CN115216063A - 纤维素接枝改性水凝胶及其制备方法、药物纤维素水凝胶及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种纤维素接枝改性水凝胶的制备方法，涉及药物载体技术领域，该纤维素接枝改性水凝胶的制备方法包括：先将纤维素与具有末端巯基的硅烷偶联剂混合进行偶联反应，得到巯基接枝纤维，再将巯基接枝纤维素进行氧化处理，得到纤维素接枝改性水凝胶，改善了现有纤维素水凝胶对药物的吸附和释放没有特异性，无法实现可控释药的技术问题。本发明提供的纤维素接枝改性水凝胶，具有交联网状结构以及二硫键，从而不仅具有优良的生物相容性、力学特性和保水稳定性，而且在还原环境下二硫键断裂使得水凝胶降解进而得到靶向释药性能，在药物递送领域具有广泛的应用前景。

Description

纤维素接枝改性水凝胶及其制备方法、药物纤维素水凝胶及 应用
技术领域
本发明涉及药物载体技术领域，尤其是涉及一种纤维素接枝改性水凝胶及其制备方法、药物纤维素水凝胶及应用。
背景技术
水凝胶是一种普遍存在于生活中的基础材料，尤其在生物工程和医学领域有着广泛的研究和应用。这种材料是由单体或聚合物通过氢键、静电相互作用、疏水相互作用或共价键连接在一起而形成的亲水三维聚合物网络，其能够吸收大量的水以及生物体液，但同时又由于物理化学交联作用而并不溶于水，具有良好的生物相容性。此外，凝胶具有多孔结构，非常适合包埋具有生物活性的物质。凝胶与药物分子的相互作用力较弱，保持药物活性的同时，其规律性的溶胀性能也赋予了其对药物的可控释放。此外，凝胶具有良好的结构可控性。因此，凝胶作为一类新型的医用生物材料，在组织工程、药物输送与控制释放等领域具有广阔的应用前景。特别是具有刺激响应性(如 pH、温度和氧化还原响应性)水凝胶极具临床应用价值。
纤维素作为已知的地球上最古老、最丰富的天然高分子，是人类最宝贵的天然可再生资源。它是由葡萄糖组成的一种大分子多糖，不溶于水及一般有机溶剂，是植物细胞壁的主要成分，其来源广泛，碳含量占植物界的50％以上。纤维素经过处理得到的具有纳米尺寸结构的结晶体(纳米纤维素，CNC)具备优异的力学性能、高结晶度、纳米尺寸效应，良好的可再生性和生物降解性能。过硫酸法制备的纳米纤维素含有大量的磺化基团，带有大量的负电荷。纳米纤维素可以提高凝胶的强度，但是仅仅依靠直接填充制备复合凝胶对凝胶的力学性能的增强作用有限。通过对CNC进行物理或化学改性可以促进聚合物在CNC 表面的接枝或者吸附有效提高凝胶的强度，制备出高强度超拉伸的凝胶，但是存在的普遍问题是CNC对药物的吸附和释放没有特异性，无法实现可控释药的效果，从而限制了其在药物递送领域的应用。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供一种一种纤维素接枝改性水凝胶及其制备方法、药物纤维素水凝胶及应用，以改善现有纤维素水凝胶对药物的吸附和释放没有特异性，无法实现可控释药的技术问题。
本发明提供的纤维素接枝改性水凝胶的制备方法包括：步骤S1，将纤维素与具有末端巯基的硅烷偶联剂混合进行偶联反应，得到巯基接枝纤维素；步骤S2，将巯基接枝纤维素进行氧化处理，得到纤维素接枝改性水凝胶；其中，步骤S1中，具有末端巯基的硅烷偶联剂的结构通式为(R1O)3SiR2SH，R1表示 C1～C6的烷基，R2表示C1～C6的亚烷基。
进一步地，R1表示C1～C4的烷基，优选为甲基；和/或，R2表示C1～C4的亚烷基，优选为亚正丙基，
进一步的，纤维素与具有末端巯基的硅烷偶联剂的摩尔比为1:1-20，优选为1:1-10，进一步优选为1:1-3。
进一步的，纤维素包括植物纤维素、合成纤维素或细菌纤维素中的至少一种。
进一步的，纤维素的形貌包括絮状、膜状、晶须或粉末中的至少一种。
进一步的，步骤S1包括：步骤S11，将具有末端巯基的硅烷偶联剂分散在第一溶剂中在pH值3-4下进行水解反应，得到硅烷偶联剂溶液，第一溶剂优选为C1～C4的醇和/或水；水解反应优选为15-30℃，时间优选为1-4h；步骤S12，将纤维素采用第二溶剂进行溶胀得到溶胀纤维素，第二溶剂优选为C1-C4 的醇和/或水；步骤S13，将溶胀纤维素与硅烷偶联剂溶液混合进行上述偶联反应，得到巯基接枝纤维素，优选偶联反应的温度为15-30℃，时间为1-4h。
进一步的，步骤S2包括：将巯基接枝纤维素和氧化剂混合进行所述氧化处理，优选氧化处理的温度为80-90℃，时间为 20-30h；
进一步的，氧化剂包括二甲亚砜或双氧水中的至少一种。
本发明的目的之二在于提供一种纤维素接枝改性水凝胶，该纤维素接枝改性水凝胶根据上述目的之一提供的任一种制备方法得到。
本发明的目的之三在于提供一种药物纤维素水凝胶，包括药物和上述目的之二提供的纤维素接枝改性水凝胶，该药物负载于纤维素接枝改性水凝胶中。
进一步的，上述药物包括BH4。
进一步的，BH4在药物纤维素水凝胶中的质量含量为 0.01％-5％，优选为0.05％-2％。
本发明的目的之四在于提供上述药物纤维素水凝胶的制备方法，该制备方法包括以下步骤：将纤维素接枝改性水凝胶与药物的水溶液混合，使得药物负载于纤维素接枝改性水凝胶中，得到药物纤维素水凝胶。
进一步的，上述药物的水溶液中，药物的质量含量为 0.2％-1％。
本发明的目的之五在于提供上述目的之二提供的纤维素接枝改性水凝胶或上述目的之三提供的任一种药物纤维素水凝胶在制备CT成像造影剂中的应用。
本发明的目的之六在于提供上述目的之三提供的纤维素接枝改性水凝胶或上述目的之三提供的任一种药物纤维素水凝胶在制备放射性肠损伤救治药物或辐射防护药物中的应用。
本发明至少具有如下有益效果：
(1)本发明提供的纤维素接枝改性水凝胶的制备方法，以纤维素为基材，通过纤维素与具有末端巯基的硅烷偶联剂进行偶联反应，将巯基引入到纤维素表面，再通过对巯基接枝纤维进行氧化处理使得巯基之间相互交联得到含有二硫键的具有交联网状结构并的水凝胶。该方法原料易得，安全环保，能够适用于规模化生产。
(2)本发明提供的纤维素接枝改性水凝胶，具有交联网状结构以及二硫键，从而不仅具有优良的生物相容性、力学特性和保水稳定性，而且在还原环境下二硫键断裂使得水凝胶降解进而得到靶向释药性能，在药物递送领域具有广泛的应用前景。
此外，本发明提供的纤维素接枝改性水凝胶以纤维素为基材，纤维素作为一种广泛使用的膳食纤维，能够通过口服方式给药，接受度高，且促进肠道蠕动，有利于调节肠道代谢，维持肠道微生物群平衡，减轻肠道炎症，恢复肠道黏膜屏障功能；并且本发明提供的纤维素接枝改性水凝胶通过硅烷偶联剂引入了硅元素，硅元素具有良好的CT成像能力，能够追踪纤维素接枝水凝胶在体内的分布情况，有利于实现精准靶向治疗。
(3)本发明提供的药物纤维素水凝胶采用纤维素接枝改性水凝胶作为药物载体，不仅能够在还原环境下靶向可控释药，而且能够通过CT成像追踪药物在体内的分布情况，从而能够在减轻对机体毒副作用的同时进一步提高疗效。
附图说明
图1为实施例1所制的细菌纤维素接枝改性水凝胶的溶胀曲线；
图2为实施例1所制的细菌纤维素接枝改性水凝胶在不同环境下的降解图；
图3中A图为水、MPTS、BC、SulBC和SulBCgel的体外 micro-CT成像图；B图为SulBCgel在小鼠体内代谢过程中的 CT图；
图4为三组小鼠模型血清中炎症因子IL-6表达水平柱状图；
图5为三组小鼠模型肿瘤组织染色图；
图6为三组小鼠模型粪便中肠道微生物的Shannon指数图。
具体实施方式
下面将对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
如本申请背景技术所分析的，现有纤维素水凝胶存在对药物的吸附和释放没有特异性，无法实现可控释药的效果，从而限制了其在药物递送领域应用的技术问题。为了解决该问题，本申请提供了一种纤维素接枝改性水凝胶及其制备方法、药物纤维素水凝胶及应用。
在本申请的一种典型实施方式中，提供了一种纤维素接枝改性水凝胶的制备方法包括：步骤S1，将纤维素与具有末端巯基的硅烷偶联剂混合进行偶联反应，得到巯基接枝纤维素；步骤S2，将巯基接枝纤维素进行氧化处理，得到纤维素接枝水凝胶；其中上述步骤S1中，具有末端巯基的硅烷偶联剂的结构通式为(R1O)3SiR2SH，R1表示C1～C6的直链或支链烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、正己基等；R2表示C1～C6的直链或支链亚烷基，包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚异丁基、亚正戊基、亚正己基等。
本申请提供的纤维素接枝改性水凝胶的制备方法，以纤维素为基材，通过纤维素与具有末端巯基的硅烷偶联剂进行偶联反应，将巯基引入到纤维素表面，再通过对巯基接枝纤维进行氧化处理使得巯基之间相互交联得到含有二硫键的具有交联网状结构并的水凝胶。该方法原料易得，安全环保，能够适用于规模化生产。
上述纤维素的类型不作限制，任何能够与具有末端巯基的硅烷偶联剂发生偶联反应的纤维素类型均可，包括但不限于植物纤维素、合成纤维素或细菌纤维素中的任意一种或多种形成的混合物。上述植物纤维素如为从棉花、木材、棉短绒、麦草、稻草、芦苇、麻、桑皮、楮皮和甘蔗渣等中提取出的纤维素；上述合成纤维素如为将天然纤维素经碱处理或离子溶液溶解后再生的纤维素，上述细菌纤维素如为醋酸菌属、土壤杆菌属、根瘤菌属和八叠球菌属等中的某种微生物合成的纤维素。
上述纤维素的形貌也不作限制，为了进一步提高巯基接枝纤维素上的制备效率以及巯基含量，优选纤维素的形貌为絮状、膜状、晶须或粉末中的任意一种或多种的组合。
上述步骤S1中，为了进一步提高偶联反应的效率，优选 R1表示C1～C4的直链或支链烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基等；R2表示C1～C4的亚烷基，如亚甲基、亚丙基、亚正丁基、亚异丙基、亚正丁基或亚异丁基等。尤其是当R1为甲基，R2为正丙基，即该具有末端巯基的硅烷偶联剂为3-巯基丙基三甲氧基硅烷时，偶联反应的效率更高。
为了进一步提高巯基接枝纤维素中巯基的含量，上述步骤 S1中，优选纤维素与具有末端巯基的硅烷偶联剂的摩尔比为1:1-20。为了进一步减少具有末端巯基的硅烷偶联剂的浪费，两者的摩尔比进一步优选为1:1-10，尤其是当两者的摩尔比为 1:1-3时，更能够兼顾巯基接枝纤维素中巯基的高含量和避免具有末端巯基的硅烷偶联剂的浪费。
上述纤维素与具有末端巯基的硅烷偶联剂的摩尔比指的是纤维素中的葡糖苷单元与巯基的摩尔比。
典型但非限制性的，上述纤维素与具有末端巯基的硅烷偶联剂的摩尔比如为1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:8、1:10、1:12、 1:15、1:18或1:20。
在本申请的一些实施例中，为了进一步提高纤维素与具有末端巯基的硅烷偶联剂进行偶联反应的效率，优选上述步骤S1 包括：步骤S11，将具有末端巯基的硅烷偶联剂分散在第一溶剂中在pH值3-4下进行水解反应得到硅烷偶联剂溶液；步骤 S12，将纤维素采用第二溶剂进行溶胀得到溶胀纤维素；步骤 S13，将溶胀纤维素加入到上述硅烷偶联剂溶液中混合进行偶联反应，得到巯基接枝纤维素。
上述步骤S11中，将具有末端巯基的硅烷偶联剂分散在第一溶剂中，并将pH值调整至3-4，以使得具有末端巯基的硅烷偶联剂进行水解，进而促进后续纤维素与硅烷偶联剂溶液混合进行偶联反应。
上述第一溶剂的种类不作限制，任何能够分散上述具有末端巯基的硅烷偶联剂且能够促进水解反应进行的溶剂均可，从节约成本的角度出发优选为C1～C4的醇和/或水，该C1～C4的醇包括但不限于甲醇、乙醇或丙醇等。为了进一步提高水解反应的效率以及环保安全性，优选第一溶剂为乙醇和水的混合溶液，且乙醇的质量含量为95％。
为了进一步促进偶联反应的效率以及减少第一溶剂的浪费，优选硅烷偶联剂溶液中，硅烷偶联剂的质量浓度为5％-15％，进一步优选为10％。
为了进一步简化上述水解反应的工艺以及促进水解反应进行的更加充分，优选上述水解反应的温度为15～30℃，时间为 1～4h。
典型但非限制性的，上述水解反应的温度如为15℃、18℃、 20℃、22℃、25℃、28℃或30℃；时间如为1h、1.5h、2h、2.5h、3h或4h；上述硅烷偶联剂的质量浓度为5％、8％、10％、12％或 15％。
上述步骤S12中，将纤维素采用第二溶剂进行溶胀，以利于溶胀纤维素更易于与水解后的硅烷偶联剂之间发生偶联反应。上述第二溶剂的类型不作限制，任何能够溶胀纤维素的溶剂均可。从节约成本的角度出发优选为C1～C4的醇和/或水，该C1～C4 的醇包括但不限于甲醇、乙醇或丙醇等。为了进一步提高溶胀效率以及环保安全性，优选第二溶剂为乙醇和水的混合溶液，且乙醇的质量含量为95％。
在本申请的一些实施例中，上述步骤S12包括：将纤维素分散在第二溶剂中进行溶剂交换，反复离心和复溶胀至少3次后，得到溶胀纤维素。
上述步骤S13中，为了进一步提高偶联效率，优选上述偶联反应的温度为15-30℃，时间为1-4h。优选上述步骤S13还包括对偶联反应后得到的巯基接枝纤维素体系进行提纯以得到巯基接枝纤维素的步骤，该提纯的方式不作限制，任何能够将巯基接枝纤维素提纯的方式均可，包括但不限于洗涤等。
典型但非限制性的，上述偶联反应的温度如为15℃、18℃、 20℃、22℃、25℃、28℃或30℃；时间如为1h、1.5h、2h、2.5h、 3h或4h。
上述步骤S2中，为了进一步提高氧化处理的效率，优选将巯基接枝纤维素和氧化剂混合进行上述氧化处理。上述氧化剂的类型不作限制，任何能够将巯基氧化使之交联形成二硫键的氧化剂均可，从原料简单易得以及成本的角度出发，优选为二甲基亚砜或双氧水中的任意一种或两种的组合。
为了进一步缩短氧化处理的时间，促进巯基氧化交联进行的更充分，优选氧化处理的温度为80-90℃，时间为20-30h。
典型但非限制性的，上述氧化处理的温度如为80℃、82℃、 85℃、88℃或90℃，时间如为20h、22h、25h、28h或30h。
在本申请的第二种典型实施方式中，还提供了一种纤维素接枝改性水凝胶，该纤维接枝改性水凝胶根据上述第一种典型实施方式提供的任一种制备方法得到。
本申请提供的纤维素接枝改性水凝胶，具有交联网状结构以及二硫键，从而不仅具有优良的生物相容性、力学特性和保水稳定性，而且在还原环境下二硫键断裂使得水凝胶降解进而得到靶向释药新能，在药物递送领域具有广泛的应用前景。
此外，本申请提供的纤维素接枝改性水凝胶以纤维素为基材，纤维素作为一种广泛使用的膳食纤维，能够通过口服方式给药，接受度高，且促进肠道蠕动，有利于调节肠道代谢，维持肠道微生物群平衡，减轻肠道炎症，恢复肠道黏膜屏障功能；并且本发明提供的纤维素接枝改性水凝胶通过硅烷偶联剂引入了硅元素，硅元素具有良好的CT成像能力，能够追踪纤维素接枝水凝胶在体内的分布情况，有利于实现精准靶向治疗。
在本申请的第三种典型实施方式中，本申请还提供了一种药物纤维素水凝胶，该药物纤维素水凝胶包括药物和上述第二种典型实施方式提供的纤维素接枝改性水凝胶，其中，药物负载于纤维素接枝改性水凝胶中。
本申请提供的药物纤维素水凝胶采用纤维素接枝改性水凝胶作为药物的递送载体，不仅能够在还原环境下通过二硫键断裂实现靶向可控释药，而且能够利用纤维素接枝改性水凝胶中的引入的硅元素进行CT成像追踪药物在体内的分布情况，从而能够在减轻对机体毒副作用的同时进一步提高疗效。
上述药物的类型不作限制，任何能够负载于纤维素接枝改性水凝胶中的药物均可，具体如BH4药物，如顺铂(CDDP)抗癌药等，可为一种或几种的组合等。
上述BH4指的是四氢生物蝶呤(Tetrahydrobiopterin)，又称沙丙蝶呤，是一氧化氮合酶(Nitric oxide synthase，NOS) 的重要辅助因子。BH4具有还原性，在空气中极易被氧化，且在组织中极易在受到损伤时被氧化失活，生成7,8-二氢生物蝶呤(BH2)。BH4在放射性损伤的治疗中的应用已有报道[Xue J et al.J Invest Dermatol.2017；137(10):2059-2068.]，然而其治疗的非特异性和低使用率以及对正常组织的严重的副作用是目前亟待解决的问题。
在本申请的一些实施例中，上述药物纤维素水凝胶通过将BH4负载于纤维素改性水凝胶中，使其在特定放射性损伤部位进行靶向可控释放，能够在有效降低机体副作用的同时提高治疗的特异性。
为了进一步提高上述药物纤维素水凝胶的疗效，BH4在药物纤维素水凝胶中的质量含量为0.01％-5％，尤其是当BH4在药物纤维素水凝胶中的质量含量为0.05％-2％时，该药物纤维素水凝胶的疗效更为显著。
典型但非限制性的，上述药物纤维素水凝胶中，BH4的质量含量如为0.01％、0.02％、0.05％、0.08％、0.1％、0.15％、0.2％、 0.3％、0.4％或0.5％。
在本申请的第四种典型实施方式中，还提供了上述药物纤维素水凝胶的制备方法，该制备方法包括：将纤维素接枝改性水凝胶与上述药物的水溶液混合，使得药物负载与纤维素接枝改性水凝胶中，得到上述药物纤维素水凝胶。
上述药物纤维素水凝胶的制备方法操作简单，易于操作，适用于多种药物，具有广阔的应用前景。
为了进一步提高上述药物在纤维素水凝胶中的负载量，优选药物的水溶液的质量含量为0.2％-1％，包括但不限于0.2％、 0.3％、0.4％、0.5％、0.8％或1％。
在本申请的一些实施例中，上述制备方法还包括将上述药物纤维素水凝胶进行冷冻干燥的步骤，以利于对药物纤维素水凝胶进行保存。
在本申请的第五种典型实施方式中，还提供了上述第二种典型实施方式中提供的纤维素接枝改性水凝胶或第三种典型实施方式提供的药物纤维素水凝胶在制备CT成像造影剂或辐射防护药物中的应用。
本申请提供的纤维素接枝改性水凝胶或药物纤维素水凝胶利用其引入的硅元素具备良好的CT成像能力，能够在制备CT 成像造影剂中具有广泛的应用前景。
在本申请的第六种典型的实施方式中，还提供了述第二种典型实施方式中提供的纤维素接枝改性水凝胶或第三种典型实施方式提供的药物纤维素水凝胶在制备放射性肠损伤救治药物或辐射防护药物中的应用。
本申请提供的纤维素接枝改性水凝胶或药物纤维素水凝胶以纤维素为基材，可以通过口服方式给药，接受度高，能够有效促进肠道蠕动，调节肠道代谢，维持肠道微生物群平衡，减轻肠道炎症，促进肠道粘膜屏障性能的恢复。
此外，在本申请提供的药物纤维素水凝胶负载的药物为 BH4时，能够通过上述纤维素水凝胶将BH4递送至辐射损伤部位再进行可控释放，能够有效提高BH4在肠道患处的利用度，并且减轻对正常机体的毒副作用，有效提高辐射损伤的修复疗效。
下面将结合实施例和对比例，进一步说明本申请的有益效果。
实施例1
本实施例提供了一种细菌纤维素接枝改性水凝胶，其按照以下步骤制备得到：
(1)将19.64g3-巯基丙基三甲氧基硅烷(0.1mol)加至95％乙醇/水溶液中得到质量浓度为10％的溶液体系；
(2)用醋酸调节上述溶液体系至pH为3.5，室温下搅拌2小时使3-巯基丙基三甲氧基硅烷水解，得到3-巯基丙基三甲氧基硅烷溶液；
(3)将1.62g细菌纤维素(0.01mol葡糖苷单元)加入95％乙醇/水溶液中反复溶胀离心三次后得到溶胀细菌纤维素；其中，该细菌纤维素由木醋杆菌NUST 4.2发酵得来；
(4)将溶胀细菌纤维素加入到3-巯基丙基三甲氧基硅烷溶液中，室温下搅拌2小时，得到巯基接枝细菌纤维素体系；将上述巯基接枝纤维素体系采用95％乙醇/水溶液和去离子水轮流洗涤三次得到巯基接枝细菌纤维素(SulBC)。
(5)将0.17gSulBC加入至8mL二甲亚砜溶液中，均质均匀后转移至安剖瓶中封口后在85℃反应8小时后，得到纤维素接枝改性水凝胶体系；将纤维素接枝改性水凝胶体系过滤后，再用去离子水洗涤数次并真空冷冻干燥得到二硫键交联的细菌纤维素接枝改性水凝胶(SulBCgel)。
实施例2
本实施例提供了一种植物纤维素接枝改性水凝胶，其按照以下步骤制备得到：
(1)将39.28g3-巯基丙基三甲氧基硅烷(MPTS,0.2mol) 加至95％乙醇/水溶液得到质量浓度为10％的溶液体系。
(2)用醋酸调节上述溶液体系至pH为3.5，室温下搅拌2 小时使3-巯基丙基三甲氧基硅烷水解，得到3-巯基丙基三甲氧基硅烷溶液；
(3)将1.62g植物纤维素(0.01mol葡糖苷单元)加入 95％乙醇/水溶液中反复溶胀离心三次后得到溶胀植物纤维素；其中，该植物纤维素购置于湖北化纤集团有限公司，由α-纤维素含量超95％的棉短绒浆干燥制得；
(4)将溶胀植物纤维素加入3-巯基丙基三甲氧基硅烷溶液中，室温下搅拌2小时，得到巯基接枝植物纤维素体系；将上述巯基接枝纤维素体系采用95％乙醇/水溶液和去离子水轮流洗涤三次得到巯基接枝植物纤维素。
(8)将0.17g巯基接枝的植物纤维素加入至8mL二甲亚砜溶液中，均质均匀后转移至高压釜中封口后在85℃反应8小时得到二硫键交联的植物纤维素接枝改性水凝胶。
实施例3
本实施例提供了一种植物纤维素改性水凝胶，其按照以下步骤制备得到：
(1)将1.964g3-巯基丙基三甲氧基硅烷(MPTS,0.01mol) 加至95％乙醇/水溶液得到质量浓度为10％的溶液体系。
(2)用醋酸调节上述溶液体系至pH为3.5，室温下搅拌2 小时使3-巯基丙基三甲氧基硅烷水解，得到3-巯基丙基三甲氧基硅烷溶液；
(3)将1.62g植物纤维素(0.01mol葡糖苷单元)加入95％乙醇/水溶液中反复溶胀离心三次后得到溶胀植物纤维素；该植物纤维素与实施例2中的植物纤维素为同批次；
(4)将溶胀植物纤维素加入3-巯基丙基三甲氧基硅烷溶液中，室温下搅拌2小时，得到巯基接枝植物纤维素体系；将上述巯基接枝纤维素体系采用95％乙醇/水溶液和去离子水轮流洗涤三次得到巯基接枝植物纤维素。
(8)将0.17g巯基接枝的植物纤维素加入至8mL二甲亚砜溶液中，均质均匀后转移至高压釜中封口后在85℃反应8小时得到二硫键交联的植物纤维素接枝改性水凝胶。
实施例4
将20mg实施例1所制的细菌纤维素接枝改性水凝胶 (SulBCgel)浸泡在1mL质量浓度为200g/mL的BH4水溶液中48小时，再将其真空冷冻干燥得到负载BH4的细菌纤维素水凝胶(BH4-SulBCgel)，其中BH4的质量含量为1％。
实施例5
将30mg实施例1所制的细菌纤维素接枝改性水凝胶 (SulBCgel)浸泡在20mL质量浓度为2mg/mL的抗肿瘤药物顺铂(CDDP)水溶液中48小时，再将其真空冷冻干燥得到负载CDDP的细菌纤维素水凝胶(CDDP-SulBCgel)，其中CDDP的质量含量为36％。
试验例1
将20mg实施例1所制的细菌纤维素接枝改性水凝胶(SulBCgel)浸泡在去离子水中，于每个特定的时间点取出材料将其表面水分吸掉后称其重量从而测量材料的溶胀率，并按照时间-溶胀率绘制曲线。图1为实施例1所制的细菌纤维素接枝改性水凝胶(SulBCgel)的溶胀曲线，从图1可以看出，细菌纤维素接枝改性水凝胶(SulBCgel)的最大溶胀率为3495％且吸水速度非常快，在30min内达到最大溶胀状态的90％以上。这说明实施例1所制的细菌纤维素水凝胶具有良好的快速吸水能力，这有利于药物的快速大量装载。
试验例2
分别将20mg实施例1所制的细菌纤维素接枝改性水凝胶 (SulBCgel)在37℃加入PBS溶液、10mM的谷胱甘肽(GSH) PBS溶液、10mM的硼氢化钠(Na2BH4)的PBS溶液和10mM三(2- 羧乙基)膦(TCEP)的PBS溶液中，分别在不同的时间对细菌纤维素水凝胶的降解行为进行拍照记录，其中敏感的二硫键是降解的主要来源，结果如图2所示。
从图2可以看出，实施例1所制的细菌纤维素接枝改性水凝胶(SulBCgel)在PBS缓冲液中只出现了轻微的质量损失或轻微的降解，显示了SulBCgel在正常环境下的稳定性。相比之下，在10mM谷胱甘肽(GSH)的PBS溶液、10mM硼氢化钠(Na2BH4) 的PBS溶液以及10mM的三(2-羧乙基)膦(TCEP)的PBS溶液中， SulBCgel质量显著降低，6天后发生完全降解，降解速率随着环境还原性的增强而增加。这证明实施例1所制的SulBCgel 可以在肠道微环境还原的情况下显著加快药物释放，具备靶向释药性能。
试验例3
(1)将水，3-巯基丙基三甲氧基硅烷(MPTS),细菌纤维素(BC)以及实施例1所制的巯基接枝细菌纤维素(SulBC)和实施例1所制的细菌纤维素接枝改性水凝胶(SulBCgel)分别置于micro-CT中进行扫描，得到上述物质各自的体外micro-CT 成像能力，结果如下表1表示。
表1
Figure RE-GDA0003844794260000181
图3中A图为水、MPTS、BC、以及实施例1所制的SulBC 和实施例1所制的SulBCgel的体外micro-CT成像图，从图3 中A图可以看出，水和BC并无CT成像能力(背景值设定在1-20之间)，而MPTS，SulBC和SulBCgel具有良好的CT成像能力(亮度极值为1100左右)。
(2)将实施例1所制的SulBCgel分散于水溶液中后灌胃至小鼠体内(10mg/kg)，特定时间用micro-CT观察其在体内的分布情况。图3中B图为上述SulBCgel在小鼠体内代谢过程中的CT图，如B图中矩形和圆圈中所示，在小鼠体内可观察到类似的SulBCgel在小鼠体内的白影斑点，白影斑点区域的亮度极值为1100-1300左右，显著高于正常肠道区域(背景值在1-20 之间)。这证明SulBCgel可用于小鼠体内无创实时追踪，这有利于精准靶向给药和治疗。
将水和BC也分别按照10mg/kg的剂量灌胃至小鼠体内， CT图中均没有观察到类似的白影斑点，说明水和BC均物CT成像能力。
试验例4
设立三组小鼠模型，其中第一组小鼠模型未进行辐照损伤记为IR(-)组，另外两组小鼠均构建小鼠肠道辐照损伤模型，第二组小鼠未进行抗炎损伤修复治疗记为IR组，第三组小鼠以 10mg/kg的剂量通过口服的方式服用实施例4所制的质量分数为1％的BH4-SulBCgel进行抗炎损伤修复治疗记为 IR+BH4-SulBCgel组。分别检测三组小鼠血清中的炎症因子 IL-6水平，结果如图4所示。
图4为三组小鼠模型血清中炎症因子1L-6h的含量柱状图，从图4可以看出，IR(-)组中的IL-6水平较低(～50)；而IR 组中IL-6水平明显升高(～420)，这是典型的炎症反应；IR+BH4-SulBCgel组中IL-6水平基本恢复正常(～70)，说明辐照损伤后的小鼠经BH4-SulBCgel治疗后炎症反应消失，损伤得以缓解。
试验例5
设立三组小鼠模型，其中第一组小鼠模型未构建皮下肿瘤记为IR(-)组，另外两组小鼠均构建小鼠皮下荷瘤小鼠模型，第二组小鼠为单纯放射治疗组记为IR组，第三组小鼠以 10mg/kg的剂量通过口服的方式服用实施例5所制的质量含量 36％的CDDP-SulBCgel并结合X射线对肿瘤进行放射治疗记为 IR+CDDP-SulBCgel组。分别检测三组小鼠中的肿瘤组织，结果如图5所示。
图5为三组小鼠模型肠道肿瘤组织染色图，从图5可以看出，与IR(-)组和IR组相比，IR+CDDP-SulBCgel组的肿瘤组织细胞可见严重坏死和出血，这说明CDDP-SulBCgel给药治疗结合化疗表现出优异的抑制肿瘤生长的能力，具有良好的肠道肿瘤治疗效果，证明本发明能进一步拓展成为放射增敏药物，用于肠道肿瘤的化学和放射联合治疗。
试验例6
设立三组小鼠模型，其中第一组小鼠模型未进行辐照损伤记为IR(-)组，另外两组小鼠均构建小鼠肠道辐照损伤模型，第二只小鼠未进行抗炎损伤修复治疗记为IR组，第三组小鼠以 10mg/kg的剂量通过口服的方式服用实施例4所制的质量分数为1％的BH4-SulBCgel进行抗炎损伤修复治疗记为 IR+BH4-SulBCgel组。分别采用16S rRNA分析方法测定三组小鼠模型粪便中肠道微生物组的含量，结果如图6所示。
图6为三组小鼠模型粪便中肠道微生物的Shannon指数图，从图6可以看出，与IR(-)组(5.37±0.16)相比，IR组的 Shannon指数明显增加(5.67±0.08)，而IR+BH4-SulBCgel组的Shannon指数(5.38±0.11)则与IR(-)组很接近，这证明射线破坏了肠道菌群多样性，而BH4-SulBCgel可以促进肠道菌群的稳态恢复。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (10)

1.一种纤维素接枝改性水凝胶的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
步骤S1，将纤维素与具有末端巯基的硅烷偶联剂混合进行偶联反应，得到巯基接枝纤维素；
步骤S2，将所述巯基接枝纤维素进行氧化处理，得到所述纤维素接枝改性水凝胶；
其中，所述步骤S1中，具有末端巯基的硅烷偶联剂的结构通式为(R1O)3SiR2SH，所述R1表示C1～C6的烷基，所述R2表示C1～C6的亚烷基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述R1表示C1～C4的烷基，优选为甲基；
和/或，所述R2表示C1～C4的亚烷基，优选为亚正丙基。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述纤维素与所述具有末端巯基的硅烷偶联剂的摩尔比为1∶1-20，优选为1∶1-10，进一步优选为1∶1-3；
优选地，所述纤维素包括植物纤维素、合成纤维素或细菌纤维素中的至少一种；
优选地，所述纤维素的形貌包括絮状、膜状、晶须或粉末中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1包括：
步骤S11，将所述具有末端巯基的硅烷偶联剂分散在第一溶剂中在pH值3-4下进行水解反应，得到硅烷偶联剂溶液，所述第一溶剂优选为C1～C4的醇和/或水；所述水解反应优选为15-30℃，时间优选为1-4h；
步骤S12，将所述纤维素采用第二溶剂进行溶胀得到溶胀纤维素，所述第二溶剂优选为C1-C4的醇和/或水；
步骤S13，将所述溶胀纤维素与所述硅烷偶联剂溶液混合进行所述偶联反应，得到所述巯基接枝纤维素，优选所述偶联反应的温度为15-30℃，时间为1-4h。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S2包括：将所述巯基接枝纤维素和氧化剂混合进行所述氧化处理，优选所述氧化处理的温度为80-90℃，时间为20-30h；
优选地，所述氧化剂包括二甲亚砜或双氧水中的至少一种。
6.一种纤维素接枝改性水凝胶，其特征在于，根据权利要求1至5中任一项所述的制备方法得到。
7.一种药物纤维素水凝胶，其特征在于，包括药物和权利要求6所述的纤维素接枝改性水凝胶，所述药物负载于所述纤维素接枝改性水凝胶中；
优选地，所述药物包括BH4；
优选地，所述BH4在所述药物纤维素水凝胶中的质量含量为0.01％-5％，优选为0.05％-2％。
8.根据权利要求7所述的药物纤维素水凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将所述纤维素接枝改性水凝胶与所述药物的水溶液混合，使得所述药物负载于所述纤维素接枝改性水凝胶中，得到所述药物纤维素水凝胶；
优选地，所述药物的水溶液中，药物的质量含量为0.2％-1％。
9.权利要求6所述的纤维素接枝改性水凝胶或权利要求7所述的药物纤维素水凝胶在制备CT成像造影剂中的应用。
10.权利要求6所述的纤维素接枝改性水凝胶或权利要求7所述的药物纤维素水凝胶在制备放射性肠损伤救治药物或辐射防护药物中的应用。
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