CN112587520B - 伊快霉素在制备破骨细胞分化抑制剂中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了伊快霉素在制备破骨细胞分化抑制剂中的应用。本发明中公开了伊快霉素能有效破骨细胞生成及分化，且仅在0.1μM时即可产生抑制效果，且在4μM或以下浓度时不会对细胞生存带来影响，不产生细胞毒性，因此，能有效替代现有的双磷酸盐药物及地诺昔单抗，降低破骨细胞在骨片上形成的骨凹陷面积，抑制破骨细胞的骨吸收活性，同时下调NF‑κB和NFATc1的表达，具有极高的应用价值。

Description

伊快霉素在制备破骨细胞分化抑制剂中的应用
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及伊快霉素在制备破骨细胞分化抑制剂中的应用。
背景技术
破骨细胞(osteoclasts，OCs)是人体内唯一具有骨吸收功能的细胞。破骨细胞起源于骨髓单核-巨噬细胞谱系细胞，是由单核前体细胞通过多种方式融合而形成的巨大多核细胞。破骨细胞的过度激活不仅常见于绝经期的骨质疏松，也会见于炎症性疾病(如细菌感染)引起的骨丢失、类风湿性关节炎、肿瘤骨转移等骨破坏性疾病。因此，靶向破骨细胞、抑制破骨细胞生成或功能的药物仅可以成为预防和治疗相关骨破坏性疾病的重要手段。
目前，可应用与临床的靶向破骨细胞分化的相关抑制剂为地诺昔单抗(RANKL(Receptor activator of nuclear kappa B ligand，核因子κB受体活化因子配体)抗体)和可抑制破骨细胞骨吸收功能的双膦酸盐类药物。这两类药物虽然能抑制破骨细胞的分化或功能，但都具有严重的并发症和令患者难以忍受的副作用。如长期服用双膦酸盐类药物会抑制骨组织自然更新，从而容易引起骨折；而地诺昔单抗需要皮下注射，价格昂贵，最主要的是，长期使用地诺昔单抗存在引起下颌坏死等严重并发症。
因此，亟需寻找一种安全有效、服用方便、经济的靶向破骨细胞的药物，替代目前现有的存在明显缺陷的治疗药物，这不仅关系到与破骨细胞分化相关的疾病的治疗，更可以解决现在市场中对于破骨细胞分化抑制剂的巨大使用需求。
发明内容
本发明的目的在于提供伊快霉素在制备破骨细胞分化抑制剂中的应用；
本发明的另一目的在于提供伊快霉素在制备核因子表达抑制剂中的应用；
本发明的另一目的在于提供伊快霉素在制备破骨细胞分化或核因子表达异常相关疾病治疗制剂中的应用；
本发明的另一目的在于提供一种用于抑制破骨细胞分化的药物。
本发明所采取的技术方案是：
本发明的第一个方面，提供：
伊快霉素在制备破骨细胞分化抑制剂中的应用。
伊快霉素(Equisetin，尹奎色亭，FE1)是镰刀霉(Fusarium equiseti)分泌的代谢产物，具有抗菌作用。
伊快霉素的化学结构式如式I所示：
Figure BDA0002809985980000021
上述伊快霉素对于破骨细胞破骨活性具有显著的抑制效果，仅含有浓度为0.1μM上述伊快霉素即可以降低破骨细胞在骨片上形成的骨凹陷面积，抑制破骨细胞的骨吸收活性。
进一步地，上述伊快霉素的含量大于等于0.1μM。
本发明的第二个方面，提供：
伊快霉素在制备核因子表达抑制剂中的应用。
进一步地，上述核因子包括NF-κB和NFATc1。
激活核因子NF-κB受体的配体(RANKL)是体内诱导破骨细胞生成和分化的最直接因子，RANKL可通过与破骨前体细胞膜上的RANK受体(核因子NF-κB受体)结合，募集形成TRAF6和c-Src复合体，从而激活核因子NF-κB、AP-1和NFATc1，诱导OCs相关基因(如抗酒石酸碱性磷酸酶(TRAP)、金属基质蛋白酶9(MMP-9)、整合素β3(integrinβ3)和组织蛋白酶K等)的表达，促进OCs分化。
