CN110478345A - 新补骨脂异黄酮在制备预防或治疗绝经后骨质疏松症药物中的应用 - Google Patents
新补骨脂异黄酮在制备预防或治疗绝经后骨质疏松症药物中的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110478345A CN110478345A CN201910758476.4A CN201910758476A CN110478345A CN 110478345 A CN110478345 A CN 110478345A CN 201910758476 A CN201910758476 A CN 201910758476A CN 110478345 A CN110478345 A CN 110478345A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- neobavaisoflavone
- bone
- drug
- application
- postmenopausal osteoporosis
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- OBGPEBYHGIUFBN-UHFFFAOYSA-N neobavaisoflavone Chemical compound C1=C(O)C(CC=C(C)C)=CC(C=2C(C3=CC=C(O)C=C3OC=2)=O)=C1 OBGPEBYHGIUFBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 88
- NRUOYYDQBWDRKE-UHFFFAOYSA-N Kanzonol D Natural products C1=C(O)C(CC=C(C)C)=CC(C=2OC3=CC(O)=CC=C3C(=O)C=2)=C1 NRUOYYDQBWDRKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 87
- GRTQKTZKFPAJMA-UHFFFAOYSA-N Neobavaisoflavone Natural products CC(C)=CCc1cc(c(O)cc1O)-c1coc2cc(O)ccc2c1=O GRTQKTZKFPAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 87
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 32
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims abstract description 26
- 208000001685 postmenopausal osteoporosis Diseases 0.000 title claims abstract description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 19
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 41
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 claims description 34
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 claims description 17
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 claims description 12
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 claims description 12
- 102100033810 RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 claims description 12
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 12
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 claims description 12
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 claims description 10
- 102000003714 TNF receptor-associated factor 6 Human genes 0.000 claims description 9
- 108090000009 TNF receptor-associated factor 6 Proteins 0.000 claims description 9
- 102000008379 I-kappa B Proteins Human genes 0.000 claims description 6
- 108010021699 I-kappa B Proteins Proteins 0.000 claims description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 6
- 108010048734 sclerotin Proteins 0.000 claims description 6
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 claims description 5
- 244000226566 Psoralea corylifolia Species 0.000 claims description 5
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 claims description 5
