CN115192691A - 一种阿加曲班注射液及预灌封注射器 - Google Patents

一种阿加曲班注射液及预灌封注射器 Download PDF

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Abstract

本申请提供了包含硼酸或者乳酸等酸性成分，PEG300或聚山梨酯40等增溶剂的阿加曲班注射液以及相应预灌封注射器。本申请的注射液具有良好的热稳定性、光稳定性和安全性。

Description

一种阿加曲班注射液及预灌封注射器
技术领域
本申请属于心脑血管疾病治疗和药剂学技术领域，具体地，本申请提供了一种阿加曲班注射液以及相应的预灌封注射器。
背景技术
阿加曲班是日本三菱化学研究所研制的抗血栓药，其为低分子量的凝血酶直接抑制剂，可以与凝血酶活性位点可逆性结合。目前在临床上广泛用于缺血性脑梗塞急性期病人的救治，用法多为2日内每日60mg，之后5日中每日20mg。
阿加曲班为精氨酸衍生物，其难溶于水且对光热敏感；由于属于急救类药物，提高浓度减小输液体积也对实际临床操作有利。因此目前阿加曲班制剂的主要研究方向为提高药物浓度和稳定性。目前国内外已知的阿加曲班制剂中有采用有机酸、山梨醇、PEG、环糊精等的记载，其可以实现5mg/mL阿加曲班浓度下的制剂稳定。
我们在研究中发现，目前阿加曲班注射液在光照下的稳定性不佳，虽然已经采用了棕色瓶、外包装、EDTA螯合剂等方式解决这个问题。但一方面EDTA类螯合剂常见过敏、血糖、血压和血钙离子降低等副作用，并不太适合缺血性脑梗塞急性期病人使用；另一方面，过多的包装要求在实际临床使用中容易带来不便（如拆封使用部分少数只制剂后剩余部分往往不能严密地保存），更因为聚丙烯的避光剂安全问题不适合制备成最为便利使用的预灌封注射器。
发明内容
为解决上述问题，申请人尝试了大量新辅料组合，发现使用有一定螯合作用的酸，如硼酸或者乳酸与聚山梨酯40等增溶剂的特定比例组合可以在促进溶解的同时螯合金属离子，提高制剂的光稳定性，同时避免EDTA带来的过敏、血糖、血压和血钙离子等潜在问题；为制备较高浓度的、实用的阿加曲班注射液，特别是预灌封注射器提供了良好的基础。
一方面，本申请提供了一种阿加曲班注射液，其包含阿加曲班，增溶剂和酸性成分。
进一步地，所述阿加曲班注射液中阿加曲班浓度在3mg/mL以上。
进一步地，所述增溶剂为PEG300或聚山梨酯40。
进一步地，所述增溶剂含量为5%-20% w/v。
进一步地，所述酸性成分为硼酸或者乳酸。
进一步地，所述酸性成分含量为0.05%-0.25% w/v。
进一步地，所述增溶剂和所述酸性成分的质量比例为10-50:1。
进一步地，所述阿加曲班注射液pH为5.6-6.5，优选pH为6。
进一步地，所述阿加曲班注射液包括阿加曲班5mg/mL，硼酸0.25% w/v，聚山梨酯40 10% w/v，pH为6；或者所述阿加曲班注射液包括阿加曲班5mg/mL，乳酸0.1% w/v，聚山梨酯40 12% w/v，pH为6。
另一方面，本申请提供了一种预灌封注射器，其包含上述阿加曲班注射液。
另一方面，本申请提供了上述注射液或预灌封注射器在制备治疗缺血性脑梗塞的药物或药盒中的应用。
本申请中的阿加曲班含量以阿加曲班计，不同原料药的水合物、盐、前药等形式对应的阿加曲班量本领域技术人员可以以常规化学知识换算。
本申请中的各种辅料不限定具体厂家或产地，只要其质量达到相应注射用药辅料标注即可。
除了急性期缺血性脑梗塞之外，本申请的注射液也可用于阿加曲班已知的研究中的其他用途，具体临床用量和使用方案临床医师可以依据其判断和方案具体确定。
预灌封注射器可以为本领域已知的材料种类，如聚丙烯、玻璃等；规格可以根据所治疗的疾病、可用的治疗方案和注射液中的阿加曲班浓度确定，包括但不限于1mL、2mL、5mL、10mL、20mL等。本领域中已知的预灌封注射器的灭菌、灌装、密封和包装方法和器械均可用于本申请的预灌封注射器。
所述药盒中可以包含治疗同一疾病所需的多种药物。
具体实施方式
本申请中的阿加曲班原料药和标准品均购自湖北威德利。
本申请中的无水乙醇、乳酸、柠檬酸、硼酸、PEG300、聚山梨酯40等辅料购自正规厂家如西安天正或者自产。
HPLC仪器：岛津 LC-2060D；ShimNex HE氰基键合硅胶柱(250mm×4.0mm,5微米)；流动相为甲醇、10%四丁基氢氧化铵、磷酸、水（700:20:0.5:200）；257nm UV检测；流速1mL/min、柱温40摄氏度。
实施例中使用的分析用试剂均为常规国产种类。
实施例1 注射液的配方和制备
为解决前述问题，申请人尝试在酸性成分和增溶剂方面寻找更适合的组合，以解决醇含量高以及稳定性，特别是光稳定性问题。申请人尝试了大量配方，以下表1展示部分代表性配方及其储存性能，配方设计中使用的大量配方，特别是正交实验配方未全部展示：
表1 本申请注射液配方
阿加曲班 无水乙醇 乳酸 柠檬酸 硼酸 PEG300 聚山梨酯40
配方1 5g 10g N/A N/A 2.5g N/A 100g
配方2 5g 10g N/A N/A 2.5g N/A 150g
配方3 5g 10g N/A N/A 1.5g N/A 100g
配方4 5g 10g N/A N/A 2.5g 100g N/A
配方5 5g 10g N/A N/A 4g N/A 110g
配方6 5g 10g 1g N/A N/A N/A 120g
配方7 5g 10g 1g N/A N/A 100g N/A
