CN115201354A - 中成药和保健品中42种非法添加安神类和抗抑郁类药物的检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物分析检测领域，公开了中成药和保健品中42种非法添加安神类和抗抑郁类药物的检测方法，具体公开了一种中成药和保健品中非法添加安神类和抗抑郁类药物的检测方法，包括以下步骤：制备供试品溶液和对照品溶液，采用液相色谱‑质谱法分别对供试品溶液和对照品溶液进行检测。本发明建立了液相色谱‑串联质谱测定安神类和抗抑郁类药物的方法，并应用于中成药和保健品中非法添加的检测，该检测方法灵敏度高、专属性强、检测速度快，操作简便，实用性强，适用于中成药和保健品中非法添加的安神类和抗抑郁类药物的定性及定量分析。
Description
技术领域
本发明属于药物分析检测领域，具体涉及中成药和保健品中42种非法添加安神类和抗抑郁类药物的检测方法。
背景技术
伴随着中成药和保健品的市场逐步扩大，出现不法商家为了获得更高的利益，在中成药和保健品中添加部分化学物质，以期增强中成药和保健品的某种特定疗效。虽然能使某种特定疗效增大，但由于添加的化学药物种类及含量未知，很容易会出现过量服用药物或药物在体内积累等情况，将严重危害消费者身心健康。由于中成药和保健品中含有多种天然的化学成分，样品基质复杂多样，导致非法添加的化学药物具有很强的隐蔽性。随着药品市场行业的发展，可被添加的化学药物数量不断增高，所以在非法添加的化学药物中，全面、准确的检出其中的非法添加药物就非常具有挑战性。随着社会生活节奏的加快，国民学习工作压力也随之增大，部分国民因各种压力而导致了严重的失眠现象和焦虑现象，甚至还出现了抑郁的倾向。所以安神类和抗抑郁类的中成药和保健品逐步迈入了国民的视野里，越来越多的国民选择使用，也因此使安神类和抗抑郁类的中成药和保健品成为了非法添加违禁化学药物的重灾区。
随着中成药和保健品中非法添加化学药物的事件不断发生，国家加大了打击此类违法事件的力度，加强了对此类违法行为的监管，也颁布了很多相应的新政策，但仍有许多不法商家钻法律的空子，导致始终无法遏制此类事件的产生。在打击中成药和保健品中非法添加化学药物的行为过程中，由于非法添加的化学药物隐蔽性往往比较高，所以监管部门在大多数情况下都无法快速、简便和准确的判断出样品里面是否存在非法添加的化学药物，导致此类违法事件容易成为市场监管盲区，因此，拥有一种快速、简便和准确的检测方法来判断中成药和保健品中是否存在非法添加的化学药物具有重大的意义和影响。
发明内容
本发明第一方面的目的在于提供一种稳定性好、重复性好、操作简单、准确可靠，能够对中成药和保健品中非法添加安神类和抗抑郁类药物进行定性、定量分析的检测方法。
为了实现上述目的，本发明所采取的技术方案是：
本发明的第一个方面，提供一种中成药和保健品中非法添加安神类和抗抑郁类药物的检测方法，包括以下步骤：制备供试品溶液和对照品溶液，采用液相色谱-质谱法分别对供试品溶液和对照品溶液进行检测；
所述非法添加安神类和抗抑郁类药物包括拉莫三嗪、去甲咪嗪、米安色林、米氮平、吗氯贝胺、阿米替林、马普替林、多塞平、丙咪嗪、舍曲林、阿莫沙平、氯普噻吨、西酞普兰、乙酰丙嗪、氯氮平、阿扎哌隆、帕罗西汀、舒必利、甲硫哒嗪、曲唑酮、氟哌啶醇、喹硫平、奋乃静、帕利哌酮、噻奈普汀、萘法唑酮、五氟利多、氯丙嗪、氟伏沙明、氯米帕明、硝西泮、三唑仑、咪达唑仑、氯苯那敏、扎来普隆、文拉法辛、罗通定、青藤碱、苯巴比妥、异戊巴比妥、司可巴比妥和氯硝西泮中的至少两种或三种。
优选地，所述供试品溶液的溶剂为乙腈。进一步优选地，所述供试品溶液的制备方法为：取待测样品与60％～100％乙腈溶液混合，超声10～15min，冷却至室温，过滤，得供试品溶液。
优选地，所述对照品溶液的制备方法为：用甲醇配制系列不同浓度的标准溶液，混合，得到不同浓度的对照品溶液。
优选地，所述液相色谱中的洗脱采用梯度洗脱方式洗脱，流动相为A为水，流动相B为甲醇。