- 230000037361 pathway Effects 0.000 claims description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-L disulfate(2-) Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OS([O-])(=O)=O VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229930003944 flavone Natural products 0.000 claims description 2
- 150000002213 flavones Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000011949 flavones Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 2
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 claims 1
- 210000002449 bone cell Anatomy 0.000 claims 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 claims 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 abstract 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 25
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 21
- 108010025832 RANK Ligand Proteins 0.000 description 16
- 102100024568 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 11 Human genes 0.000 description 16
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 13
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 12
- 208000035896 Twin-reversed arterial perfusion sequence Diseases 0.000 description 11
- 230000001599 osteoclastic effect Effects 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 102100028123 Macrophage colony-stimulating factor 1 Human genes 0.000 description 8
- 102100034404 Nuclear factor of activated T-cells, cytoplasmic 1 Human genes 0.000 description 8
- 101710151542 Nuclear factor of activated T-cells, cytoplasmic 1 Proteins 0.000 description 8
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 8
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 8
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 7
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 7
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 6
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 6
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 6
- CJWQYWQDLBZGPD-UHFFFAOYSA-N isoflavone Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC(OC)=C1C1=COC2=C(C=CC(C)(C)O3)C3=C(OC)C=C2C1=O CJWQYWQDLBZGPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000008696 isoflavones Nutrition 0.000 description 6
- SWDSVBNAMCDHTF-UHFFFAOYSA-N isowighteone Chemical compound C1=C(O)C(CC=C(C)C)=CC(C=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2)=O)=C1 SWDSVBNAMCDHTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 102400000888 Cholecystokinin-8 Human genes 0.000 description 5
- 101800005151 Cholecystokinin-8 Proteins 0.000 description 5
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 5
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 5
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 5
- 150000002515 isoflavone derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 5
- 102100038520 Calcitonin receptor Human genes 0.000 description 4
- 102000004171 Cathepsin K Human genes 0.000 description 4
