CN115197055A - 一种连续流微反应器合成4-丙基环己酮的方法 - Google Patents

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CN115197055A CN202210613968.6A CN202210613968A CN115197055A CN 115197055 A CN115197055 A CN 115197055A CN 202210613968 A CN202210613968 A CN 202210613968A CN 115197055 A CN115197055 A CN 115197055A
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Abstract

本发明涉及液晶单体及药物中间体制备技术领域，具体涉及一种连续流微反应器合成4‑丙基环己酮的方法，通过使用连续流工艺，较使用传统釜式微反应器的间歇式工艺，该方法具危险性小、贵金属催化剂使用量低、后处理废水少、能耗及人工成本低，项目总成本低，产能提升的特点。

Description

一种连续流微反应器合成4-丙基环己酮的方法
技术领域
本发明涉及液晶单体及药物中间体制备技术领域，具体涉及一种连续流微反应器合成4-丙基环己酮的方法。
背景技术
4-正丙基环己酮(4-Propylcyclohexanon)，CAS号：40649-36-3，主要用作合成二氧六环类和4-丙基环己基苯类液晶单体及药品中间体。其化学结构式如下式I所示：
Figure BDA0003671653360000011
CN111269091中报道的4-正丙基环己酮的合成方法，由甲氧基丙基苯酚加氢得到4-正丙基环己酮，其中，甲氧基苯酚原料不易得且成本高，反应温度高达 180℃-220℃，两步反应收率41％，原料转化为4-正丙基环己酮选择性低。
Figure BDA0003671653360000012
CN1807372中报道的4-正丙基环己酮的合成方法，由对羟基苯基丙酮加氢得到4-正丙基环己酮，其中，催化剂Pd/C使用原料的质量比6.67％，反应温度 155℃，反应压力1.8MPa，其反应条件苛刻，环境污染大。
Figure BDA0003671653360000021
连续流微反应器是在微小的空间内发生化学反应，即装有填料、负载催化剂的填料柱内反应，流体在这些填料中流动，表面接触机率大，使得反应物料得到充分反应，催化剂的催化效率较显著提高，催化剂单批使用量为釜式的10％；微反应器内流体是在高压恒流泵推动下进行且流速稳定，原料转化完全、反应时间缩短为釜式的1％左右，消除了反应过程中的放大效应，实现化学反应全智能，全自动生产，无放大效应，适于大规模化学品连续化生产。与常规的釜式反应相比较，连续流微反应器具有非常大的优越性，具有高效的传热能力、高效的传质能力、反应过程连续可控、体积小、消耗低、安全性高的特点。
本发明开发了一套连续流微反应器，并将连续流微反应技术应用于4-正丙基环己酮的制备工艺中，以解决反应过程中的氢化反应高耗能、高催化剂使用、高压反应、危险性大和环境污染等问题。
发明内容
针对上述4-正丙基环己酮釜式反应的制备方法，其存在原料转化率不高、危险性大、能耗高和造成环境污染等的技术问题，本发明提供一种4-正丙基环己酮的连续流微反应合成方法，通过使用连续流工艺，较使用传统釜式微反应器的间歇式工艺，该方法具危险性小、贵金属催化剂使用量低、后处理废水少、能耗及人工成本低，项目总成本低，产能提升的特点。
本发明提供一种4-正丙基环己酮的合成方法，其结构如I所示：
Figure BDA0003671653360000022
本发明提供的方法，其可以以对-羟基苯基丙酮为起始物料，在微反应器中经还原反应得到化合物B；化合物B在微反应器中经还原反应得到化合物4-正丙基环己酮，任选后处理；具体的反应路线如下：
Figure BDA0003671653360000031
一方面，本发明提供一种4-正丙基环己酮的制备方法，包括步骤a：将微反应器预热至反应温度，用计量泵将对-羟基苯基丙酮溶液和氢气注入设置有钯碳填料柱的微反应器中，当反应至终点时，料液进入气液分离罐中，得到化合物B，
Figure BDA0003671653360000032
所述步骤a中溶解对-羟基苯基丙酮的溶液为正丁醇，异丙醇，乙酸中的任意一种。优选地，所述步骤a中的溶液为异丙醇。
所述步骤a的微反应器中的反应温度为50℃-90℃。在一些实施例中，所述步骤a的微反应器中的温度为50℃-60℃。
所述步骤a中微反应器中的流量为2l/min～4l/min。
所述步骤a中微反应器中4-羟基苯基丙酮溶液和氢气的流速比为1:2至1:4。
