CN115154446A - 麝香酮或其药学上可接受的盐类在制备预防或治疗绝经后骨质疏松症药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种麝香酮或其药学上可接受的盐类在制备预防或治疗绝经后骨质疏松症药物中的应用，麝香酮通过阻断RANK介导的相关反应，抑制NF‑κB，MAPKs信号通路，改善了OVX诱导的小鼠骨质疏松和体外破骨细胞的分化，为绝经后骨质疏松症的预防和治疗提供了新的思路。

Description

麝香酮或其药学上可接受的盐类在制备预防或治疗绝经后骨 质疏松症药物中的应用

技术领域

本发明涉及一种麝香酮或其药学上可接受的盐类在制备预防或治疗绝经后 骨质疏松症药物中的应用，属于中医药新用途。

背景技术

绝经后骨质疏松症(PMOP)已成为老龄化社会的主要医疗保障负担，预防和 治疗该症主要通过增加成骨细胞和抑制破骨细胞调节骨质稳态。绝经后，雌激 素的缺乏导致促炎细胞因子分泌水平的升高，刺激巨噬细胞集落刺激因子 (M-CSF)和核因子-κB配体受体激活剂(RANKL)，促进骨髓单核细胞(BMMs)分 化为破骨细胞[4,5]。RANKL及其受体RANK结合后，募集TNF受体相关因子 (TRAFs)形成复合物(特别是RANK-TRAF6)。激活多个下游信号通路，如核因子 -κB(NF-κB)，丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路，引起细胞内Ca2+和活化T 细胞胞质活化核因子(NFATc1)的释放。在破骨细胞生成的信号网络中，NFATc1 是下游遗传转录的必需转录因子，包括基质金属蛋白酶9(MMP-9)，组织蛋白酶 K，降钙素受体(CTR)，抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)和NFATc1本身。

近年来，可供选择治疗骨质疏松的西药种类不断增加，但由于存在不良反 应多、价格高昂、服药时间长而受到限制，而副作用少、价廉易提取、具有良 好抗骨质疏松效果的中医药日趋受到重视。麝香为鹿科动物雄性麝下腹香囊中 的分泌物，位列我国四大名贵药材之一。麝香用于中药治病在我国有近两千年 的历史，《神农本草经》将其列为上品。麝香香气浓烈，疗效显著，用于醒神 开窍、活血通络、消炎壮骨等，临床用于热病神昏、心脑血管、跌打损伤等。 麝香酮具有抗炎、镇痛的作用，可抑制TNF-α等炎症因子。麝香保心丸是临床 上常用的麝香酮类药物，是治疗冠心病最具影响力和代表性的中成药，不仅能 迅速缓解及预防心绞痛发作，还能改善心肌梗死和缺血所致的心功能减退，并 降低心室的重塑，现已证明麝香酮对多种系统具有抗炎作用，但是其抗骨质疏 松症的作用尚不明确。

发明内容

本发明提供了一种麝香酮的新用途。

本发明所述的新用途包括：

一种麝香酮或其药学上可接受的盐类在制备预防或治疗绝经后骨质疏松症 药物中的应用。

一种麝香酮或其药学上可接受的盐类在制备预防或治疗于患有心脏病患者 的骨质疏松症药物中的应用。

优选地：所述的麝香酮通过抑制RANK和TRAF6的结合，从而抑制NF-κB 通路和MAPK通路，从而最终抑制骨关键转录因子NFATc1的表达，从而发挥 抑制破骨细胞生成，减少骨质流失的作用。

