CN108078997A - 18β-甘草次酸在制备预防或治疗绝经后骨质疏松症药物中的应用 - Google Patents
18β-甘草次酸在制备预防或治疗绝经后骨质疏松症药物中的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108078997A CN108078997A CN201810011497.5A CN201810011497A CN108078997A CN 108078997 A CN108078997 A CN 108078997A CN 201810011497 A CN201810011497 A CN 201810011497A CN 108078997 A CN108078997 A CN 108078997A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- enoxolone
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- treatment
- prevention
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明涉及医药技术领域，具体是18β‑甘草次酸在制备预防或治疗绝经后骨质疏松症药物中的应用，所述的18β‑甘草次酸的结构如式I所示。本发明为18β‑甘草次酸提供了一种新用途，也为绝经后骨质疏松症的预防和治疗提供了新的思路。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地说，是一种18β-甘草次酸在制备预防或 治疗绝经后骨质疏松症药物中的应用。
背景技术
18β-甘草次酸是中草药甘草中收集到的甘草酸水解得到的β-环糊精型的 五环三萜衍生物，具有抗氧化、抗炎等多种药理作用。近年来，18β-甘草次酸 (18β-Glycyrrhetinic Acid)因其在研究与临床中表现出显著的抗炎活性，受到 研究者的极大关注。研究证实，18β-甘草次酸主要通过抑制NF-κB，MAPK激 活来发挥作用。Bo Li等(Li,B.,Y.A.Yang,L.Z.Chen,S.C.Chen,et al.,18 alpha-Glycyrrhetinic acidmonoglucuronide as an anti-inflammatory agent through suppression of the NF-kappa B and MAPK signaling pathway.Medchemcomm, 2017.8(7):p.1498-1504.)报道在LPS诱导的RAW264.7细胞中，18β-甘草次 酸能够明显抑制NF-κB和MAPK通路的激活，抑制炎症。
骨质疏松症(Osteoporosis,OP)是以骨量降低、骨组织显微结构发生改变， 以骨脆性增加、骨强度下降、易骨折为特征的一种慢性炎症性疾病。骨吸收与 骨形成的失衡是骨质疏松的病理生理学基础，由促骨形成的成骨细胞和促骨吸 收的破骨细胞调控(DelPuente,Esposito,Physiopathology of Osteoporosis:From Risk Factors Analysis toTreatment,Journal/J Biol Regul Homeost Agents,2015,29: 527-531)。研究表明，在慢性炎症过程中转录因子NF-κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)大量激活，骨质疏松的发生与细胞核因子κB的持续激活关系密 切(Abu-Amer,NF-kappaB signaling and boneresorption,Journal/Osteoporos Int, 2013,24:2377-2386)。NF-κB激活能够显著促进破骨细胞的分化、功能与存活。 炎症因子激活破骨细胞中的NF-κB转录因子，激活下游信号通路，引起相关 基因转录翻译，最终导致破骨细胞分化、成熟与活化，引起骨吸收，造成骨质疏松。