- 108090000625 Cathepsin K Proteins 0.000 description 4
- 101000741435 Homo sapiens Calcitonin receptor Proteins 0.000 description 4
- 102100030412 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 4
- 102100023050 Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Human genes 0.000 description 4
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 230000034190 positive regulation of NF-kappaB transcription factor activity Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- ZCCUUQDIBDJBTK-UHFFFAOYSA-N psoralen Chemical compound C1=C2OC(=O)C=CC2=CC2=C1OC=C2 ZCCUUQDIBDJBTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- PWAACAMQKVIVPZ-UHFFFAOYSA-N Corylin Natural products OC1=CC=C2C(=O)C(C3=CC=C4OC(C=CC4=C3)(C)C)=COC2=C1 PWAACAMQKVIVPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 3
- 108010015302 Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 3
- 102100029064 Serine/threonine-protein kinase WNK1 Human genes 0.000 description 3
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 3
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 3
- 238000010603 microCT Methods 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 3
- VXGRJERITKFWPL-UHFFFAOYSA-N 4',5'-Dihydropsoralen Natural products C1=C2OC(=O)C=CC2=CC2=C1OCC2 VXGRJERITKFWPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710190440 Cytotoxin 1 Proteins 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 2
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 2
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 2
- VYVRIXWNTVOIRD-LRHBOZQDSA-N ciguatoxin CTX1B Chemical compound C([C@@]12[C@@H](C)[C@@H]([C@@H]3[C@H]([C@H]([C@H](C)[C@H]4O[C@H]5C[C@@H](C)C[C@H]6O[C@@]7(C)[C@H](O)C[C@H]8O[C@H]9C=C[C@H]%10O[C@H]%11C[C@@H]%12[C@H]([C@@H]([C@H]%13O[C@H](C=CC[C@@H]%13O%12)\C=C\[C@H](O)CO)O)O[C@@H]%11C=C[C@@H]%10O[C@@H]9C\C=C/C[C@@H]8O[C@@H]7C[C@@H]6O[C@@H]5C[C@@H]4O3)O)O2)C)[C@H](O)CO1 VYVRIXWNTVOIRD-LRHBOZQDSA-N 0.000 description 2
- 210000003275 diaphysis Anatomy 0.000 description 2
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- -1 isoflavone compound Chemical class 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 2
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 2
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 2
- 210000004409 osteocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 230000007730 Akt signaling Effects 0.000 description 1
- 229940078581 Bone resorption inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- 102000003893 Histone acetyltransferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000246 Histone acetyltransferases Proteins 0.000 description 1
