CN115215817A - 一种2-氨基噻唑-4-乙酸衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
一种2-氨基噻唑-4-乙酸衍生物及其制备方法和用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种2‑氨基噻唑‑4‑乙酸衍生物及其制备方法和用途，涉及一类含2‑氨基噻唑‑4‑乙酸衍生物或其药学上可接受的盐、立体异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物或前药，本发明的2‑氨基噻唑‑4‑乙酸衍类化合物是一类新型的GABA受体拮抗剂，同时具有明显的杀虫活性，可用于进一步开发为杀虫剂，具有广泛的应用前景，其化学结构通式见式I，其中R1为叔丁氧羰基或氢；R2为乙酸基或乙酸乙酯基；R3为芳基或取代芳基：
Description
技术领域
本发明涉及杀虫剂领域，具体涉及一种2-氨基噻唑-4-乙酸衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
离子型γ-氨基丁酸受体(γ-Aminobutyric acid,GABA)是一类重要的杀虫剂靶标，目前已上市作用于GABA受体的杀虫剂均为该受体的非竞争性拮抗剂。研究表明，GABA受体竞争性拮抗剂也可抑制受体氯离子通道的开放，从而产生杀虫活性，但结合位点和作用机制与非竞争性拮抗剂明显不同，因此具有被开发为新型高效杀虫剂的潜力，但是目前GABA受体竞争性拮抗剂通常合成路线较为复杂。
发明内容
本发明的目的在于克服上述技术不足，提供一种2-氨基噻唑-4-乙酸衍生物及其制备方法和用途，可作为环境友好、合成路线短的新型靶向GABA受体的杀虫剂。
本发明通过以下技术方案实现上述目的：
第一方面，本发明提供一种2-氨基噻唑-4-乙酸衍生物，为式Ⅰ表示的化合物、其药学可接受的盐、立体异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物或前药：
其中R1为叔丁氧羰基或氢，R2为乙酸基或乙酸乙酯基，R3为芳基或取代芳基。
优选的是，R3选自苯基，3-呋喃基，3-噻吩基，1-萘基，2-萘基，3-联苯基，4-联苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，3-三氟甲氧基苯基，4-三氟甲氧基苯基，3-羟甲基苯基，4-羟甲基苯基，3-氨基苯基，4-氨基苯基，3,4-二甲基苯基或3-氯-4-氟苯基。
进一步优选的是，2-氨基噻唑-4-乙酸衍生物选自以下化合物：
优选地，药学上可接受的盐，是指2-氨基噻唑-4-乙酸衍生物可与药学上可接受的酸形成酸加成盐，所述酸包括氯化氢或溴化氢等。
本发明2-氨基噻唑-4-乙酸衍生物的合成路线如下式Ⅱ所示：
其中R1为叔丁氧羰基或氢，R2为乙酸基或乙酸乙酯基，R3为芳基或取代芳基。
第二方面，本发明提供上述2-氨基噻唑-4-乙酸衍生物的制备方法，具体步骤如下：
a)化合物1与二碳酸二叔丁酯反应在氨基上引入叔丁氧羰基(BOC)保护基团得到化合物2；
b)将化合物2与卤代试剂进行卤代反应得到化合物3；
c)根据需要将化合物3与芳基硼酸进行Suzuki偶联反应；
d)经后处理得到式Ⅰ所示的2-氨基噻唑-4-乙酸衍生物。
优选地，步骤a)中，引入BOC保护基团所用溶剂为甲苯，丙酮，乙腈，四氢呋喃，DMF(二甲基甲酰胺)或二氯甲烷。
优选地，步骤a)化合物1和二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1：(1～3)，反应温度为55～105℃，反应时间为0.5～24小时。
优选地，步骤b)卤代反应所用溶剂为二氯甲烷，冰醋酸，1,4-二氧六环，四氢呋喃，DMF或1,4-二氧六环与水的混合溶剂。
优选地，步骤b)卤代试剂为一氯化碘；所述化合物2与一氯化碘的摩尔比为1：(1～3.5)，反应温度为-10～10℃，反应时间为1～10小时，优选为6～10小时。卤代反应中，温度过低反应效率降低，温度过高会产生多卤代杂质，本发明反应温度在保证反应效率的同时避免生成多卤代杂质。