研究证实，抑制NF-κB表达和转录活性后能够显著改善骨质疏松情况 (Yuan,Xu,Leonurine hydrochloride inhibits osteoclastogenesis and prevents osteoporosisassociated with estrogen deficiency by inhibiting the NF-kappaB and PI3K/Aktsignaling pathways,Journal/Bone,2015,75:128-137,Zhang,Liu, HistoneAcetyltransferase GCN5 Regulates Osteogenic Differentiation of MesenchymalStem Cells by Inhibiting NF-kappaB,Journal/J Bone Miner Res, 2016,31:391-402,Yang,Blair,The Proteasome Inhibitor Carfilzomib Suppresses ParathyroidHormone-induced Osteoclastogenesis through a RANKL-mediated SignalingPathway,Journal/J Biol Chem,2015,290:16918-16928,Guan,Zhao, Epoxyeicosanoidssuppress osteoclastogenesis and prevent ovariectomy-induced bone loss,Journal/FASEB J,2015,29:1092-1101)。
已有的文献和诊疗指南报道，用于治疗绝经后骨质疏松症的药物主要有： 骨吸收抑制剂(包括双膦酸盐、雌激素疗法和选择性雌激素受体调节剂)和骨 形成促进剂(甲状旁腺激素)。目前治疗绝经后骨质疏松症的治疗药物之间没 有存在相互通用的文献报道和临床实践。
目前尚未有任何文献报道18β-甘草次酸具有治疗绝经后骨质疏松症的作 用。
发明内容
本发明的目的在于提供18β-甘草次酸的新用途，特别是在制备预防或治疗 绝经后骨质疏松症药物中的应用。
本发明在前期的实验中，通过HE切片和Micro CT结果证明18β-甘草次 酸可明显减轻小鼠去卵巢后的骨质丢失，对肝肾功能无明显影响。
本发明的第一方面，提供18β-甘草次酸、其药学上可接受的盐类在制备预 防或治疗绝经后骨质疏松症药物中的应用，所述的18β-甘草次酸的结构如式I 所示：
所述的药学上可接受的盐类，选自盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氢溴酸盐、 草酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐等。
优选的，所述的18β-甘草次酸抑制破骨细胞生成和分化，抑制NF-κB的 DNA结合活性，抑制胞内ERK，P38和JNK磷酸化。
优选的，所述的18β-甘草次酸通过抑制RANK和TRAF6的结合，从而抑 制NF-κB通路和MAPK通路，从而最终抑制骨关键转录因子NFATc1的表达， 从而发挥抑制破骨细胞生成，减少骨质流失的作用。
优选的，所述的18β-甘草次酸抑制骨量丢失，增加骨小梁数量。
体内动物实验表明18β-甘草次酸对小鼠绝经后骨质疏松症具有显著的保 护作用，实验结果显示18β-甘草次酸能够显著抑制去卵巢小鼠骨量丢失，增加 骨小梁数量，可用于制备抗骨质疏松药物。
优选的，所述的预防或治疗绝经后骨质疏松症药物为注射剂，给药方式包 括：静脉、局部给药等。
优选的，所述的预防或治疗绝经后骨质疏松症药物中18β-甘草次酸的给药 剂量为50mg/Kg/d。
优选的，所述的预防或治疗绝经后骨质疏松症药物包含治疗有效量的18β- 甘草次酸或其药学上可接受的盐类，和常规药用赋形剂、载体或稀释剂。
本发明的第二方面，提供一种预防或治疗绝经后骨质疏松症的药物，包括 有效量的18β-甘草次酸或其药学上可接受的盐类，和常规药用赋形剂、载体或 稀释剂。
本发明为18β-甘草次酸提供了一种新用途，也为绝经后骨质疏松症的预防 和治疗提供了新的思路。
附图说明
图1A为18β-甘草次酸的化学结构。图1B为MTT实验的结果。图1C和 1D为BMMCs细胞和RAW264.7细胞培养7天后的TRAP染色结果。*P<0.05, **P<0.01。
