CN108096231A - 莽草酸在制备预防或治疗绝经后骨质疏松症药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域,具体是莽草酸在制备预防或治疗绝经后骨质疏松症药物中的应用,所述的莽草酸的结构如式I所示。本发明为莽草酸提供了一种新用途,也为绝经后骨质疏松症的预防和治疗提供了新的思路。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,具体地说,是莽草酸在制备预防或治疗绝经后 骨质疏松症药物中的应用。
背景技术
莽草酸存在于木兰科植物八角的干燥成熟果实,具有抗炎、镇痛等多种药 理作用。近年来,莽草酸(Shikimic acid)因其在研究与临床中表现出显著的 抗炎活性,受到研究者的极大关注。研究证实,莽草酸具有抗炎抗氧化,抗缺 血性损伤,改善微循环的作用(Rabelo TK,Guimaraes AG,Oliveira MA, Gasparotto J,Serafini MR,de Souza AraujoAA,et al.Shikimic acid inhibits LPS-induced cellular pro-inflammatorycytokines and attenuates mechanical hyperalgesia in mice.Int Immunopharmacol2016;39:97-105.;Tang LL,Ye JY, Jiang SN,Zheng JS.3,4-oxo-isopropylidene-shikimic acid inhibits cerebral ischemia-induced oxidative stress andneuronal apoptosis in rats.Am J Transl Res 2017;9:1764-1773.;Rabelo TK,Zeidan-Chulia F,Caregnato FF,Schnorr CE, Gasparotto J,Serafini MR,et al.InVitro Neuroprotective Effect of Shikimic Acid Against Hydrogen Peroxide-Induced Oxidative Stress.J Mol Neurosci 2015;56: 956-965.)。
骨质疏松症(Osteoporosis,OP)是以骨量降低、骨组织显微结构发生改变, 以骨脆性增加、骨强度下降、易骨折为特征的一种慢性炎症性疾病。骨吸收与 骨形成的失衡是骨质疏松的病理生理学基础,由促骨形成的成骨细胞和促骨吸 收的破骨细胞调控(DelPuente,Esposito,Physiopathology of Osteoporosis:From Risk Factors Analysis toTreatment,Journal/J Biol Regul Homeost Agents,2015,29: 527-531)。研究表明,在慢性炎症过程中转录因子NF-κB(nuclear factor-kappa B,NF-κB)大量激活,骨质疏松的发生与细胞核因子κB的持续激活关系密 切(Abu-Amer,NF-kappaB signaling and boneresorption,Journal/Osteoporos Int, 2013,24:2377-2386)。NF-κB激活能够显著促进破骨细胞的分化、功能与存活。 炎症因子激活破骨细胞中的NF-κB转录因子,激活下游信号通路,引起相关 基因转录翻译,最终导致破骨细胞分化、成熟与活化,引起骨吸收,造成骨质疏松。研究证实,抑制NF-κB表达和转录活性后能够显著改善骨质疏松情况 (Yuan,Xu,Leonurine hydrochloride inhibits osteoclastogenesis and prevents osteoporosisassociated with estrogen deficiency by inhibiting the NF-kappaB and PI3K/Aktsignaling pathways,Journal/Bone,2015,75:128-137,Zhang,Liu, HistoneAcetyltransferase GCN5Regulates Osteogenic Differentiation of MesenchymalStem Cells by Inhibiting NF-kappaB,Journal/J Bone Miner Res, 2016,31:391-402,Yang,Blair,The