优选地，所述梯度洗脱程序为：0～0.5min，30％～60％B；0.5～9min，40％～95％B；9～12min，95％B；12～12.1min，95％～40％B；12.1～15min，30％～40％B。进一步优选地，所述梯度洗脱程序为：0～0.5min，40％B；0.5～9min，40％～95％B；9～12min，95％B；12～12.1min，95％～40％B；12.1～15min，40％B。
优选地，所述质谱条件为：离子源为电喷雾离子源；采集方式为预设定多反应监测模式；设置目标扫描时间为0.3～0.5s；扫描窗口为60s～80s；喷雾电压为4500～5500V。进一步优选地，所述质谱条件为：离子源为电喷雾离子源；采集方式为预设定多反应监测模式；设置目标扫描时间为0.3s；扫描窗口为60s；喷雾电压为5500V。
优选地，当所述药物为苯巴比妥、异戊巴比妥、司可巴比妥和氯硝西泮时，采用负离子检测模式，其他化合物则采用正离子检测模式。
各待测目标物的监测离子对、保留时间(tR)、碰撞能(CE)等质谱参数见表4，其中“*”为定量离子。
优选地，所述液相色谱的柱温为30～40℃；进一步为35℃。
优选地，所述液相色谱的流速为0.2～1.0mL/min；进一步为0.3mL/min。
优选地，所述液相色谱的进样量为1～2μL；进一步为2μL。
优选地，所述色谱柱为Thermo Accucore RP-MS色谱柱(2.1mm×100mm，2.6μm)。
本发明的有益效果是：
本发明建立了液相色谱-串联质谱测定安神类和抗抑郁类药物的方法，并应用于中成药和保健品中非法添加的检测，该检测方法灵敏度高、专属性强、检测速度快、稳定性高，操作简便，实用性强，适用于中成药和保健品中非法添加的安神类和抗抑郁类药物的定性及定量分析，有利于中成药和保健品的监督检查，并为监管部门提供了技术支持，具有广阔的应用前景。
利用本发明所建立的检测方法对中成药和保健品中42种安神类和抗抑郁类药物进行检测，结果表明42种安神类和抗抑郁类药物在线性范围内，相关系数(R)均大于0.9950，检出限为0.0005～0.4μg/kg，定量限为0.0005～1μg/kg，6个加标水平的平均回收率为83.19％～116.86％，相对标准偏差为0.5％～9.8％，日内稳定性的相对标准偏差为0.1％～6.6％，日间稳定性的相对标准偏差为0.1％～8.2％。
附图说明
图1为当流动相为甲醇-水时42种目标化合物的色谱结果。
图2为当流动相为甲醇-5mmol/L乙酸铵时42种目标化合物的色谱结果。
图3为当流动相为甲醇-10mmol/L乙酸铵时42种目标化合物的色谱结果。
图4为当流动相为乙腈-水时42种目标化合物的色谱结果。
图5为当流动相为乙腈-5mmol/L乙酸铵时42种目标化合物的色谱结果。
图6为当流动相为乙腈-10mmol/L乙酸铵时42种目标化合物的色谱结果。
图7为当甲醇流动相的初始比例10％时42种目标化合物的色谱结果。
图8为当甲醇流动相的初始比例20％时42种目标化合物的色谱结果。
图9为当甲醇流动相的初始比例30％时42种目标化合物的色谱结果。
图10为当甲醇流动相的初始比例40％时42种目标化合物的色谱结果。
图11为当甲醇流动相的初始比例50％时42种目标化合物的色谱结果。
图12为当甲醇流动相的初始比例60％时42种目标化合物的色谱结果。
图13为当甲醇流动相的初始比例70％时42种目标化合物的色谱结果。
图14为42种目标化合物的液质检测总离子流图。
图15为42种目标化合物的液质检测正离子流图。
图16为42种目标化合物的液质检测负离子流图。
图17为1～10号目标化合物在液体基质中的加标回收率。
图18为11～20号目标化合物在液体基质中的加标回收率。
图19为21～31号目标化合物在液体基质中的加标回收率。
图20为32～42号目标化合物在液体基质中的加标回收率。
图21为1～10号目标化合物在固体基质中的加标回收率。
图22为11～20号目标化合物在固体基质中的加标回收率。