而且，NF-κB信号通路还参与炎症、凋亡、肿瘤以及免疫等多种生理功能的调节，在RANKL诱导的破骨细胞分化过程中更是发挥了重要作用。在RANKL的诱导下，结合有NF-κBp65、p50二聚体的抑制蛋白IκBa迅速磷酸化并发生降解，释放结合的p65和p50的二聚体，使p65和p50的二聚体能从胞浆进入到胞核，促进OCs相关基因的转录。
此外活化的NF-κB还能结合在NFATc1(Recombinant Nuclear Factor OfActivated T-Cells,Cytoplasmic 1，活化T-细胞核因子1)的启动子区激活NFATc1。NFATc1不仅是免疫反应的重要调节因子，而且也是破骨细胞生成的重要转录因子。激活的NFATc1由胞浆转移至胞核内，启动OCs相关基因的表达，最终导致破骨细胞分化成熟，数量增多，产生骨吸收功能亢进。
进一步地，上述NF-κB包括NF-κB p65和NF-κB p50。
进一步地，上述伊快霉素的含量大于等于0.1μM。
本发明的第三个方面，提供：
伊快霉素在制备破骨细胞分化或核因子表达异常相关疾病治疗制剂中的应用。
上述破骨细胞分化或核因子表达异常相关疾病包括但不限于双磷酸盐药物及地诺昔单抗对应的临床适应症，如绝经后骨质疏松、类风湿性关节炎、肿瘤以及肿瘤转移导致的骨破坏等病症，还包括NF-κB和NFATc1表达异常相关疾病的预防、治疗和/或预后，包括但不限于炎症性疾病，自身免疫性疾病、肿瘤等。
进一步地，上述核因子表达异常相关病症具体包括骨质疏松、Paget’s病、多发性骨髓瘤、恶性肿瘤的溶骨性骨转移和成骨不全症。
NFATc1是重要转录调节因子，参与OC特异性基因的调控表达，对OC分化、融合、粘附及骨吸收功能至关重要。破骨细胞前体细胞(OC precursor，OCP)的RANK活化后，激活多条途径诱导NFATc1的活化，而NFATc1是NF-κB信号的靶基因。而骨质疏松、Paget’s病、多发性骨髓瘤、恶性肿瘤的溶骨性骨转移和成骨不全症均被证实与NFATc1的表达有关，只要能有效抑制NFATc1的表达，既可以降低、缓解或治疗骨质疏松、Paget’s病、多发性骨髓瘤、恶性肿瘤的溶骨性骨转移和成骨不全症的发生风险、发展状况或相关病症。
进一步地，上述伊快霉素的含量大于等于0.1μM。
本发明的第四个方面，提供：
一种用于抑制破骨细胞分化的药物，该药物含有伊快霉素，该药物中的伊快霉素的浓度大于等于0.1μM。
发明人发现，本发明实施例中的药物能有效破骨细胞生成及分化，且仅在伊快霉素浓度为0.1μM时即可产生显著的抑制效果。将上述药物中的上述组合物的含量提高至4μM，依然不会对细胞生存带来影响，不产生细胞毒性。
进一步地，上述药物中的伊快霉素的浓度为0.1-4μM。
更进一步地，上述药物还含有其他药学上可接受的辅剂。
更进一步地，上述药物的剂型包括经胃肠道给药剂型和非经胃肠道给药剂型。
其中，上述经胃肠道给药剂型包括常用的口服剂型，如散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、乳剂、混悬剂等。
上述非经胃肠道给药剂型包括注射给药剂型、呼吸道给药剂型、皮肤给药剂型、粘膜给药剂型和腔道给药剂型。
当然，本领域技术人员可以根据实际使用需求，合理的调整上述药物的剂型，以进行给药。