优选地：所述的麝香酮抑制骨量丢失，增加骨小梁数量。

优选地：所述的预防或治疗绝经后骨质疏松症药物为注射剂。

优选地：所述的预防或治疗绝经后骨质疏松症药物中麝香酮的给药剂量为 1.2-50mg/kg/d。

优选地：所述的预防或治疗绝经后骨质疏松症药物包含治疗有效量的麝香 酮或其药学上可接受的盐类、常规药用赋形剂、载体或稀释剂。

本发明也提供了一种预防或治疗绝经后骨质疏松症药物，其特征在于：包 括麝香酮或其药学上可接受的盐类和辅料，所述的辅料为规药用赋形剂、载体

本发明也提供了一种预防或治疗患有心脏病患者的骨质疏松症药物，包 括麝香酮或其药学上可接受的盐类和辅料，所述的辅料为规药用赋形剂、载体 或稀释剂。

本发明的有益效果：

骨质稳态是通过成骨细胞的连续形成和破骨细胞的再吸收来维持的。过度 活化的破骨细胞可诱发许多病理性和骨质减少性疾病，如绝经后骨质疏松症， 类风湿性关节炎，溶骨性骨转移和佩吉特病。绝经后，雌激素缺乏会导致RANKL 和促炎因子(包括IL-6和TNF-α)的增加。RANKL信号通路的过度激活招募 RANK/TRAF6结合，促进破骨细胞的繁殖。因此，抑制破骨细胞生成是治疗 PMOP的有效策略。本发明的研究表明，麝香酮通过阻断RANK介导的相关反 应，抑制NF-κB，MAPKs信号通路，改善了OVX诱导的小鼠骨质疏松和体外 破骨细胞的分化，为绝经后骨质疏松症的预防和治疗提供了新的思路。

本发明的麝香酮为小分子中药单体，价廉、易提取。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施 例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述 中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付 出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1.麝香酮体外抑制破骨细胞生成；

图2.麝香酮体外抑制破骨细胞功能；

图3.麝香酮在破骨细胞分化的早期抑制RANKL诱导的破骨细胞生成；

图4.麝香酮抑制体内切除卵巢诱导小鼠模型的骨丢失情况；

图5.麝香酮抑制RANKL诱导的下游NF-kB及MAPK通路的活化；

图6.麝香酮抑制破骨细胞生成相关标记基因的表达；

图7.免疫共沉淀法研究作用靶点及麝香酮作用机制图

图8.碱性磷酸酶(ALP)染色，茜素红染色及油红O染色结果。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清 楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是 全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造 性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1.麝香酮对C57小鼠去卵巢后骨质丢失具有抑制作用

一、实验材料：

采用生理盐水将麝香酮稀释成不同浓度的药物溶液。

6周龄雌性C57BL/6小鼠，购自上海史莱克公司，饲养于长海医院SPF级动物 房。

RAW264.7和BMMs细胞由海军医科大学提供，其它材料为市场上购买，无 特殊要求。

二、实验方法：

1.通过MTT测定的细胞活力

用不同浓度麝香酮(0,10,20,40,80,160和320μM)培养BMMs48小时后加入 MTT溶液培养2小时。最后，通过酶联免疫吸附测定板读数器在490nm处测量 吸光度。

2.体外破骨细胞形成试验

从C57BL/6小鼠的股骨中分离BMM用于培养原代细胞[1],使用α-MEM 和30ng/mLM-CSF诱导3天。后将细胞(1×104个细胞/孔)接种到96孔板中， 并用20ng/mL的M-CSF和50ng/mL的RANKL诱导。然后在板中加入各种浓度 的麝香酮(0,10,20和40μM)。7天后，进行TRAP染色，将TRAP阳性细胞中具 有3个以上细胞核的细胞计为破骨细胞。

3.F-actin测定和陷窝形成测定

根据参考文献前[2]进行F-actin测定。固定由M-CSF和RANKL诱导7天 的细胞，并用PBS洗涤三次。用异硫氰酸荧光素标记的鬼笔环肽处理1小时后 染色。

根据参考文献[3]测定陷窝形成。用胶原酶处理诱导形成的成熟破骨细胞， 将其接种到含有M-CSF和RANKL的96孔板中包被有FBS的牙本质切片上。 将麝香酮加入板中。2天后，处理切片并用0.5％甲苯胺蓝染色1分钟。

4.免疫荧光染色

根据参考文献[4]的免疫荧光法检测麝香酮(40μM)对RAW264.7细胞中p65 核转位、RANK和TRAF6的影响。固定细胞并洗涤。向靶因子的抗体中依次添 加抗小鼠IgG抗体和荧光素缀合的链霉抗生物素蛋白，进一步观察和成像。

5.蛋白质印迹

将RAW264.7细胞分成3组。所有组均通过M-CSF诱导，其中一组用 RANKL，另一组用RANKL+麝香酮(40μM)治疗。根据参考文献[5]检测RANK 诱导的NF-κB，MAPK途径中的相关因子。

