CN114933597B - 一种3-羟基异噻唑啉衍生物、制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种3‑羟基异噻唑啉衍生物、其制备方法和应用，属于农药化学技术领域。所述3‑羟基异噻唑啉衍生物的化学结构式如式Ⅰ所示：

Description

一种3-羟基异噻唑啉衍生物、制备方法和应用
技术领域
本发明涉及农药化学技术领域，尤其涉及一种3-羟基异噻唑啉衍生物、制备方法和应用。
背景技术
在农业生产过程中，杀虫剂的使用是必不可少的环节。杀虫剂是指杀死害虫的一种药剂，如甲虫、苍蝇、蛴螬、鼻虫、跳虫以及近万种其它害虫。
杀虫剂的使用先后经历了几个阶段：最早发现的是天然杀虫剂及无机化合物，但是它们作用单一、用量大、持效期短；有机氯、有机磷和氨基甲酸酯等有机合成杀虫剂，它们的特征是高效高残留或低残留，但是其中有不少杀虫剂品种对哺乳动物有高的急性毒性。
新的杀虫剂，开始使用时，杀虫效果往往很好，但是随着用量不断增加和使用范围不断扩大，抗药性上升的案例不断出现。现有的杀虫剂，例如氯菊酯、氯氰菊酯、高效氯氰菊酯、顺式氯氰菊酯、氟氯氰菊酯、氰戊菊酯、顺式氰戊菊酯、氟氰戊菊酯等，都属于神经毒素类杀虫剂，即通过进食进入到害虫体内破坏神经传导功能，或是接触到害虫身体后，而引起害虫极度兴奋、痉挛、麻痹，最终死亡。然而，自然界害虫种群中搬来存在对杀虫剂敏感程度不同的个体，杀虫剂使用过程中实质上是采用杀虫剂对害虫种群起到选择作用，每次使用，就会留下相对抗药的个体，杀死相对敏感的个体，导致杀虫剂长时间使用或增加用量，使得害虫群体的抗药性水平或多或少的得以提高。
现有技术已公开的异噻唑啉衍生物类杀虫剂，害虫已对其产生了抗药鉴于此，有必要提供一种新的异噻唑啉衍生物类杀虫剂。
发明内容
本发明为了解决上述技术问题提供一种对农业害虫果蝇和斜纹夜蛾具有较好防治效果的3-羟基异噻唑啉衍生物、其制备方法和应用。该3-羟基异噻唑啉衍生物对有害昆虫具有较好的杀虫活性，尤其是对果蝇和斜纹夜蛾，能够作为杀虫剂及其组合物应用，该3-羟基异噻唑啉衍生物也可作为有害昆虫GABA受体的抑制剂。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：
一种3-羟基异噻唑啉衍生物，对应于式Ⅰ的化合物：
Figure BDA0003621411530000021
其中，n为1或2；R独立地表示为氢原子、取代芳基、苯基和未取代的杂芳基中的任意一种。
本发明3-羟基异噻唑啉衍生物的有益效果是：
3-羟基异噻唑啉衍生物对有害昆虫具有较好的杀虫活性，尤其是对果蝇和斜纹夜蛾具有较好防治效果，能够有效的进行生产，可作为有害昆虫GABA受体的拮抗剂。
在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。
进一步的，所述取代的芳基选自苯基、4-甲苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、3-联苯基、2-萘基和3,4-(亚甲基二氧基)苯基中的任意一种。
采用上述进一步方案的有益效果是：选自上述基团的取代或未取代的芳基均有较好的杀虫活性。
进一步的，未取代的杂芳基为3-呋喃基或3-噻吩基。
采用上述进一步方案的有益效果是：选自上述基团的未取代的杂芳基可以大幅度的提升衍生物杀虫活性。
进一步的，所述3-羟基异噻唑啉衍生物为如下具体结构式中任意一种：
Figure BDA0003621411530000031
Figure BDA0003621411530000041
本发明还提供上述3-羟基异噻唑啉衍生物的制备方法，反应方程式如下：
Figure BDA0003621411530000042
方程式一
Figure BDA0003621411530000043
方程式二
Figure BDA0003621411530000051
方程式三
Figure BDA0003621411530000052
方程式四
Figure BDA0003621411530000053
方程式五
上述反应方程式的具体反应步骤如下：
步骤A：如方程式一所示，将化合物a和化合物b分散于THF中，加入iPrMgCl进行格式反应，得到化合物c；
步骤B：如方程式二所示，将化合物c与还原剂分散于CH2Cl2中进行还原反应，得到化合物d；
步骤C：如方程式三所示，将化合物d与LDA分散于THF中，滴加I2进行碘化反应，得到化合物e；
步骤D：如方程式四所示，将化合物e、芳基硼酸、碱、溶剂和水混合进行Suzuki偶联反应，得到化合物f；
步骤E：如方程式五所示，将化合物f与乙酸混合进行酸解反应，得到式Ⅰ所示的化合物，即为3-羟基异噻唑啉衍生物。
上述制备方法的机理为：起始原料3-异丙氧基-4-碘异噻唑与N-Cbz-3-吡咯烷酮或1-Cbz-4-哌啶酮反应，在异噻唑环的4位引入含氮杂环，经过还原反应去掉羟基，在低温条件下异噻唑环的5位氢被碘取代，接着通过Suzuki偶联引入芳基，最后酸解，得到4位含氮杂环且5位芳基取代的式Ⅰ所示的3-羟基异噻唑啉；式Ⅰ所示的3-羟基异噻唑啉的酸解过程中用溴化氢、乙酸作为酸剂可以直接制备为盐；还原反应所得产物直接酸解成盐，得到4位含氮杂环取代而5位无取代的目标化合物
上述的3-羟基异噻唑啉衍生物的制备方法的有益效果是：
制备方法简单，能够有效的生产如式Ⅰ所示的3-羟基异噻唑啉衍生物，酸解过程中同时采用溴化氢、乙酸可以直接一步加工为盐。
在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。
进一步的，步骤B中，所述还原剂为三乙基硅烷和三氟化硼乙醚。
采用上述进一步方案的有益效果是：三乙基硅烷和三氟化硼乙醚能够将化合物c结构中的羟基还原为氢原子。
进一步的，步骤D中，所述化合物e、芳基硼酸、碱和催化剂的摩尔比为1：(1.2～1.6)：(1.2～1.6)：(0.02～0.04)，所述Suzuki偶联反应的反应温度为85～105℃，反应时间为6～10h；所述催化剂为四(三苯基膦)钯或双(三苯基膦)二氯化钯，所述碱为碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；溶剂为1,4-二氧六环、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰和1,4-二氧六环中的任意一种与水的混合液。
采用上述进一步方案的有益效果是：在此摩尔比范围内能够将化合物e结构中的碘取代为芳基或杂芳基，反应效果好，化合物f的产率高。
本发明还提供上述3-羟基异噻唑啉衍生物的第一个应用，上述3-羟基异噻唑啉衍生物，或其农药学可接受的盐在制备杀虫剂中的应用。
有益效果是：采用本发明的3-羟基异噻唑啉衍生物，具有较好的杀虫活性，能够有效的杀灭害虫。
上述的应用，所述杀虫剂包括上述3-羟基异噻唑啉衍生物，或其农药学可接受的盐，以及至少一种农药学可接受的赋型剂包括上述3-羟基异噻唑啉衍生物，或3-羟基异噻唑啉衍生物与农药学可接受的酸的加成盐，以及至少一种农药学可接受的赋型剂；赋型剂优选自DMSO、蔗糖溶液、水和人工饲料中的任意一种或多种。