优选地，步骤c)Suzuki偶联反应所用溶剂为1,4-二氧六环，四氢呋喃，DMF或1,4-二氧六环与水的混合溶剂。
优选地，Suzuki偶联反应的反应原料还包括碳酸钾和催化剂四(三苯基膦)钯；步骤c)所述化合物3与芳基硼酸、碳酸钾、四(三苯基膦)钯的摩尔比为1：(1～1.5)：(1～1.5)：(0.01～0.1)，反应温度为60～110℃，反应时间为1～10小时，优选为6～10小时。
优选地，步骤d)的后处理包括：Suzuki偶联反应的产物再在碱性条件下水解后酸化得到化合物4；
和/或，
还包括步骤e)：根据需要将化合物4在氢溴酸的乙酸溶液中脱保护得到化合物5。
进一步优选地，水解反应溶剂为浓度5％～30％的Na2CO3或NaOH溶液；水解反应温度为10～60℃，反应时间为0.5～5小时。
进一步优选地，酸化pH值为4～6；酸化调pH值后，反应时间为10～30分钟。若pH值过低会导致-NH2向-NH3+转变，从而导致反应收率降低；若搅拌时间过短，产品未充分溶出，也会导致收率降低，本发明采用的酸化pH值以及合适的反应时间，能够在保证反应高效进行的前提下，尽可能高地提高反应收率。
进一步优选地，步骤e)所述化合物4与氢溴酸的乙酸溶液(HBr质量浓度为33％)的质量体积比为1g：(5～25)mL。脱保护过程需常温搅拌1～12小时。
进一步优选地，根据需要将化合物5进一步制备成药学可接受的盐、立体异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物或前药。
各步骤优选的条件为：(a)二碳酸二叔丁酯，乙腈，85℃；(b)一氯化碘，AcOH，CH2Cl2，0℃；(c)RB(OH)2，Pd(PPH3)4，K2CO3，二氧六环，H2O，95℃；(d)5％NaOH(aq)，60℃；(e)HBr，AcOH。
第三方面，本发明提供上述2-氨基噻唑-4-乙酸衍生物在制备GABA(γ-氨基丁酸)受体拮抗剂方面的应用。
第四方面，本发明提供一种GABA受体拮抗剂，其包含上述2-氨基噻唑-4-乙酸衍生物。
第五方面，本发明提供上述2-氨基噻唑-4-乙酸衍生物在杀虫剂药物方面的应用。
第六方面，本发明提供一种杀虫剂药物，其包含上述2-氨基噻唑-4-乙酸衍生物。
与现有技术相比，本发明具有的有益效果：
本发明提供的2-氨基噻唑-4-乙酸衍生物结构新颖，对昆虫GABA受体有较好的拮抗作用，是一类新型的GABA受体拮抗剂，同时具有明显的杀虫活性，广谱性好，对果蝇的致死率最高可达100％，对斜纹夜蛾的致死率最高可达77.6％，可以进一步开发为新型的杀虫剂，具有广泛的应用前景，此外，其制备方法步骤简便，成本较低。
具体实施方式
下面结合实施实例对本发明做进一步详细的说明。应理解，这些实施例是用于说明本发明而不是对本发明进行限制。
实施例1
2-氨基-5-苯基噻唑-4-乙酸氢溴酸盐(I-1)的制备
I-1的制备包括以下四个步骤：
步骤一：2-(N-叔丁氧羰基)氨基噻唑-4-乙酸乙酯的制备
在250ml双口烧瓶中，依次加入2.00g(10.75mmol)2-氨基噻唑-4-乙酸乙酯(1)、3.52g(16.12mmol)二碳酸二叔丁酯、20mL甲苯，升温至85℃，反应24h，萃取反应液(乙酸乙酯30ml×3)，合并有机相，加无水硫酸钠干燥，抽滤、减压浓缩后得白色粉末2.92g，收率96.00％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.92(s,1H),6.75(d,J＝1.0Hz,1H),4.15(q,J＝7.1Hz,2H),3.74(d,J＝0.9Hz,2H),1.54(s,9H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI+):m/z([M+H]+)calcd for C12H19N2O4S 287.11,found 287.15。
步骤二：2-(N-叔丁氧羰基)氨基-5-碘噻唑-4-乙酸乙酯的制备