图23为21～31号目标化合物在固体基质中的加标回收率。
图24为32～42号目标化合物在固体基质中的加标回收率。
图25为两种基质样品(胶囊、口服液)中42种目标化合物基质效应分布结果图。
图26为1～6号目标化合物在MRM模式下的离子对色谱图。
图27为7～18号目标化合物在MRM模式下的离子对色谱图。
图28为19～30号目标化合物在MRM模式下的离子对色谱图。
图29为31～42号目标化合物在MRM模式下的离子对色谱图。
图30为26批产品中阳性样品的液质检测总离子流图。
图31为26批产品中阳性样品中西酞普兰的二级质谱图。
图32为10ng西酞普兰标准溶液液质检测总离子流图。
图33为10ng西酞普兰标准溶液液质检测子离子质量图。
具体实施方式
现结合具体实施例对本发明进行详细说明，但不限制本发明的范围。
本实施例中所使用的材料、试剂等，如无特别说明，为从商业途径得到的材料和试剂。仪器及条件：LC-30AD液相色谱仪(日本岛津公司)；QTrap 5500质谱仪，配电喷雾离子(ESI)源(美国SCIEX公司)；乙腈、甲醇均为色谱纯(德国默克公司)；实验使用的水是Milli-Q超纯水。42种安神类和抗抑郁类药物如表1所示。实验样品如表2所示。
表1 42种安神类和抗抑郁类药物的对照品
表2实验样品信息
实施例1
基于HPLC-MS/MS测定中成药和保健品中非法添加的42种安神类和抗抑郁类药物的方法，具体测定方法如下：
(1)对照品溶液的配制
各目标化合物的储备液：用电子天平精密称取42种所需的目标化合物对照品各10mg，置于10mL的棕色容量瓶中，用甲醇溶解并稀释至刻度，混匀，得到各目标化合物的储备液，浓度约为1mg/mL。
混合标准溶液：精密量取苯巴比妥、异戊巴比妥、司可巴比妥此3种目标化合物的储备液各2mL至10mL棕色容量瓶中，用甲醇稀释至刻度，混匀，得到浓度为200μg/mL的混合标准溶液1；精密量取其它39种目标化合物的储备液各20μL至20mL棕色容量瓶中，用甲醇稀释至刻度，混匀，得到浓度为1μg/mL的混合标准溶液2。
混合标准溶液梯度稀释：分别精密量取混合标准溶液1000μL、800μL、600μL、500μL、400μL、200μL、100μL、50μL、20μL、10μL或5μL至10mL棕色容量瓶中，用甲醇稀释至刻度，混匀，作为混标对照品溶液，使得混合标准溶液1中目标化合物的终浓度分别为20μg/mL、16μg/mL、12μg/mL、10μg/mL、8μg/mL、4μg/mL、2μg/mL、1μg/mL、0.4μg/mL、0.2μg/mL、0.1μg/mL，混合标准溶液2中目标化合物的终浓度分别为100ng/mL、80ng/mL、60ng/mL、50ng/mL、40ng/mL、20ng/mL、10ng/mL、5ng/mL、2ng/mL、1ng/mL、0.5ng/mL。
(2)样品前处理
精密称取固体样品(例如常青春牌睡得安胶囊)0.2g于10mL容量瓶中，加入9mL乙腈，振摇45s，超声提取15min，冷却至室温，用乙腈定容至刻度，摇匀，上清液经0.22μm滤膜过滤，作为供试品溶液。
精密量取液体样品(例如阿胶远志口服液)0.5mL于10mL容量瓶中，加入9mL乙腈，振摇45s，超声提取15min，冷却至室温，用乙腈定容至刻度，摇匀，上清液经0.22μm滤膜过滤，作为供试品溶液。
前期通过验证常青春牌睡得安胶囊和梦之甜阿胶远志口服液两种样品中不含上述42种目标化合物，因此将常青春牌睡得安胶囊制得的供试液作为固体阴性样品(下文中提到的胶囊)，以梦之甜阿胶远志口服液制得的供试液作为液体阴性样品(下文中提到的口服液)。
(3)色谱条件：Thermo Accucore RP-MS色谱柱(2.1mm×100mm，2.6μm)，柱温为35℃，流速为0.3mL/min，进样量为2.0μL。水相流动相A为超纯水，有机相流动相B为甲醇，梯度洗脱程序见表3。
表3流动相梯度洗脱程序
