CN115125554A - 5-胺基-1,2,4-三唑类衍生物的制备方法 - Google Patents
5-胺基-1,2,4-三唑类衍生物的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种5‑胺基‑1,2,4‑三唑类衍生物的制备方法，属于化工合成技术领域。以腙类化合物和单氰胺为原料，或者以具有不同取代基的醛类化合物、肼类化合物和单氰胺为原料，在催化剂、缓冲剂和溶剂的存在下，常温下，通电进行电化学反应，反应产物经浓缩，纯化(PE：EA＝2:1)，得到目标5‑胺基‑1,2,4‑三唑类衍生物。该5‑胺基‑1,2,4‑三唑类衍生物的制备方法无需要复杂的反应底物，不需要严苛的温度、压力条件，工艺过程简单，重复性高，是一种高效的、安全的、绿色环保的清洁化5‑胺基‑1,2,4‑三唑类衍生物生产工艺。
Description
技术领域
本发明属于化工合成技术领域，特别涉及一种5-胺基-1,2,4-三唑类衍生物的制备方法。
背景技术
1,2,4-三唑是含有3个氮原子的五元杂环，此类化合物具有抑菌、抗癌、抗肿瘤、抗炎等多种药理活性，通过结构修饰将不同基团引入到1,2,4－三唑结构中，能合成具有广谱生物活性的化合物，使其在医药领域具有广泛的应用。
其中5-胺基-1,2,4-三唑及其衍生物是许多重要功能材料分子和生物活性分子的主要骨架，大量的研究表明，5-胺基-1,2,4-三唑类衍生物具有良好的生物活性，如在一些抗生素、抗疟疾、催产素受体拮抗剂、抗炎症、抗肿瘤等药物分子中都有这一骨架结构。5-胺基-1,2,4-三唑类衍生物也能作为功能材料和过渡金属配体使用。这就需要开发高效、便捷、绿色的合成方法。
现有技术中，四川大学何凌教授课题组报道了醛、醇和单氰胺在叔丁醇钠和N-溴代琥珀酰亚胺的条件下首先生成N-取代氰基-亚氨酸酯化合物，再与苯胺在甲醇条件下回流得到5-胺基-1,2,4-三唑化合物。另外，还有报道指出，预活化的卤代腙与单氰胺能够生成5-胺基-1,2,4-三唑化合物。然而，上述5-胺基-1,2,4-三唑化合物的合成方法仍存在合成步骤多、基材价格昂贵、使用强氧化剂或强碱、反应温度要求高等缺陷，不符合绿色、环保的有机合成要求。
发明内容
基于此，本发明提供一种5-胺基-1,2,4-三唑类衍生物的制备方法，以解决现有技术中存在的5-胺基-1,2,4-三唑类衍生物合成需要复杂的底物和比较苛刻的反应条件，不满足绿色、环保的有机合成要求的技术问题。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种5-胺基-1,2,4-三唑类衍生物的制备方法，包括以下步骤：
配置电解液：所述电解液由化合物A、单氰胺、催化剂、缓冲剂、溶剂和电解质组成；或者，所述电解液由化合物A1、化合物A2、单氰胺、催化剂、缓冲剂、溶剂和电解质组成；
在常温下，通电电解，制备所述5-胺基-1,2,4-三唑类衍生物；
其中，所述化合物A具有如式Ⅰ所示的结构，化合物A1具有如式Ⅱ所示的结构，化合物A2具有如式Ⅲ所示的结构，所述5-胺基-1,2,4-三唑类衍生物具有如如式Ⅳ所示的结构；
R1-CHO 式Ⅱ；
R2-NH-NH2 式Ⅲ；
其中，R1、R2各独立地可选择性地代表H或芳香官能团、杂环官能团、烷基，或具有至少一个取代基R3的芳香官能团、杂环官能团、烷基；
R3可选择性地代表X、C1-C4烷基、含有至少一个X的C1-C4烷基；
X可选择性地代表Cl、Br、F、I、-CN、-OH、烷氧基。
优选地，R1、R2各独立地可选择性地代表
R3可选择性地代表X、C1-C4烷基、含有至少一个X的C1-C4烷基；
X可选择性地代表Cl、Br、F、I、-CN。
优选地，R1为
R2可选择性地代表
R3可选择性地代表X、C1-C4烷基、含有至少一个X的C1-C4烷基；
X可选择性地代表Cl、Br、F、I、-CN。
优选地，单氰胺与化合物A的摩尔比为(1-2):1；或者，单氰胺与化合物A1、化合物A2、的摩尔比为(1-2):1:1。
优选地，所述催化剂选自KI、KBr、NaI、Bu4NI中的至少一种。
优选地，所述缓冲剂选自K3PO4、K2HPO4、KH2PO4、KHCO3中的至少一种。
优选地，所述溶剂选自甲醇、乙腈、乙醇、四氢呋喃、水中的至少一种。