在250mL反应瓶中依次加入6.74g(23.56mmol)2-(N-叔丁氧羰基)氨基噻唑-4-乙酸乙酯(2)、60mL二氯甲烷，冰浴条件下通过恒压滴定漏斗缓慢滴加15.47mL(47.64mmol)0.5g/mL ICl的醋酸溶液，滴加完后继续搅拌1h。反应完毕后，加Na2S2O3溶液、Na2CO3溶液淬灭，萃取反应液(乙酸乙酯50ml×3)，合并有机相，加无水硫酸钠干燥，抽滤、浓缩。经硅胶柱层析(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝10：1)分离得到淡黄色固体6.80g，收率70.06％，熔点103-107℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.46(s,1H),4.15(q,J＝7.2Hz,2H),3.75(s,2H),1.54(s,9H),1.23(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ESI+):m/z([M+H]+)calcd for C12H18IN2O4S 413.00,found 413.00。
步骤三：2-(N-叔丁氧羰基)氨基-5-苯基噻唑-4-乙酸的制备
在50mL双口瓶中依次加入1g(2.43mmol)2-(N-叔丁氧羰基)氨基-5-碘噻唑-4-乙酸乙酯(3)、0.14g(0.12mmol)四(三苯基膦)钯、(3.64mmol)苯基硼酸、0.50g(3.64mmol)碳酸钾，然后加入10mL二氧六环/水(4：1)混合液，搅拌，在氩气保护下升温至95℃进行反应，回流反应5h，反应至原料点消失，萃取反应液(乙酸乙酯30ml×3)，合并有机相，加无水硫酸钠干燥，抽滤、浓缩经硅胶柱层析粗纯分离得到黄色油状物，加入5％NaOH水溶液5mL，加热至60℃搅拌2h。反应完毕后，趁热抽滤，收集滤液，室温下搅拌，用稀盐酸调pH至3-4，有固体析出，继续搅拌15min，抽滤，水洗滤饼，将滤饼真空干燥后得白色固体，收率74.05％，熔点183-185℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.51(s,1H),11.55(s,1H),7.46(d,J＝4.3Hz,4H),7.38(h,J＝4.2Hz,1H),3.56(s,2H),1.49(s,9H)；MS(ESI+):m/z([M+H]+)calcd forC16H19N2O4S 335.10,found 335.05。
步骤四：2-氨基-5-苯基噻唑-4-乙酸氢溴酸盐(I-1)的制备
在25mL单口烧瓶中依次加入2-(N-叔丁氧羰基)氨基-5-苯基噻唑-4-乙酸200mg，33％氢溴酸的乙酸溶液5mL，室温搅拌5h，减压浓缩，加入20mL乙酸乙酯洗涤，抽滤，得粗产品。将粗产物用乙酸乙酯/乙醚混合溶剂重结晶，干燥后得白色固体，收率63.21％；熔点167-169℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.33(s,2H),7.49(ddd,J＝14.6,7.8,6.2Hz,3H),7.45–7.38(m,2H),3.63(s,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ170.54,167.87,130.14,129.83,129.43,129.39,128.95,120.14,40.66,40.45,40.24,40.04,39.83,39.62,39.41,33.15；HRMS(ESI+):m/z([M-Br]+)calcd for C11H11N2O2S235.0536,found 235.0541。
实施例2
2-氨基-5-(1-萘基)噻唑-4-乙酸氢溴酸盐(I-4)的制备
I-4的制备包括以下四个步骤：
步骤一与步骤二同实施案例1中相同。
步骤三：2-(N-叔丁氧羰基)氨基-5-(1-萘基)噻唑-4-乙酸的制备