图2为破骨细胞生成指标进行检测的结果，具体测量指标为TRAP, Cathepsin K,TRAF6,MMP-9和CTR。与诱导组比较，高剂量药物处理组各组 蛋白指标均明显降低，数据具有统计学差异(P＜0.05)。
图3A为P65的免疫荧光结果和p65入核百分比。图3B为各组细胞内p65， p50和IκBa磷酸化水平。图3C显示，与对照组相比，18β-甘草次酸能够显著 抑制NF-κB的DNA结合活性。
图4为MAPK通路关键因子ERK，JNK，P38的磷酸化水平。与对照组 相比较，诱导组细胞内ERK，P38和JNK和均明显升高，组间差异显著(P＜ 0.05)，27.81μM的18β-甘草次酸处理，能够明显抑制胞内ERK，P38和JNK 磷酸化，与诱导组比较，数据均有统计学差异(P＜0.05)。
图5A为RANK和TRAF6的CO-IP实验结果。图5B在不同浓度18β-甘 草次酸干预下的NFATc1的表达量，结果表明18β-甘草次酸能够抑制NFATc1 的表达，且具有计量依赖性。图5C结果表明在过表达的NFATc1能够逆转18β- 甘草次酸抑制NFATc1表达的作用。
图6A为6周后小鼠股骨远端干骺端切片HE染色。图6B为6周后小鼠股 骨远端Micro-CT二维和三维结构。图6C为对股骨远端使用计算机软件分析， 统计骨小梁数量(Tb.N)、骨表面积和组织体积之比(BS/TV)、相对骨体积或 骨体积分数(BV/TV)和骨密度(BMD)。图6D显示18β-甘草次酸能够抑制 体内破骨细胞生成。图6E为血清学检测结果。图6F为骨生成率检测结果。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明提供的具体实施方式作详细说明。
实施例1. 18β-甘草次酸对C57小鼠去卵巢后骨质丢失具有抑制作用
一、实验材料：
采用生理盐水将18β-甘草次酸稀释成不同浓度的药物溶液。
二、实验方法：
(一)动物实验
1、8周龄雌性C57小鼠，购自上海史莱克公司，饲养于长海医院SPF级 动物房。分组情况：将30只C57小鼠随机分为3组，每组为10只，分别为假 手术组、去卵巢组、药物干预组。
去卵巢组：采用外科手术摘除小鼠双侧卵巢。
假手术组：除不切除小鼠卵巢外其余操作与去卵巢组相同。
药物干预组：切除小鼠双侧卵巢后每日一次腹腔注射给予小鼠50mg/Kg 的18β-甘草次酸。
2、饲养6周后处死小鼠，取小鼠的双侧股骨及血清。
(1)小鼠股骨使用多聚甲醛溶液进行固定、EDTA脱钙后，石蜡包埋切 片(4μm)，进行苏木精-伊红(HE staining)染色，显微镜下观察小鼠股骨远 端干骺端并拍照。
(2)将固定的小鼠股骨行Micro-CT检查，采用SKYSCAN 1176微型CT 机对小鼠股骨远端行Micro-CT扫描，构建小鼠股骨远端干骺端二维及三维图 像，并使用CT机自带软件对股骨骨小梁数量，骨表面积和组织体积之比进行 分析，相对骨体积，骨矿物质密度，骨小梁连接数进行分析，获得定量结果。
(3)取得的血清在4度条件下冷藏1小时后3000转15min进行离心，取 得上清液。对血清中IL-6，TNF-α，CTX-1和TRAP进行检测。
(二)细胞实验
1.首先进行18β-甘草次酸的细胞毒性试验，采用MTT试验方法。MTT 浓度为5mg/ml，将BMMCs细胞以10×104/ml的密度接种于96孔板，每个孔 100μl。经过在37度，5％二氧化碳的条件下24小时的培养之后，加入18β-甘 草次酸，浓度梯度分别为3.48,6.95,13.91,27.81，55.62，111.21和222.48μM。 经过48小时的培养后，加入MTT溶液等待2小时。在490nm吸光度下使用 ELISA板读数器计数细胞数目。
2.从C57小鼠骨髓中获得骨髓干细胞，进行培养。培养液使用DMEM低 糖培养基，双抗，胎牛血清混合培养液。使用EDTA酶进行消化传代。实验分 为两组。在进行成骨细胞诱导的同时，一组不做干预，另一组给予27.81μM 的18β-甘草次酸，分别在7，14，21天观察矿化结节形成情况，并拍照。
3.实验分为5组。第一组为RAW264.7细胞对照组；第二组为RAW264.7 细胞且使用M-CSF和RANKL诱导组；第三组为6.95μM 18β-甘草次酸处理且 使用M-CSF和RANKL诱导组；第四组为13.91μM 18β-甘草次酸处理且使用 M-CSF和RANKL诱导组；第五组为27.81μM 18β-甘草次酸处理且使用M-CSF 和RANKL诱导组。处理时间为细胞诱导后第三天，细胞再经4天诱导。细胞 完成总计7天的诱导后，进行TRAP染色，观察破骨细胞诱导的数量并计数进行统计学分析。相同方法，培养BMMCs细胞进行干预。