所述步骤a中反应柱中，使用钯碳填料的粒径为50至200目。
所述步骤a中反应柱中，装填钯碳填料反应柱径高比为0.05-0.3。
所述步骤a中微反应器中氢气与4-羟基苯基丙酮的摩尔比为2：1至6：1。在一些实施例中，所述步骤a中氢气与4-羟基苯基丙酮的摩尔比为4：1。
所述步骤a中反应柱中反应停留时间为50s至10min。
所述化合物B的制备方法，步骤a反应完全后，任选进行后处理。
在一些实施方式中，一种化合物B的制备方法，包括步骤a：预热微反应器的反应温度为50℃-60℃，用计量泵分别将对羟基苯基丙酮溶液和氢气以流速比为1:2注入微反应器中，设置微反应器的反应温度为50℃-60℃，停留时间为50s 至10min，收集液体产物，HPLC监控反应完全，反应液流出后进入气液分离罐，得到选择性98％的化合物B，同时得到1.4％的化合物I，转化率收率100％。
对比实例：CN111269091中，制备化合物B
称取原料2-甲氧基-4-正丙基苯酚0.5mmol,雷尼镍催化剂0.1克，溶剂3ml，加入到10ml不锈钢反应釜中，加热至180℃，反应6小时，冷去反应釜，后处理得到选择性66.9％的化合物B，同时得到正丙基苯7.5％-11.2％，转化率41％。
步骤a采用连续流微反应器的制备方法，与传统的釜式反应相比，反应温度由180℃降低至50℃，其转化率由41％提高到99％，反应选择性由66.9％提高到 98％，避免副产物正丙基苯的产生，极大地降低了成本，无废水产生，符合绿色化学理念。
一方面，一种4-正丙基环己酮的制备方法，还包括步骤b：将步骤a中得到的化合物B和氢气用计量泵泵入设置有钯碳填料柱的微反应器中，反应液流出进入后处理系统，得到4-正丙基环己酮，
Figure BDA0003671653360000041
所述步骤b的微反应器中的反应温度为90℃-150℃。在一些实施例中，所述步骤b的微反应器中的反应温度为100℃至120℃。
所述步骤b中微反应器中的流量为1ml/min～50ml/min。
所述步骤b中微反应器中计量泵中B溶液和氢气的流速比为1:3至1:8。
所述步骤b中微反应器中反应停留时间为4min至30min。
所述步骤b中反应柱中，使用钯碳填料的粒径为50至200目。
所述步骤b中反应柱中，装填钯碳填料反应柱径高比为0.05-0.3。
所述4-正丙基环己酮的制备方法，步骤b反应完全后，任选进行后处理。在一些实施方式中，所述4-正丙基环己酮的制备方法，步骤b后处理包括：反应完后，去除溶剂，得到4-正丙基环己酮。
在一些实施方式中，一种4-正丙基环己酮的制备方法，包括步骤b：用计量泵分别将步骤a中得到的化合物B和氢气以流速1:3至1:8泵入微反应器中，设置微反应器的反应温度为100℃，设施调压阀压力1MPa，停留时间为4min至 30min，收集液体产物，HPLC监控反应完全，反应液流出后进入后处理系统，去除有机溶剂后，得到4-正丙基环己酮。
对比实例：CN1807372中，制备化合物I
将氮气试压至2MP以上，确保高压釜无泄漏后，投入4摩尔异丙醇，2.663 摩尔对羟基苯丙酮，在氮气保护条件下加入28g(钯含量5％)钯碳催化剂，密封高压釜，用氮气置换确保釜内无氧气条件下，通入氢气至0.7MPa，升温至85℃，开始吸氢反应，反应5.5小时，吸氢反应结束，逐渐升高温度至172℃，将氢气压力增加至2.3MPa，在此条件下继续氢化反应，直至不吸氢为止。
步骤b采用连续流微反应器的制备方法，与传统的釜式反应相比，其反应温度由172℃降至100℃，反应压力由2.3MPa降至1MPa，反应时间由至少5.5小时降至4min至30min，极大地降低了能耗，反应更温和。
本发明的化合物I的制备方法，包含步骤a，步骤b的至少一个步骤。
在一些实施例中，本发明的2-甲基-3-三氟甲基苯胺的制备方法包含步骤a 和步骤b。
在一些实施例中，本发明的2-甲基-3-三氟甲基苯胺的制备方法包含步骤b。
在一些实施方式，一种4-正丙基环己酮的合成方法，包括以下步骤，步骤a：预热微反应器的反应温度为50℃-60℃，用计量泵分别将对羟基苯基丙酮溶液和氢气以流速比为1:2注入微反应器中，设置微反应器的反应温度为50℃-60℃，停留时间为50s至10min，收集液体产物，HPLC监控反应完全，反应液流出后进入气液分离罐，得到选择性98％的化合物B，同时得到1.4％的化合物I，转化率收率100％；步骤b：用计量泵分别将步骤a中得到的化合物B和氢气以流速1:3至1:8泵入微反应器中，设置微反应器的反应温度为100℃，设施调压阀压力1MPa，停留时间为4min至30min，收集液体产物，HPLC监控反应完全，反应液流出后进入后处理系统，去除有机溶剂后，得到4-正丙基环己酮。