优选地，所述电解质选自LiClO4、Bu4NBF4、Bu4NClO4、Et4NBF4、Bu4NPF6中的一种。
优选地，所述“在常温下，通电电解，制备所述5-胺基-1,2,4-三唑类衍生物”包括：常温下，采用电极向电解液中通入8mA-15mA恒流电流，进行电解。
优选地，所述电极为石墨电极、玻碳电极、经修饰的石墨电极、经修饰的玻碳电极中的一种。
与现有技术相比，本发明至少具有以下优点：
以腙类化合物和单氰胺为原料，或者以具有不同取代基的醛类化合物、肼类化合物和单氰胺为原料，在催化剂、缓冲剂和溶剂的存在下，常温下，通电进行电化学反应，反应产物经浓缩，纯化(PE：EA＝2:1)，得到目标5-胺基-1,2,4-三唑类衍生物。该5-胺基-1,2,4-三唑类衍生物的制备方法无需要复杂的反应底物，不需要严苛的温度、压力条件，工艺过程简单，重复性高，是一种高效的、安全的、绿色环保的清洁化5-胺基-1,2,4-三唑类衍生物生产工艺。
附图说明
图1为化合物X1的核磁谱图(部分)。
图2为化合物X1的核磁谱图(部分)。
图3为化合物X2的核磁谱图(部分)。
图4为化合物X2的核磁谱图(部分)。
图5为化合物X3的核磁谱图(部分)。
图6为化合物X3的核磁谱图(部分)。
图7为化合物X4的核磁谱图(部分)。
图8为化合物X4的核磁谱图(部分)。
图9为化合物X5的核磁谱图(部分)。
图10为化合物X5的核磁谱图(部分)。
图11为化合物X6的核磁谱图(部分)。
图12为化合物X6的核磁谱图(部分)。
图13为化合物X7的核磁谱图(部分)。
图14为化合物X7的核磁谱图(部分)。
图15为化合物X8的核磁谱图(部分)。
图16为化合物X8的核磁谱图(部分)。
图17为化合物X9的核磁谱图(部分)。
图18为化合物X9的核磁谱图(部分)。
图19为化合物X10的核磁谱图(部分)。
图20为化合物X10的核磁谱图(部分)。
图21为化合物X11的核磁谱图(部分)。
图22为化合物X11的核磁谱图(部分)。
图23为化合物X12的核磁谱图(部分)。
图24为化合物X12的核磁谱图(部分)。
图25为化合物X13的核磁谱图(部分)。
图26为化合物X13的核磁谱图(部分)。
图27为化合物X14的核磁谱图(部分)。
图28为化合物X14的核磁谱图(部分)。
图29为化合物X15的核磁谱图(部分)。
图30为化合物X15的核磁谱图(部分)。
图31为化合物X16的核磁谱图(部分)。
图32为化合物X16的核磁谱图(部分)。
图33为化合物X17的核磁谱图(部分)。
图34为化合物X17的核磁谱图(部分)。
图35为化合物X18的核磁谱图(部分)。
图36为化合物X18的核磁谱图(部分)。
图37为化合物X19的核磁谱图(部分)。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。以下将结合本发明实施例的附图，对本发明的技术方案做进一步描述，本发明不仅限于以下具体实施方式。
在本发明的一个具体实施方式中，一种5-胺基-1,2,4-三唑类衍生物的制备方法，包括以下步骤：
配置电解液：所述电解液由化合物A、单氰胺、催化剂、缓冲剂、溶剂和电解质组成；或者，所述电解液由化合物A1、化合物A2、单氰胺、催化剂、缓冲剂、溶剂和电解质组成；
在常温下，通电进行电化学反应，制备所述5-胺基-1,2,4-三唑类衍生物。
其中，所述化合物A具有如式Ⅰ所示的结构，化合物A1具有如式Ⅱ所示的结构，化合物A2具有如式Ⅲ所示的结构，所述5-胺基-1,2,4-三唑类衍生物具有如如式Ⅳ所示的结构；
R1-CHO 式Ⅱ；
R2-NH-NH2 式Ⅲ；
其中，R1、R2各独立地可选择性地代表H或芳香官能团、杂环官能团、烷基，或具有至少一个取代基R3的芳香官能团、杂环官能团、烷基；
R3可选择性地代表X、C1-C4烷基、含有至少一个X的C1-C4烷基；
X可选择性地代表Cl、Br、F、I、-CN、-OH、烷氧基。
可选择地，R1、R2各独立地可选择性地代表
R3可选择性地代表X、C1-C4烷基、含有至少一个X的C1-C4烷基；
X可选择性地代表Cl、Br、F、I、-CN。
可选择地，R1为
R2可选择性地代表
R3可选择性地代表X、C1-C4烷基、含有至少一个X的C1-C4烷基；X可选择性地代表Cl、Br、F、-CN。