4.对3中得到的细胞进行western blot检测，对TRAP,Cathepsin K,TRAF6, MMP9和CTR等破骨细胞生成指标进行分析，同时以β蛋白为标准，对上述 指标进行半定量，得出统计学分析结果。
5.对3中得到的细胞使用免疫荧光对p65入核数目进行观察，并计算的核 位置的荧光强度与整个细胞荧光强度的比值。视野选择随机视野，每个视野中 选取10个细胞，最终得出平均值进行分析。
6.实验分为三组，分别为RAW264.7(对照组)，RAW264.7+ RANKL+M-CSF(诱导组)和RAW264.7+18β-甘草次酸+RANKL+M-CSF(18β- 甘草次酸处理且诱导组)，18β-甘草次酸使用27.81μM，处理时间为细胞诱导 后第三天，细胞再经4天诱导。细胞完成总计7天的诱导后，收集细胞，提取 细胞总蛋白，免疫印迹法分别检测NF-κB通路和MAPK通路，同时，提取细 胞Total RNA，RT-PCR检测破骨关键转录因子NFATc1mRNA含量。
三、实验结果
图1A为18β-甘草次酸的化学结构。图1B为MTT实验的结果。结果显 示，当18β-甘草次酸的浓度为27.81μM时，对细胞基本无毒性，所以后续实 验最高选择27.81μM为最高干预剂量。图1C和1D为BMMCs细胞和 RAW264.7细胞培养7天后的TRAP染色结果。结果中显示，当使用M-CSF 和Rankl诱导后破骨细胞数量明显增加(P<0.01)，而当使用18β-甘草次酸进 行干预后破骨细胞数量明显减少，并且有计量依赖性，18β-甘草次酸的浓度为 27.81μM时破骨细胞数量最少(P<0.05)。结果说明，18β-甘草次酸能抑制破 骨细胞生成*P<0.05,**P<0.01.
图2为破骨细胞生成指标进行检测的结果，具体测量指标为TRAP, Cathepsin K,TRAF6,MMP-9和CTR。RAW264.7细胞经7天M-CSF(50ng/ml) 和Rankl(50ng/ml)诱导，细胞中TRAP，Cathepsin K,TRAF6,MMP-9和CTR 各组蛋白表达均明显增强，与对照组比较，差异显著(P＜0.01).细胞诱导的 过程中加入18β-甘草次酸(6.95，13.91和27.81μM)，可以明显抑制各组蛋白 上升趋势，且药物使用终浓度与蛋白表达的抑制程度呈梯度依赖，与诱导组比较，高剂量药物处理组各组蛋白指标均明显降低，数据具有统计学差异(P＜ 0.05)，这说明18β-甘草次酸可以明显抑制M-CSF和Rankl诱导的RAW264.7 细胞破骨分化。
图3A为P65的免疫荧光结果和p65入核百分比。图中显示，当使用M-CSF 和Rankl进行诱导后p65的入核比例明显增多(P<0.01)，而同时使用18β-甘 草次酸进行干预时，结果显示p65的激活显著减少(P<0.01)。说明18β-甘草 次酸能够抑制p65的激活。图3B显示，与对照组相比较，诱导组细胞内p65， p50和IκBa的磷酸化均明显升高，组间差异显著(P＜0.05)，27.81μM的18β- 甘草次酸处理，能够明显抑制胞内p65，p50和IκBa的磷酸化，与诱导组比较， 数据均有统计学差异(P＜0.05)。图3C显示，与对照组相比，18β-甘草次酸 能够显著抑制NF-κB的DNA结合活性。
图4A和4B显示MAPK通路。与对照组相比较，诱导组细胞内ERK，P38 和JNK均明显升高，组间差异显著(P＜0.05)，27.81μM的18β-甘草次酸处 理，能够明显抑制胞内ERK，P38和JNK磷酸化，与诱导组比较，数据均有 统计学差异(P＜0.05)。
图5A为RANK和TRAF6的CO-IP实验结果，结果表明18β-甘草次酸能 够抑制RANK和TRAF6的结合，说明18β-甘草次酸通过抑制RANK和TRAF6 的结合而发挥抑制破骨细胞分化的作用。图5B在不同浓度18β-甘草次酸干预 下的NFATc1的表达量，结果表明18β-甘草次酸能够抑制NFATc1的表达，且 具有计量依赖性。图5C结果表明在过表达的NFATc1能够逆转18β-甘草次酸 抑制NFATc1表达的作用。结果表明，18β-甘草次酸通过抑制RANK和TRAF6 的结合，从而抑制NF-κB通路和MAPK通路，从而最终抑制骨关键转录因子 NFATc1的表达，从而发挥抑制破骨细胞生成，减少骨质流失的作用。