(4)质谱条件：电喷雾离子化模式ESI+/ESI-；采集方式为预设定多反应监测模式(MRM)，设置目标扫描时间为0.3s；扫描窗口为60s，喷雾电压为5500V/-4500V，各待测目标物的监测离子对(Precursorion/Production)、保留时间(Retention time，tR)、碰撞能(collision energy，CE)等质谱参数见表4，其中“*”为定量离子。
表4 42种目标化合物的质谱参数
(5)HPLC-MS/MS测定
将供试品溶液中的目标物质的色谱保留时间和色谱峰图与42中目标物质的标准品色谱保留时间和色谱峰图进行比较，进行定性分析。
将不同浓度梯度的目标物质标准品分别进行HPLC-MS/MS分析，以色谱峰面积对其相应浓度进行回归分析，得到标准曲线；在相同条件下将供试品溶液进行HPLC-MS/MS测定，测得样品液中各目标物质的色谱峰面积，代入标准曲线，进行定量分析。
实施例2
本实施例其他条件与实施例1相同，仅流动相存在差异：流动相为甲醇-5mmol/L乙酸铵、甲醇-10mmol/L乙酸铵、乙腈-超纯水、乙腈-5mmol/L乙酸铵或乙腈-10mmol/L乙酸铵。
流动相对待测物的峰形、质谱响应和色谱保留行为影响较大，缓冲流动相溶液主要影响峰形及保留时间。由上图1～6可以看出，相比与使用甲醇-超纯水作为流动相(部分目标化合物在溶液中峰形较差，但质谱响应值较高，所有化合物都有出峰，图1)，当使用甲醇和乙酸铵溶液作为流动相时，大多数化合物在溶液中的峰形较好，但保留时间在10min以后的少部分目标化合物没有出峰，且质谱响应值较低(图2和图3)；当使用乙腈和超纯水作为流动相时，所有的目标化合物在溶液中峰形均较差(图4)；当使用乙腈和乙酸铵溶液作为流动相时，虽然大多数化合物在溶液中的峰形较好，但是保留时间在10min以后的少部分目标化合物依旧没有出峰，且质谱响应值较低(图5和图6)。
实施例3
本实施例其他条件与实施例1相同，仅流动相初始比例存在差异：甲醇流动相的初始比例为10％、20％、30％、50％、60％或70％。
当甲醇和水为色谱流动相时，流动相的比例影响目标成分的保留时间。本实验分别对比了当甲醇流动相的初始比例分别为10％、20％、30％、50％、60％和70％时对各目标化合物保留时间的影响。结果如图7～图13所示，与甲醇流动相的初始比例为40％相比(图10)，当甲醇流动相的初始比例小于40％时，各目标化合物的保留时间相对靠后(图7～图9)；当甲醇流动相的初始比例大于40％时，各目标化合物的保留时间相对靠前(图11～图13)。
实施例4
本实施例其他条件与实施例1相同，仅质谱条件存在差异。
根据欧盟2002/657/EC非强制执行法案，质谱确证方法须达到最低4个确证点的要求，低分辨液质联用仪在检测时须确保检测到两对离子对，即一个母离子、两个子离子。
本实施例分别在ESI+和ESI-模式下，分别对0.05μg/mL的39种目标化合物(除苯巴比妥、异戊巴比妥和司可巴比妥以外的目标化合物)对照品溶液和100μg/mL的3种目标化合物(苯巴比妥、异戊巴比妥和司可巴比妥)对照品溶液作一级质谱全扫描分析，采用针泵进样模式，流速为3μL/min，确定各成分的分子离子。实验表明42种目标化合物在正、负电离模式下均有响应，正离子模式下[M+H]+型离子为准分子离子峰，负离子模式下为[M-H]-型准分子离子峰。进一步对各目标化合物的母离子进行二级质谱全扫描(MS2 Scan)，得到碎片离子信息，选取2个响应最佳的子离子作为特征碎片离子，其中响应值高的子离子作为定量离子。最后在多反应监测模式下优化碰撞能量，确定两个子离子响应最佳的碰撞能。
结果显示，拉莫三嗪、去甲咪嗪、米安色林、米氮平、吗氯贝胺、阿米替林、马普替林、多塞平、丙咪嗪、舍曲林、阿莫沙平、氯普噻吨、西酞普兰、乙酰丙嗪、氯氮平、阿扎哌隆、帕罗西汀、舒必利、甲硫哒嗪、曲唑酮、氟哌啶醇、喹硫平、奋乃静、帕利哌酮、噻奈普汀、萘法唑酮、五氟利多、氯丙嗪、氟伏沙明、氯米帕明、硝西泮、三唑仑、咪达唑仑、氯苯那敏、扎来普隆、文拉法辛、罗通定和青藤碱等目标化合物在正离子模式下有较好的响应，苯巴比妥、异戊巴比妥、司可巴比妥和氯硝西泮在负离子模式下有更好响应。优化后的质谱参数见表4，42种目标化合物的混合标准溶液的MRM定量离子对色谱图如图14～图16。