在50mL双口瓶中依次加入1g(2.43mmol)2-(N-叔丁氧羰基)氨基-5-碘噻唑-4-乙酸乙酯(3)、0.14g(0.12mmol)四(三苯基膦)钯、(3.64mmol)1-萘基硼酸、0.50g(3.64mmol)碳酸钾，然后加入10mL二氧六环/水(4：1)混合液，搅拌，在氩气保护下升温至95℃进行反应，回流反应5h，反应至原料点消失，萃取反应液(乙酸乙酯30ml×3)，合并有机相，加无水硫酸钠干燥，抽滤、浓缩经硅胶柱层析粗纯分离得到黄色油状物，加入5％NaOH水溶液5mL，加热至60℃搅拌2h。反应完毕后，趁热抽滤，收集滤液，室温下搅拌，用稀盐酸调pH至3-4，有固体析出，继续搅拌15min，抽滤，水洗滤饼，将滤饼真空干燥后得白色固体，收率60.03％；熔点143-145℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08–7.92(m,2H),7.86(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.63–7.48(m,4H),3.29(s,2H),1.49(s,9H)；MS(ESI+):m/z([M+H]+)calcd for C20H21N2O4S385.11,found 385.10。
步骤四：2-氨基-5-(1-萘基)噻唑-4-乙酸氢溴酸盐(I-4)的制备
在25mL单口烧瓶中依次加入2-(N-叔丁氧羰基)氨基-5-(1-萘基)噻唑-4-乙酸200mg，33％氢溴酸的乙酸溶液5mL，室温搅拌5h，减压浓缩，加入20mL乙酸乙酯洗涤，抽滤，得粗产品。将粗产物用乙酸乙酯/乙醚混合溶剂重结晶，干燥后得白色固体，收率54.14％；熔点138-140℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05–8.98(m,2H),8.12–8.00(m,2H),7.94–7.85(m,1H),7.67–7.54(m,4H),3.34(s,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ170.25,168.90,133.82,132.29,132.05,130.69,130.43,129.12,127.78,127.13,126.10,125.63,125.04,117.42,40.67,40.46,40.25,40.04,39.83,39.62,39.41,32.91；HRMS(ESI+):m/z([M-Br]+)calcdfor C15H13N2O2S 285.0692,found 285.0698。
实施例3
2-氨基-5-(3-联苯基)噻唑-4-乙酸氢溴酸盐(I-6)的制备
I-6的制备包括以下四个步骤：
步骤一与步骤二同实施案例1中相同。
步骤三：2-(N-叔丁氧羰基)氨基-5-(3-联苯基)噻唑-4-乙酸的制备
在50mL双口瓶中依次加入1g(2.43mmol)2-(N-叔丁氧羰基)氨基-5-碘噻唑-4-乙酸乙酯(3)、0.14g(0.12mmol)四(三苯基膦)钯、(3.64mmol)3-联苯基硼酸、0.50g(3.64mmol)碳酸钾，然后加入10mL二氧六环/水(4：1)混合液，搅拌，在氩气保护下升温至95℃进行反应，回流反应5h，反应至原料点消失，萃取反应液(乙酸乙酯30ml×3)，合并有机相，加无水硫酸钠干燥，抽滤、浓缩经硅胶柱层析粗纯分离得到黄色油状物，加入5％NaOH水溶液5mL，加热至60℃搅拌2h。反应完毕后，趁热抽滤，收集滤液，室温下搅拌，用稀盐酸调pH至3-4，有固体析出，继续搅拌15min，抽滤，水洗滤饼，将滤饼真空干燥后得白色固体，收率42.53％；熔点140-142℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.32(s,1H),7.77(d,J＝1.9Hz,1H),7.73–7.68(m,2H),7.65(dt,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.50–7.45(m,3H),7.42–7.35(m,1H),3.59(s,2H),1.49(s,9H)；MS(ESI+):m/z([M+H]+)calcd for C22H23N2O4S411.13,found 411.15。
步骤四：2-氨基-5-(3-联苯基)噻唑-4-乙酸氢溴酸盐(I-6)的制备