Proteasome Inhibitor Carfilzomib Suppresses ParathyroidHormone-induced Osteoclastogenesis through a RANKL-mediated SignalingPathway,Journal/J Biol Chem,2015,290:16918-16928,Guan,Zhao, Epoxyeicosanoidssuppress osteoclastogenesis and prevent ovariectomy-induced bone loss,Journal/FASEB J,2015,29:1092-1101)。
已有的文献和诊疗指南报道,用于治疗绝经后骨质疏松症的药物主要有: 骨吸收抑制剂(包括双膦酸盐、雌激素疗法和选择性雌激素受体调节剂)和骨 形成促进剂(甲状旁腺激素)。目前治疗绝经后骨质疏松症的治疗药物之间没 有存在相互通用的文献报道和临床实践。
目前尚未有任何文献报道莽草酸具有治疗绝经后骨质疏松症的作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种莽草酸的新用途,特别是在制备预防或治疗绝 经后骨质疏松症药物中的应用。
本发明在前期的实验中,通过HE切片和Micro CT结果证明莽草酸可明 显减轻小鼠去卵巢后的骨质丢失,对肝肾功能无明显影响。
本发明的第一方面,提供莽草酸、其药学上可接受的盐类在制备预防或治 疗绝经后骨质疏松症药物中的应用,所述的莽草酸的结构如式I所示:
所述的药学上可接受的盐类,选自盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氢溴酸盐、 草酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐等。
优选的,所述的莽草酸抑制破骨细胞生成和分化,抑制NF-κB的DNA结 合活性,抑制胞内ERK,P38和JNK磷酸化。
优选的,所述的莽草酸通过抑制RANK和TRAF6的结合,从而抑制NF-κB 通路和MAPK通路,从而最终抑制骨关键转录因子NFATc1的表达,从而发挥 抑制破骨细胞生成,减少骨质流失的作用。
优选的,所述的莽草酸抑制骨量丢失,增加骨小梁数量。
体内动物实验表明莽草酸对小鼠绝经后骨质疏松症具有显著的保护作用, 实验结果显示莽草酸能够显著抑制去卵巢小鼠骨量丢失,增加骨小梁数量,可 用于制备抗骨质疏松药物。
优选的,所述的预防或治疗绝经后骨质疏松症药物为注射剂,给药方式包 括:静脉、局部给药等。
优选的,所述的预防或治疗绝经后骨质疏松症药物中莽草酸的给药剂量为100mg/Kg/d。
优选的,所述的预防或治疗绝经后骨质疏松症药物包含治疗有效量的莽草 酸或其药学上可接受的盐类,和常规药用赋形剂、载体或稀释剂。
本发明的第二方面,提供一种预防或治疗绝经后骨质疏松症的药物,包括 有效量的莽草酸或其药学上可接受的盐类,和常规药用赋形剂、载体或稀释剂。
本发明为莽草酸提供了一种新用途,也为绝经后骨质疏松症的预防和治疗 提供了新的思路。
附图说明
图1A为莽草酸的化学结构。图1B为MTT实验的结果。图1C和1D为 BMMCs细胞和RAW264.7细胞培养7天后的TRAP染色结果。*P<0.05,**P< 0.01.
图2为破骨细胞生成指标进行检测的结果,具体测量指标为TRAP, Cathepsin K,TRAF6,MMP-9和CTR。与诱导组比较,高剂量药物处理组各组 蛋白指标均明显降低,数据具有统计学差异(P<0.05)。
图3A和B为P65的免疫荧光结果和p65入核百分比。图3C为各组细胞 内p65,p50和IκBa磷酸化水平。图3D显示,与对照组相比,莽草酸能够显 著抑制NF-κB的DNA结合活性。
图4A和4B为MAPK通路关键因子ERK,JNK,P38的磷酸化水平。与 对照组相比较,诱导组细胞内ERK,P38和JNK和均明显升高,组间差异显 著(P<0.05),85μg/ml的莽草酸处理,能够明显抑制胞内ERK,P38和JNK 磷酸化,与诱导组比较,数据均有统计学差异(P<0.05)。图4C结果表明在 过表达的NFATc1能够逆转莽草酸抑制NFATc1表达的作用。图4D为RANK 和TRAF6的CO-IP实验结果。
图5A为6周后小鼠股骨远端干骺端切片HE染色。图5B为6周后小鼠股 骨远端Micro-CT二维和三维结构。图5C为对股骨远端使用计算机软件分析, 统计骨小梁数量(Tb.N)、骨表面积和组织体积之比(BS/TV)、相对骨体积或 骨体积分数(BV/TV)和骨密度(BMD)。图5D显示莽草酸能够抑制体内破 骨细胞生成。图5E为血清学检测结果。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明提供的具体实施方式作详细说明。