例如，R2为
中的一种。
本发明中，5-胺基-1,2,4-三唑类衍生物的制备过程有两种可供选择的合成方式，其一是以腙类化合物(如式Ⅰ)为原料，在催化剂、缓冲剂和溶剂的存在下，常温下，通电进行电化学反应，反应产物经浓缩，纯化(PE：EA＝2:1)，得到目标5-胺基-1,2,4-三唑类衍生物，其中一个优选的化学反应方程式如式A所示。
其二是以具有不同取代基的醛类化合物(如式Ⅱ)、肼类化合物(如式Ⅲ)和单氰胺为原料，在催化剂、缓冲剂和溶剂的存在下，常温下，通电进行电化学反应，反应产物经浓缩，纯化(PE：EA＝2:1)，得到目标5-胺基-1,2,4-三唑类衍生物。中一个优选的化学反应方程式如式B所示。
上述5-胺基-1,2,4-三唑类衍生物的制备方法无需要复杂的反应底物，不需要严苛的温度、压力条件，工艺过程简单，重复性高，是一种高效的、安全的、绿色环保的清洁化5-胺基-1,2,4-三唑类衍生物生产工艺。
作为优选，单氰胺与化合物A的摩尔比为(1-2):1；或者，单氰胺与化合物A1、化合物A2的摩尔比为(1-2):1:1。值得说明的是，上述单氰胺与化合物A，单氰胺与化合物A1、化合物A2的摩尔比被限定为理论摩尔比，本领域技术人员容易理解的是，为提高单氰胺或化合物A、化合物A1、化合物A2的转化率、提高反应效率、降低反应副产物生成等目的，在合理范围内，可以调整上述摩尔比。
在一些实施方式中，所述催化剂选自KI、KBr、NaI、Bu4NI中的至少一种。
在一些实施方式中，所述缓冲剂选自K3PO4、K2HPO4、KH2PO4、KHCO3中的至少一种。
在一些实施方式中，所述溶剂选自甲醇、乙腈、乙醇、四氢呋喃、水中的至少一种。
在一些实施方式中，所述电解质选自LiClO4、Bu4NBF4、Bu4NClO4、Et4NBF4、Bu4NPF6中的一种。
在一些实施方式中，所述“在常温下，通电电解，制备所述5-胺基-1,2,4-三唑类衍生物”包括：常温下，采用电极向电解液中通入8mA-15mA恒流电流，进行电解。
在一些实施方式中，所述电极为石墨电极、玻碳电极、经修饰的石墨电极、经修饰的玻碳电极中的一种。
以下通过具体实施例，进一步说明本发明的技术方案以及技术效果。
实施例一
(1)0.6mmol单氰胺，0.3mmol苯肼，0.3mmol苯甲醛，0.3mmolKI和0.06mmol磷酸钾以及电解质LiClO4(106mg)溶于8mL甲醇溶液中，阳极为石墨，阴极为铂，室温下，恒流电解(10mA)反应6小时。浓缩，纯化(PE：EA＝2:1)得到白色化合物X1，收率为70.6％。
(2)0.3mmol腙
0.6mmol单氰胺，0.3mmol KI和0.06mmol磷酸钾以及电解质LiClO4(106mg)溶于8mL甲醇溶液中，阳极为石墨，阴极为铂，室温下，恒流电解(10mA)反应6小时。浓缩，纯化(PE：EA＝2:1)得到白色化合物X1，收率为81.5％。
请参看图1与图2，化合物X11H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.08–8.00(m,2H),7.64–7.59(m,2H),7.56–7.50(m,2H),7.45–7.36(m,4H),5.15(d,J＝6.5Hz,2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ159.39,154.23,136.89,130.94,129.91,129.22,128.55,128.24,126.18,123.53.。
化合物X1的化学式为C14H12N4，结构式如下：
实施例二
(1)0.3mmol单氰胺，0.3mmolKI和0.06mmol磷酸钾以及电解池LiClO4106mg溶于8mL甲醇溶液中，加入0.3mmol苯肼，0.3mmol对甲基苯甲醛，阳极为石墨，阴极为铂，室温，恒流(10mA)，反应6小时。浓缩，纯化(PE:EA＝2:1)得到白色化合物X3，收率为37.3％。
(2)0.3mmol单氰胺，0.3mmol KI和0.06mmol磷酸钾以及电解池LiClO4106mg溶于8mL甲醇溶液中，加入0.3mmol腙
溶解得到电解液。阳极为石墨，阴极为铂，室温，恒流(10mA)，反应6小时。浓缩，纯化(PE:EA＝2:1)得到白色化合物X2，收率为42.8％。
请参看图3与图4，化合物X21H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.85(d,J＝7.8Hz,2H),7.66–7.61(m,2H),7.54(dd,J＝8.6,7.2Hz,2H),7.43–7.35(m,1H),7.25(d,J＝7.9Hz,2H),3.36(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ158.75,155.72,138.72,137.79,129.89,129.57,129.15,127.47,126.04,123.24,21.41.。
化合物X2的化学式为C15H14N4，结构式如下：
实施例三
(1)0.3mmol单氰胺，0.3mmol KI和0.06mmol磷酸钾以及电解池LiClO4106mg溶于8mL甲醇溶液中，加入0.3mmol苯肼，0.3mmol对氯苯甲醛，阳极为石墨，阴极为铂，室温，恒流(10mA)，反应6小时。浓缩，纯化(PE:EA＝2:1)得到白色化合物X3，收率为40.7％。
(2)0.3mmol单氰胺，0.3mmol KI和0.06mmol磷酸钾以及电解池LiClO4106mg溶于8mL甲醇溶液中，加入0.3mmol腙
溶解得到电解液。阳极为石墨，阴极为铂，室温，恒流(10mA)，反应6小时。浓缩，纯化(PE：EA＝2：1)得到白色化合物X3，收率为48.6％。
请参看图5与图6，化合物X31H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99–7.94(m,2H),7.63(d,J＝8.0Hz,2H),7.57–7.48(m,4H),7.41(t,J＝7.4Hz,1H),6.62(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ157.79,155.97,137.63,133.90,130.73,129.93,129.13,127.76,127.70,123.40.。
化合物X3的化学式为C14H11ClN4，结构式如下：
实施例四
(1)0.3mmol单氰胺，0.3mmol KI和0.06mmol磷酸钾以及电解池LiClO4106mg溶于8mL甲醇溶液中，加入0.3mmol苯肼，0.3mmol对溴苯甲醛，阳极为石墨，阴极为铂，室温，恒流(10mA)，反应6小时。浓缩，纯化(PE：EA＝2：1)得到白色化合物X4，收率为27.6％
(2)0.3mmol单氰胺，0.3mmol KI和0.06mmol磷酸钾以及电解池LiClO4106mg溶于8mL甲醇溶液中，加入0.3mmol腙
溶解得到电解液。阳极为石墨，阴极为铂，室温，恒流(10mA)，反应6小时。浓缩，纯化(PE：EA＝2：1)得到白色化合物X4，收率为32.1％。
请参看图7与图8，化合物X41H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92–7.85(m,2H),7.69–7.59(m,4H),7.54(dd,J＝8.7,7.0Hz,2H),7.45–7.38(m,1H),6.62(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ157.82,155.95,137.60,132.06,131.06,129.94,128.03,127.72,123.40,122.55.。
化合物X4的化学式为C14H11BrN4，结构式如下：
实施例五
(1)0.3mmol单氰胺，0.3mmol KI和0.06mmol磷酸钾以及电解池LiClO4106mg溶于8mL甲醇溶液中，加入0.3mmol苯肼，0.3mmol2-溴苯甲醛，阳极为石墨，阴极为铂，室温，恒流(10mA)，反应6小时。浓缩，纯化(PE：EA＝2：1)得到白色化合物X5，收率为34.9％。
(2)0.3mmol单氰胺，0.3mmol KI和0.06mmol磷酸钾以及电解池LiClO4106mg溶于8mL甲醇溶液中，加入0.3mmol腙
溶解得到电解液。阳极为石墨，阴极为铂，室温，恒流(10mA)，反应6小时。浓缩，纯化(PE：EA＝2：1)得到白色化合物X5，收率为38.7％。