在25mL单口烧瓶中依次加入2-(N-叔丁氧羰基)氨基-5-(3-联苯基)噻唑-4-乙酸200mg，33％氢溴酸的乙酸溶液5mL，室温搅拌5h，减压浓缩，加入20mL乙酸乙酯洗涤，抽滤，得粗产品。将粗产物用乙酸乙酯/乙醚混合溶剂重结晶，干燥后得白色固体，收率87.37％；熔点166-168℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.26(s,2H),7.78–7.56(m,5H),7.54–7.46(m,2H),7.46–7.38(m,2H),3.68(s,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ170.65,168.00,141.70,139.71,130.51,130.34,130.05,129.52,128.44,128.04,127.84,127.34,127.15,120.04,40.66,40.46,40.25,40.04,39.83,39.62,39.41,33.28；HRMS(ESI+):m/z([M-Br]+)calcdfor C17H15N2O2S 311.0849,found 311.0860。
实施例4
2-氨基-5-(3-氟苯基)噻唑-4-乙酸氢溴酸盐(I-8)的制备
I-8的制备包括以下三个步骤：
步骤一与步骤二同实施案例1中相同。
步骤三：2-(N-叔丁氧羰基)氨基-5-(3-氟苯基)噻唑-4-乙酸的制备
在50mL双口瓶中依次加入1g(2.43mmol)2-(N-叔丁氧羰基)氨基-5-碘噻唑-4-乙酸乙酯(3)、0.14g(0.12mmol)四(三苯基膦)钯、(3.64mmol)3-氟苯基硼酸、0.50g(3.64mmol)碳酸钾，然后加入10mL二氧六环/水(4：1)混合液，搅拌，在氩气保护下升温至95℃进行反应，回流反应5h，反应至原料点消失，萃取反应液(乙酸乙酯30ml×3)，合并有机相，加无水硫酸钠干燥，抽滤、浓缩经硅胶柱层析粗纯分离得到黄色油状物，加入5％NaOH水溶液5mL，加热至60℃搅拌2h。反应完毕后，趁热抽滤，收集滤液，室温下搅拌，用稀盐酸调pH至3-4，有固体析出，继续搅拌15min，抽滤，水洗滤饼，将滤饼真空干燥后得白色固体，收率50.11％；熔点175-178℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.51(s,1H),11.59(s,1H),7.50(td,J＝8.1,6.3Hz,1H),7.36–7.27(m,2H),7.21(td,J＝8.6,2.5Hz,1H),3.59(s,2H),1.49(s,9H)；MS(ESI+):m/z([M+H]+)calcd for C16H18FN2O4S 353.09,found 353.05。
步骤四：2-氨基-5-(3-氟苯基)噻唑-4-乙酸氢溴酸盐(I-8)的制备
在25mL单口烧瓶中依次加入2-(N-叔丁氧羰基)氨基-5-(3-氟苯基)噻唑-4-乙酸200mg，33％氢溴酸的乙酸溶液5mL，室温搅拌5h，减压浓缩，加入20mL乙酸乙酯洗涤，抽滤，得粗产品。将粗产物用乙酸乙酯/乙醚混合溶剂重结晶，干燥后得白色固体，收率65.51％；熔点168-171℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.34(s,2H),7.56(ddd,J＝9.1,7.7,6.2Hz,1H),7.38–7.19(m,3H),3.67(s,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ170.43,168.01,163.92,161.48,131.99,131.90,131.63,131.55,131.01,125.28,125.25,118.80,118.77,116.43,116.22,115.94,115.71,40.66,40.45,40.24,40.03,39.82,39.62,39.41,33.17；HRMS(ESI+):m/z([M-Br]+)calcd for C11H10FN2O2S 253.0442,found 253.0446。
实施例5
2-氨基-5-(3-氯-4-氟苯基)噻唑-4-乙酸氢溴酸盐(I-23)的制备
I-23的制备包括以下三个步骤：
步骤一与步骤二同实施案例1中相同。
步骤三：2-(N-叔丁氧羰基)氨基-5-(3-氯-4-氟苯基)噻唑-4-乙酸的制备