- 101000990902 Homo sapiens Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNGSUWLDMZFYNZ-UHFFFAOYSA-N Leonurine Chemical compound COC1=CC(C(=O)OCCCCN=C(N)N)=CC(OC)=C1O WNGSUWLDMZFYNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009571 Macrophage Inflammatory Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010009474 Macrophage Inflammatory Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101710127797 Macrophage colony-stimulating factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004271 bone marrow stromal cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000037118 bone strength Effects 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N carfilzomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)[C@]1(C)OC1)NC(=O)CN1CCOCC1)CC1=CC=CC=C1 BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N 0.000 description 1
- 229960002438 carfilzomib Drugs 0.000 description 1
- 108010021331 carfilzomib Proteins 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-L diphosphonate(2-) Chemical compound [O-]P(=O)OP([O-])=O XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 241000411851 herbal medicine Species 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 210000002901 mesenchymal stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000004072 osteoblast differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000009818 osteogenic differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 102000002574 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 1
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及医药技术领域,具体是新补骨脂异黄酮在制备预防或治疗绝经后骨质疏松症药物中的应用,所述的新补骨脂异黄酮的结构如式I所示。本发明为新补骨脂异黄酮提供了一种新用途,也为绝经后骨质疏松症的预防和治疗提供了一种新思路。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,具体地说,是新补骨脂异黄酮在制备预防或治疗绝经后骨质疏松症药物中的应用。
背景技术
新补骨脂异黄酮是中草药补骨脂中提取的异黄酮类化合物,具有抗炎、抗肿瘤等多种药理作用。近年来,新补骨脂异黄酮(Neobavaisoflavone,NBIF)因其在研究与临床中表现出显著的抗炎、促成骨活性,受到研究者的极大关注。Ewelina等(Ewelina S,DariuszS,Czuba Z P,et al.Inhibition of Inflammatory Mediators by Neobavaisoflavonein Activated RAW264.7Macrophages[J].Molecules,2011,16(5):3701-3712.)报道在新补骨脂异黄酮能通过能抑制巨噬细胞炎性介质的释放。Miing-Jaw等(Don M J,Lin L C,Chiou W F.Neobavaisoflavone stimulates osteogenesis via p38-mediated up-regulation of transcription factors and osteoid genes expression in MC3T3-E1cells[J].Phytomedicine,2012,19(6):551-561.)研究发现,新补骨脂异黄酮你能通过P38MAPK信号通路在体外促进成骨分化。然而新补骨脂异黄酮在破骨细胞生成的作用及其对骨质流失的影响仍不清楚。
骨质疏松症(Osteoporosis,OP)是以骨量降低、骨组织显微结构发生改变,以骨脆性增加、骨强度下降、易骨折为特征的一种慢性炎症性疾病。骨吸收与骨形成的失衡是骨质疏松的病理生理学基础,由促骨形成的成骨细胞和促骨吸收的破骨细胞调控(Del Puente,Esposito,Physiopathology of Osteoporosis:From Risk Factors Analysis toTreatment,Journal/J Biol Regul Homeost Agents,2015,29:527-531)。研究表明,在慢性炎症过程中转录因子NF-κB(nuclear factor-kappa B,NF-κB)大量激活,骨质疏松的发生与细胞核因子κB的持续激活关系密切(Abu-Amer,NF-kappaB signaling and boneresorption,Journal/Osteoporos Int,2013,24:2377-2386)。NF-κB激活能够显著促进破骨细胞的分化、功能与存活。炎症因子激活破骨细胞中的NF-κB转录因子,激活下游信号通路,引起相关基因转录翻译,最终导致破骨细胞分化、成熟与活化,引起骨吸收,造成骨质疏松。研究证实,抑制NF-κB表达和转录活性后能够显著改善骨质疏松情况。