在本发明的技术方案中，创造性地采用连续流微反应器并采用改进方法合成 4-正丙基环己酮，通过考察物料摩尔比、反应停留时间、反应温度等因素对收率和纯度的影响，确定了最佳工艺条件，优化后的工艺具有原料转化率高、易燃易爆的危险性降低、三废减少，能耗及人工成本低，项目总成本低，产能提升的特点。
综上所述，本发明包括以下有益的技术效果：
本发明提供的一种连续流微反应器合成4-正丙基环己酮的方法，采用连续流微反应器，与传统釜式反应相比，在步骤a中，降低了反应温度，其反应温度由 180℃降低至50℃，避免了4-羟基苯基丙酮易燃易爆的危险，提高了4-羟基苯基丙酮的转化率，其转化率由41％提高到100％，提高了反应选择性，其选择性由 66.9％提高到98％，避免副产物正丙基苯的产生，极大地降低了成本，无废水产生；在步骤b中，降低了反应温度，其反应温度由172降至100℃，降低了反应压力，反应压力由2.3MPa降至1MPa,避免了4-丙基苯酚易燃易爆的危险，反应时间由至少5.5小时降至4min至30min，极大地降低了能耗，反应更温和。同时，连续流微反应器由于相对密闭的反应系统以及高效的传质传热交换性能，能够满足该步骤基于环保安全和工艺参数稳定的较高要求，消除了反应过程中的放大效应，实现化学反应全智能，全自动生产，无放大效应，适于大规模化学品连续化生产。
在本发明的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
本发明中，如“化合物A”和“式A所示的化合物”和“式A”的表述，表示的 是同一个化合物。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例，对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，min表示分钟；h表示小时；g表示克；ml表示毫升；Kg表示千克。
本发明中，HPLC表示高效液相色谱法。
实施例1化合物B的制备
Figure BDA0003671653360000071
将对羟基苯基丙酮和异丙醇搅拌溶清后置于储液瓶A中，将目数为100目碳负载钯催化剂5g(钯含量10％)加入反应填料柱的，设置微反应器预热反应温度为50℃，备压阀压力0.5MPa，氢气压力阀0.6MPa，对羟基苯基丙酮溶液的流速为100ml/s，氢气流速400ml/s，。待反应设备稳定至预设反应条件后，切换进液通道，储液瓶A中溶液进入微反应器，开始连续反应，取样GC监测，考察反应液停留时间和产物分布，具体数据如下表：
Figure BDA0003671653360000072
Figure BDA0003671653360000081
由以上表内数据分析，当停留时间300s时，原料转化率99.9％，继续延长反应停留时间，产物B含量降低。
实施例2化合物B的制备
Figure BDA0003671653360000082
将对羟基苯基丙酮和异丙醇搅拌溶清后置于储液瓶A中，将目数为120目碳负载钯催化剂5g(钯含量10％)加入反应填料柱，设置微反应器预热反应温度为60℃，备压阀压力0.5MPa，氢气压力阀0.6MPa，对羟基苯基丙酮溶液的流速为100ml/s，氢气流速200ml/s，待反应设备稳定至预设反应条件后，切换进液通道，储液瓶A中溶液进入微反应器，开始反应，间隔4小时取样GC监测，考察催化剂催化性能，具体数据如下表：
反应时间(h) A B I
4 0 98.6％ 1.1％
8 0 98.8％ 1.0％
12 0 98.9％ 0.7％
16 0 99.2％ 0.3％
20 0.1％ 99.4％ 0
24 0.5％ 99.2％ 0
28 0.8％ 99.1％ 0
32 1.3％ 98.6％ 0
由以上表内数据分析，当连续反应28小时后，原料转化率99.1％，反应32 小时，原料转化率98.6％，原料剩余1.3％；当原料剩余大于1％时后续反应会生成不利于纯化的杂质，导致无法得到合格化合物I，所以连续反应28小时后需要更换催化剂。
实施例3化合物I的制备
将第一步氢化后经气液分离后的产物B的溶液置于储液瓶B中，将目数为 100目碳负载钯催化剂10g(钯含量10％)加入反应填料柱，设置微反应器预热反应温度为100℃，备压阀压力1MPa，氢气压力阀1.1MPa，B溶液流速7.5ml/s，氢气流速60ml/s，待反应设备稳定至预设反应条件后，切换进液通道，储液瓶 B中溶液进入微反应器，开始反应，取样GC监测，考察反应液停留时间和产物分布，具体数据如下表：
反应时间(s) B(％) I(％) 其他最大杂质(％)
50 14.1 85.5 0.1
100 4.2 95.5 0.12
150 1.1 98.7 0.12
200 0.5 98.8 0.13
300 0.3 99.1 0.15
