CN116178287A - 3-苯乙炔基-1,2,4-三唑类衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供的3‑苯乙炔基‑1,2,4‑三唑类衍生物及其制备方法，属于化学合成技术领域，以酰胺唑类化合物为原料，或者以具有不同取代基的腙类化合物和苄基胺类化合物为原料，在催化剂和溶剂的存在下，常温下，通电进行电化学反应，反应产物经浓缩，纯化，得到目标3‑苯乙炔基‑1,2,4‑三唑类衍生物。制备3‑苯乙炔基‑1,2,4‑三唑类衍生物无需要复杂的反应底物，不需要严苛的温度、压力，仅利用最清洁的反应试剂“电子”，原位产生所需的催化剂或者反应活性中间体，工艺过程简单，重复性高，是一种高效的、安全的、绿色环保的清洁化3‑苯乙炔基‑1,2,4‑三唑类衍生物生产工艺。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及一种3-苯乙炔基-1,2,4-三唑类衍生物及其制备方法。
背景技术
1,2,4-三唑是含有3个氮原子的五元杂环，此类化合物具有抑菌、抗癌、抗肿瘤、抗炎等多种药理活性，通过结构修饰将不同基团引入到1,2,4－三唑结构中，能合成具有广谱生物活性的化合物，例如：武汉大学夏熠等人合成含有1,2,4－三唑结构的3-芳乙炔基三唑糖苷2和3、重庆大学夏熠课题组合成含有1,2,4－三唑结构的3-芳乙炔基三唑无环核苷均对不同癌细胞具有抗增殖作用，武汉大学夏熠等人采用薗头耦合交叉偶联(Sonogashira)和随后的氨解反应合成3-芳乙炔基三唑糖苷2和3，方程式如下：
重庆大学夏熠课题组采用Sonogashira交叉偶联反应制备3-芳乙炔基三唑无环核苷，方程式如下：
上述合成方法均需要繁琐的前体制备过程和复杂的多元催化体系，导致制备过程复杂，且上述合成过程还消耗强氧化或还原剂，并且反应温度要求高，不符合环境友好的绿色合成方法要求。
因此，由于制备方法的繁琐及环保的要求，含有1,2,4-三唑的物质并不多样，拖延了含有1,2,4-三唑药物的研究进展。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种3-苯乙炔基-1,2,4-三唑类衍生物，以为研究含有1,2,4-三唑药物的研究提供研究对象。
还提供了一种3-苯乙炔基-1,2,4-三唑类衍生物的其制备方法。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种3-苯乙炔基-1,2,4-三唑类衍生物，化学式如下：
一种3-苯乙炔基-1,2,4-三唑类衍生物的制备方法，包括如下步骤：
S1：准备电解液，向反应器中插入两个电极，并倒入电解液；
所述电解液由化合物A、溶剂和催化剂组成，或所述电解液由化合物A1、化合物A2、溶剂和催化剂组成；
所述化合物A为
所述A1为
所述A2为/>
其中：R1为H、芳香官能团、杂环官能团、烷基中的一种；R2为H、芳香官能团、杂环官能团、烷基中的一种；R3为H、芳香官能团、杂环官能团、烷基中的一种；
S2：在常温状态下，向反应器中的两个电极通入预定的恒定电流，反应预定的时间，以使反应器中的电解液进行电解，得到含有3-苯乙炔基-1,2,4-三唑类衍生物的反应溶液；
S3：将所述含有3-苯乙炔基-1,2,4-三唑类衍生物的反应溶液进行浓缩、硅胶柱纯化得到3-苯乙炔基-1,2,4-三唑类衍生物。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
本发明以酰胺唑类化合物为原料，或者以具有不同取代基的腙类化合物和苄基胺类化合物为原料，在催化剂和溶剂的存在下，常温下，通电进行电化学反应，反应产物经浓缩，纯化，得到目标3-苯乙炔基-1,2,4-三唑类衍生物。制备3-苯乙炔基-1,2,4-三唑类衍生物无需要复杂的反应底物，不需要严苛的温度、压力，仅利用最清洁的反应试剂“电子”，原位产生所需的催化剂或者反应活性中间体，工艺过程简单，重复性高，是一种高效的、安全的、绿色环保的清洁化3-苯乙炔基-1,2,4-三唑类衍生物生产工艺，以通过简单、环保的制备方法，制备出多种含有1,2,4-三唑的物质，为药物活性的研究提供有潜在价值的化合物。至今为止，这样的合成路线未见文献报道。
