腈氢溴酸盐、氨基乙腈磷酸盐、氨基乙腈硝酸盐、氨基乙腈硫酸盐和氨基乙腈乙酸盐中的一种或几种；
X为氯、溴或碘。
20.如权利要求19所述的制备方法，其特征在于，
所述的步骤(4)中，所述甲基化反应是在有机溶剂、催化剂和无机碱的水溶液的存在下进行，化合物IV与甲基化试剂发生甲基化反应生成化合物V；
所述甲基化试剂选自三甲基硼、四甲基锡、甲基硼酸和甲基硼酸异丙酯；
所述的有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮、甲苯、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇乙醚和乙二醇的中一种或几种；
所述的无机碱的水溶液选自NaOH、KOH、LiOH、Na2CO3、K2CO3、Na3PO4和K3PO4中的一种或几种的水溶液；
所述的催化剂为钯类催化剂。
21.如权利要求19所述的制备方法，其特征在于，
所述的步骤(5)中，所述的水解反应在酸性条件下进行，酸选自盐酸、硫酸、三氟乙酸、甲磺酸和三氟甲磺酸中的一种或几种。
22.如权利要求19所述的制备方法，其特征在于，
所述的步骤(6)中，所述的缩合试剂选自N,N'-二环己基碳二亚胺、N,N'-二异丙基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、2-(7-氮杂-1H-苯并三氮唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐和六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷中的一种或几种。
23.如权利要求19所述的制备方法，其特征在于，
所述的步骤(7)中，所述的水解反应在碱性条件下进行，碱选自氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或几种。
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