实施例1.莽草酸对C57小鼠去卵巢后骨质丢失具有抑制作用
一、实验材料:
采用生理盐水将莽草酸稀释成不同浓度的药物溶液。
二、实验方法:
(一)动物实验
1、8周龄雌性C57小鼠,购自上海史莱克公司,饲养于长海医院SPF级 动物房。分组情况:将30只C57小鼠随机分为3组,每组为10只,分别为假 手术组、去卵巢组、药物干预组
去卵巢组:采用外科手术摘除小鼠双侧卵巢。
假手术组:除不切除小鼠卵巢外其余操作与去卵巢组相同。
药物干预组:切除小鼠双侧卵巢后每日一次腹腔注射给予小鼠100mg/Kg 的莽草酸。
2、饲养6周后处死小鼠,取小鼠的双侧股骨及血清。
(1)小鼠股骨使用多聚甲醛溶液进行固定、EDTA脱钙后,石蜡包埋切 片(4μg/ml),进行苏木精-伊红(HE staining)染色,显微镜下观察小鼠股骨 远端干骺端并拍照。
(2)将固定的小鼠股骨行Micro-CT检查,采用SKYSCAN 1176微型CT 机对小鼠股骨远端行Micro-CT扫描,构建小鼠股骨远端干骺端二维及三维图 像,并使用CT机自带软件对股骨骨小梁数量,骨表面积和组织体积之比进行 分析,相对骨体积,骨矿物质密度,骨小梁连接数进行分析,获得定量结果。
(3)取得的血清在4度条件下冷藏1小时后3000转15min进行离心,取 得上清液。对血清中IL-6,TNF-α,CTX-1和TRAP进行检测。
(二)细胞实验
1.首先进行莽草酸的细胞毒性试验,采用MTT试验方法。MTT浓度为 5mg/ml,将BMMCs细胞以10×104/ml的密度接种于96孔板,每个孔100μl。 经过在37度,5%二氧化碳的条件下24小时的培养之后,加入莽草酸,浓度 梯度分别为(21.25,42.5,85,170,340和680μg/ml。经过48小时的培养后, 加入MTT溶液等待2小时。在490nm吸光度下使用ELISA板读数器计数细胞 数目。
2.从C57小鼠骨髓中获得骨髓干细胞,进行培养。培养液使用DMEM低 糖培养基,双抗,胎牛血清混合培养液。使用EDTA酶进行消化传代。实验分 为两组。在进行成骨细胞诱导的同时,一组不做干预,另一组给予85μg/ml 的莽草酸,分别在7,14,21天观察矿化结节形成情况,并拍照。
3.实验分为5组。第一组为RAW264.7细胞对照组;第二组为RAW264.7 细胞且使用M-CSF和RANKL诱导组;第三组为21.25μg/ml莽草酸处理且使 用M-CSF和RANKL诱导组;第四组为42.5μg/ml莽草酸处理且使用M-CSF 和RANKL诱导组;第五组为85μg/ml莽草酸处理且使用M-CSF和RANKL 诱导组。处理时间为细胞诱导后第三天,细胞再经4天诱导。细胞完成总计7 天的诱导后,进行TRAP染色,观察破骨细胞诱导的数量并计数进行统计学分 析。相同方法,培养BMMCs细胞进行干预。
4.对3中得到的细胞进行western blot检测,对TRAP,Cathepsin K,TRAF 6,MMP9和CTR等破骨细胞生成指标进行分析,同时以β蛋白为标准,对上 述指标进行半定量,得出统计学分析结果。
5.对3中得到的细胞使用免疫荧光对p65入核数目进行观察,并计算的核 位置的荧光强度与整个细胞荧光强度的比值。视野选择随机视野,每个视野中 选取10个细胞,最终得出平均值进行分析。
6.实验分为三组,分别为RAW264.7(对照组),RAW264.7+ RANKL+M-CSF(诱导组)和RAW264.7+莽草酸+RANKL+M-CSF(莽草酸处 理且诱导组),莽草酸使用85μg/ml,处理时间为细胞诱导后第三天,细胞再 经4天诱导。细胞完成总计7天的诱导后,收集细胞,提取细胞总蛋白,免疫 印迹法分别检测NF-κB通路和MAPK通路,同时,提取细胞Total RNA,RT-PCR 检测破骨关键转录因子NFATc1mRNA含量。
三、实验结果
图1A为莽草酸的化学结构。图1B为MTT实验的结果。结果显示,当莽 草酸的浓度为85μg/ml时,对细胞基本无毒性,所以后续实验最高选择85μg/ml 为最高干预剂量。图1C和1D为BMMCs细胞和RAW264.7细胞培养7天后 的TRAP染色结果。结果中显示,当使用M-CSF和Rankl诱导后破骨细胞数 量明显增加(P<0.01),而当使用莽草酸进行干预后破骨细胞数量明显减少, 并且有计量依赖性,莽草酸的浓度为85μg/ml时破骨细胞数量最少(P<0.05)。结果说明,莽草酸能抑制破骨细胞生成*P<0.05,**P<0.01.