附图说明
图1为化合物X1的核磁氢谱图。
图2为化合物X1的核磁碳谱图。
图3为化合物X2的核磁氢谱图。
图4为化合物X2的核磁碳谱图。
图5为化合物X3的核磁氢谱图。
图6为化合物X3的核磁碳谱图。
图7为化合物X4的核磁氢谱图。
图8为化合物X4的核磁碳谱图。
图9为化合物X5的核磁氢谱图。
图10为化合物X5的核磁碳谱图。
图11为化合物X6的核磁氢谱图。
图12为化合物X6的核磁碳谱图。
图13为化合物X7的核磁氢谱图。
图14为化合物X7的核磁碳谱图。
图15为化合物X8的核磁氢谱图。
图16为化合物X8的核磁碳谱图。
图17为化合物X9的核磁氢谱图。
图18为化合物X9的核磁碳谱图。
图19为化合物X10的核磁氢谱图。
图20为化合物X10的核磁碳谱图。
图21为化合物X11的核磁氢谱图。
图22为化合物X11的核磁碳谱图。
图23为化合物X12的核磁氢谱图。
图24为化合物X12的核磁碳谱图。
图25为化合物X13的核磁氢谱图。
图26为化合物X13的核磁碳谱图。
图27为化合物X14的核磁氢谱图。
图28为化合物X14的核磁碳谱图。
图29为化合物X15的核磁氢谱图。
图30为化合物X15的核磁碳谱图。
图31为化合物X16的核磁氢谱图。
图32为化合物X16的核磁碳谱图。
图33为化合物X17的核磁氢谱图。
图34为化合物X17的核磁碳谱图。
图35为化合物X18的核磁氢谱图。
图36为化合物X18的核磁碳谱图。
图37为化合物X19的核磁氢谱图。
图38为化合物X19的核磁碳谱图。
图39为化合物X20的核磁氢谱图。
图40为化合物X20的核磁碳谱图。
图41为化合物X21的核磁氢谱图。
图42为化合物X21的核磁碳谱图。
图43为化合物X22的核磁氢谱图。
图44为化合物X22的核磁碳谱图。
图45为化合物X23的核磁氢谱图。
图46为化合物X23的核磁碳谱图。
图47为化合物X24的核磁氢谱图。
图48为化合物X24的核磁碳谱图。
具体实施方式
以下结合本发明的附图，对本发明实施例的技术方案以及技术效果做进一步的详细阐述。
一种3-苯乙炔基-1,2,4-三唑类衍生物，化学式如下：
进一步的，所述R1为具有取代基R4的芳香官能团、杂环官能团、烷基中的一种；所述R2为具有取代基R4的芳香官能团、杂环官能团、烷基中的一种；
所述R3为具有取代基R4的芳香官能团、杂环官能团、烷基中的一种；所述R4为X或C1-C4烷基，所述X为Cl、Br、F、-CN、-OH、烷氧基中的一种。
进一步的，所述R4为C1-C4烷基，所述C1-C4烷基含有X。
一种3-苯乙炔基-1,2,4-三唑类衍生物的制备方法，包括如下步骤：
S1：准备电解液，向反应器中插入两个电极，并倒入电解液；
所述电解液由化合物A、溶剂和催化剂组成，或所述电解液由化合物A1、化合物A2、溶剂和催化剂组成；
所述化合物A为
所述A1为
所述A2为/>
其中：R1为H、芳香官能团、杂环官能团、烷基中的一种；R2为H、芳香官能团、杂环官能团、烷基中的一种；R3为H、芳香官能团、杂环官能团、烷基中的一种：
S2：在常温状态下，向反应器中的两个电极通入预定的恒定电流，反应预定的时间，以使反应器中的电解液进行电解，得到含有3-苯乙炔基-1,2,4-三唑类衍生物的反应溶液；
S3：将所述含有3-苯乙炔基-1,2,4-三唑类衍生物的反应溶液进行浓缩、硅胶柱纯化得到3-苯乙炔基-1,2,4-三唑类衍生物。
具体的，所述反应器为电催化微量反应器。
现有技术相比，本发明的有益效果在于：
本发明以酰胺唑类化合物为原料，或者以具有不同取代基的腙类化合物和苄基胺类化合物为原料，在催化剂和溶剂的存在下，常温下，通电进行电化学反应，反应产物经浓缩，纯化，得到目标3-苯乙炔基-1,2,4-三唑类衍生物。制备3-苯乙炔基-1,2,4-三唑类衍生物无需要复杂的反应底物，不需要严苛的温度、压力，仅利用最清洁的反应试剂“电子”，原位产生所需的催化剂或者反应活性中间体，工艺过程简单，重复性高，是一种高效的、安全的、绿色环保的清洁化3-苯乙炔基-1,2,4-三唑类衍生物生产工艺，以通过简单、环保的制备方法，制备出多种含有1,2,4-三唑的物质，为药物活性的研究提供有潜在价值的化合物。
具体的，本发明中，3-苯乙炔基-1,2,4-三唑类衍生物的制备过程有两种可供选择的合成方式，其一是以酰胺唑类化合物(化合物A)为原料，在电解质和溶剂的存在下，常温下，通电进行电化学反应，反应产物经浓缩，得到目标3-苯乙炔基-1,2,4-三唑类衍生物，其中一个化学反应方程式如式A所示。
其二是以具有不同取代基的腙类化合物(化合物A1)和苄基胺类化合物(化合物A2)为原料，在电解质和溶剂的存在下，常温下，通电进行电化学反应，反应产物经浓缩，纯化，得到目标3-苯乙炔基-1,2,4-三唑类衍生物。其中一个化学反应方程式如式B所示。
进一步的，所述R1为具有取代基R4的芳香官能团、杂环官能团、烷基中的一种；
所述R2为具有取代基R4的芳香官能团、杂环官能团、烷基中的一种；
所述R3为具有取代基R4的芳香官能团、杂环官能团、烷基中的一种；
所述R4为X或C1-C4烷基，所述X为Cl、Br、F、-CN、-OH、烷氧基中的一种。
进一步的，所述R4为C1-C4烷基，所述C1-C4烷基含有X。
进一步的，所述S1步骤中，所述化合物A与催化剂的摩尔比为(1-2)：1，所述化合物A1、化合物A2与催化剂的摩尔比为(1-2):(1-2)：1。
进一步的，所述S1步骤中，所述催化剂为KI、KBr、NaI、Bu4NI中的一种，所述溶剂为甲醇、乙腈、乙醇、四氢呋喃、水中的一种。
进一步的，所述S2步骤中，所述预定的恒定电流为8mA-15mA，所述反应预定的时间为2-5h。
进一步的，所述S1步骤中，所述电极为石墨电极、玻碳电极、经修饰的石墨电极、经修饰的玻碳电极、铂电极中的一种。
以下通过具体实施例，进一步说明本发明的技术方案以及技术效果。
实施例一
(1)0.3mmol肼，0.6mmol胺，0.6mmol KI溶于8mL乙醇溶液中，阳极为石墨，阴极为铂，室温下，恒流电解(10mA)反应2小时。浓缩，纯化(PE：EA＝2:1)得到白色化合物X1，收率为86％。
(2)0.3mmol腙
0.6mmol胺，0.6mmol KI溶于8mL乙醇溶液中，阳极为石墨，阴极为铂，室温下，恒流电解(10mA)反应2小时。浓缩，纯化(PE：EA＝2:1)得到白色化合物X1，收率为87％。
请参看图1与图2，化合物X11HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.61–7.53(m,2H),7.49–7.43(m,2H),7.41–7.23(m,11H)。13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ154.42,148.03,137.81,132.16,130.40,129.48,129.24,129.22,128.98,128.63,128.41,127.14,125.40,121.81,90.09,80.02。
化合物X1的化学式为C22H15N3，结构式为：
实施例二
0.3mmol肼，0.6mmol胺，0.6mmol KI溶于8mL乙醇溶液中，阳极为石墨，阴极为铂，室温下，恒流电解(10mA)反应2小时。浓缩，纯化(PE：EA＝2:1)得到白色化合物X2，收率为85％。
(2)0.3mmol腙
0.6mmol胺，0.6mmol KI溶于8mL乙醇溶液中，阳极为石墨，阴极为铂，室温下，恒流电解(10mA)反应2小时。浓缩，纯化(PE：EA＝2:1)得到白色化合物X2，收率为86％。
请参看图3与图4，化合物X21HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.63–7.52(m,2H),7.45(t,J＝7.0Hz,2H),7.29(dq,J＝14.7,8.4Hz,8H),7.15(d,J＝8.2Hz,2H),2.33(s,3H)。13C NMR(101MHz,Chloroform-d)154.29,139.43,136.21,135.31,135.09,132.19,132.16,130.66,130.32,130.06,129.71,129.34,129.20,128.98,128.96,128.81,128.60,128.45,128.42,127.19,126.84,126.51,125.19,121.83,121.64,89.99,80.08,79.76,21.29。
化合物X2的化学式为C23H17N3，结构式为
实施例三
(1)0.3mmol肼，0.6mmol胺，0.6mmol KI溶于8mL乙醇溶液中，阳极为石墨，阴极为铂，室温下，恒流电解(10mA)反应2小时。浓缩，纯化(PE：EA＝2:1)得到白色化合物X3，收率为84％。
(2)0.3mmol腙
0.6mmol胺，0.6mmol KI溶于8mL乙醇溶液中，阳极为石墨，阴极为铂，室温下，恒流电解(10mA)反应2小时。浓缩，纯化(PE：EA＝2:1)得到白色化合物X3，收率为85％。
请参看图5与图6，化合物X31HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.61–7.52(m,2H),7.44(d,J＝7.6Hz,2H),7.31(ddt,J＝21.3,15.2,7.8Hz,10H)。13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ154.50,148.24,136.24,135.08,132.18,130.63,129.70,129.32,128.98,128.80,128.44,126.88,126.51,121.66,90.37,79.79。
化合物X3的化学式为C22H14ClN3，C22H15ClN3结构式为：
实施例四
(1)0.3mmol肼，0.6mmol胺，0.6mmol KI溶于8mL乙醇溶液中，阳极为石墨，阴极为铂，室温下，恒流电解(10mA)反应2小时。浓缩，纯化(PE：EA＝2:1)得到白色化合物X4，收率为86％。
(2)0.3mmol腙
0.6mmol胺，0.6mmol KI溶于8mL乙醇溶液中，阳极为石墨，阴极为铂，室温下，恒流电解(10mA)反应2小时。浓缩，纯化(PE：EA＝2:1)得到白色化合物X4，收率为87％。
请参看图7与图8，化合物X41H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.56(dt,J＝7.3,1.9Hz,2H),7.51–7.43(m,2H),7.37–7.21(m,8H),6.86(dd,J＝8.9,1.8Hz,2H),3.77(d,J＝1.6Hz,3H)。13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ160.00,154.29,147.75,132.16,130.73,130.31,129.21,128.91,128.62,128.42,127.12,126.82,121.81,114.57,89.96,80.07,55.60。
化合物X4的化学式为C23H17N3O，结构式如下：
X4：
实施例五
(1)0.3mmol肼，0.6mmol胺，0.6mmol KI溶于8mL乙醇溶液中，阳极为石墨，阴极为铂，室温下，恒流电解(10mA)反应2小时。浓缩，纯化(PE：EA＝2:1)得到白色化合物X5，收率为85％。
(2)0.3mmol腙
0.6mmol胺，0.6mmol KI溶于8mL乙醇溶液中，阳极为石墨，阴极为铂，室温下，恒流电解(10mA)反应2小时。浓缩，纯化(PE：EA＝2:1)得到白色化合物X5，收率为87％。
请参看图9与图10，化合物X51H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.55(dt,J＝7.6,1.8Hz,2H),7.51–7.42(m,4H),7.39–7.20(m,8H)。13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ154.47,148.24,136.69,132.68,132.19,130.68,129.36,128.99,128.83,128.46,126.82,126.74,123.10,121.61,90.41,79.75。
化合物X5的化学式为C22H14BrN3，结构式如下：
X5：
本发明还通过相似的方法合成了化合物X6-X24，化合物X6-X24的核磁共振氢谱、碳谱参见图11至图48，化合物X6-X24的结构式、收率等请参看表1。
表1