本发明还提供上述3-羟基异噻唑啉衍生物的在制备昆虫GABA受体抑制剂中的第二种应用。
有益效果是：采用上述3-羟基异噻唑啉衍生物制备得到的昆虫GABA受体抑制剂，能够对昆虫GABA受体起到一定的拮抗作用，杀虫活性高。
具体实施方式
以下对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
实施例1：
中间体A的格式反应合成：在干燥的250mL三口烧瓶上装入恒压滴液漏斗，通过三通活塞充入氩气，使装置完全密闭；在-45℃下，注入异丙基氯化镁9.0mL，并加入15mL无水THF稀释；搅拌均匀后，逐滴滴加3.23g的3-异丙氧基-4-碘异噻唑与25mL的无水THF的混合液；滴加完成后，保持该温度15min，缓慢恢复至0℃，逐渐滴加3.95g的N-Cbz-3-吡咯烷酮与30mL的无水THF的混合液，滴加完成后继续反应8h，同时缓慢恢复至室温；待反应完毕，加入80mL饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯分三次进行萃取，每次用量30mL，合并萃取有机相，用饱和食盐水洗涤两次，每次35mL,采用无水硫酸钠干燥后进行抽滤，滤液减压浓缩，得到粗品；粗品采用硅胶柱层析分离纯化，得到2.50g的中间体A，中间体A的产率为57.5％，中间体A为淡黄色固体。
中间体B的还原反应合成：向250mL单口烧瓶中加入0.50g的中间体A，用45mL的二氯甲烷溶解，冰浴下搅拌均匀，依次加入三乙基硅烷12.1g和三氟化硼乙醚9.40g，维持冰浴条件继续搅拌3h；反应结束后，用80mL的饱和氯化铵溶液淬灭，混合液用乙酸乙酯萃取三次，每次45mL；合并萃取得到的有机相，用饱和食盐水洗涤两次，每次60mL，然后用无水硫酸钠干燥后进行抽滤，滤液减压浓缩，得到粗品；粗品用硅胶柱层析分离纯化，得到0.77g的中间体B，中间体B的产率为53.7％，中间体B为无色油状液体。
目标产物1的酸解反应合成：向单口烧瓶中依次加入600mg的中间体B和13.8mL的溴化氢乙酸溶液，在65℃下搅拌24h；反应完毕后，加入25mL乙酸乙酯并冷却，至固体析出完全；抽滤，用甲醇/乙酸乙酯重结晶，得到282mg的目标产物1，目标产物1的产率为64.9％。
目标产物1的物性和质谱测试结果如下：
名称：4-(3-吡咯烷基)-3-羟基异噻唑氢溴酸盐；灰褐色固体，mp 146–148℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97(s,2H,NH2 +),8.65(s,1H,ArH),3.53(dtd,J＝10.8,6.8,3.3Hz,1H,NCH2),3.33(dt,J＝9.8,7.7Hz,2H,NCH2),3.29–3.17(m,1H,NCH2),3.15–3.04(m,1H,ArCH),2.28(dtd,J＝11.8,7.2,4.3Hz,1H,CH2),1.96(dq,J＝12.6,8.9Hz,CH2)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ167.65,144.92,124.03,48.90,44.86,35.73,30.33；HRMS m/z calcdfor C7H11N2OS(M–Br)+ 171.0592,found 171.0590。
实施例2
中间体C的碘化反应合成：向干燥的250mL三口烧瓶上装入恒压滴液漏斗，通过三通活塞充入氩气，使装置完全密闭；在-78℃条件下，注入3mL的LDA，并加入10mL的无水THF稀释；搅拌均匀后，逐滴滴加实施例1得到的1.39g中间体B与20mL无水THF的混合液；滴加完成后搅拌15min，缓慢滴加1.22g的I2与25mL无水THF的混合液；滴加完成后，在-78℃继续反应30min；反应完毕，依次加入30mL的饱和氯化铵溶液和20mL的硫代硫酸钠溶液进行淬灭，淬灭后用乙酸乙酯萃取三次，每次25mL；合并萃取得到的有机相，用饱和食盐水洗涤两次，每次30mL，再用无水硫酸钠干燥后抽滤，滤液减压浓缩，得到粗品；粗品经硅胶柱层析分离纯化，得到1.23g的中间体C，中间体C的产率为65.1％，中间体C为黄色油状液体。
中间体D1-D11的Suzuki偶联反应合成：向50mL双口烧瓶中加入0.50g的中间体C、1.59×10-3mol的芳基硼酸、0.22g的碳酸钾、0.061g的四(三苯基膦)钯、10mL的1,4二氧六环和2.5mL的水，在氩气保护条件下搅拌均匀，升温至90℃反应8h；反应完毕，冷却至常温，加入20mL蒸馏水，用乙酸乙酯萃取三次，每次10mL；合并萃取的有机相，用饱和食盐水洗涤两次，每次10mL，用无水硫酸钠干燥后进行抽滤，滤液减压浓缩，得到粗品；粗品采用硅胶柱层析分离纯化，得到中间体D1-D11。
芳基硼酸依次选择为苯基硼酸、4-甲苯基硼酸、4-氟苯基硼酸、4-氯苯基硼酸、4-甲氧基苯基硼酸、4-三氟甲氧基苯基硼酸、4-三氟甲氧基苯基硼酸、3-联苯基硼酸、2-萘基硼酸、3,4-(亚甲基二氧基)苯基硼酸、3-呋喃基硼酸和3-噻吩基硼酸，通过Suzuki偶联反应得到的中间体D1-D11，中间体D1-D11的物性和产率结果如下：
中间体D1：白色固体，产率91.5％；中间体D2：银灰色固体，产率86.4％；中间体D3：灰褐色固体，产率89.9％；中间体D4：黄色固体，产率82.6％；中间体D5：白色固体，产率89.6％；中间体D6：白色固体，产率87.5％；中间体D7：淡黄色油状液体，产率90.8％；中间体D8：白色固体，产率89.8％；中间体D9：灰褐色固体，产率82.9％；中间体D10：白色固体，产率87.7％；中间体D11：白色固体，产率90.3％。
目标产物2-12的酸解反应合成：向50mL单口烧瓶中加入1.00×10-3mol的中间体D1-D11和8.0mL的溴化氢乙酸溶液，在65℃下搅拌反应24h，直至固体完全析出；冷却至常温后进行抽滤，将抽滤的滤饼用甲醇/乙酸乙酯重结晶，得到目标产物2-12。
目标产物2-12的物性、产率和质谱测试结果如下：
目标产物2：名称：5-苯基-4-(3-吡咯烷基)-3-羟基异噻唑氢溴酸盐；白色固体；产率58.3％；mp 265–266℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.24(s,1H,ArOH),8.92(s,1H,NH2 +),8.74(s,1H,NH2 +),7.59–7.42(m,5H,ArH),3.51–3.29(m,4H,CH2NCH2),3.27–3.15(m,1H,ArCH),2.32–2.19(m,1H,CH2),2.13(dtd,J＝11.6,7.2,3.4Hz,1H,CH2)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ167.43,162.06,131.08,130.06,129.78,128.95,118.61,47.24,45.37,35.13,28.85；HRMS m/z calcd for C13H15N2OS(M–Br)+ 247.0905,found 247.0907；