配方8 5g 10g 0.5g N/A N/A N/A 100g
配方9 5g 10g N/A 4g N/A N/A 150g
*表1为每1000mL注射液用量，余量为注射用水以及调节pH所用的NaOH和/或HCl；N/A：无。
配制方法：
将所需量的PEG300或聚山梨酯40搅拌溶解于200mL注射用水中待用；将所需量的乳酸、柠檬酸或硼酸搅拌溶解于700mL注射用水中，加入所需量阿加曲班后加入上述PEG300或聚山梨酯40溶液，继续搅拌溶解；调节pH值至6.0；加入注射用水补足1000mL过滤（0.22微米）。
实施例2 注射液稳定性考察
稳定性考察中使用了以下对照：
对照品1：市售阿加曲班注射液（诺保思泰，田边三菱，2mL/只，每只含阿加曲班10mg）；
对照品2：市售阿加曲班注射液（达贝，天津药物研究院，20mL/只，每只含阿加曲班10mg）；
对照品3：按照现有技术CN113476398A的实施例1配置：阿加曲班5g，无水乙醇200g，PEG300 150g，注射用水定容至1000mL。
所有对照品和配方1-9均重新灌装入2mL无色安瓿瓶中用于以下稳定性试验。
配方1-9以及对照1-3的初始状态如表2所示：
表2配方1-9以及对照1-3的初始状态
基本状态 pH 阿加曲班含量，% 总杂质含量，%
配方1 无色澄清、无可见异物 6.03 99.8 0.005
配方2 无色澄清、无可见异物 6.10 99.9 0.006
配方3 无色澄清、无可见异物 6.05 100.2 0.004
配方4 无色澄清、无可见异物 5.97 100.1 0.005
配方5 无色澄清、无可见异物 6.02 99.7 0.007
配方6 无色澄清、无可见异物 6.02 99.5 0.005
配方7 无色澄清、无可见异物 5.98 100.3 0.006
配方8 无色澄清、无可见异物 6.07 100.0 0.007
配方9 无色澄清、无可见异物 6.04 100.2 0.002
对照品1 无色澄清、无可见异物 5.92 99.9 0.003
对照品2 无色澄清、无可见异物 6.12 99.9 0.004
对照品3 无色澄清、无可见异物 5.95 100.1 0.008
2-1温度稳定性
在50±2摄氏度，70±5%的条件下进行20日高温高湿加速稳定性试验，结果如表3所示：
表3高温高湿加速稳定性试验结果
基本状态 pH 阿加曲班含量，% 总杂质含量，%
配方1 无色澄清、无可见异物 6.05 99.5 0.022
配方2 无色澄清、无可见异物 6.11 99.6 0.017
配方3 无色澄清、无可见异物 6.03 99.7 0.032
配方4 无色澄清、无可见异物 5.99 99.8 0.028
配方5 无色澄清、无可见异物 6.01 99.3 0.027
配方6 无色澄清、无可见异物 6.02 99.3 0.015
配方7 无色澄清、无可见异物 5.95 99.7 0.036
配方8 无色澄清、无可见异物 6.09 99.5 0.024
配方9 无色澄清、无可见异物 6.03 99.9 0.019
对照品1 无色澄清、无可见异物 5.97 99.6 0.020
对照品2 无色澄清、无可见异物 6.03 99.8 0.016
对照品3 无色澄清、无可见异物 6.02 99.4 0.028
结果表明，高温高湿条件下，产品的pH基本无变化，阿加曲班含量和含量方面均稍有恶化，但均在可接受的正常范围内。以上配方和对照品均有较好的温度稳定性。
2-2光稳定性
使用10000Lx±1000Lx光照度，30±2摄氏度条件下进行20日光加速稳定性试验，结果如表4所示：
表4 高温高湿加速稳定性试验结果
基本状态 pH 阿加曲班含量，% 总杂质含量，%
配方1 无色澄清、无可见异物 6.06 99.4 0.039
配方2 无色澄清、无可见异物 6.07 99.2 0.238
配方3 无色澄清、无可见异物 6.09 98.7 0.198
配方4 无色澄清、无可见异物 6.05 99.1 0.212
配方5 无色澄清、无可见异物 6.10 99.2 0.291
配方6 无色澄清、无可见异物 6.02 99.3 0.082
配方7 无色澄清、无可见异物 5.93 98.4 0.253
配方8 无色澄清、无可见异物 5.99 98.9 0.194
配方9 无色澄清、无可见异物 6.07 99.0 0.319
对照品1 无色澄清、无可见异物 5.74 99.6 0.390
对照品2 无色澄清、无可见异物 5.54 99.8 0.125
对照品3 无色澄清、无可见异物 5.67 99.4 0.474
由上表中可见三种对照品，特别是高浓度（5mg/mL）的对照品1、3的光稳定性不佳，加速试验中pH值发生了明显降低，且杂质含量显著增高。而本申请提供的配方，特别是配方1、6的杂质含量方面有明显优势；这样稳定的注射液更适合用于制备预灌封注射器。
实施例3 预灌封注射器的制备
使用配方1的注射液制备成2mL的无色预灌封注射器（聚丙烯针筒、活塞，高压蒸汽灭菌）。将不加包装的预灌封注射器至于办公室内环境中3个月（足以覆盖临床上常见的开封后放置时间），各指标仍保持良好。如进一步加泡罩、包装盒等保护，可以进一步延长保质期。
显然，本发明的上述实施例仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而这些属于本发明的精神所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之中。