同时,在破骨细胞生成过程中MAPK通路和AKT通路也发挥着重要的作用(Yuan,Xu,Leonurine hydrochlorideinhibits osteoclastogenesis and prevents osteoporosis associated withestrogen deficiency by inhibiting the NF-kappaB and PI3K/Akt signalingpathways,Journal/Bone,2015,75:128-137,Zhang,Liu,Histone AcetyltransferaseGCN5Regulates Osteogenic Differentiation of Mesenchymal Stem Cells byInhibiting NF-κB,Journal/J Bone Miner Res,2016,31:391-402,Yang,Blair,TheProteasome Inhibitor Carfilzomib Suppresses Parathyroid Hormone-inducedOsteoclastogenesis through a RANKL-mediated Signaling Pathway,Journal/J BiolChem,2015,290:16918-16928,Guan,Zhao,Epoxyeicosanoids suppressosteoclastogenesis and prevent ovariectomy-induced bone loss,Journal/FASEB J,2015,29:1092-1101)。
已有的文献和诊疗指南报道,用于治疗绝经后骨质疏松症的药物主要有:骨吸收抑制剂(包括双膦酸盐、雌激素疗法和选择性雌激素受体调节剂)和骨形成促进剂(甲状旁腺激素)。目前治疗绝经后骨质疏松症的治疗药物之间没有存在相互通用的文献报道和临床实践。
目前尚未有任何文献报道新补骨脂异黄酮具有抑制破骨细胞生成及治疗绝经后骨质疏松症的作用,也未有任何文献报道其作用机制。
发明内容
本发明的目的在于提供新补骨脂异黄酮的新用途,特别是在制备预防或治疗绝经后骨质疏松症药物中的应用。
本发明的第一方面,提供新补骨脂异黄酮、其药学上可接受的盐类在制备预防或治疗绝经后骨质疏松症药物中的应用,所述的新补骨脂异黄酮的结构如式I所示:
进一步的,所述的药学上可接受的盐类,选自盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氢溴酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐等。
进一步的,所述的新补骨脂异黄酮抑制骨量丢失,增加骨小梁数量。
体内动物实验表明新补骨脂异黄酮对小鼠绝经后骨质疏松症具有显著的保护作用,实验结果显示新补骨脂异黄酮能够显著抑制去卵巢小鼠的骨量丢失,增加骨小梁数量,可用于制备抗骨质疏松药物。
进一步的,所述的预防或治疗绝经后骨质疏松症药物为注射剂,给药方式包括:静脉、腹腔、局部给药等。
进一步的,所述的预防或治疗绝经后骨质疏松症药物中新补骨脂异黄酮的给药剂量为30mg/Kg/天。
进一步的,所述的预防或治疗绝经后骨质疏松症药物包含治疗有效量的新补骨脂异黄酮或其药学上可接受的盐类,和常规药用赋形剂、载体或稀释剂。
本发明的第二方面,提供新补骨脂异黄酮在制备抑制骨量丢失,增加骨小梁数量的药物中的应用。
本发明的第三方面,提供新补骨脂异黄酮在制备抑制破骨细胞生成和分化,减少骨质流失的药物中的应用。
进一步的,所述的新补骨脂异黄酮在制备抑制破骨细胞生成和分化,抑制NF-κB,MAPK,AKT通路活性,抑制胞内P65,P50,IκB,ERK,P38,JNK,Akt的磷酸化的药物中的应用。
进一步的,所述的新补骨脂异黄酮减少骨质流失是通过抑制RANK与TRAF6和C-Src的结合,抑制了NF-κB,MAPK,AKT通路,从而抑制破骨细胞生成,同时抑制破骨细胞功能,减轻骨吸收。本发明阐明了新补骨脂异黄酮治疗绝经后骨质疏松症的机制。
进一步的,所述的新补骨脂异黄酮通过抑制RANK和TRAF6的结合,从而抑制NF-κB通路和MAPK通路激活,还通过抑制RANK和C-Src的结合,抑制AKT通路激活,从而最终抑制破骨关键转录因子NFATc1的表达,从而发挥抑制破骨细胞生成,减少骨质流失的作用。
本发明的第四方面,提供一种预防或治疗绝经后骨质疏松症的药物,包括有效量的新补骨脂异黄酮或其药学上可接受的盐类,和常规药用赋形剂、载体或稀释剂。
本发明优点在于:
本发明为新补骨脂异黄酮提供了一种新用途,阐明了新补骨脂异黄酮抑制破骨细胞生成的新机制,也为绝经后骨质疏松症的预防和治疗提供了一种新的思路。
附图说明
图1为新补骨脂异黄酮的化学结构式。
图2A为CCK8实验的结果。图2B和2C为BMMCs细胞和RAW264.7细胞培养7天,诱导破骨生成后的TRAP染色结果(*P<0.05,**P<0.01)。
图3A,图3B和图3C为破骨细胞分化不同时期使用新补骨脂异黄酮治疗后的TRAP染色破骨细胞的定量结果。图3D为破骨细胞生成指标进行检测的结果,具体测量指标为TRAP,Cathepsin K,MMP-9和CTR。与诱导组比较,高剂量药物处理组,各组蛋白指标均明显降低,数据具有统计学差异(*P<0.05)。
图4A为P65的免疫荧光结果。图4B为NF-κB通路关键因子p65,p50和IκB的磷酸化水平。与对照组相比,新补骨脂异黄酮处理能够显著抑制NF-κB通路的激活。图4C为MAPK通路关键因子ERK,JNK,P38,AKT通路关键因子Akt的磷酸化水平。与对照组比较,诱导组细胞内各关键因子磷酸化水平均明显升高,组间差异显著(**P<0.01),新补骨脂异黄酮能够明显抑制胞内ERK,P38,JNK,Akt的磷酸化,与诱导组比较,数据均有统计学差异(**P<0.01)。
图5A为细胞内的Ca2+振荡结果,表明新补骨脂异黄酮能够抑制RANKL诱导破骨分化过程中的Ca2+信号。图5B为RANK与TRAF6、C-Src的CO-IP结果。图5C为NFATc1的免疫荧光结果。表明新补骨脂异黄酮能够抑制NFATc1的入核。
图6A为6周后小鼠股骨远端Micro-CT二维及三维骨结构,统计骨密度(BMD)、骨小梁数量(Tb.N)、骨表面积和组织体积之比(BS/TV)和相对骨体积(BV/TV)。图6B为6周后小鼠股骨远端干骺端切片HE染色。图6C为6周后小鼠股骨远端干骺端切片TRAP染色,表明新补骨脂异黄酮能够抑制体内破骨细胞生成。图6D为血清破骨指标CTX-1和TRAcp5B的水平。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明提供的具体实施方式作详细说明。