400 0.1 99.2 0.19
500 0 99.4 0.20
600 0 99.2 0.20
800 0 99.0 0.31
1000 0 98.4 0.45
由以上表内数据分析，当停留时间超过400s后，原料完全转化；继续延长时间，杂质数量增大。
实施例4化合物I的制备
将第一步氢化后经气液分离后产物B的溶液置于储液瓶B中，将目数为120 目碳负载钯催化剂10g(钯含量10％)加入反应填料柱，设置微反应器预热反应温度为120℃，备压阀压力1MPa，氢气压力阀1.1MPa，B溶液流速7.5ml/s，氢气流速60ml/s，待反应设备稳定至预设反应条件后，切换进液通道，储液瓶B中溶液进入微反应器，开始反应，间隔4小时取样GC监测，考察催化剂催化性能，具体数据如下表：
反应时间(h) B I 杂质
4 0 99.1％ 0.06％
8 0 99.1％ 0.07％
12 0.1％ 99.0％ 0.05％
16 0.2％ 98.9％ 0.06％
20 0.4％ 98.7％ 0.07％
24 0.5％ 98.9％ 0.09％
28 0.7％ 98.8％ 0.10％
32 1.2％ 98.6％ 0.10％
由以上表内数据分析，当连续反应28小时后，原料转化率98.8％，同时生成不利于纯化的杂质0.10％，导致无法得到合格化合物I，所以连续反应28小时后需要更换催化剂。将得到的化合物I置于烧瓶中，烧瓶上加装填料精馏管，开启搅拌，减压加热精馏，收集馏分，GC监控，得到4-正丙基环己酮，纯度为99.3％，收率为91％。
发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

Claims (10)

1.一种4-正丙基环己酮的合成方法，包括以下步骤：
步骤a：将微反应器预热至反应温度，用计量泵将对-羟基苯基丙酮溶液和氢气注入设置有钯碳填料柱的微反应器中，当反应至终点时，料液进入气液分离罐中，得到化合物B，
Figure FDA0003671653350000011
步骤b：将步骤a中得到的化合物B和氢气用计量泵泵入设置有钯碳填料柱的微反应器中，反应液流出进入后处理系统，得到4-正丙基环己酮，
Figure FDA0003671653350000012
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步骤a中溶解对-羟基苯基丙酮的溶液为正丁醇，异丙醇，乙酸中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步骤a的微反应器中的反应温度为50℃-90℃。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步骤a的微反应器中的流量为2l/min～4l/min。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步骤a的微反应器中4-羟基苯基丙酮溶液和氢气的流速比为1:2至1:4。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步骤a中反应柱中反应停留时间为50s至10min。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步骤b的微反应器中的反应温度为90℃-150℃，所述步骤b中微反应器中反应停留时间为4min至30min。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步骤b中微反应器中的流量为1ml/min～50ml/min。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步骤b中微反应器中计量泵中B溶液和氢气的流速比为1:3至1:8。
10.一种4-正丙基环己酮的合成方法，包括以下步骤，步骤a：预热微反应器的反应温度为50℃-60℃，用计量泵分别将对羟基苯基丙酮溶液和氢气以流速比为1:2注入微反应器中，设置微反应器的反应温度为50℃-60℃，停留时间为50s至10min，收集液体产物，HPLC监控反应完全，反应液流出后进入气液分离罐，得到选择性98％的化合物B，同时得到1.4％的化合物I，转化率收率100％；步骤b：用计量泵分别将步骤a中得到的化合物B和氢气以流速1:3至1:8泵入微反应器中，设置微反应器的反应温度为100℃，设施调压阀压力1MPa，停留时间为4min至30min，收集液体产物，HPLC监控反应完全，反应液流出后进入后处理系统，去除有机溶剂后，得到4-正丙基环己酮。
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