目标产物3：5-(4-甲苯基)-4-(3-吡咯烷基)-3-羟基异噻唑氢溴酸盐；白色固体；产率72.0％；mp 300–302℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.17(s,1H,ArOH),8.87(s,2H,NH2 +),7.35(s,4H,ArH),3.50–3.43(m,1H,NCH2),3.39–3.33(m,3H,NCH2),3.20(ddd,J＝11.4,9.4,7.5Hz,1H,ArCH),2.38(s,3H,ArCH3),2.24(dq,J＝12.1,9.3Hz,1H,CH2),2.11(dp,J＝11.6,3.8Hz,1H,CH2)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ167.47,162.17,139.81,130.32,128.84,128.23,118.30,47.14,45.30,35.17,28.83,21.32；HRMS m/z calcd for C14H17N2OS(M–Br)+261.1062,found 261.1062；
目标产物4：5-(4-氟苯基)-4-(3-吡咯烷基)-3-羟基异噻唑氢溴酸盐；银灰色固体；产率69.5％；mp 271–273℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ12.22(s,1H,ArOH),8.85(d,J＝65.3Hz,2H,NH2 +),7.61–7.48
(m,2H,ArH),7.45–7.34(m,2H,ArH),3.66–3.37(m,4H,CH2NCH2),3.20(d,J＝9.7Hz,1H,ArCH),2.30–2.18(m,1H,CH2),2.12(ddq,J＝12.0,7.5,3.8Hz,1H,CH2)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ167.40,164.47,162.01,131.42,127.53,118.92,116.88,47.15,45.34,35.13,28.82；HRMS m/z calcd for C13H14FN2OS(M–Br)+ 265.0811,found265.0814；
目标产物5：5-(4-氯苯基)-4-(3-吡咯烷基)-3-羟基异噻唑氢溴酸盐；银灰色固体；产率81.7％；mp 289–291℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.26(s,1H,ArOH),8.92(s,1H,NH2 +),8.76(s,1H,NH2 +),7.61(d,J＝8.5Hz,2H,ArH),7.50(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),3.60–3.36(m,4H,CH2NCH2),3.21(d,J＝8.7Hz,1H,ArCH),2.30–2.17(m,1H,CH2),2.12(qt,J＝7.2,3.5Hz,1H,CH2)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ167.42,160.79,134.91,130.90,129.95,129.78,119.09,47.10,45.30,35.14,28.82；HRMS m/z calcd for C13H14ClN2OS(M–Br)+281.0515,found 281.0516；
目标产物6：5-(4-甲氧基苯基)-4-(3-吡咯烷基)-3-羟基异噻唑氢溴酸盐；白色固体；产率49.2％；mp 242–244℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.05(s,1H,ArOH),8.86(d,J＝59.7Hz,2H,NH2+),7.42–7.37(m,1H,ArH),7.31–7.25(m,1H,ArH),7.12–7.07(m,1H,ArH),6.95–6.90(m,1H,ArH),3.83(s,3H,ArOCH3),3.50–3.37(m,4H,CH2NCH2),3.26–3.16(m,1H,ArCH),2.30–2.18(m,1H,CH2),2.17–2.06(m,1H,CH2)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ167.49,160.72,159.24,130.36,123.27,121.60,118.07,116.53,115.21,55.88,47.19,45.36,35.16,28.86；HRMS m/z calcd for C14H17N2O2S(M–Br)+ 277.1011,found 277.1013；
目标产物7：5-(4-三氟甲氧基苯基)-4-(3-吡咯烷基)-3-羟基异噻唑氢溴酸盐；银灰色固体；产率46.6％；mp 207–208℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(s,1H,NH2 +),8.74(s,1H,NH2 +),7.62(d,J＝8.8Hz,2H,ArH),7.54(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),3.48–3.34(m,4H,CH2NCH2),3.27–3.15(m,1H,ArCH),2.31–2.19(m,1H,CH2),2.14(ddq,J＝12.0,7.4,3.7Hz,1H,CH2)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ167.41,160.56,149.48,131.24,130.36,122.24,121.76,119.22,47.08,45.27,35.12,28.77；HRMS m/z calcd for C14H14F3N2O2S(M–Br)+331.0728,found 331.0761；
目标产物8：5-(3-联苯基)-4-(3-吡咯烷基)-3-羟基异噻唑氢溴酸盐；银灰色固体；产率77.5％；mp 239–241℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.27(s,1H,ArOH),8.96(s,1H,NH2 +),8.80(s,1H,NH2 +),7.82(dt,J＝7.9,1.5Hz,1H,ArH),7.78–7.72(m,2H,ArH),7.70–7.61(m,2H,ArH),7.55–7.38(m,4H,ArH),3.58–3.37(m,4H,CH2NCH2),3.29–3.17(m,1H,ArCH),2.28(dq,J＝12.6,9.3Hz,1H,CH2),2.15(ddt,J＝12.0,8.0,3.9Hz,1H,CH2)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ167.44,162.00,141.71,139.70,131.85,130.46,129.56,128.45,128.08,127.51,127.06,118.93,47.31,45.36,35.21,28.87；HRMS m/z calcd forC19H19N2OS(M–Br)+ 323.1218,found 323.1219；
目标产物9：5-(2-萘基)-4-(3-吡咯烷基)-3-羟基异噻唑氢溴酸盐；白色固体；产率75.2％；mp 269–271℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.23(s,1H,ArOH),8.94(s,1H,NH2 +),8.76(s,1H,NH2 +),8.15–7.98(m,4H,ArH),7.60(ddd,J＝19.7,7.4,2.5Hz,3H,ArH),3.62–3.37(m,4H,CH2NCH2),3.21(dp,J＝15.7,6.6,5.7Hz,1H,ArCH),2.29(dq,J＝12.5,9.2Hz,1H,CH2),2.18(dtd,J＝12.0,7.5,3.7Hz,1H,CH2)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ167.52,162.14,133.41,133.24,129.43,128.87,128.57,128.29,128.18,127.77,127.48,126.45,118.92,47.27,45.40,35.26,28.86；HRMS m/z calcd for C17H17N2OS(M–Br)+ 297.1062,found 297.1061；
目标产物10：5-[3,4-(亚甲基二氧基)苯基]-4-(3-吡咯烷基)-3-羟基异噻唑氢溴酸盐；白色固体；产率67.0％；mp 259–261℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.10(s,1H,ArOH),8.83(d,J＝68.0Hz,2H,NH2+),7.10–7.01(m,2H,ArH),6.93(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H,ArH),6.13(s,2H,OCH2O),3.54–3.34(m,4H,CH2NCH2),3.26–3.18(m,1H,ArCH),2.23(dq,J＝12.4,9.2Hz,1H,CH2),2.11(dtd,J＝12.1,7.4,3.3Hz,1H,CH2)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ167.38,161.87,148.91,148.43,124.60,123.13,118.38,109.47,109.17,102.21,47.16,45.35,35.17,28.76；HRMS m/z calcd for C14H15N2O3S(M–Br)+ 291.0803,found291.0807；
目标产物11：5-(3-呋喃基)-4-(3-吡咯烷基)-3-羟基异噻唑氢溴酸盐；灰褐色固体；产率64.5％；mp 268–270℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.10(s,1H,ArOH),8.93(s,1H,NH2 +),8.81(s,1H,NH2 +),8.16(s,1H,ArH),7.91(s,1H,ArH),6.78(d,J＝1.8Hz,1H,ArH),3.64–3.52(m,1H,NCH2),3.49–3.34(m,3H,NCH2),3.29–3.20(m,1H,ArCH),2.20(dtd,J＝15.6,8.3,7.6,3.8Hz,2H,CH2)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ167.58,152.94,145.47,141.62,118.42,116.19,110.75,47.01,45.36,35.31,28.69；HRMS m/z calcd forC11H13N2O2S(M–Br)+ 237.0698,found 237.0699；
目标产物12：5-(3-噻吩基)-4-(3-吡咯烷基)-3-羟基异噻唑氢溴酸盐；白色固体；产率62.2％；mp 273–275℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.16(s,1H,ArOH),8.87(d,J＝43.6Hz,2H,NH2 +),7.87(dd,J＝2.9,1.4Hz,1H,ArH),7.81(dd,J＝5.0,2.9Hz,1H,ArH),7.30(dd,J＝4.9,1.4Hz,1H,ArH),3.58(tt,J＝10.2,7.9Hz,1H,NCH2),3.44(dd,J＝11.1,8.1Hz,1H,NCH2),3.36(s,2H,NCH2),3.23(q,J＝9.1Hz,1H,ArCH),2.29–2.12(m,2H,CH2)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ167.52,156.64,130.96,128.81,127.88,126.09,118.33,47.09,45.39,35.27,28.76；HRMS m/z calcd for C11H13N2OS2(M–Br)+ 253.0469,found253.0471。
实施例3
中间体E的格式反应合成：在干燥的250mL三口烧瓶上装入恒压滴液漏斗，通过三通活塞充入氩气，使装置完全密闭；在-45℃下，注入11.3mL异丙基氯化镁,并加入18mL无水THF稀释；搅拌均匀后，逐滴滴加4.04g的3-异丙氧基-4-碘异噻唑与30mL的无水THF的混合液；滴加完成后，缓慢升温至0℃，逐渐滴加5.25g的1-Cbz-4-哌啶酮与35mL无水THF的混合液，滴加完成后继续反应8h，同时缓慢恢复至室温；待反应完毕，加入90mL的饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取三次，每次40mL，合并萃取有机相，用饱和食盐水洗涤两次，每次45mL，采用无水硫酸钠干燥后进行抽滤，滤液减压浓缩，得到粗品；粗品采用硅胶柱层析分离纯化，得到3.70g的中间体E，中间体E的产率为65.5％，中间体E为白色固体。
中间体F的还原反应合成：向250mL单口烧瓶中加入2.50g的中间体E，用75mL的二氯甲烷溶解，冰浴下搅拌均匀，依次加入三乙基硅烷19.3g和三氟化硼15.0g，维持冰浴条件继续搅拌1h；反应结束后，用100mL的饱和氯化铵溶液淬灭，混合液用乙酸乙酯萃取三次，每次60mL；合并萃取得到的有机相，用饱和食盐水洗涤两次，每次80mL，然后用无水硫酸钠干燥后进行抽滤，滤液减压浓缩，得到粗品；粗品用硅胶柱层析分离纯化，得到1.70g的中间体F，中间体F的产率为71.0％，中间体F为无色油状液体。
目标产物13的酸解反应合成：向单口烧瓶中依次加入650mg的中间体F和14.4mL的溴化氢乙酸溶液，在65℃下搅拌24h；反应完毕后，加少量甲醇并减压浓缩，残留液用乙酸乙酯洗涤并析出固体，抽滤后用甲醇/乙酸乙酯重结晶，得到244mg的目标产物13，目标产物13的产率为51.1％。
目标产物13的物性和质谱测试结果如下：
4-(4-哌啶基)-3-羟基异噻唑氢溴酸盐，白色固体，mp 204-206℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76(s,1H,NH2 +),8.52(s,1H,NH2 +),8.46(s,1H,ArH),3.34(d,J＝12.6Hz,2H,NCH2),3.01(dtd,J＝13.2,10.4,2.8Hz,2H,NCH2),2.79(tt,J＝11.7,3.5Hz,1H,ArCH),2.02(d,J＝13.8Hz,2H,CH2),1.74(qd,J＝13.2,3.9Hz,2H,CH2)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ167.50,143.54,128.54,43.68,32.08,28.17；HRMS m/z calcd for C8H13N2OS(M–Br)+ 185.0749,found185.0747。
实施例4
中间体G的碘化反应合成：向干燥的250mL三口烧瓶上装入恒压滴液漏斗，通过三通活塞充入氩气，使装置完全密闭；在-78℃条件下，注入7.5mL的LDA，并加入15mL的无水THF稀释；搅拌均匀后，逐滴滴加3.60g的中间体F与30mL的无水THF混合液；滴加完成后搅拌15min，缓慢滴加3.05g的I2与40mL无水THF的混合液；滴加完成后，在-78℃继续反应30min；反应完毕，依次加入60mL的饱和氯化铵溶液和40mL的硫代硫酸钠溶液进行淬灭，淬灭后用乙酸乙酯萃取三次，每次45mL；合并萃取得到的有机相，用饱和食盐水洗涤两次，每次30mL，再用无水硫酸钠干燥后抽滤，滤液减压浓缩，得到粗品；粗品经硅胶柱层析分离纯化，得到2.59g的中间体G，中间体G的产率为53.3％，中间体G为淡黄色油状液体。
中间体H1-H11的Suzuki偶联反应合成：向50mL双口烧瓶中加入0.60g的中间体C、1.85×10-3mol的芳基硼酸、0.26g的碳酸钾、0.072g的四(三苯基膦)钯、12mL的1,4二氧六环和3.0mL的水，在氩气保护条件下搅拌均匀，升温至90℃反应8h；反应完毕，冷却至常温，加入20mL蒸馏水，用乙酸乙酯萃取三次，每次10mL；合并萃取的有机相，用饱和食盐水洗涤两次，每次10mL，用无水硫酸钠干燥后进行抽滤，滤液减压浓缩，得到粗品；粗品采用硅胶柱层析分离纯化，得到中间体H1-H11。
芳基硼酸依次选择为苯基硼酸、4-甲苯基硼酸、4-氟苯基硼酸、4-氯苯基硼酸、4-甲氧基苯基硼酸、4-三氟甲氧基苯基硼酸、4-三氟甲氧基苯基硼酸、3-联苯基硼酸、2-萘基硼酸、3,4-(亚甲基二氧基)苯基硼酸、3-呋喃基硼酸和3-噻吩基硼酸，通过Suzuki偶联反应得到中间体H1-H11，中间体D1-D11的物性和产率结果如下：
中间体H1：淡黄色固体，产率80.1％；中间体H2：灰褐色固体，产率81.2％；中间体H3：灰褐色固体，产率89.4％；中间体H4：白色固体，产率77.7％；中间体H5：无色油状液体，产率76.7％；中间体H6：无色油状液体，产率81.2％；中间体H7：白色固体，产率87.1％；中间体H8：白色固体，产率86.9％；中间体H9：黄色固体，产率82.8％；中间体H10：白色固体，产率74.3％；中间体H11：银灰色固体，产率76.0％。
目标化合物14-24的酸解反应合成：向50mL单口烧瓶中加入1.20×10-3mol的中间体H1-H11和9.6mL的溴化氢乙酸溶液，在65℃下搅拌反应24h，直至固体完全析出；冷却至常温后进行抽滤，将抽滤的滤饼用甲醇/乙酸乙酯重结晶，得到目标产物14-24。
目标产物14-24的物性、产率和质谱测试结果如下：
目标产物14:5-苯基-4-(4-哌啶基)-3-羟基异噻唑氢溴酸盐；白色固体；产率74.7％；mp 227–229℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.99(s,1H,ArOH),8.64(d,J＝11.5Hz,1H,NH2 +),8.31(d,J＝11.6Hz,1H,NH2 +),7.57–7.48(m,3H,ArH),7.45–7.40(m,2H,ArH),3.29(d,J＝12.4Hz,2H,NCH2),2.91(tt,J＝13.9,7.1Hz,3H,NCH2,ArCH),2.32(qd,J＝13.5,4.0Hz,2H,CH2),1.72(d,J＝13.7Hz,2H,CH2)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ167.93,160.61,131.53,129.78,129.71,129.01,123.94,43.79,32.64,26.38；HRMS m/z calcd forC14H17N2OS(M–Br)+ 261.1062,found 261.1066；
目标产物15:5-(4-甲苯基)-4-(4-哌啶基)-3-羟基异噻唑氢溴酸盐；淡黄色固体；产率46.2％；mp 278–280℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(d,J＝11.4Hz,1H,NH2 +),8.29(d,J＝11.7Hz,1H,NH2 +),7.37–7.27(m,4H,ArH),3.28(d,J＝12.2Hz,2H,NCH2),2.90(dd,J＝15.1,9.2Hz,3H,NCH2,ArCH),2.38(s,3H,ArCH3),2.29(td,J＝13.2,3.9Hz,2H,CH2),1.70(d,J＝13.7Hz,2H,CH2)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ167.93,160.69,139.43,130.25,128.89,128.65,123.73,43.82,32.64,26.41,21.31,21.24；HRMS m/z calcd forC15H19N2OS(M–Br)+ 275.1218,found 275.1221；
目标产物16:5-(4-氟苯基)-4-(4-哌啶基)-3-羟基异噻唑氢溴酸盐；白色固体；产率57.2％；mp 290–292℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.02(s,1H,ArOH),8.62(s,1H,NH2 +),8.29(d,J＝10.6Hz,1H,NH2 +),7.53–7.44(m,2H,ArH),7.41–7.32(m,2H,ArH),3.28(d,J＝12.4Hz,2H,NCH2),2.98–2.81(m,3H,NCH2,ArCH),2.29(qd,J＝13.4,3.9Hz,2H,CH2),1.72(d,J＝13.7Hz,2H,CH2)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ167.88,164.30,161.84,131.43,127.91,124.29,116.78,43.76,32.59,26.37；HRMS m/z calcd for C14H16FN2OS(M–Br)+279.0967,found 279.0971；