实施例1.新补骨脂异黄酮对C57小鼠去卵巢后骨质丢失具有抑制作用
一、实验材料:
采用生理盐水将新补骨脂异黄酮稀释成不同浓度的药物溶液。
二、实验方法:
(一)动物实验
1.8周龄雌性C57小鼠,购自北京维通利华公司,饲养于长海医院SPF级动物房。分组情况:将30只C57小鼠随机分为3组,每组为10只,分别为假手术组、去卵巢组、药物干预组。
去卵巢组:采用外科手术摘除小鼠双侧卵巢。
假手术组:除不切除小鼠卵巢外其余操作与去卵巢组相同。
药物干预组:切除小鼠双侧卵巢后每日一次腹腔注射给予每只小鼠30mg/Kg的新补骨脂异黄酮。
2.饲养6周后处死小鼠,取小鼠的双侧股骨及血清。
(1)小鼠股骨使用多聚甲醛溶液进行固定、EDTA脱钙后,石蜡包埋切片(4μm),进行苏木精-伊红(HE)染色,显微镜下观察小鼠股骨远端干骺端并拍照。
(2)将固定的小鼠股骨行Micro-CT检查,采用SKYSCAN 1176微型CT机对小鼠股骨远端行Micro-CT扫描,构建小鼠股骨远端干骺端二维及三维图像,并分析股骨骨小梁数量,骨表面积和组织体积之比进行分析,相对骨体积,骨矿物质密度,骨小梁连接数进行分析,获得定量结果。
(3)取得的血清在4℃条件下冷藏1小时后3000转15min进行离心,取得上清液。对血清中CTX-1和TRAcp5B进行检测。
(二)细胞实验
1.首先进行新补骨脂异黄酮的细胞毒性试验,采用CCK8实验方法。CCK8试剂浓度为5mg/ml,将BMMCs细胞以10×104/ml的密度接种于96孔板,每个孔100μl。经过在37℃,5%二氧化碳的条件下24小时的培养之后,加入新补骨脂异黄酮,浓度梯度分别为64μM、32μM、16μM、8μM、4μM、2μM、0μM。经过48小时培养后,加入CCK8溶液等待2小时。使用酶标仪检测在490nm光下的吸光度。
2.从C57小鼠骨髓中获得骨髓干细胞(BMSCs),进行培养。培养液使用DMEM低糖培养基,双抗,胎牛血清混合培养液。使用EDTA酶进行消化传代。实验分为两组。在进行成骨细胞诱导的同时,一组不做干预,另一组给予1.0μM的新补骨脂异黄酮,分别在7,14,21天观察矿化结节形成情况,并拍照。
3.实验分为5组。第一组为RAW264.7细胞对照组;第二组为RAW264.7细胞且使用RANKL诱导组;第三组为2μM新补骨脂异黄酮处理且使用RANKL诱导组;第四组为4μM新补骨脂异黄酮处理且使用RANKL诱导组;第五组为8μM新补骨脂异黄酮处理且使用RANKL诱导组。7天后,进行TRAP染色,观察破骨细胞诱导的数量并计数进行统计学分析。相同方法,培养BMMCs细胞进行MCSF和RANKL诱导并用新补骨脂异黄酮行相同干预。
4.对3中得到的细胞进行Western blot检测,对TRAP,Cathepsin K,MMP9和CTR等破骨细胞生成指标进行分析,统计学分析结果。
5.实验分为3组,分别为BMMCs(对照组),BMMCs+RANKL+M-CSF(诱导组)和BMMCs+新补骨脂异黄酮+RANKL+M-CSF(新补骨脂异黄酮处理且诱导组),新补骨脂异黄酮使用8.0μM。在488nm吸光度下使用倒置荧光显微镜检测细胞内Ca2+水平每隔2s扫描图像并绘制图像,共持续3min。用基础研究软件分析结果。
6.实验分为3组,分别为RAW264.7(对照组),RAW264.7+RANKL+M-CSF(诱导组)和RAW264.7+新补骨脂异黄酮+RANKL+M-CSF(新补骨脂异黄酮处理且诱导组),新补骨脂异黄酮使用8.0μM,处理时间为细胞诱导后第三天,细胞再经4天诱导。细胞完成总计7天的诱导后,收集细胞,提取细胞总蛋白,western blot分别检测NF-κB通路、MAPK通路和AKT通路关键因子表达水平,同时,使用免疫荧光对p65入核情况以及破骨关键转录因子NFATc1入核情况进行观察。视野选择随机视野。
三、实验结果
1.新补骨脂异黄酮的分子结构式如图1所示。
2.通过CCK8实验测定了新补骨脂异黄酮对细胞无毒性的浓度。结果表明当新补骨脂异黄酮的浓度为8.0μM时,对细胞基本无毒性,所以后续实验最高选择8.0μM为最高干预剂量。使用BMMCs细胞和RAW264.7细胞破骨诱导7天,随后行TRAP染色。结果显示,当使用M-CSF和RANKL诱导后破骨细胞数量明显增加(**P<0.01),而当使用新补骨脂异黄酮干预后破骨细胞数量明显减少,并且有剂量依赖性,新补骨脂异黄酮的浓度为8.0μM时破骨细胞数量最少(**P<0.01)。说明新补骨脂异黄酮能够显著抑制破骨细胞生成。
3.为破骨细胞分化不同时期给予新补骨脂异黄酮干预后破骨诱导并TRAP染色。结果表明。新补骨脂异黄酮发挥作用在破骨细胞形成早期。随后检测破骨生成相关基因TRAP,Cathepsin K,MMP-9和CTR的表达。RAW264.7细胞经7天M-CSF(30ng/ml)和RANKL(50ng/ml)诱导,细胞中TRAP,Cathepsin K,MMP-9和CTR各组蛋白表达均明显增强,与对照组比较,差异显著(**P<0.01)。细胞诱导的过程中加入新补骨脂异黄酮(2,4和8μM),可以明显抑制各组蛋白上升趋势,且药物浓度与蛋白表达的抑制程度呈梯度依赖,与诱导组比较,高剂量药物处理组各组蛋白指标均明显降低,数据具有统计学差异(*P<0.05),这说明新补骨脂异黄酮可以明显抑制M-CSF和RANKL诱导的RAW264.7细胞破骨分化。
4.当使用M-CSF和RANKL进行诱导后,NF-κB通路关键因子p65的入核数目明显增多,当同时使用新补骨脂异黄酮进行干预时,p65入核数目显著减少。说明新补骨脂异黄酮能够抑制p65的激活。Western blot检测NF-κB通路关键因子p65,p50和IκB的磷酸化水平结果显示,与对照组相比,诱导组细胞内p65,p50和IκB的磷酸化水平均明显升高,组间差异显著(**P<0.01),8.0μM的新补骨脂异黄酮处能够明显抑制胞内p65,p50和IκB的磷酸化水平,与诱导组相比,数据均有显著统计学差异(**P<0.01)。说明新补骨脂异黄酮能够显著抑制NF-κB通路的激活。同样地,新补骨脂异黄酮能抑制MAPK通路关键因子ERK,JNK,P38和AKT通路关键因子Akt的磷酸化水平。与对照组相比较,诱导组细胞内各关键因子磷酸化水平均明显升高,组间差异显著(**P<0.01),新补骨脂异黄酮能够明显抑制胞内ERK,P38,JNK和Akt的磷酸化,与诱导组比较,数据均有统计学差异(**P<0.01)。