图2为破骨细胞生成指标进行检测的结果,具体测量指标为TRAP, Cathepsin K,TRAF6,MMP-9和CTR。RAW264.7细胞经7天M-CSF(50ng/ml) 和Rankl(50ng/ml)诱导,细胞中TRAP,Cathepsin K,TRAF6,MMP-9和CTR 各组蛋白表达均明显增强,与对照组比较,差异显著(P<0.01).细胞诱导的 过程中加入莽草酸(21.25,42.5和85μg/ml),可以明显抑制各组蛋白上升趋 势,且药物使用终浓度与蛋白表达的抑制程度呈梯度依赖,与诱导组比较,高剂量药物处理组各组蛋白指标均明显降低,数据具有统计学差异(P<0.05), 这说明莽草酸可以明显抑制M-CSF和Rankl诱导的RAW264.7细胞破骨分化。
图3A为P65的免疫荧光结果和p65入核百分比。图中显示,当使用M-CSF 和Rankl进行诱导后p65的入核比例明显增多(P<0.01),而同时使用莽草酸 进行干预时,结果显示p65的激活显著减少(P<0.01)。说明莽草酸能够抑制 p65的激活。图3B显示,与对照组相比较,诱导组细胞内p65,p50和IκBa 的磷酸化均明显升高,组间差异显著(P<0.05),85μg/ml的莽草酸处理,能 够明显抑制胞内p65,p50和IκBa的磷酸化,与诱导组比较,数据均有统计学差异(P<0.05)。图3C显示,与对照组相比,莽草酸能够显著抑制NF-κB的DNA结合活性。
图4A和4B显示MAPK通路。与对照组相比较,诱导组细胞内ERK,P38 和JNK和均明显升高,组间差异显著(P<0.05),85μg/ml的莽草酸处理,能 够明显抑制胞内ERK,P38和JNK磷酸化,与诱导组比较,数据均有统计学 差异(P<0.05)。图4C结果表明在过表达的NFATc1能够逆转莽草酸抑制 NFATc1表达的作用。结果表明,莽草酸通过抑制RANK和TRAF6的结合,从而抑制NF-κB通路和MAPK通路,从而最终抑制骨关键转录因子NFATc1 的表达,从而发挥抑制破骨细胞生成,减少骨质流失的作用。图4D为RANK 和TRAF6的CO-IP实验结果,结果表明莽草酸能够抑制RANK和TRAF6的 结合,说明莽草酸通过抑制RANK和TRAF6的结合而发挥抑制破骨细胞分化 的作用。图5B在不同浓度莽草酸干预下的NFATc1的表达量,结果表明莽草 酸能够抑制NFATc1的表达,且具有计量依赖性。
图5A为6周后小鼠股骨远端干骺端切片HE染色。图片显示去卵巢组小 鼠骨小梁数目较正常组明显减少,骨小梁间距增大,表现为骨质疏松;给予莽 草酸后小鼠股骨远端干骺端骨小梁数目明显多于卵巢切除组。骨小梁面积统计 结果也显示去卵巢后骨质流失,给予莽草酸后骨质流失缓解。图5B为6周后 小鼠股骨远端Micro-CT二维和三维结构。图片显示去卵巢组小鼠骨小梁数目 较正常组明显减少,给予莽草酸后小鼠股骨远端干骺端骨小梁数目明显多于卵 巢切除组。图5C为对股骨远端使用计算机软件分析,统计骨小梁数量(Tb.N)、 骨表面积和组织体积之比(BS/TV)、相对骨体积或骨体积分数(BV/TV)和 骨密度(BMD)后发现莽草酸组小鼠显著优于去卵巢组小鼠,但不及假手术 组,且差异具有统计学意义(p<0.05)。图5D显示莽草酸能够抑制体内破骨细 胞生成。图5E为血清学检测结果。图片中显示,IL-6,TNF-α,CTX-1和TRAP 等破骨指标在去卵巢组中明显多于假手术组,给予莽草酸干预后,其水平降低, 说明莽草酸干预的小鼠体内破骨活性低于去卵巢组,表示莽草酸干预后其骨质 流失减少。
四、结果讨论
女性绝经后骨质疏松症属于原发性骨质疏松症,与雌激素水平降低后破骨 细胞分化增多、成骨减少有关。去卵巢组小鼠模型人类绝经,在去卵巢6周后 表现出显著的骨质疏松表现,主要表现为骨小梁数量明显减少、骨皮质变薄等。 目前研究表明,骨质疏松症的发生与骨骼的慢性炎症有关。慢性炎症使得破骨 细胞过度激活,造成骨质显著丢失。