实施例5
本实施例其他条件与实施例1相同，仅样品前处理所用的溶剂在差异：用80％乙腈水溶液、60％乙腈水溶液、甲醇溶液、80％甲醇水溶液或60％甲醇水溶液对样品进行处理。
将42种目标化合物对照溶液添加至阴性样品(固体阴性样品和液体阴性样品)中，按样品前处理方法进行处理，经过测定并计算各目标化合物的加标回收率，用于评价不同溶液配制供试溶液的效果。
结果如图17～图24所示，相较于甲醇，42种目标化合物的乙腈提取溶液在质谱上表现出更高的响应值，随着乙腈浓度的降低，目标化合物的响应值也随之降低，综合比较发现，使用乙腈对样品进行处理，目标检测成分的加标回收率在80％～120％之间，提取效率高，质谱响应值高，过滤难度小。
实施例6
本实施例其他条件与实施例相同，仅基质效应存在差异。
在液质联用分析方法中，经常会有基质效应(ME)产生，该效应是由基质中的共提干扰物所致，主要表现是离子的增强或抑制作用。由于基质效应会影响分析方法的精密度和准确度，所以基质效应是液质联用分析时需考量的一个重要指标。通常可以采用同位素内标、基质匹配标准溶液、优化前处理的过程、改进色谱分离等方法来改善。
采用基质匹配标准曲线和甲醇溶剂配置标准曲线，以这两个标准曲线方程的斜率之比来考察此方法的基质效应，若比值在0.8～1.2范围内，则表明基质效应不明显。
结果如图25所示，固体类样品和液体类样品中42种安神类和抗抑郁类药物的斜率比值均在0.8～1.2范围内，表明基质效应不明显，说明了固体类样品和液体类样品的基质对42种目标化合物的影响不大。但为了使分析方法准确地定量，实验仍选择基质匹配标准曲线来抵消或补偿基质效应。
对实施例1作进一步地效果检测
1.检测方法的线性关系、检出限和定量限
配制不同质量浓度的混合标准溶液，对该系列混合标准溶液进行测定(混合标准溶液浓度与检测条件同实施例1)，以各目标组分的质量浓度为横坐标(x)，对应的峰面积为纵坐标(y)，绘制标准曲线，确定方法的线性范围、回归方程和相关系数。
结果显示，42种安神类和抗抑郁类药物在相应线性范围内各目标组分均呈现良好的线性关系，相关系数(R)均大于0.9950(表5)。逐级稀释42种安神类和抗抑郁类药物的混合标准溶液，以仪器检出限(LOD)以信噪比为3(S/N＝3)确定，仪器定量限LOQ以信噪比为10(S/N＝10)确定，实施例1方法的检出限和定量限见表6。
表5线性范围、线性回归方程、相关系数
表6仪器、方法的检出限和定量限
2.检测方法的加标回收率
在阴性样品中分别加入适量浓度的混合标准溶液，按样品前处理方法进行提取并进一步测定。共设置低、中、高3个添加浓度水平(目标化合物定量限的1倍浓度、2倍浓度、10倍浓度，详细见表7)，每个添加浓度水平重复测定6次，计算平均回收率和相对标准偏差(relative standard deviation，RSD)。
由表7可以看出，目标物的平均回收率在83.19％～116.86％之间，相对标准偏差范围为0.5％～9.8％，表明实施例1的方法准确度较好。
表7 42种目标化合物的加标回收率和相对标准偏差(n＝6)
3.检测方法的稳定性
分别配置中间质量浓度的基质标准工作溶液(在阴性样品中添加各对照品溶液)，其中苯巴比妥、异戊巴比妥、司可巴比妥的质量浓度为100μg/mL，其余39种目标化合物的质量浓度为0.05μg/mL，于配制后的第0h、6h、12h、18h、24h、30h、36h、42h、48h进样分析，记录峰面积，每个时间段重复测定5次，计算相对标准偏差
由表8可见，日内稳定性(24h)的相对标准偏差为0.1％～6.6％，日间稳定性(48h)的相对标准偏差为0.1％～8.2％，说明样品溶液在24h和48h内保持稳定。
表8 42种化合物的日内和日间稳定性(n＝5)