目标产物17:5-(4-氯苯基)-4-(4-哌啶基)-3-羟基异噻唑氢溴酸盐；白色固体；产率52.1％；mp 270–272℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.06(s,1H,ArOH),8.46(s,2H,NH2 +),7.63–7.56(m,2H,ArH),7.50–7.42(m,2H,ArH),3.28(d,J＝12.3Hz,2H,NCH2),2.99–2.81(m,3H,NCH2,ArCH),2.29(qd,J＝13.0,3.6Hz,2H,CH2),1.71(d,J＝13.7Hz,2H,CH2)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ167.90,159.26,134.61,130.96,130.36,129.70,124.48,43.75,32.59,26.37；HRMS m/z calcd for C14H16ClN2OS(M–Br)+ 295.0672,found 295.0672；
目标产物18:5-(4-甲氧基苯基)-4-(4-哌啶基)-3-羟基异噻唑氢溴酸盐；灰褐色固体；产率44.6％；mp 301–303℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.90(s,1H,ArOH),8.63(d,J＝11.4Hz,1H,NH2 +),8.30(d,J＝11.5Hz,1H,NH2 +),7.39–7.19(m,2H,ArH),7.11–6.86(m,2H,ArH),3.82(s,3H,OCH3),3.29(d,J＝12.3Hz,2H,NCH2),2.98–2.82(m,3H,NCH2,ArCH),2.39–2.23(m,2H,CH2),1.69(d,J＝13.3Hz,2H,CH2)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ167.97,158.96,130.31,123.08,122.01,116.45,115.12,55.81,43.85,32.62,26.42；HRMS m/z calcd forC15H19N2O2S(M–Br)+ 291.1167,found 291.1164；
目标产物19:5-(4-三氟甲氧基苯基)-4-(4-哌啶基)-3-羟基异噻唑氢溴酸盐；白色固体：产率39.6％：mp 269–271℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(d,J＝11.5Hz,1H,NH2+),8.32(d,J＝11.4Hz,1H,NH2+),7.61–7.55(m,2H,ArH),7.52(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),3.28(d,J＝12.3Hz,2H,NCH2),3.00–2.82(m,3H,NCH2,ArCH),2.31(qd,J＝13.4,3.9Hz,2H,CH2),1.73(d,J＝13.7Hz,2H,CH2)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ167.93,158.99,149.32,131.22,130.72,124.52,122.09,119.22,43.69,32.54,26.30；HRMS m/z calcd forC15H16F3N2O2S(M–Br)+ 345.0885,found 345.0887；
目标产物20:5-(3-联苯基)-4-(4-哌啶基)-3-羟基异噻唑氢溴酸盐；灰褐色固体；产率40.2％；mp 233–235℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.07(s,1H,ArOH),8.63(d,J＝11.4Hz,1H,NH2+),8.31(d,J＝11.6Hz,1H,NH2+),7.81(dt,J＝8.1,1.4Hz,1H,ArH),7.77–7.69(m,2H,ArH),7.67–7.60(m,2H,ArH),7.50(dd,J＝8.4,6.8Hz,2H,ArH),7.42(ddt,J＝11.0,6.5,1.4Hz,2H,ArH),3.30(d,J＝12.3Hz,2H,NCH2),3.04–2.84(m,3H,NCH2,ArCH),2.34(qd,J＝13.3,3.9Hz,2H,CH2),1.77(d,J＝13.6Hz,2H,CH2)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ167.91,160.49,141.54,139.77,132.26,130.38,129.54,128.39,128.18,128.12,127.44,127.09,124.22,43.74,32.73,26.46；HRMS m/z calcd for C20H21N2OS(M–Br)+ 337.1375,found 337.1379；
目标产物21:5-(2-萘基)-4-(4-哌啶基)-3-羟基异噻唑氢溴酸盐；黄色固体；产率38.1％；mp 200–202℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(d,J＝11.2Hz,1H,NH2+),8.31(d,J＝11.9Hz,1H,NH2+),8.13–7.97(m,4H,ArH),7.67–7.58(m,2H,ArH),7.55(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H,ArH),3.29(d,J＝12.3Hz,2H,NCH2),2.94(dq,J＝38.2,12.0,10.3Hz,3H,ArCH,NCH2),2.42–2.23(m,2H,CH2),1.78(d,J＝13.7Hz,2H,CH2)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ167.96,160.61,133.31,133.24,129.30,129.01,128.90,128.27,128.12,127.64,127.37,126.65,124.33,43.80,32.77,26.46；HRMS m/z calcd for C18H19N2OS(M–Br)+ 311.1218,found 311.1223；
目标产物22:5-[3,4-(亚甲基二氧基)苯基]-4-(4-哌啶基)-3-羟基异噻唑氢溴酸盐；银灰色固体；产率62.6％；mp 223–225℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(d,J＝11.3Hz,1H,NH2 +),8.29(d,J＝10.4Hz,1H,NH2 +),7.08–6.66(m,3H,ArH),6.12(s,1H,OCH2O),3.28(d,J＝12.1Hz,2H,NCH2),2.99–2.83(m,3H,NCH2,ArCH),2.30(ddt,J＝17.0,13.1,9.4Hz,2H,CH2),1.70(t,J＝13.2Hz,2H,CH2)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ167.81,148.30,146.14,125.00,123.83,123.12,116.69,116.01,109.37,102.12,43.79,32.60,26.35；HRMS m/zcalcd for C15H17N2O3S(M–Br)+ 305.0960,found 305.0960；
目标产物23:5-(3-呋喃基)-4-(4-哌啶基)-3-羟基异噻唑氢溴酸盐；灰褐色固体；产率53.5％；mp 263–265℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(d,J＝11.4Hz,1H,NH2 +),8.32(d,J＝11.8Hz,1H,NH2 +),8.16–8.14(m,1H,ArH),7.90(t,J＝1.7Hz,1H,ArH),6.76(dd,J＝1.9,0.9Hz,1H,ArH),3.31(d,J＝12.4Hz,2H,NCH2),3.02(td,J＝12.2,3.4Hz,3H,ArCH,NCH2),2.30(qd,J＝13.4,4.0Hz,2H,CH2),1.70(d,J＝13.8Hz,2H,CH2)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ168.09,151.39,145.24,141.44,123.76,116.39,110.90,43.84,32.76,26.25；HRMS m/z calcd for C12H15N2O2S(M–Br)+ 251.0854,found 251.0859；
目标产物24:5-(3-噻吩基)-4-(4-哌啶基)-3-羟基异噻唑氢溴酸盐；银灰色固体；产率59.6％；mp 290–292℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(d,J＝11.4Hz,1H,NH2 +),8.33(d,J＝11.4Hz,1H,NH2 +),7.82(dd,J＝2.9,1.4Hz,1H,ArH),7.78(dd,J＝5.0,2.9Hz,1H,ArH),7.27(dd,J＝5.0,1.4Hz,1H,ArH),3.30(d,J＝12.3Hz,2H,NCH2),3.09–2.88(m,3H,ArCH,NCH2),2.33(qd,J＝13.6,3.9Hz,2H,CH2),1.78–1.66(m,2H,CH2)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ168.03,155.11,131.25,128.55,127.97,125.82,123.62,43.86,32.76,26.26；HRMS m/z calcd for C12H15N2OS2(M–Br)+ 267.0626,found 267.0629。
实施例1-4所得的目标化合物对果蝇的杀虫活性测试
1、测试材料
耗材：牙芯、塑料容器、泡沫塞、注射器和移液管等；
②供试药物：24个目标化合物，包括目标产物1-24；
③供试昆虫：果蝇成年雌虫；
④化学试剂：蔗糖和DMSO，均为分析纯。
2、测试方法
1)靶标昆虫的选取
饲养和培育果蝇，在二氧化碳麻醉后确定其性别，收集健康且大小相似的成年雌虫，尽量避免外部环境刺激的影响。
2)稀释液的制备
100mg/L测试液配制：将供试药物溶解于DMSO，经过两次定容配制得到100μL的浓度为1×104mg/L的药液，再加入20％w/v的蔗糖溶液稀释至100mL，化合物浓度即为100mg/L，每种化合物测试液大约需要5mL，对照组采用100μL的DMSO的20％蔗糖溶液100mL(取用量相同)；
200mg/L测试液配制：200mg/L测试液的配制过程与100mg/L测试液的配制相同。
3)果蝇的引入
实验组是将一片2cm牙芯置于175mL塑料容器内，用1.2mL待测药液润湿牙芯，对照组则是在相同容器内用1.2mL对照溶液润湿牙芯。
每10只选取的雌性果蝇引入到相应容器中，然后用泡沫塞盖住。
4)杀虫活性评价
在23±2℃、50％RH(相对湿度)和光周期12L:12D(光照、遮光分别处理12h)下测试果蝇，在48h后，将虫体触之不动或六足、口器及翅偶有微颤的果蝇计入死亡数。供试药物均需重复以上操作三次，并根据以下公式对死亡率进行校正，排除溶剂等因素的干扰。
校正死亡率：
P1＝(Pt-P0)/(1-P0)*100％
式中，Pt代表实验组死亡率，P0代表对照组死亡率，P1代表校正死亡率。
3、实验结果
目标产物在100mg/L浓度下对果蝇的杀虫活性见表1；目标产物在200mg/L浓度下对果蝇的杀虫活性见表2：
表1：
Figure BDA0003621411530000231
注：死亡率和校正死亡率为平均值±SEM(n＝3)。
表2：
Figure BDA0003621411530000241
注：死亡率和校正死亡率为平均值±SEM(n＝3)。
4、测试结果表明
1)在100mg/L的浓度下，如表1所示，目标产物11表现出最好的杀虫活性，致死率(代表校正死亡率，下同)为100％，其次是目标产物20，致死率超过了80％，目标产物4、目标产物10、目标产物12和目标产物22的致死率都在60％以上，剩余目标产物也显示出不同程度的活性。
按异噻唑环5位芳基的类型，对所测目标产物的活性进行排序，可以看出这两类衍生物的构效关系有较大的差别，以下将深入分析：
在吡咯烷衍生物中，除目标产物3外，所有含5位芳基取代的目标产物的活性均高于5位无取代的目标产物1，这表明绝大部分芳基修饰都能促进这类化合物的杀虫效果。其中，杂芳基是最优的修饰基团，接着是含有氧原子的双环；苯环上含有的强吸电子基也有助于杀虫活性，而给电子基团或弱吸电子基对应化合物往往活性不好；此外，无取代的芳环，不管是苯环还是双环，相应衍生物都仅表现出微弱的活性。
相比之下，哌啶类中所有5位单环芳基取代化合物的致死率均低于无取代目标产物13，其修饰环上的吸电子或给电子基团对活性影响也较小。这说明含哌啶基的3-羟基异噻唑骨架可能本身就具有中等活性，且在这种骨架上进行单环芳基取代的意义不是很大。目标产物20的杀虫效果显著，目标产物22次之，但目标产物21与之差距甚远，因此推测大环刚性也是影响化合物活性的关键因素。杂芳基在哌啶类中的作用不如吡咯烷类，却也表现出了中等以上的杀虫活性，如目标产物23和目标产物24，这进一步明确了杂芳基修饰对这两类化合物的重要价值。
2)在200mg/L的浓度下，如表2所示，多数化合物的杀虫活性得到了很大的提升，继目标产物11之后，目标产物4、目标产物10、目标产物12、目标产物20、目标产物22和目标产物14的致死率增至100％，目标产物23作为杂芳基衍生物，其致死率也超过了90％。这些数据再次证明了杂芳基和含有氧原子的双环在两类化合物修饰的重要性，同时，4-氟苯基和3-联苯基对吡咯烷类和哌啶类衍生物的活性还分别产生明显的影响。
总的来说，在低浓度下，吡咯烷衍生物中有更多活性较好的化合物，但含氮基团的大小与杀虫效果的相关度不大。杂芳基和含有氧原子的双环都能大幅提高两类衍生物的活性，其他起到促进作用的基团在两类衍生物中各有不同。
实施例1-4所得的目标化合物对斜纹夜蛾的杀虫活性测试
1、测试材料
供试药物为实施例1-4中共计24个目标产物，溶剂为DMSO，待测对象为3龄斜纹夜蛾(Spodoptera litura)幼虫，所用饲料在实验室配制。
人工饲料配方：黄豆粉450g，麦胚粉250g，酵母80g，干酪素40g，对羟基甲酸酯15g，胆固醇0.6g，肌醇0.7g，山梨酸6.0g，氯化胆碱3.0g，抗坏血酸14g，甲醛3mL，灭菌蒸馏水2800mL，所用试剂均为分析纯。
2、测试方法
1)有毒饲料的配制
用DMSO溶解供试样品，配制浓度为1.0×105mg/L的母液。在母液中取出10μL，再加入90μL的DMSO混匀，配成100μL的浓度为10000mg/L的药液。再加入500μL的DMSO稀释，随后与10g新制备好的人工饲料混合均匀(空白对照组直接用600μL的DMSO与10g饲料混合均匀)，所得饲料中样品的浓度即为100mg/kg。向一次性培养皿中倒入该新鲜的有毒饲料，放置在通风橱内通风，使有机溶剂DMSO尽量挥发完全。
2)加料与接虫
将准备好的有毒饲料放入六孔板中，每孔加料量为0.5g，将大小一致且生长健康的3龄斜纹夜蛾幼虫接入孔中，每孔数量为20只，对照组测试方法与此相同。有毒饲料必须每隔24h更换，以保证化合物浓度稳定，不因饲料新鲜程度而影响幼虫死亡数。
3)检查与数据处理
在接虫48h后，触碰所有虫体，将无任何反应的受试虫计入死亡数。测试的化合物均需重复以上操作三次，检查死亡数并算出死亡率，所用公式与实施例13的相同。
3、实验结果
目标产物在100mg/kg浓度下对斜纹夜蛾的杀虫活性见表3；
表3：
Figure BDA0003621411530000271
注：死亡率和校正死亡率为平均值±SEM(n＝3)
4、测试结果表明：
目标产物在100mg/kg的浓度下，如表3所示，目标产物11仍表现出最好的杀虫活性，致死率在95％左右，其次是目标产物23，致死率超过了80％，剩余目标产物致死率在60％以上的只有目标产物19和目标产物22。
从整体上看，目标产物对斜纹夜蛾的杀虫活性普遍低于100mg/L浓度下的目标产物对果蝇的杀虫活性，其中，目标产物20对果蝇雌虫的致死率大于80％，而对斜纹夜蛾幼虫的仅略高于30％，这也表明目标产物对两种昆虫的杀灭作用中存在一定的选择性。
活性最好的目标产物11和目标产物23的目标产物都为3-呋喃基，表明3-呋喃基团对两类衍生物的活性中都有着很大的促进作用，虽然目标产物12和目标产物24的致死率不足50％，但它们的效果在此类化合物中比较靠前，也同样证明了杂芳基对于异噻唑环5位修饰的重要性，其他杂原子的大小也能在很大程度上影响衍生物的活性。
在吡咯烷衍生物中，含有氧原子的双环也有助于化合物的杀虫活性提升，但其他双环和各种单取代苯环衍生物的效果均＜40％；在哌啶类中，氧原子的双环有更高的活性提升作用，含有强吸电子基的苯环衍生物活性＞60％，但剩余双环和各种单取代苯环同样不利于杀虫作用。
多种苯基类取代的衍生物活性低于无取代的目标产物A和目标产物C，再次说明在这种骨架上进行单环芳基或弱吸电子基取代的意义不是很大。
在低浓度下哌啶衍生物中有更多活性较好的化合物，这与果蝇的测试结果恰恰相反。另外，3-呋喃基团能够大幅提高两类衍生物的活性，其他杂芳基和含有氧原子的双环有时也能起到明显的促进作用，但整体构效关系在两类衍生物中也存在较大的差异，这同样对此类化合物的结构优化有重要的指导价值。
综上，本发明对应于式Ⅰ的吡咯烷等基团取代的3-羟基异噻唑衍生物对果蝇和斜纹夜蛾具有较好的杀虫活性。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种3-羟基异噻唑啉衍生物，其特征在于，其化学结构式如式Ⅰ所示：
Figure FDA0004104355990000011
其中，n为1或2；R独立地表示为氢原子、取代的芳基、苯基和未取代的杂芳基中的任意一种；
所述取代的芳基选自4-甲苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、3-联苯基、2-萘基和3,4-(亚甲基二氧基)苯基中的任意一种；
所述未取代的杂芳基为3-呋喃基或3-噻吩基。
2.根据权利要求1所述的3-羟基异噻唑啉衍生物，其特征在于，所述3-羟基异噻唑啉衍生物为如下具体结构式中任意一种：
Figure FDA0004104355990000012
Figure FDA0004104355990000021
Figure FDA0004104355990000031
3.权利要求1-2任一项所述的3-羟基异噻唑啉衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法的反应方程式如下：
Figure FDA0004104355990000032
Figure FDA0004104355990000041
上述反应方程式的具体反应步骤如下：
步骤A：如方程式一所示，将化合物a和化合物b分散于THF中，加入iPrMgCl进行格式反应，得到化合物c；
步骤B：如方程式二所示，将化合物c与还原剂分散于CH2Cl2中，进行还原反应，得到化合物d；
步骤C：如方程式三所示，将化合物d与LDA分散于THF中，滴加I2进行碘化反应，得到化合物e；
步骤D：如方程式四所示，将化合物e、芳基硼酸、碱、催化剂、溶剂混合进行Suzuki偶联反应，得到化合物f；
步骤E：如方程式五所示，将化合物f与乙酸混合进行酸解反应，得到式Ⅰ所示的化合物，即为3-羟基异噻唑啉衍生物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤B中，所述还原剂为三乙基硅烷和三氟化硼乙醚。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤D中，所述化合物e、芳基硼酸、碱和催化剂的摩尔比为1：(1.2～1.6)：(1.2～1.6)：(0.02～0.04)；所述Suzuki偶联反应的反应温度为85～105℃，反应时间为6～10h；所述催化剂为四(三苯基膦)钯或双(三苯基膦)二氯化钯；所述碱为碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；所述溶剂为1,4-二氧六环、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰和1,4-二氧六环中的任意一种与水的混合液。
6.权利要求1-2任一项所述的3-羟基异噻唑啉衍生物，或其农药学可接受的盐在制备杀虫剂中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述杀虫剂包括权利要求1-2任一项所述的3-羟基异噻唑啉衍生物，或其农药学可接受的盐，以及至少一种农药学可接受的赋型剂。
8.权利要求1-2任一项所述的3-羟基异噻唑啉衍生物在制备昆虫GABA受体抑制剂中的应用。
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