Claims (10)

1.一种阿加曲班注射液，其特征在于，其包含阿加曲班，增溶剂和酸性成分。
2.根据权利要求1所述的阿加曲班注射液，其中阿加曲班浓度为3mg/mL以上。
3.根据权利要求1或2所述的阿加曲班注射液，其中所述增溶剂为PEG300或聚山梨酯40。
4.根据权利要求3所述的阿加曲班注射液，其中所述增溶剂含量为5%-20% w/v。
5.根据权利要求1-4任一项所述的阿加曲班注射液，其中所述酸性成分为硼酸或者乳酸。
6.根据权利要求5所述的阿加曲班注射液，其中所述酸性成分含量为0.05%-0.5% w/v。
7.根据权利要求1-6任一项所述的阿加曲班注射液，其中所述增溶剂和所述酸性成分的质量比例为10-50:1，pH为5.5-6.5。
8.根据权利要求1-7任一项所述的阿加曲班注射液，其中所述阿加曲班注射液包括阿加曲班5mg/mL，硼酸0.25% w/v，聚山梨酯40 10% w/v，pH为6；或者所述阿加曲班注射液包括阿加曲班5mg/mL，乳酸0.1% w/v，聚山梨酯40 12% w/v，pH为6。
9.一种预灌封注射器，其包含根据权利要求1-8任一项所述的阿加曲班注射液。
10.根据权利要求1-9任一项所述的阿加曲班注射液或预灌封注射器在制备治疗缺血性脑梗塞的药物或药盒中的应用。
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