4.检测方法的专属性
分别将质量浓度为100μg/mL的苯巴比妥、异戊巴比妥、司可巴比妥对照品标准溶液、质量浓度为0.05μg/mL的其余39种目标化合物对照品标准溶液与阴性样品供试液混合，并按实施例1的检测条件进行测定，得到对照品标准溶液的MRM色谱图。
结果显示阴性样品色谱图中均无干扰目标物测定的色谱峰，说明该方法专属性较强。42种目标化合物的提取离子色谱图见图26～图29。
5.实际样品的检测
利用实施例1所建立的检测方法对实验室送检的26批次声称具有减肥和安神作用的保健食品和中成药进行了检验，剂型包括片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂及液体制剂，具体信息见表2。
结果表明，26批不同类型的保健食品和中成药，检测到其中1批样品含有西酞普兰，检出浓度为339.50ng/g(图30～图33)。
上面结合附图对本发明实施例作了详细说明，但是本发明不限于上述实施例，在所属技术领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出各种变化。此外，在不冲突的情况下，本发明的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
Claims (10)
1.一种中成药和保健品中非法添加安神类和抗抑郁类药物的检测方法，其特征在于，包括以下步骤：
制备供试品溶液和对照品溶液，采液相色谱-质谱法分别对供试品溶液和对照品溶液进行检测；
所述非法添加安神类和抗抑郁类药物包括拉莫三嗪、去甲咪嗪、米安色林、米氮平、吗氯贝胺、阿米替林、马普替林、多塞平、丙咪嗪、舍曲林、阿莫沙平、氯普噻吨、西酞普兰、乙酰丙嗪、氯氮平、阿扎哌隆、帕罗西汀、舒必利、甲硫哒嗪、曲唑酮、氟哌啶醇、喹硫平、奋乃静、帕利哌酮、噻奈普汀、萘法唑酮、五氟利多、氯丙嗪、氟伏沙明、氯米帕明、硝西泮、三唑仑、咪达唑仑、氯苯那敏、扎来普隆、文拉法辛、罗通定、青藤碱、苯巴比妥、异戊巴比妥、司可巴比妥和氯硝西泮中的至少两种或三种。
2.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述供试品溶液的溶剂为乙腈。
3.根据权利要求2所述的检测方法，其特征在于，所述色谱中的洗脱采用梯度洗脱方式洗脱，流动相为A为水，流动相B为甲醇。
4.根据权利要求3所述的检测方法，其特征在于，所述梯度洗脱程序为：0～0.5min，30％～60％B；0.5～9min，40％～95％B；9～12min，95％B；12～12.1min，95％～40％B；12.1～15min，30％～40％B。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的检测方法，其特征在于，质谱条件为：
离子源为电喷雾离子源；
采集方式为预设定多反应监测模式；
设置目标扫描时间为0.3～0.5s；
扫描窗口为60～80s；
喷雾电压为4500～5500V。
6.根据权利要求5所述的检测方法，其特征在于，当所述药物为苯巴比妥、异戊巴比妥、司可巴比妥和氯硝西泮时，采用负离子检测模式，其他化合物则采用正离子检测模式。
7.根据权利要求1～4中任一项所述的检测方法，其特征在于，所述对照品溶液的制备方法为：用甲醇配制系列不同浓度的标准溶液，混合，得到不同浓度的对照品溶液。
8.根据权利要求1～4中任一项所述的检测方法，其特征在于，所述液相色谱的柱温为30～40℃。
9.根据权利要求1～4中任一项所述的检测方法，其特征在于，所述液相色谱的流速为0.2～1.0mL/min。
10.根据权利要求2所述的检测方法，其特征在于，所述供试品溶液的制备方法为：取待测样品与60v/v％～100v/v％乙腈溶液混合，超声10～15min，冷却至室温，过滤，得供试品溶液。
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