其中核转录因子NF-κB与破骨细胞的过度激活有密切关联。作为一种 NF-κB激活的抑制剂,莽草酸显著减少了去卵巢后小鼠骨量的丢失,表现为骨 小梁数目、骨表面积和组织体积之比、相对骨体积或骨体积分数和骨小梁连接 数的增加。
以上已对本发明创造的较佳实施例进行了具体说明,但本发明创造并不限 于所述实施例,熟悉本领域的技术人员在不违背本发明创造精神的前提下还可 做出种种的等同的变型或替换,这些等同的变型或替换均包含在本申请权利要 求所限定的范围内。
Claims (9)
1.莽草酸、其药学上可接受的盐类在制备预防或治疗绝经后骨质疏松症药物中的应用,所述的莽草酸的结构如式I所示:
2.根据权利要求1所述的莽草酸、其药学上可接受的盐类在制备预防或治疗绝经后骨质疏松症药物中的应用,其特征在于,所述的药学上可接受的盐类选自盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氢溴酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐。
3.根据权利要求1所述的莽草酸、其药学上可接受的盐类在制备预防或治疗绝经后骨质疏松症药物中的应用,其特征在于,所述的莽草酸抑制破骨细胞生成和分化,抑制NF-κB的DNA结合活性,抑制胞内ERK,P38和JNK磷酸化。
4.根据权利要求1所述的莽草酸、其药学上可接受的盐类在制备预防或治疗绝经后骨质疏松症药物中的应用,其特征在于,所述的莽草酸通过抑制RANK和TRAF6的结合,从而抑制NF-κB通路和MAPK通路,从而最终抑制骨关键转录因子NFATc1的表达,从而发挥抑制破骨细胞生成,减少骨质流失的作用。
5.根据权利要求1所述的莽草酸、其药学上可接受的盐类在制备预防或治疗绝经后骨质疏松症药物中的应用,其特征在于,所述的莽草酸抑制骨量丢失,增加骨小梁数量。
6.根据权利要求1所述的莽草酸、其药学上可接受的盐类在制备预防或治疗绝经后骨质疏松症药物中的应用,其特征在于,所述的预防或治疗绝经后骨质疏松症药物为注射剂。
7.根据权利要求1所述的莽草酸、其药学上可接受的盐类在制备预防或治疗绝经后骨质疏松症药物中的应用,其特征在于,所述的预防或治疗绝经后骨质疏松症药物中莽草酸的给药剂量为100mg/Kg/d。
8.根据权利要求1所述的莽草酸、其药学上可接受的盐类在制备预防或治疗绝经后骨质疏松症药物中的应用,其特征在于,所述的预防或治疗绝经后骨质疏松症药物包含治疗有效量的上述莽草酸或其药学上可接受的盐类,和常规药用赋形剂、载体或稀释剂。
9.一种预防或治疗绝经后骨质疏松症的药物,其特征在于,包括有效量的莽草酸或其药学上可接受的盐类,和常规药用赋形剂、载体或稀释剂。
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谈骨博今: "上海长海医院创伤骨科苏佳灿教授团队喜获国家自然基金委重大研究计划重点项目资助", 《WWW.JINCIWEI.CN/A38774.HTML》 * |
Cited By (2)
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CN106619628B (zh) * | 2017-01-20 | 2019-11-15 | 上海长海医院 | 苦参碱衍生物在制备预防或治疗绝经后骨质疏松症药物中的应用 |
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PB01 | Publication | ||
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RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20180601 |
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