5.细胞内Ca2+振荡结果表明新补骨脂异黄酮能够抑制RANKL诱导破骨分化过程中的Ca2+的释放。RANK与TRAF6、C-Src的CO-IP结果,表明新补骨脂异黄酮能够抑制RANK与TRAF6、C-Src的结合,说明新补骨脂异黄酮通过抑制RANK与TRAF6、C-Src的结合而发挥抑制破骨细胞分化的作用。NFATc1入核表明新补骨脂异黄酮能够抑制NFATc1的入核。图5C为NFATc1的免疫荧光结果。综上结果表明,新补骨脂异黄酮通过抑制RANK与TRAF6、C-Src的结合,从而抑制NF-κB通路、MAPK通路和AKT通路,最终抑制破骨关键转录因子NFATc1的表达,从而发挥抑制破骨细胞生成,减少骨质流失。
6.使用新补骨脂异黄酮干预去卵巢模型小鼠结果显示,去卵巢组小鼠骨小梁数目较正常组明显减少,给予新补骨脂异黄酮后小鼠股骨远端干骺端骨小梁数目明显多于卵巢切除组。统计骨密度(BMD)、骨小梁数量(Tb.N)、骨表面积和组织体积之比(BS/TV)和相对骨体积或骨体积分数(BV/TV)后发现,新补骨脂异黄酮组小鼠显著优于去卵巢组小鼠,但不及假手术组,且差异具有统计学意义(*p<0.05)。HE染色结果也能得出相同的结论,结果显示去卵巢组小鼠骨小梁数目较正常组明显减少,骨小梁间距增大,表现为骨质疏松;给予新补骨脂异黄酮后小鼠股骨远端干骺端骨小梁数目明显多于卵巢切除组。骨小梁面积统计结果也显示去卵巢后骨质流失,给予新补骨脂异黄酮后骨质流失得到缓解。TRAP染色结果显示新补骨脂异黄酮能够抑制体内破骨细胞生成。同时新补骨脂异黄酮抑制了血清CTX-1和TRAcp5B等破骨指标的水平。表明新补骨脂异黄酮通过抑制破骨细胞生成减轻去卵巢小鼠骨质流失。
四、结果讨论
女性绝经后骨质疏松症属于原发性骨质疏松症,与雌激素水平降低后破骨细胞分化增多、成骨减少有关。去卵巢组小鼠模型人类绝经,在去卵巢6周后表现出显著的骨质疏松表现,主要表现为骨小梁数量明显减少、骨皮质变薄等。目前研究表明,骨质疏松症的发生与骨骼的慢性炎症有关。慢性炎症使得破骨细胞过度激活,造成骨质显著丢失。
其中TRAF6与C-Src募集激活的NF-κB,MAPK,AKT通路与破骨细胞的过度激活有密切关联。作为一种NF-κB,MAPK,AKT通路的抑制剂,新补骨脂异黄酮显著减少了去卵巢后小鼠骨量的丢失,表现为骨小梁数目、骨表面积和组织体积之比、相对骨体积或骨体积分数和骨小梁连接数的增加。
以上已对本发明创造的较佳实施例进行了具体说明,但本发明创造并不限于所述实施例,熟悉本领域的技术人员在不违背本发明创造精神的前提下还可做出种种的等同的变型或替换,这些等同的变型或替换均包含在本申请权利要求所限定的范围内。
Claims (10)
1.新补骨脂异黄酮、其药学上可接受的盐类在制备预防或治疗绝经后骨质疏松症药物中的应用,所述的新补骨脂异黄酮的结构如式I所示:
2.根据权利要求1所述的新补骨脂异黄酮、其药学上可接受的盐类在制备预防或治疗绝经后骨质疏松症药物中的应用,其特征在于,所述的药学上可接受的盐类,选自盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氢溴酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐。
3.根据权利要求1所述的新补骨脂异黄酮、其药学上可接受的盐类在制备预防或治疗绝经后骨质疏松症药物中的应用,其特征在于,所述的新补骨脂异黄酮抑制骨量丢失,增加骨小梁数量。
4.根据权利要求1所述的新补骨脂异黄酮、其药学上可接受的盐类在制备预防或治疗绝经后骨质疏松症药物中的应用,其特征在于,所述的预防或治疗绝经后骨质疏松症药物为注射剂。
5.根据权利要求4所述的新补骨脂异黄酮、其药学上可接受的盐类在制备预防或治疗绝经后骨质疏松症药物中的应用,其特征在于,所述的预防或治疗绝经后骨质疏松症药物中新补骨脂异黄酮的给药剂量为30mg/Kg/天。
6.新补骨脂异黄酮在制备抑制骨量丢失,增加骨小梁数量的药物中的应用。
7.新补骨脂异黄酮在制备抑制破骨细胞生成和分化,减少骨质流失的药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的新补骨脂异黄酮在制备抑制破骨细胞生成和分化,减少骨质流失的药物中的应用,其特征在于,所述的新补骨脂异黄酮在制备抑制破骨细胞生成和分化,抑制NF-κB,MAPK,AKT通路活性,抑制胞内P65,P50,IκB,ERK,P38,JNK,Akt的磷酸化的药物中的应用。
9.根据权利要求7所述的新补骨脂异黄酮在制备抑制破骨细胞生成和分化,减少骨质流失的药物中的应用,其特征在于,所述的新补骨脂异黄酮减少骨质流失是通过抑制RANK与TRAF6和C-Src的结合,抑制了NF-κB,MAPK,AKT通路,从而抑制破骨细胞生成,同时抑制破骨细胞功能,减轻骨吸收。
10.一种预防或治疗绝经后骨质疏松症的药物,其特征在于,包括有效量的新补骨脂异黄酮或其药学上可接受的盐类,和常规药用赋形剂、载体或稀释剂。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201910758476.4A CN110478345A (zh) | 2019-08-16 | 2019-08-16 | 新补骨脂异黄酮在制备预防或治疗绝经后骨质疏松症药物中的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201910758476.4A CN110478345A (zh) | 2019-08-16 | 2019-08-16 | 新补骨脂异黄酮在制备预防或治疗绝经后骨质疏松症药物中的应用 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN110478345A true CN110478345A (zh) | 2019-11-22 |
Family
ID=68551426
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201910758476.4A Pending CN110478345A (zh) | 2019-08-16 | 2019-08-16 | 新补骨脂异黄酮在制备预防或治疗绝经后骨质疏松症药物中的应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN110478345A (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113198001A (zh) * | 2021-04-26 | 2021-08-03 | 右江民族医学院附属医院 | 蛋白酶体抑制剂pr171在制备治疗骨质疏松药物上的应用 |