在50mL双口瓶中依次加入1g(2.43mmol)2-(N-叔丁氧羰基)氨基-5-碘噻唑-4-乙酸乙酯(3)、0.14g(0.12mmol)四(三苯基膦)钯、(3.64mmol)3-氯-4-氟苯基硼酸、0.50g(3.64mmol)碳酸钾，然后加入10mL二氧六环/水(4：1)混合液，搅拌，在氩气保护下升温至95℃进行反应，回流反应5h，反应至原料点消失，萃取反应液(乙酸乙酯30ml×3)，合并有机相，加无水硫酸钠干燥，抽滤、浓缩经硅胶柱层析粗纯分离得到黄色油状物，加入5％NaOH水溶液5mL，加热至60℃搅拌2h。反应完毕后，趁热抽滤，收集滤液，室温下搅拌，用稀盐酸调pH至3-4，有固体析出，继续搅拌15min，抽滤，水洗滤饼，将滤饼真空干燥后得白色固体，收率63.71％；熔点164-166℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.52(s,1H),11.59(s,1H),7.68(dd,J＝7.1,2.1Hz,1H),7.56–7.42(m,2H),3.56(s,2H),1.49(s,9H)；MS(ESI+):m/z([M+H]+)calcd for C16H17ClFN2O4S 387.05,found 387.05。
步骤四：2-氨基-5-(3-氯-4-氟苯基)噻唑-4-乙酸氢溴酸盐(I-23)的制备
在25mL单口烧瓶中依次加入2-(N-叔丁氧羰基)氨基-5-(3-氯-4-氟苯基)噻唑-4-乙酸200mg，33％氢溴酸的乙酸溶液5mL，室温搅拌5h，减压浓缩，加入20mL乙酸乙酯洗涤，抽滤，得粗产品。将粗产物用乙酸乙酯/乙醚混合溶剂重结晶，干燥后得白色固体，收率68.62％；熔点161-164℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.19(s,2H),7.67(dd,J＝7.0,2.3Hz,1H),7.62–7.49(m,1H),7.44(ddd,J＝8.6,4.6,2.3Hz,1H),3.61(s,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ170.56,168.04,131.28,130.27,130.20,120.97,120.79,118.41,118.19,117.75,40.60,40.40,40.19,39.98,39.77,39.56,39.35,33.07；HRMS(ESI+):m/z([M-Br]+)calcdfor C11H9ClFN2O2S 287.0052,found 287.0058。
采用与实施例1-5类似方法制备化合物I-2、I-3、I-5、I-7、I-9～I-22，各化合物结构式和测试数据如下表1：
表12-氨基噻唑-4-乙酸衍生物结构式及熔点、核磁和质谱数据
由上实施例可知，本发明制得的化合物熔点在122～248℃，分子量在225～319。
测试例
2-氨基噻唑-4-乙酸衍生物的杀虫活性测试
(1)靶标昆虫为果蝇的实验材料与方法
供试材料为牙芯、塑料容器、泡沫塞、注射器、移液管等。供试化学试剂为蔗糖、DMSO，所用试剂均为分析纯。
本发明使用IRAC敏感性测试026号方法(IRAC Susceptibility Test Method026，2011-05，01版)，在室内共测定了2-氨基噻唑-4-乙酸衍生物在100mg/L和200mg/L浓度下对果蝇的杀虫活性。操作步骤如下：
挑选健康且大小相似的成年果蝇雌虫，在不受到外部环境刺激条件下培育。制备待测化合物稀释液，将供试化合物用100μL DMSO溶解，并用20％w/v蔗糖溶液配制成浓度为200mg/L和100mg/L的待测化合物稀释液，其中含100μL DMSO的20％蔗糖溶液作为对照组溶液。将一片牙芯(2cm)置于175mL塑料容器中，并用1.2mL浓度为20％不含待测化合物的蔗糖溶液润湿处理，并作为对照组。在相同容器内，用1.2mL含待测化合物的蔗糖溶液润湿牙芯，作为实验组。将10只大小均匀的雌性果蝇引入到每个容器中，然后用泡沫塞盖住容器。在23±2℃、50％相对湿度(Relative Humidity，RH)和光周期12L:12D(光照、遮光分别处理12h)下测试果蝇，48h后统计果蝇死亡数。死亡标准为果蝇虫体触之不动或六足、口器及翅偶有微颤。同时记录对照组果蝇的死亡率。