由上述实施例可知，本发明的制备工艺方法简单，适用不同化合物，且收率稳定，制备的产物多样。
以上所揭露的仅为本发明较佳实施例而已，当然不能以此来限定本发明之权利范围，本领域普通技术人员可以理解实现上述实施例的全部或部分流程，并依本发明权利要求所作的等同变化，仍属于发明所涵盖的范围。
Claims (10)
1.一种3-苯乙炔基-1,2,4-三唑类衍生物，其特征在于，化学式如下：
其中：R1为H、芳香官能团、杂环官能团、烷基中的一种；
R2为H、芳香官能团、杂环官能团、烷基中的一种；
R3为H、芳香官能团、杂环官能团、烷基中的一种。
2.根据权利要求1所述的3-苯乙炔基-1,2,4-三唑类衍生物，其特征在于，所述R1为具有取代基R4的芳香官能团、杂环官能团、烷基中的一种；
所述R2为具有取代基R4的芳香官能团、杂环官能团、烷基中的一种；
所述R3为具有取代基R4的芳香官能团、杂环官能团、烷基中的一种；
所述R4为X或C1-C4烷基，所述X为Cl、Br、F、-CN、-OH、烷氧基中的一种。
3.根据权利要求2所述的3-苯乙炔基-1,2,4-三唑类衍生物，其特征在于，所述R4为C1-C4烷基，所述C1-C4烷基含有X。
4.一种制备如权利要求1-3任意一项所述的3-苯乙炔基-1,2,4-三唑类衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1：准备电解液，向反应器中插入两个电极，并倒入电解液；
所述电解液由化合物A、溶剂和催化剂组成，或所述电解液由化合物A1、化合物A2、溶剂和催化剂组成；
所述化合物A为
所述A1为
所述A2为
其中：R1为H、芳香官能团、杂环官能团、烷基中的一种；
R2为H、芳香官能团、杂环官能团、烷基中的一种；
R3为H、芳香官能团、杂环官能团、烷基中的一种；
S2：在常温状态下，向反应器中的两个电极通入预定的恒定电流，反应预定的时间，以使反应器中的电解液进行电解，得到含有3-苯乙炔基-1,2,4-三唑类衍生物的反应溶液；
S3：将所述含有3-苯乙炔基-1,2,4-三唑类衍生物的反应溶液进行浓缩、硅胶柱纯化得到3-苯乙炔基-1,2,4-三唑类衍生物。
5.根据权利要求4所述的3-苯乙炔基-1,2,4-三唑类衍生物的制备方法，其特征在于，所述R1为具有取代基R4的芳香官能团、杂环官能团、烷基中的一种；
所述R2为具有取代基R4的芳香官能团、杂环官能团、烷基中的一种；
所述R3为具有取代基R4的芳香官能团、杂环官能团、烷基中的一种；
所述R4为X或C1-C4烷基，所述X为Cl、Br、F、-CN、-OH、烷氧基中的一种。
6.根据权利要求4所述的3-苯乙炔基-1,2,4-三唑类衍生物的制备方法，其特征在于，所述R4为C1-C4烷基，所述C1-C4烷基含有X。
7.根据权利要求4所述的3-苯乙炔基-1,2,4-三唑类衍生物的制备方法，其特征在于，所述S1步骤中，所述化合物A与催化剂的摩尔比为(1-2):1，所述化合物A1、化合物A2与催化剂的摩尔比为(1-2):(1-2)：1。
8.根据权利要求1所述的3-苯乙炔基-1,2,4-三唑类衍生物的制备方法，其特征在于，所述S1步骤中，所述催化剂为KI、KBr、NaI、Bu4NI中的一种，所述溶剂为甲醇、乙腈、乙醇、四氢呋喃、水中的一种。
9.根据权利要求4所述的3-苯乙炔基-1,2,4-三唑类衍生物的制备方法，其特征在于，所述S2步骤中，所述预定的恒定电流为8mA-15mA，所述反应预定的时间为2-5h。
10.根据权利要求4所述的3-苯乙炔基-1,2,4-三唑类衍生物的制备方法，其特征在于，所述S1步骤中，所述电极为石墨电极、玻碳电极、经修饰的石墨电极、经修饰的玻碳电极、铂电极中的一种。
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| WO2009015446A2 (en) * | 2007-07-27 | 2009-02-05 | Katholieke Universiteit Leuven | Triazole derivatives as viral replication inhibitors |
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