本发明的有益效果是：
1.发明人发现伊快霉素能有效破骨细胞生成及分化，其在0.1μM时即可产生抑制效果，且在4μM或以下浓度时不会对细胞生存带来影响，不产生细胞毒性。
2.本发明中的药物能有效替代现有的双磷酸盐药物及地诺昔单抗，一方面能显著降低破骨细胞在骨片上形成的骨凹陷面积，抑制破骨细胞的骨吸收活性，另一方面还可以调控NF-κB和NFATc1表达异常，具有极高的应用价值和市场前景。
附图说明
图1为0.1μM，1μM，2μM以及4μM的伊快霉素对破骨前体RAW264.7细胞活性的影响；
图2为0.1μM，1μM，2μM以及4μM的伊快霉素对BMMs细胞活性的影响；
图3为伊快霉素对破骨前体RAW264.7细胞分化的影响，其中，A为RAW264.7细胞TRAP染色的染色结果示意图，B为伊快霉素对破骨前体RAW264.7细胞分化影响结果；
图4为伊快霉素对BMMs细胞分化的影响，其中，A为BMMs细胞TRAP染色的染色结果示意图，B为伊快霉素对BMMs细胞分化影响结果；
图5为伊快霉素对破骨细胞破骨活性的影响，其中，A为细胞TRAP染色的染色结果示意图，B为0.1μM、0.5μM和1μM浓度下的伊快霉素破骨细胞在骨片上形成的骨凹陷面积；
图6为伊快霉素对RANKL诱导的NF-κB以及NFATc1的影响，其中，a为伊快霉素对破骨前体细胞NF-κB活性的影响，b为伊快霉素对破骨前体细胞NFATc1活性的影响，c为伊快霉素对RANKL诱导的NF-κB的荧光图谱，d为伊快霉素对RANKL诱导的NF-κB的谱带强度，e为伊快霉素对RANKL诱导的NFATc1的荧光图谱，d为伊快霉素对RANKL诱导的NFATc1的谱带强度。
具体实施方式
为了使本发明的发明目的、技术方案及其技术效果更加清晰，以下结合具体实施方式，对本发明进行进一步详细说明。应当理解的是，本说明书中描述的具体实施方式仅仅是为了解释本发明，并非为了限定本发明。
所使用的实验材料和试剂，若无特别说明，均为常规可从商业途径所获得的耗材和试剂。
伊快霉素的细胞毒性检测
本实施例采用MTT法和CCK-8法分别对伊快霉素的细胞毒性进行检测，以确保试验的准确性和严谨性。
(1)MTT法检测伊快霉素对破骨前体RAW264.7细胞的生存影响
取生长状态良好的RAW264.7细胞(1×103个/孔)接种于96孔板中，每孔加入DMEM培养基(含10％胎牛血清、100IU/mL青霉素和100IU/mL链霉素)至200μL，在37℃、5％CO2环境下孵育过夜。细胞贴壁稳定后，分别加入不同浓度的伊快霉素，使孔中的伊快霉素终浓度为0.1μM，1μM，2μM以及4μM，每组设3个复孔，孵育4天。孵育完成后，弃掉上清，每孔加入0.5mg/mL的MTT 100μL，在37℃、5％CO2继续孵育4h。孵育完成后，弃掉上清，每孔加入DMSO液150μL，在微量振荡器上震荡15min，用TECANGENiosPro多功能酶标仪测定570nm波长处的光密度值(OD值)，计算各组细胞生存率。
结果如图1所示。
如图1所示，在加入0.1μM，1μM，2μM以及4μM的伊快霉素后，破骨前体RAW264.7细胞存活率未发生显著差异，说明在体外试验中，浓度≤4μM的伊快霉素对RAW264.7细胞无细胞毒性。
(2)CCK-8法检测伊快霉素对小鼠骨髓巨噬细胞(BMMs)的生存影响
a.小鼠骨髓巨噬细胞(BMMs)的制备：
在无菌条件下，取8-12周龄C57BL/6雌性小鼠的股骨，剪断股骨两端的关节部位，用无酚红α-MEM培养基(含10％胎牛血清、100IU/mL青霉素和100IU/mL链霉素)反复冲洗股骨，直至股骨腔发白。
将冲洗出的股骨骨髓腔细胞置于37℃、5％CO2细胞培养箱孵育2h，吸取上清，用裂解液裂解红细胞，离心，重悬即得BMMs。
b.CCK-8法检测细胞存活情况：
取步骤a制备得到的BMMs(1×105个/孔)于96孔板中，每孔加入无酚红α-MEM培养基至200μL(含10％胎牛血清、100IU/mL青霉素和100IU/mL链霉素)，同时每孔加入巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF，终浓度为50ng/mL)，然后将96孔板置于37℃、5％CO2的细胞培养箱进行孵育过夜。待细胞贴壁稳定后，分别加入不同浓度的伊快霉素，使孔中的伊快霉素终浓度为0.1μM，1μM，2μM以及4μM，每组设3个复孔，孵育4天。孵育完成后，弃掉上清(100μL)，每孔加入5μL的CCK-8试剂(Cell Counting Kit-8细胞计数试剂)，摇匀，置于37℃、5％CO2环境下继续孵育3h，用TECANGENiosPro多功能酶标仪测定450nm波长处的光密度值(OD值)，计算各组细胞生存率。
结果如图2所示。
如图2所示，在加入0.1μM，1μM，2μM以及4μM的伊快霉素后，BMMs细胞存活率未发生显著差异，说明在体外试验中，浓度≤4μM的伊快霉素对BMMs细胞无细胞毒性。
伊快霉素对细胞分化成破骨细胞的影响
本实施例以破骨前体RAW264.7细胞和BMMs作为试验对象检测伊快霉素对细胞分化成破骨细胞的影响。
(1)伊快霉素对RAW264.7细胞分化成破骨细胞的影响
取生长状态良好的RAW264.7细胞(1×103个/孔)接种于96孔板中，在37℃、5％CO2环境下孵育过夜。细胞贴壁稳定后，分别加入不同浓度的伊快霉素，使孔中的伊快霉素终浓度为0.1μM，1μM，2μM以及4μM，每组设3个复孔，孵育4h。加入RANKL(终浓度为100ng/mL)，每两天换一次液，培养4-5d。
对孵育完成的细胞进行TRAP染色，在倒置显微镜下拍照并计数，其中细胞核大于3个的TRAP阳性细胞即为破骨细胞。
结果如图3所示。
由图3可知，伊快霉素在0.1μM有效浓度时即可发挥抑制作用，而伊快霉素有效浓度达到1μM时能显著抑制RANKL诱导RAW264.7破骨前体细胞生成破骨细胞。
(2)伊快霉素对BMMs分化成破骨细胞的影响
取上述步骤a制备得到的BMMs(2×104个/孔)于96孔板中，每孔加入无酚红α-MEM培养基至200μL(含10％胎牛血清、100IU/mL青霉素和100IU/mL链霉素)，同时每孔加入巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF，终浓度为50ng/mL)，然后将96孔板置于37℃、5％CO2的细胞培养箱进行孵育过夜。
待细胞贴壁稳定后，分别加入不同浓度的伊快霉素，使孔中的伊快霉素终浓度为0.1μM，1μM，2μM以及4μM，每组设3个复孔，孵育4h。孵育完成后，加入RANKL(终浓度为100ng/mL)，培养3-4d。
对孵育完成的细胞进行TRAP染色，在倒置显微镜下拍照并计数，其中细胞核大于5个的TRAP阳性细胞即为破骨细胞。
结果如图4所示。
由图4可知，伊快霉素能显著抑制RANKL诱导BMMs生成破骨细胞。
综上所述，结合上述伊快霉素的细胞毒性检测结果，本领域技术人员完全可以选用0.1μM、0.5μM、1μM浓度的伊快霉素干预破骨细胞的生成，且当伊快霉素有效浓度达到0.5μM时即能显著抑制体外RANKL诱导RAW264.7细胞和BMMs细胞形成破骨细胞。