请参看图9与图10，化合物X51H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20–8.11(m,2H),7.86–7.77(m,2H),7.66–7.62(m,2H),7.59–7.53(m,2H),7.46–7.38(m,1H),6.68(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ157.47,156.12,137.50,135.66,129.97,127.90,126.60,126.09,126.05,123.53,116.94.。
化合物X5的化学式为C14H11BrN4，结构式如下：
本发明还通过相似的方法合成了化合物X6-X19，化合物X6-X19的结构式、收率、谱图数据等请参看表1。
表1化合物X6-X19的合成情况
显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种5-胺基-1,2,4-三唑类衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：配置电解液：所述电解液由化合物A、单氰胺、催化剂、缓冲剂、溶剂和电解质组成；或者，所述电解液由化合物A1、化合物A2、单氰胺、催化剂、缓冲剂、溶剂和电解质组成；
在常温下，通电电解，制备所述5-胺基-1,2,4-三唑类衍生物；
其中，所述化合物A具有如式Ⅰ所示的结构，化合物A1具有如式Ⅱ所示的结构，化合物A2具有如式Ⅲ所示的结构，所述5-胺基-1,2,4-三唑类衍生物具有如如式Ⅳ所示的结构；
R1-CHO 式Ⅱ；
R2-NH-NH2 式Ⅲ；
其中，R1、R2各独立地可选择性地代表H或芳香官能团、杂环官能团、烷基，或具有至少一个取代基R3的芳香官能团、杂环官能团、烷基；
R3可选择性地代表X、C1-C4烷基、含有至少一个X的C1-C4烷基；
X可选择性地代表Cl、Br、F、I、-CN、-OH、烷氧基。
2.如权利要求1所述的5-胺基-1,2,4-三唑类衍生物的制备方法，其特征在于，R1、R2各独立地可选择性地代表
R3可选择性地代表X、C1-C4烷基、含有至少一个X的C1-C4烷基；
X可选择性地代表Cl、Br、F、I、-CN。
3.如权利要求1或2所述的5-胺基-1,2,4-三唑类衍生物的制备方法，其特征在于，R1为
R2可选择性地代表
R3可选择性地代表X、C1-C4烷基、含有至少一个X的C1-C4烷基；
X可选择性地代表Cl、Br、F、I、-CN。
4.如权利要求1-3中任意一项所述的5-胺基-1,2,4-三唑类衍生物的制备方法，其特征在于，单氰胺与化合物A的摩尔比为(1-2):1；或者，单氰胺与化合物A1、化合物A2、的摩尔比为(1-2):1:1。
5.如权利要求1-3中任意一项所述的5-胺基-1,2,4-三唑类衍生物的制备方法，其特征在于，所述催化剂选自KI、KBr、NaI、Bu4NI中的至少一种。
6.如权利要求1-3中任意一项所述的5-胺基-1,2,4-三唑类衍生物的制备方法，其特征在于，所述缓冲剂选自K3PO4、K2HPO4、KH2PO4、KHCO3中的至少一种。
7.如权利要求1-3中任意一项所述的5-胺基-1,2,4-三唑类衍生物的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自甲醇、乙腈、乙醇、四氢呋喃、水中的至少一种。
8.如权利要求1-3中任意一项所述的5-胺基-1,2,4-三唑类衍生物的制备方法，其特征在于，所述电解质选自LiClO4、Bu4NBF4、Bu4NClO4、Et4NBF4、Bu4NPF6中的一种。
9.如权利要求1-3中任意一项所述的5-胺基-1,2,4-三唑类衍生物的制备方法，其特征在于，所述“在常温下，通电电解，制备所述5-胺基-1,2,4-三唑类衍生物”包括：
常温下，采用电极向电解液中通入8mA-15mA恒流电流，进行电解。
10.如权利要求9所述的5-胺基-1,2,4-三唑类衍生物的制备方法，其特征在于，所述电极为石墨电极、玻碳电极、经修饰的石墨电极、经修饰的玻碳电极中的一种。
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