(2)靶标昆虫为斜纹夜蛾的实验材料与方法
供试药物为24个化合物：氟虫腈、化合物H01-H23，供试昆虫为斜纹夜蛾，人工饲料，DMSO，所用试剂均为分析纯。
本发明使用人工饲料混药法(NY/T 1154.10-2008，农药室内生物测定试验准则)，在室内共测定2-氨基噻唑-4-乙酸衍生物在100mg/kg浓度下对斜纹夜蛾幼虫的毒性。配制100mg/kg的有毒饲料：将供试化合物用DMSO配制成浓度为1×105mg/L的母液，从母液中取10μL，再加入90μL DMSO，混匀，配成100μL浓度为10000mg/L的药液，再加入500μL DMSO，混匀后与10g新制备好的饲料混合均匀(空白对照组直接加入600μL DMSO与10g饲料混合均匀)，配成浓度为100mg/kg的有毒饲料，将新制的有毒饲料倒入一次性培养皿中，置于通风橱中通风，以充分挥发有机溶剂DMSO。
将有毒饲料放入六孔板中，每个孔放0.5g，每孔接入大小一致生长健康的3龄斜纹夜蛾幼虫20只，每隔24h，更换新鲜有毒饲料；48h后，观察幼虫死亡数(触其虫体，无任何反应的试虫均视为死亡)。
每种化合物重复以上操作三次，统计死亡数并计算死亡率以及校正死亡率。死亡率计算公式：
校正死亡率计算方法：
Pt表示实验组死亡率，P1表示校正死亡率，P0表示对照组死亡率。
统计分析得到化合物的杀虫效果如表2和表3所示。
表2目标化合物对果蝇的48小时杀虫活性
表3目标化合物对斜纹夜蛾的48小时杀虫活性
由表2和表3，根据23个化合物在100mg/L和200mg/L两个不同浓度下的对雌性果蝇成虫和100mg/kg浓度下对3龄斜纹夜蛾幼虫的杀虫结果，本发明提供的2-氨基噻唑-4-乙酸衍生物中，在200mg/L浓度时，化合物I-4、I-6、I-8和I-16对果蝇的致死率均为100％；在100mg/L浓度时，化合物I-8对果蝇也表现出较好的杀虫活性，致死率达93.1％，化合物I-4、I-6和I-16也有一定的杀虫活性，致死率分别为72.4％、82.8％和72.4％。此外，化合物I-02、I-8、I-16和I-17在100mg/kg浓度时斜纹夜蛾幼虫也均有一定的杀虫活性，致死率分别为77.6％、74.1％、55.2％和75.9％。
从本发明2-氨基噻唑-4-乙酸衍生物对果蝇及斜纹夜蛾两类昆虫的杀虫活性数据来看，在100mg/L浓度下，本发明对果蝇杀虫活性高于40％的化合物有9个，在100mg/kg浓度下，对斜纹夜蛾杀虫活性高于40％的化合物有6个，杀虫效果佳，广谱性好。
另外，由表1可知，本发明中化合物存在多组同分异构体，如化合物I-4和I-5、I-6和I-7、I-8和I-9、I-10和I-11、I-12和I-13、I-14和I-15、I-16和I-17、I-18和I-19、I-20和I-21，均属于位置异构；同时，化合物I-14和I-15与I-18和I-19属于官能团异构；由表2和表3可知，化合物中官能团位置不同，官能团不同，对杀虫活性的影响均不同：
(1)化合物I-4相对I-5、I-18相对I-19等，对果蝇和斜纹夜蛾的48小时杀虫活性均较好，有的甚至相差巨大，如I-8相对I-9等；
(2)化合物I-6和I-7，化合物I-6对果蝇的48小时杀虫活性可达100％，但是化合物I-7的仅为20.69％；但是对斜纹夜蛾的杀虫活性两者活性相反，化合物I-7对斜纹夜蛾的杀虫活性更强；
(3)化合物I-20和I-21官能团位置不同，对果蝇的48小时杀虫活性相同；但是对斜纹夜蛾的杀虫活性又截然不同；
(4)化合物I-14和I-15与I-18和I-19，这四个化合物中，I-19对果蝇和斜纹夜蛾的杀虫活性均较低；I-18对果蝇的杀虫活性位于I-14和I-15之间；I-18对斜纹夜蛾的杀虫活性最好，但与I-15相差不大；
由上可知，本发明中化合物的杀虫活性受目标对象、官能团位置、官能团种类、药物作用浓度等因素的影响；本发明通过调控官能团位置、生成的官能团等，得到的化合物对昆虫GABA受体有较好的拮抗作用，同时具有明显的杀虫活性，广谱性好；对果蝇的致死率达10.35～100％，对斜纹夜蛾的致死率最高可达77.6％。