为了评估麝香酮是否影响RANKL诱导的RANK和TRAF6的结合，对使用 和不使用40μM麝香酮的分组进行免疫共沉淀实验。然后，进行Western印迹 分析。

6.动物模型

从Slack(中国上海)获得6周龄，体重20±1g的雌性C57BL/6小鼠，保持其 自由获取食物和水。根据随机数表的方法将总共30只小鼠分成三组(每组N＝10)： 对照组，去卵巢(OVX)组和麝香酮组。根据参考文献[6]的涉及动物的实验指南， 在无特定病原体的动物实验室中构建切除卵巢的模型。每天腹腔内注射麝香酮 2mg/kg。6周后，处死小鼠并收集股骨。动脉血样也留作进一步调查。

7.组织学分析

制备股骨样品和4μM切片后，使用H-E染色和TRAP染色进行组织学分析。 通过ImageJ软件(National Institutes ofHealth，Bethesda，MD)计算骨小梁面积和 破骨细胞的数量。

8.微型计算机断层扫描(CT)分析

对于每个股骨，扫描来自生长板的100个截面(Skyscan1172，Antwerp， Belgium)。我们使用内置软件来分析指标，包括选定干骺端区域内的骨小梁，骨 密度(BMD)，骨量/总体积(BV/TV)，骨表面积/总体积(BS/TV)和小梁数(Tb.N)。 并重建了二维和三维版本的骨骼结构图像。

9.实时定量PCR

根据参考文献[7]使用InvitrogenTRIzol试剂提取细胞RNA。PCR引物见补 充表1。

1 Real-timePCR引物序列

10.数据分析

使用SAS9.1软件进行所有统计分析。结果重复三次，并以平均值±SEM表 示。对结果进行单向ANOVA分析后进行SNK检验的多重比较。P<0.05被认为 具有统计学意义。

参考文献：

1.Thummuri D,Naidu VGM,Chaudhari P.Carnosic acid attenuates RANKL-induced oxidative stress and osteoclastogenesis via induction of Nrf2 andsuppression of NF-kappaB and MAPK signalling.Journal of molecular medicine(Berlin,Germany).2017.

2.Koide M,Kinugawa S,Ninomiya T,et al.Diphenylhydantoin inhibitsosteoclast differentiation and function through suppression of NFATc1signaling. Journal ofbone and mineral research:the officialjournal oftheAmerican Society for Bone and Mineral Research.2009；24(8):1469-1480.

3.Chen X,Zhi X,Cao L,et al.Matrine derivate MASM uncovers a novelfunction for ribosomal protein S5 in osteoclastogenesis and postmenopausalosteoporosis.Cell Death&Disease.2017；8.

4.Lee J-W,Kobayashi Y,Nakamichi Y,et al.Alisol-B,a novel phyto-steroid, suppresses the RANKL-induced osteoclast formation and prevents boneloss in mice. Biochemical Pharmacology.2010；80(3):352-361.

5.Chen X,Li X,Zhai X,et al.Shikimic Acid Inhibits Osteoclastogenesisin Vivo and in Vitro by Blocking RANK/TRAF6 Association and Suppressing NF-kappaB and MAPK Signaling Pathways.Cellular physiology and biochemistry:international journal of experimental cellular physiology,biochemistry,andpharmacology.2018；51(6):2858-2871.

6.Leng X-H,Zhang W,Nieswandt B,et al.Effects of estrogen replacementtherapies on mouse platelet function and glycoprotein VI levels.Circulationresearch. 2005；97(5):415-417.

7.Li C,Yang Z,Li Z,et al.Maslinic acid suppresses osteoclastogenesisand prevents ovariectomy-induced bone loss by regulating RANKL-mediated NF-kappaB and MAPK signaling pathways.Journal of bone and mineral research:theofficial journal oftheAmerican Society forBone andMineral Research.2011；26(3):644-656.

四、结果

1.麝香酮抑制BMM和RAW264.7细胞系中破骨细胞的生成

通过MTT比色法测定细胞活力，结果如图1所示，图中A)麝香酮的化学结 构，B)通过MTT法测量与不同浓度麝香酮孵育48小时后的BMM的增殖率， C)来源于BMM由不同浓度麝香酮处理后的TRAP阳性细胞和破骨细胞的定量， D)来源于RAW264.7细胞由不同浓度麝香酮处理后的TRAP阳性细胞和破骨细 胞的定量，*P<0.05，*#P<0.01。