伊快霉素对破骨细胞破骨活性的影响
采用上述伊快霉素对BMMs分化成破骨细胞的影响的技术方案，将BMMs接种于包被有人工骨片的
Figure BDA0002809985980000071
Osteo Assay 96孔板中培养，在诱导后第7天时洗出细胞，在40×Nikon倒置光学显微镜光镜观察拍照，通过Image-Pro Plus软件计算每孔中骨吸收面积百分比。
结果如图5所示。
实验结果证明，0.1μM浓度下的伊快霉素即显示出抑制骨吸收活性(骨吸收面积小于对照组)，而0.5μM和1μM浓度下的伊快霉素能显著降低破骨细胞在骨片上形成的骨凹陷面积，对于破骨细胞的骨吸收活性有抑制作用。
伊快霉素对RANKL诱导的NF-κB以及NFATc1的影响
取实验细胞株(NF-κB-luc稳转的RAW264.7细胞株或NFATc1-luc质粒DNA瞬时转染RAW264.7细胞株)，加入RANKL进行刺激，同时加入伊快霉素(终浓度为0.1μM，1μM，2μM以及4μM)和阳性对照药物(5μM BAY或1μM CsA)，37℃、5％CO2孵育8h，检测荧光素酶的表达，观察药物对破骨前体细胞NF-κB、NFATc1转录表达的影响，结果如图6中a和图6中b所示。
同时，用Western blot检测药物对RNAKL激活的核转录因子NF-κB、NFATc1相关蛋白的表达进行检测，具体步骤为：
取上述实验细胞株(1×106或2×105个/孔)于96孔板中，37℃、5％CO2孵育过夜。加入伊快霉素(终浓度为0.1μM，1μM，2μM以及4μM)和RANKL(终浓度为100ng/mL)，孵育30min(检测NF-κB)或者24h(检测NFATc1)，提取胞核蛋白(核纤层蛋白A/C，Lamin A/C；β-肌动蛋白，β-actin)，分别采用本领域常规方法检测NF-κB(NF-κBp65)或者NFATc1的表达，结果如图6中c、d、e、f所示。
由图6可知，伊快霉素与RANKL诱导的NF-κB、NFATc1的荧光素酶活性呈浓度依赖性抑制关系，其中，1μM的伊快霉素对NF-κB、NFATc1的抑制作用更是强于同等浓度的阳性对照药物，因此，伊快霉素可能是通过抑制RANKL诱导的NF-κB、NFATc1抑制破骨细胞的生成和功能。
综合上述结果，伊快霉素在0.1μM的浓度下，就能够显示出NF-κB、NFATc1表达抑制活性，而伊快霉素在0.1μM的浓度下，能够显著抑制体外RANKL诱导的破骨细胞分化形成与骨吸收功能，且其可能通过抑制NF-κB、NFATc1来抑制破骨细胞的生成和功能。可以预见的是，伊快霉素可以用于替代与自身作用机制相同的本领域药物双磷酸盐药物及地诺昔单抗，从而治疗双磷酸盐药物及地诺昔单抗在NF-κB和NFATc1表达异常相关疾病的预防、治疗和/或预后，所述NF-κB和NFATc1表达异常相关疾病，包括但不限于炎症性疾病，自身免疫性疾病、肿瘤等，具体包括骨质疏松、Paget’s病、多发性骨髓瘤、恶性肿瘤的溶骨性骨转移和成骨不全症等病症。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (1)

1.伊快霉素在制备核因子表达异常相关病症治疗制剂中的应用；
其中，所述核因子表达异常相关病症是骨质疏松、Paget’s病、多发性骨髓瘤、恶性肿瘤的溶骨性骨转移和成骨不全症；
所述伊快霉素的浓度为0.1～4μM。
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