综上所述，为了寻找和发现更多高效、广谱、低毒、低生态风险并与现有杀虫剂无交互抗性的新农药先导，本发明设计合成了一类2-氨基噻唑-4-乙酸衍生物，同时进行了系统的生物活性的筛选和评价，以期为作用于昆虫GABA受体新农药创制研究提供高活性侯选化合物。通过上述活性实验可以看出，本发明2-氨基噻唑-4-乙酸衍生物对昆虫GABA受体具有抑制活性，同时具有明显杀虫作用，具有开发成新型作用于GABA受体杀虫剂的应用前景。
Claims (10)
1.一种2-氨基噻唑-4-乙酸衍生物，其特征在于，为式Ⅰ表示的化合物、其药学可接受的盐、立体异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物或前药：
其中R1为叔丁氧羰基或氢，R2为乙酸基或乙酸乙酯基，R3为芳基或取代芳基。
2.根据权利要求1所述的2-氨基噻唑-4-乙酸衍生物，其特征在于，所述R3选自苯基，3-呋喃基，3-噻吩基，1-萘基，2-萘基，3-联苯基，4-联苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，3-三氟甲氧基苯基，4-三氟甲氧基苯基，3-羟甲基苯基，4-羟甲基苯基，3-氨基苯基，4-氨基苯基，3,4-二甲基苯基或3-氯-4-氟苯基。
3.根据权利要求1所述的2-氨基噻唑-4-乙酸衍生物，其特征在于，所述2-氨基噻唑-4-乙酸衍生物选自以下化合物：
4.一种权利要求1-3任一项所述的2-氨基噻唑-4-乙酸衍生物的制备方法，其特征在于，其合成路线如下所示：
其中R1为叔丁氧羰基或氢，R2为乙酸基或乙酸乙酯基，R3为芳基或取代芳基；
合成步骤包括：
a)化合物1与二碳酸二叔丁酯反应在氨基上引入叔丁氧羰基保护基团得到化合物2；
b)将化合物2与卤代试剂进行卤代反应得到化合物3；
c)将化合物3与芳基硼酸进行Suzuki偶联反应；
d)经后处理得到式Ⅰ所示的2-氨基噻唑-4-乙酸衍生物。
5.根据权利要求4所述的2-氨基噻唑-4-乙酸衍生物的制备方法，其特征在于，步骤a)中，引入叔丁氧羰基保护基团所用溶剂为甲苯、丙酮、乙腈、四氢呋喃、DMF或二氯甲烷；
所述化合物1和二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1：(1～3)，反应温度为55～105℃，反应时间为0.5～24小时。
6.根据权利要求4所述的2-氨基噻唑-4-乙酸衍生物的制备方法，其特征在于，步骤b)卤代反应所用溶剂为二氯甲烷、冰醋酸、1,4-二氧六环、四氢呋喃、DMF或1,4-二氧六环与水的混合溶剂；
卤代试剂为一氯化碘；所述化合物2与一氯化碘的摩尔比为1：(1～3.5)，反应温度为-10～10℃，反应时间为1～10小时。
7.根据权利要求4所述的2-氨基噻唑-4-乙酸衍生物的制备方法，其特征在于，步骤c)Suzuki偶联反应所用溶剂为1,4-二氧六环、四氢呋喃、DMF或1,4-二氧六环与水的混合溶剂；Suzuki偶联反应的反应原料还包括碳酸钾和催化剂四(三苯基膦)钯；
所述化合物3与芳基硼酸、碳酸钾和四(三苯基膦)钯的摩尔比为1：(1～1.5)：(1～1.5)：(0.01～0.1)，反应温度为60～110℃，反应时间为1～10小时。
8.根据权利要求4所述的2-氨基噻唑-4-乙酸衍生物的制备方法，其特征在于，步骤d)的后处理包括：Suzuki偶联反应的产物再在碱性条件下水解后酸化得到化合物4；
和/或，
还包括步骤e)：将化合物4在氢溴酸的乙酸溶液中脱保护得到化合物5；
9.根据权利要求8所述的2-氨基噻唑-4-乙酸衍生物的制备方法，其特征在于，水解反应溶剂为浓度5％～30％的Na2CO3或NaOH溶液；水解反应温度为10～60℃，反应时间为0.5～5小时；酸化pH值为4～6；酸化调pH值后，反应时间为10～30分钟；
步骤e)中，化合物4与氢溴酸的乙酸溶液的质量体积比为1g：(5～25)mL；氢溴酸的乙酸溶液质量浓度为33％。
10.一种权利要求1-3任一项所述的2-氨基噻唑-4-乙酸衍生物在制备GABA受体拮抗剂方面的应用。
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