结果显示浓度40μM以下的麝香酮没有明显的细胞毒性作用(图1B)。为了 检查麝香酮对破骨细胞生成的影响，利用BMM和RAW264.7细胞进行对照实 验，两组细胞分别经过10,20和40μM麝香酮处理。如图1C和1D所示，在RANKL 组中，BMM在被RANKL诱导后5至7天内，TRAP阳性细胞的数量明显增加； RAW264.7细胞被RANKL诱导后3至5天内，TRAP阳性细胞的数量显著增加。 而麝香酮能够以剂量依赖的方式大幅降低TRAP阳性细胞的数量。因此，麝香 酮可抑制BMM和RAW264.7细胞中破骨细胞的生成。

2.麝香酮抑制破骨细胞的F-actin形成和骨吸收

F-actin的出现是破骨细胞生成的重要过程，为了探讨麝香酮对破骨细胞功 能和细胞骨架形成的影响，利用异硫氰酸荧光素标记的鬼笔环肽对F-actin进行 染色，结果如图2所示，图中A)破骨细胞的F-actin结构和F-actin的定量。 B)RAW264.7细胞接种在被羟基磷灰石涂覆的平板上。各组用相同的方法处理表 面并孵育7天，通过图像定量分析再吸收区域。*P<0.05，*#P<0.01。

观察破骨细胞的生成(图2A)。随着RANKL的诱导，BMM分化为成熟的破 骨细胞并形成F-actin细胞骨架。然而，当在细胞中加入10,20和40μM麝香酮 后，F-actin组装体的大小和数量以剂量依赖性的方式显著降低，表明麝香酮抑 制成熟破骨细胞F-actin的形成。

此外，在用RANKL/M-CSF诱导的骨吸收测定中，RAW264.7细胞在骨仿 生合成物的表面上形成明显的陷窝，表明细胞分化为成熟的破骨细胞。而麝香 酮显著缩小了吸收范围，这表明麝香酮可以逆转破骨细胞的吸收功能(图2B)。

3.麝香酮对BMSCs分化的影响有限

除破骨细胞外，从骨髓间充质干细胞分化而来的成骨细胞也能够调节骨重 建。因此，我们通过碱性磷酸酶(ALP)染色和茜素红染色评估麝香酮有无影响成 骨作用，结果如图8所示，发现10μM，20μM和40μM的麝香酮对钙结节的物 质化几乎没有影响。至于BMSC的脂肪形成，使用油红O染色，表明麝香酮对 体外脂肪颗粒的形成几乎没有影响。因此，麝香酮对BMSC的分化和成骨作用 影响有限，侧面表明麝香酮主要通过影响破骨细胞生成来预防骨质流失。

4.麝香酮仅在早期抑制破骨细胞生成

因为麝香酮抑制骨质疏松是一个多步骤的过程，我们想要研究它究竟在哪 个阶段抑制破骨细胞的生成。为此，将麝香酮分别加入到含BMMs或RAW264.7 的培养基中并观察，结果如图3所示，图中(A，C)用RANKL(50ng/mL)和 M-CSF(20ng/mL)处理BMM(1×10⁴个细胞)，并在指定时间用40μM麝香酮处理。 经RANKL处理后，将细胞培养5天后进行TRAP表达染色。(图中A)用麝香 酮在不同时间处理细胞(原始放大倍数×100)。(图中C)对TRAP多核破骨细胞计 数(>5个细胞核)。三次实验取平均值得到柱状图。(B，D)用RANKL(50ng/mL) 处理RAW264.7细胞(1×10⁴个细胞)，并在指定时间用40μM麝香酮处理。对细 胞进行TRAP表达染色。(图中B)用麝香酮在不同时间处理细胞(原始放大倍数 ×100)。(图中D)对TRAP多核破骨细胞计数(>3个细胞核)。三次实验取平均值 得到柱状图。(E)为BMMs细胞经不同时间点加入麝香酮后下游mRNA的表达 情况。

结果表明，在第1天即加入麝香酮能完全抑制破骨细胞分化，但对于BMM 细胞在第5天及其之后加入麝香酮对于预防破骨细胞形成过程中没有太大效果； 在RAW264.7细胞中3天及其之后加入麝香酮后，麝香酮的作用不再明显。这 一结果证实麝香酮对RANKL诱导的破骨细胞前体分化的早期有影响，但对成 熟破骨细胞的形成没有影响。

5.麝香酮通过抑制破骨细胞生成来预防卵巢切除小鼠的骨质流失

在绝经后骨质疏松症中，随着雌激素水平的降低，破骨细胞的发生和活性 增强，导致骨质稳态和炎症反应失衡。因此，我们检查了麝香酮对去卵巢(OVX) 小鼠的影响，结果如图4所示，图中(A，C)术后6周，各组股骨进行H-E染色 并计算骨小梁区域的差异。(B，D)通过TRAP染色观测对照组，去除卵巢组 和麝香酮处理的去除卵巢组小鼠的组织学股骨切片及单位骨表面积上破骨细胞 表面积计数情况。(E)通过微计算机断层扫描技术观测对照组，去除卵巢组和 麝香酮处理的去除卵巢组小鼠的股骨。(F)分析骨小梁数(TB.N)，骨表面积/总值 (BS/TV)，骨值/总值(BV/TV)和骨密度(BMD)。(G)在血清中检查TNF-α，IL-6，TRACP-5B和CTX-1。*P<0.05，*#P<0.01。

术后6周处死小鼠，苏木精-伊红(H-E)染色和微型计算机断层扫描技术 (Micro-CT)显示OVX组骨小梁明显丢失，而麝香酮组有更多的骨小梁区(4A和 4B)。Micro-CT分析的详细结果如图4E所示。此外，OVX组中TRAP染色阳性 破骨细胞的数量显着增加，麝香酮组破骨细胞的数量显著减少(图4B)。

对于促炎细胞因子，我们检测了肿瘤坏死因子(TNF)-α和白细胞介素(IL)-6 的血清水平。破骨细胞生成血清标志物中，我们检测了Ⅰ型胶原蛋白C-端肽 (CTX-1)和抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAcp5B)。与对照组相比，OVX组血清因子水 平显着升高。而经过麝香酮治疗后，血清因子水平显着下降。因此我们认为， 麝香酮可以抑制OVX小鼠中促炎细胞因子的分泌和破骨细胞的活性(图4E)。

6.麝香酮通过抑制RANKL诱导的NF-κB途径阻碍破骨的细胞生成

由RANKL诱导，p65易位到细胞核中，结果如图5所示，(A)麝香酮抑制 RANKL诱导的P65核转位。(B)不同组别荧光强度与全细胞荧光强度的比率。 (C，D)与NF-kB途径相关的P65，P50和IkB蛋白的磷酸化及计量情况。**P <0.01。

免疫荧光染色显示RANKL增加RAW264.7细胞中的p65位点，但是麝香 酮明显阻断了p65的核转位(图5A和5B)。蛋白质印迹结果表明IκB磷酸化增加 并在30分钟达到峰值，p50和p65磷酸化也在60分钟时增强。这表明诱导M-CSF 和RANKL后，NF-κB途径被激活。但是，麝香酮却抑制了RAW264.7细胞中 的磷酸化水平(图5C和D)。因此，麝香酮可以抑制RANKL诱导的NF-κB途径 激活。

7.麝香酮抑制RANKL诱导的MAPK途径

MAPK途径是破骨细胞生成的另外一个重要途径。对于MAPK途径，利用 蛋白质印迹检查该途径的主要亚家族，例如ERK，p38和JNK的磷酸化水平， 用M-CSF和RANKL孵育后，其磷酸化水平显着增加，在30分钟时均达到峰 值。但是麝香酮能够抑制其在RAW264.7细胞中的磷酸化(图5C)。定量结果显 示这些因子的磷酸化水平被麝香酮显着抑制(图5D)。总之，麝香酮可靶向抑制 MAPK信号传导途径，从而阻碍破骨细胞生成。

8.麝香酮抑制RANK-TRAF6的结合并阻断其下游基因表达

由于RANKL诱导的RANK能够募集TRAF6，我们通过RT-PCR和蛋白质 印迹检测TRAF6，结果如图6和7所示，图6中在RAW264.7细胞中麝香酮抑 制蛋白MMP-9，组织蛋白酶K，C-Src，TRAF6，TRAP和NFATc1的表达。图 7中(A，B)通过RT-PCR测量不同时间加入载体或麝香酮(40μM)后BMMs细胞 的RANK和TRAF的mRNA表达水平。(C)免疫荧光染色显示，麝香酮显著下 调TRAF6蛋白的表达。(D)三组中标准化RANK和TRAF6水平的阳性细胞百 分比的定量。(E)TRAF6与RANKL采用免疫共沉淀结果示意图。(F)麝香 酮改善RANKL诱导的破骨细胞生成的机制示意图。

发现麝香酮能够抑制经过RANKL诱导的TRAF6的表达(图7)。NFATc1是 破骨细胞生成中心调节因子的下游表达基因。在我们的研究中，RANKL诱导的 RAW264.7细胞中RT-PCR和蛋白质印迹结果显示NFATc1的过度表达，而麝香 酮可以抑制其表达。并且，加入麝香酮后，破骨细胞生成的相关基因，如MMP-9， 组织蛋白酶K，TRAP和CTR的表达均明显下降。(图6A和6B)。

我们发现麝香酮通过降低RANKL诱导的RANK/TRAF6的结合来抑制 NFATc1的表达，从而阻断NF-κB，MAPK途径，并下调相关基因表达。

骨质稳态是通过成骨细胞的连续形成和破骨细胞的再吸收来维持的。过度 活化的破骨细胞可诱发许多病理性和骨质减少性疾病，如绝经后骨质疏松症， 类风湿性关节炎，溶骨性骨转移和佩吉特病。绝经后，雌激素缺乏会导致RANKL 和促炎因子(包括IL-6和TNF-α)的增加。RANKL信号通路的过度激活招募 RANK/TRAF6结合，促进破骨细胞的繁殖。因此，抑制破骨细胞生成是治疗 PMOP的有效策略。

为了排除麝香酮的细胞毒性，我们首先进行了MTT分析。体外研究证明了 麝香酮可抑制成熟破骨细胞的形成。麝香酮在破骨细胞分化的早期对其有抑制 作用，因为M-CSF诱导破骨细胞前体细胞的增殖，RANKL诱导其随后分化为 成熟的破骨细胞，所以麝香酮可能在前期阻断其分化。

此外，RANKL诱导其受体RANK，募集TRAF6以形成RANK/TRAF6结 合，激活下游信号传导途径。NF-κB通路对破骨细胞的发生至关重要，这已经 通过大量遗传和药理学研究证实。在我们的研究中，麝香酮通过抑制IkB，p65 和p50的磷酸化以及p65的核转位，抑制RANKL诱导的NF-κb通路的表达。 MAPKs途径也是众所周知的RANK诱导激活的通路。ERK，JNK，p38在本研 究中也被证实出现磷酸化，而它们的磷酸化均被麝香酮抑制。

针对进一步的级联反应，NFATc1是破骨细胞生成的中心调节因子，促进相 关的下游基因。在我们的研究中，麝香酮逆转了RAW264.7细胞中NFATc1的过 度表达。相关标志物(包括MMP-9，组织蛋白酶K，TRAP和CTR)的表达水平 均明显下调。

我们的研究表明，麝香酮通过阻断RANK介导的相关反应，抑制NF-κB， MAPKs信号通路，改善了OVX诱导的小鼠骨质疏松和体外破骨细胞的分化。

因此麝香酮或其药学上可接受的盐类在制备预防或治疗绝经后骨质疏松症 药物中的应用。

麝香酮或其药学上可接受的盐类在制备预防或治疗于患有心脏病患者的骨 质疏松症药物中的应用。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发 明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发 明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种麝香酮或其药学上可接受的盐类在制备预防或治疗绝经后骨质疏松症药物中的应用。

2.一种麝香酮或其药学上可接受的盐类在制备预防或治疗于患有心脏病患者的骨质疏松症药物中的应用。

3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述的麝香酮通过抑制RANK和TRAF6的结合，从而抑制NF-κB通路和MAPK通路，从而最终抑制骨关键转录因子NFATc1的表达，从而发挥抑制破骨细胞生成，减少骨质流失的作用。

4.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述的麝香酮抑制骨量丢失，增加骨小梁数量。

5.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述的预防或治疗绝经后骨质疏松症药物为注射剂。

6.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述的预防或治疗绝经后骨质疏松症药物中麝香酮的给药剂量为1.2-50mg/kg/d。

7.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述的预防或治疗绝经后骨质疏松症药物包含治疗有效量的麝香酮或其药学上可接受的盐类和辅料，所述的辅料为常规药用赋形剂、载体或稀释剂。

8.一种预防或治疗绝经后骨质疏松症药物，其特征在于：包括麝香酮或其药学上可接受的盐类和辅料，所述的辅料为常规药用赋形剂、载体或稀释剂。

9.一种预防或治疗患有心脏病患者的骨质疏松症药物，其特征在于：包括麝香酮或其药学上可接受的盐类和辅料，所述的辅料为常规药用赋形剂、载体或稀释剂。

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