图6A为6周后小鼠股骨远端干骺端切片HE染色。图片显示去卵巢组小 鼠骨小梁数目较正常组明显减少，骨小梁间距增大，表现为骨质疏松；给予18β- 甘草次酸后小鼠股骨远端干骺端骨小梁数目明显多于卵巢切除组。骨小梁面积 统计结果也显示去卵巢后骨质流失，给予18β-甘草次酸后骨质流失缓解。图 6B为6周后小鼠股骨远端Micro-CT二维和三维结构。图片显示去卵巢组小鼠 骨小梁数目较正常组明显减少，给予18β-甘草次酸后小鼠股骨远端干骺端骨小 梁数目明显多于卵巢切除组。图6C为对股骨远端使用计算机软件分析，统计 骨小梁数量(Tb.N)、骨表面积和组织体积之比(BS/TV)、相对骨体积或骨体 积分数(BV/TV)和骨密度(BMD)后发现18β-甘草次酸组小鼠显著优于去 卵巢组小鼠，但不及假手术组，且差异具有统计学意义(p<0.05)。图6D显示 18β-甘草次酸能够抑制体内破骨细胞生成。图6E为血清学检测结果。图片中 显示，IL-6，TNF-α，CTX-1和TRAP等破骨指标在去卵巢组中明显多于假手 术组，给予18β-甘草次酸干预后，其水平降低，说明18β-甘草次酸干预的小鼠 体内破骨活性低于去卵巢组，表示18β-甘草次酸干预后其骨质流失减少。
四、结果讨论
女性绝经后骨质疏松症属于原发性骨质疏松症，与雌激素水平降低后破骨 细胞分化增多、成骨减少有关。去卵巢组小鼠模型人类绝经，在去卵巢6周后 表现出显著的骨质疏松表现，主要表现为骨小梁数量明显减少、骨皮质变薄等。 目前研究表明，骨质疏松症的发生与骨骼的慢性炎症有关。慢性炎症使得破骨 细胞过度激活，造成骨质显著丢失。
其中核转录因子NF-κB与破骨细胞的过度激活有密切关联。作为一种 NF-κB激活的抑制剂，18β-甘草次酸显著减少了去卵巢后小鼠骨量的丢失，表 现为骨小梁数目、骨表面积和组织体积之比、相对骨体积或骨体积分数和骨小 梁连接数的增加。
以上已对本发明创造的较佳实施例进行了具体说明，但本发明创造并不限 于所述实施例，熟悉本领域的技术人员在不违背本发明创造精神的前提下还可 做出种种的等同的变型或替换，这些等同的变型或替换均包含在本申请权利要 求所限定的范围内。
Claims (9)
1.18β-甘草次酸、其药学上可接受的盐类在制备预防或治疗绝经后骨质疏松症药物中的应用，所述的18β-甘草次酸的结构如式I所示：
2.根据权利要求1所述的18β-甘草次酸、其药学上可接受的盐类在制备预防或治疗绝经后骨质疏松症药物中的应用，其特征在于，所述的药学上可接受的盐类，选自盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氢溴酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐。
3.根据权利要求1所述的18β-甘草次酸、其药学上可接受的盐类在制备预防或治疗绝经后骨质疏松症药物中的应用，其特征在于，所述的18β-甘草次酸抑制破骨细胞生成和分化，抑制NF-κB的DNA结合活性，抑制胞内ERK，P38和JNK磷酸化。
4.根据权利要求1所述的18β-甘草次酸、其药学上可接受的盐类在制备预防或治疗绝经后骨质疏松症药物中的应用，其特征在于，所述的18β-甘草次酸通过抑制RANK和TRAF6的结合，从而抑制NF-κB通路和MAPK通路，从而最终抑制骨关键转录因子NFATc1的表达，从而发挥抑制破骨细胞生成，减少骨质流失的作用。
5.根据权利要求1所述的18β-甘草次酸、其药学上可接受的盐类在制备预防或治疗绝经后骨质疏松症药物中的应用，其特征在于，所述的18β-甘草次酸抑制骨量丢失，增加骨小梁数量。
6.根据权利要求1所述的18β-甘草次酸、其药学上可接受的盐类在制备预防或治疗绝经后骨质疏松症药物中的应用，其特征在于，所述的预防或治疗绝经后骨质疏松症药物为注射剂。
7.根据权利要求1所述的18β-甘草次酸、其药学上可接受的盐类在制备预防或治疗绝经后骨质疏松症药物中的应用，其特征在于，所述的预防或治疗绝经后骨质疏松症药物中18β-甘草次酸的给药剂量为50mg/Kg/d。
8.根据权利要求1所述的18β-甘草次酸、其药学上可接受的盐类在制备预防或治疗绝经后骨质疏松症药物中的应用，其特征在于，所述的预防或治疗绝经后骨质疏松症药物包含治疗有效量的上述18β-甘草次酸或其药学上可接受的盐类，和常规药用赋形剂、载体或稀释剂。
9.一种预防或治疗绝经后骨质疏松症的药物，其特征在于，包括有效量的18β-甘草次酸或其药学上可接受的盐类，和常规药用赋形剂、载体或稀释剂。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810011497.5A CN108078997A (zh) | 2018-01-05 | 2018-01-05 | 18β-甘草次酸在制备预防或治疗绝经后骨质疏松症药物中的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810011497.5A CN108078997A (zh) | 2018-01-05 | 2018-01-05 | 18β-甘草次酸在制备预防或治疗绝经后骨质疏松症药物中的应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN108078997A true CN108078997A (zh) | 2018-05-29 |
Family
ID=62181621
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201810011497.5A Pending CN108078997A (zh) | 2018-01-05 | 2018-01-05 | 18β-甘草次酸在制备预防或治疗绝经后骨质疏松症药物中的应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN108078997A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106619628A (zh) * | 2017-01-20 | 2017-05-10 | 上海长海医院 | 苦参碱衍生物在制备预防或治疗绝经后骨质疏松症药物中的应用 |
-
2018
- 2018-01-05 CN CN201810011497.5A patent/CN108078997A/zh active Pending
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| 刘忠厚: "《骨矿与临床》", 31 March 2006, 北京：中国科学技术出版社 * |
| 刘献祥等: "《骨质疏松性骨折》", 31 October 2008, 福州：福建科学技术出版社 * |
| 吉璐宏等: "五环三萜类化合物促进骨形成研究", 《中国骨质疏松杂志》 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106619628A (zh) * | 2017-01-20 | 2017-05-10 | 上海长海医院 | 苦参碱衍生物在制备预防或治疗绝经后骨质疏松症药物中的应用 |
| CN106619628B (zh) * | 2017-01-20 | 2019-11-15 | 上海长海医院 | 苦参碱衍生物在制备预防或治疗绝经后骨质疏松症药物中的应用 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Han et al. | Qiliqiangxin attenuates cardiac remodeling via inhibition of TGF-β1/Smad3 and NF-κB signaling pathways in a rat model of myocardial infarction | |
| US20070110832A1 (en) | Scutellaria barbata extract for the treatment of cancer | |
| Gu et al. | Huangqi Shengmai yin protects against radiation‐induced cardiac fibrosis injury by regulating the TGF‐β1/Smads and MMPs | |
| CN108078997A (zh) | 18β-甘草次酸在制备预防或治疗绝经后骨质疏松症药物中的应用 | |
| Ma et al. | Dihydrotanshinone I attenuates estrogen-deficiency bone loss through RANKL-stimulated NF-κB, ERK and NFATc1 signaling pathways | |
| CN110478345A (zh) | 新补骨脂异黄酮在制备预防或治疗绝经后骨质疏松症药物中的应用 | |
| CN108096231A (zh) | 莽草酸在制备预防或治疗绝经后骨质疏松症药物中的应用 | |
| CN106619628B (zh) | 苦参碱衍生物在制备预防或治疗绝经后骨质疏松症药物中的应用 | |
| WO2023185448A1 (zh) | 没食子酸甲酯在制备骨关节炎治疗药物中的应用 | |
| Xu et al. | Jiangu formula: A novel osteoclast-osteoblast coupling agent for effective osteoporosis treatment | |
| Tao et al. | In vivo and in vitro effects of QHF combined with chemotherapy on hepatocellular carcinoma | |
| Liu et al. | Synergetic HepG2 cells suppression efficacy of Tripterygium wilfordii and Scutellaria barbata through EGFR/PI3K/Akt pathway | |
| Yang et al. | Effect of Neiyi Prescription of QIU on autophagy and angiogenic ability of endometriosis via the PPARγ/NF-κB signaling pathway | |
| CN110478348A (zh) | 左旋延胡索乙素在制备预防或治疗绝经后骨质疏松症药物中的应用 | |
| Yin et al. | Effect of traditional Chinese medicine Shu-Mai-Tang on attenuating TNFα-induced myocardial fibrosis in myocardial ischemia rats | |
| CN104644622A (zh) | 绿原酸在制备通过P53、PI3K-Akt和MAPK通路预防和治疗肺母细胞瘤药物中的用途 | |
| CN101401804A (zh) | 丹参酚酸b在制备防治骨质疏松症药物制剂中的应用 | |
| CN108096304A (zh) | 八宝丹在制备预防和/或治疗胃癌药物中的用途 | |
| CN110711201A (zh) | 安石榴苷在制备防治绝经后骨质疏松药物中的应用 | |
| CN110478336A (zh) | 愈创木酚在制备预防或治疗绝经后骨质疏松症药物中的应用 | |
| Yi et al. | An evaluation of the anti-angiogenic effect of the Korean medicinal formula “Sa-mi-yeon-geon-tang” in vitro and in ovo | |
| CN108014122B (zh) | 五味子多糖在制备用于治疗骨质疏松症的药物中的用途 | |
| CN110507653A (zh) | 多潘立酮及其与紫杉醇联用在制备治疗癌症的药物中的应用 | |
| CN111686111A (zh) | Malt1蛋白酶抑制剂在制备非小细胞肺癌治疗药物中的应用 | |
| CN106668042A (zh) | 重楼皂苷vii在制备抗肺癌药物中的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20180529 |