CN114366734A (zh) * | 2020-10-14 | 2022-04-19 | 香港科技大学 | 补骨脂宁的新用途及其药物组合物 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101007050A (zh) * | 2007-01-11 | 2007-08-01 | 浙江大学 | 含异补骨脂素的中药提取物及制备方法和用途 |
-
2019
- 2019-08-16 CN CN201910758476.4A patent/CN110478345A/zh active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101007050A (zh) * | 2007-01-11 | 2007-08-01 | 浙江大学 | 含异补骨脂素的中药提取物及制备方法和用途 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
D. XIN等: "Phytoestrogens from Psoraleac orylifolia reveal estrogen receptor-subtype selectivity", 《PHYTOMEDICINE》 * |
MING-JAW DON等: "Neobavaisoflavone stimulates osteogenesis via p38-mediated up-regulation of transcription factors and osteoid genes expression in MC3T3-E1 cells", 《PHYTOMEDICINE》 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN114366734A (zh) * | 2020-10-14 | 2022-04-19 | 香港科技大学 | 补骨脂宁的新用途及其药物组合物 |
CN113198001A (zh) * | 2021-04-26 | 2021-08-03 | 右江民族医学院附属医院 | 蛋白酶体抑制剂pr171在制备治疗骨质疏松药物上的应用 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Hu et al. | Loganin ameliorates cartilage degeneration and osteoarthritis development in an osteoarthritis mouse model through inhibition of NF-κB activity and pyroptosis in chondrocytes | |
CN110478345A (zh) | 新补骨脂异黄酮在制备预防或治疗绝经后骨质疏松症药物中的应用 | |
Zuo et al. | Activation of mitochondrial-associated apoptosis signaling pathway and inhibition of PI3K/Akt/mTOR signaling pathway by voacamine suppress breast cancer progression | |
CN113143913A (zh) | 一种桉烷型倍半萜类化合物在制备抗胰腺癌药物中的应用 | |
CN106619628B (zh) | 苦参碱衍生物在制备预防或治疗绝经后骨质疏松症药物中的应用 | |
WO2023185448A1 (zh) | 没食子酸甲酯在制备骨关节炎治疗药物中的应用 | |
CN108295085B (zh) | 原薯蓣皂苷在制备抗耐药性骨肉瘤药物中的应用 | |
CN110478336A (zh) | 愈创木酚在制备预防或治疗绝经后骨质疏松症药物中的应用 | |
CN101401804A (zh) | 丹参酚酸b在制备防治骨质疏松症药物制剂中的应用 | |
CN108078997A (zh) | 18β-甘草次酸在制备预防或治疗绝经后骨质疏松症药物中的应用 | |
CN112402413B (zh) | 野马追倍半萜内酯b在制备抗肝癌药物中的应用及一种抗肝癌药物 | |
CN108096231A (zh) | 莽草酸在制备预防或治疗绝经后骨质疏松症药物中的应用 | |
CN106389432B (zh) | 氯化两面针碱在制备抗骨质疏松和骨丢失疾病中的应用 | |
CN114469970A (zh) | 人参皂苷Rc在防治动脉粥样硬化疾病的应用 | |
CN107496417A (zh) | 表没食子儿茶素没食子酸酯制备靶向药物的应用 | |
WO2021208080A1 (zh) | 鱼针草内酯抗新型冠状病毒的用途 | |
CN110478348A (zh) | 左旋延胡索乙素在制备预防或治疗绝经后骨质疏松症药物中的应用 | |
CN106512022A (zh) | 羟基红花黄色素a‑红细胞黏附硫酸软骨素a受体蛋白多肽复合物在制备抗肿瘤药物的应用 | |
CN103083304A (zh) | 丹酚酸a组合物用于制备预防和/或治疗脑血栓药物的用途 | |
CN103083306A (zh) | 丹酚酸a组合物用于制备抑制脑组织神经元损伤或死亡药物的用途 | |
CN103083301A (zh) | 丹酚酸a组合物用于制备预防和或治疗脑血栓药物的用途 | |
CN108014122B (zh) | 五味子多糖在制备用于治疗骨质疏松症的药物中的用途 | |
CN104922106B (zh) | 青蒿琥酯在制备抗破骨细胞分化类药物中的应用 | |
CN110711201A (zh) | 安石榴苷在制备防治绝经后骨质疏松药物中的应用 | |
CN114159449B (zh) | 3β,23-O-异丙叉基羟基白桦酸在制备抗肝纤维化药物中的应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20191122 |
|
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |