CN1151245A - 1，2-二溴-2，4-二氰基丁烷和对羟基苯甲酸酯的增效抗微生物组合物 - Google Patents

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Abstract

公开了包括1，2-二溴-2，4-二氰基丁烷和至少一种对羟基苯甲酸酯的增效杀菌组合物。还公开了运用这些增效组合物抑制微生物生长的方法。

Description

1，2-二溴-2，4-二氰基丁烷和 对羟基苯甲酸酯的增效抗微生物组合物
本发明涉及广泛用于抑制微生物生长的增效抗微生物组合物，而无论在哪里发现这些微生物生长，例如在与品种繁多的工业应用有关的含水系统中。更具体地，本发明涉及1，2-二溴-2，4-二氰基丁烷(DBDCB)和至少一种对羟基苯甲酸酯的增效抗微生物组合物。还公开了使用它们的方法。
业已知道1，2-二溴-2，4-二氰基丁烷(DBDCB)，也称作为2-溴-2-溴甲基戊二腈，和对羟基苯甲酸酯，也称作parabens，被分别用作杀菌剂。本发明意外的发现是当它们混合使用时是增效的。本文所引用的用语“增效作用”和“增效的”指包含两种或多种生物杀伤剂，例如DBDCB和至少一种对羟基苯甲酸酯的组合物的效果超过单独使用的各组分的功效之和。因此，使用增效的生物杀伤剂组合物能允许使用总浓度较低的生物杀伤剂或在相同剂量下实现增强的抗菌效果。
美国专利申请U.S.3,833,731；3,877,922；3,873,597；3,644,380；3,833,743和3,929,858号公开了DBDCB和它用作杀细菌剂、杀真菌剂和杀藻剂的用途。与DBDCB类似的化合物作为杀菌剂也有效。例如美国专利U.S.4,442,122号描述了使用1，2-二溴-2-环烷化合物抑制微生物生长的用途，美国专利U.S.4,496,581号公开了1，2-二溴-2-氰基-2-(杂环)烷烃化合物和它们用作杀菌剂的用途。
在现有技术中，还已知DBDCB及相关化合物与其它抗菌剂一起使用。美国专利U.S.4,830,657号描述了一种包含DBDCB和1，2-苯并异噻唑啉-3-酮的增效杀菌组合物。美国专利U.S.5,034,405公开了DBDCB，2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮和5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮的混合物用作杀菌剂。美国专利U.S.5,124,355号公开了一种DBDCB和2-(癸硫基)乙烷胺的杀菌组合物及它们的使用方法。美国专利U.S.5,364,874号公开了含有包括DBDCB的2-卤-2-卤甲基戊二腈和4，5-聚亚甲基-4-异噻唑啉-3-酮的生物杀伤剂组合物的杀细菌和杀真菌活性。
同样，业已知道对羟基苯甲酸酯(＂Parabens＂)的抗菌特性。例如，Parabens已知作为化妆品、食品和药物制剂的杀菌剂。例如参见Orth，Handbook of Cosmetic Microbiology，P.88-91(1993)(讨论Parabens用作化妆品、药品和食品的防腐剂)；Steinberg，Cosmetics& Toiletries，107 77-78，80，82(1992)(讨论Parabens单独和与其它杀菌剂混合用作化妆品防腐剂)；以及Cosmetics& Toiletries 108，47-48(1993)(讨论Parabens作为经常使用的防腐剂的用途)。
如本文所引用，短语“抗菌的”，“生物杀伤剂”和“抑制微生物生长”指用于杀死，抑制或控制细菌，酵母，真菌和/或藻类的生长的药剂。许多重要工业中，在它们采用的原材料上，在它们工艺过程的水中，它们生产过程的各种成分以及它们生产的成品上，遭到来自这些生物生长活动的严重不利影响。这些工业包括涂料，木材，织物，化妆品，皮革，烟草，毛皮，绳索，纸，纸浆，塑料，燃料，油，橡胶和机械工业。
在不存在相容性的情况下，本文公开的DBDCB和Parabens的增效组合物及它们的使用方法预期将可用于实际上需要抑制微生物生长的任何含水系统中或任何生产产品上。本发明的增效杀菌组合物的重要应用包括，例如：抑制含水涂料，粘合剂，胶乳乳状液和粘合水泥中的细菌和真菌的生长；保藏木材；保藏切削油；控制纸浆和造纸厂和冷却塔中的产生粘液细菌和真菌；对织物和皮革的喷布或浸渍处理以防止霉菌生长；作为防污涂料的成分以防止有机污物附着；保护涂料薄膜，尤其是外用漆免受在涂料薄膜风蚀期间发生的来自真菌的化学侵蚀；保护加工设备设备免于在甘蔗和甜菜糖生产过程中粘液的沉积，防止在空气洗涤器或涤气系统以及工业淡水供应系统中的微生物积累和沉积；控制在油田钻孔液体和泥浆以及二次石油回收过程中的微生物污染和沉积；防止在纸张涂层过程可能对纸张涂层的质量有不利影响的细菌和真菌的生长；控制在各种特殊板，例如特等纸板和碎料板的制造过程中细菌和真菌的生长和沉积；防止各种新鲜切木上的树汁染色脱色，控制用于后续纸张涂层制造和涂料制造以及在贮存和运输过程中易被微生物降解的各种类型的粘土和颜料浆中的细菌和真菌生长，作为强表面消毒剂以防止墙壁和地板等上面的细菌和真菌的生长；在游泳池中防止藻类的生长；并控制各种化妆品中的细菌和真菌生长。
本发明公开的增效杀菌组合物尤其适用于造纸过程中的粘液控制。对纸浆和含有各种浓度的造纸纤维的含水分散体的造纸厂水系统中的细菌和真菌的控制尤为重要。未加控制的由细菌和真菌的聚积产生的粘液的积累导致生产等外品，降低产量，由于故障期和高的清除频率，原料使用的增多以及维修费的增加。由于在造纸业封闭的普通水系统的普遍使用，粘液沉积的问题尤为关键。
本发明的杀菌组合物尤为有用的另一个重要领域是对粘土和颜料浆中的细菌和真菌的控制。这些浆中包含各种粘土(如高岭土)和颜料(如碳酸钙和二氧化钛)，并通常在与最终使用用途分离的地方制造。这意味着为了最终在使用现场使用它们通常被运输和贮存。由于采用这些浆的纸和涂料产品的高质量标准，这些粘土或颜料浆必须具有很低的微生物量。
此外，已发现本发明的增效组合物和使用它们的方法，在控制水或含水介质中的微生物的有害作用上，尤其有用。当系统中产生了微生物的沉积时，采用循环水或含水介质的系统易被微生物侵染，并且它们的有效率遭受相当大的减损，这些沉积覆盖了桶和其它容器、以及使用的任何机器或加工设备的壁上，并且在管子和阀中产生堵塞。这些沉积还导致正在生产的产品脱色和其它缺陷，导致高代价的停工。在含水介质中存在分散颗粒或细粉的地方，例如造纸中的分散纤维素纤维，分散填料和颜料以及涂料制造中的分散颜料上，含水介质中的微生物控制尤其重要。
因此，非常现实和实际地需要能有效控制和/或抑制工业含水系统和生产产品中的微生物生长的杀菌组合物。由于日益严格的环保法令，还需要提供比传统使用的剂量低时仍有效的具有增强的杀菌效果的生物杀伤剂组合物。使用较低剂量的生物杀伤剂，对环境会产生有利影响，并且使使用者明显地节约成本。
本发明通过提供包含1，2-二溴-2，4-二氰基丁烷(DBDCB)和至少一种对羟基苯甲酸酯(Parabens)的增效杀菌组合物基本上满足了上述需要。本发明还提供了一种抑制有微生物生长倾向的含水系统和生产产品上的微生物生长的方法，它包括将有效量的DBDCB和Paraben的组合物加到所述系统中或用于所述产品。
如本文所采用，用语“有效量”指获得所需程度的抑制或控制被处理的含水系统或产品上的微生物生长所需的包含DBDCB和至少一种paraben的组合物的量。
本发明涉及一种增效杀菌组合物，其包括：a)1，2-二溴-2，4-二氰基丁烷(DBDCB)；和b)至少一种对羟基苯甲酸酯(parabens)；其中以活性成分为基础a)与b)的重量比，在约1000∶1至1∶1000的范围内。在本文中所采用的术语“对羟基苯甲酯”一般指对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸异丁酯、对羟基苯甲酸异丙酯和对羟基苯甲酸苄基酯。根据本发明，一种或多种对羟基苯甲酸酯可与DBDCB一起使用形成一种增效杀菌组合物。本发明进一步涉及一种抑制有微生物生长倾向的含水系统或生产产品上的微生物生长的方法，该方法包括用有效量的a)DBDCB和b)至少一种对羟基苯甲酸酯的杀菌组合物处理所述系统或所述产品，其中以活性成分础a)与b)的重量比的范围为约1000∶1至1∶1000。
根据本发明，增效组合物的两种成分的重量比用显示增效作用的每一组分的剂量水平表示，上述剂量水平是以100％活性成分为基础的，并与最终的施用剂量相关。一般地，组分a)DBDCB与组分b)的至少一种对羟基苯甲酸酯以活性成分为基础的重量比，为约1000∶1至1∶1000，优选为约100∶1至1∶100，更优选为12∶1至1∶20。然而，本领域技术人员会理解到这两种组分的增效重量比在某种程度上随用途及被控制的生物种类而广泛地变化。例如，在一种用途中较高的DBDCB与对羟基苯甲酸酯之比可能更有效，然而在另一种用途中较高的对羟基苯甲酸酯与DBDCB之比可能更有效。已发现本发明DBDCB/对羟基苯甲酸酯组合物当以重量比在约12∶1至1∶20之间使用时抵抗细菌，以重量比在约2∶1至1∶10之间使用时抵抗酵母菌，以重量比在约8∶1至1∶5之间使用时抵抗霉菌尤为有效。可将有效量的DBDCB和至少一种对羟基苯甲酸酯的增效组合物加入到正在处理的含水系统中。本领域技术人员都知道所需有效浓度随特定生物体和特定的用途而变化。然而，一般地，当使用至少1ppm的增效杀菌组合物时，获得有效的杀真菌杀细菌和杀藻类的反应，优选使用浓度为约1至约2000ppm的组合物。
对于胶乳涂料，胶乳乳状液和粘合剂，含水粘土和颜料浆，通常加入以正在被处理的产品中的水的重量为基础的10ppm的上述增效组合物。优选地，加入以正在被处理的产品中的水的重量为基础的约50ppm至2000ppm的增效组合物。更优选加入约100ppm至约1000ppm的增效组合物。
对于包括纸浆，造纸厂和水处理系统的含水工业系统的处理，应加入以正在被处理的系统中的水的重量为基础的至少5ppm的上述增效组合物。优选地加入以正在被处理的系统中的水的重量为基础的约25ppm至200ppm的增效组合物。更优选加入以正在被处理系统中的水的重量为基础的约100ppm至约150ppm的增效组合物。
本领域普通技术人员能根据各种参数，其中不限定地包括系统的大小，pH值，存在的生物的类型和所需的控制量来确定用于被处理的给定系统或含水产品中的生物杀伤剂的有效量。
同样可将有效量的DBDCB和对羟基苯甲酸酯增效组合物应用于正在被处理的生产产品上。一般地，为了防止细菌，真菌，酵母和藻类的生长，具有至少0.1ppm浓度的上述增效杀菌组合物的溶液被掺入，喷至，用于浸渍或用其它方法应用于正在处理的底物上。而且本领域普通技术人员也能确定用于正在被处理的给定的生产产品上的有效量的生物杀伤剂。
本发明的增效杀菌组合物的活性成分可以不同剂型使用：固体制剂包括细分散粉剂和颗粒材料；和液体制剂，如溶液，乳状液，悬浮体，浓缩物，乳油，浆液等，它依赖于所需的应用形式和所需的剂型介质。而进一步，当增效杀菌组合物为液体时，它们可以纯的有效物的形式使用或可结合入各种固体和液体制剂，可将适宜惰性载体如滑石，粘土，硅藻土等或水和各种有机液体如低级链烷醇，煤油，苯，甲苯和其它石油蒸馏馏分或它们的混合物的吸附物掺入到各种剂型中。二醇类和苯氧乙醇为优选的载体，DBDCB可以湿饼，干粉和水分散体形式从Calgon Corporation，Pitfsburgh，PA购得。对羟基苯甲酸酯可以粉末形式从Protameen Chemicals，Totowa，NJ.购得。
本领域技术人员还知道本文公开的增效杀菌组合物可与其它抗菌材料一起使用。例如，该组合物可以适宜浓度，在适宜情况下与其它杀真菌剂和杀细菌剂混合以将每一种的作用结合起来获得特殊有用的效果。这些组合物可在杀菌皂的制备，化妆品和含水涂料的生产，消灭造纸厂的粘菌积累中发现特殊的用途。而且很明显，本发明的增效杀菌组合物也可与其它杀藻剂混合使用。
根据本发明，还进一步提供了一种抑制细菌，酵母，真菌和藻类中至少一种的生长的方法。根据本发明的方法，这种生长被抑制在有此生长趋势的含水系统中或生产产品上。这些方法包括将有效量的DBDCB和一种或多种对羟基苯甲酸酯的增效组合物加入到含有所述细菌，酵母，真菌和/或藻类的含水系统或处理产品中。加入可通过将DBDCB和对羟基苯甲酸酯一起作为单一混合物直接加入或通过分别加入两种成分来完成。分别给药可同时或不同时进行。最后的效果相同—正在被处理的系统或产品将在其中最大限度地掺入或施用到所需浓度剂量的每一种成分。
进一步地可认为，本发明的组合物的有效性与它的使用方法无关。例如，本文描述的抗菌组合物能通过低含量的连续进料实验操作或半连续的进料实验操作或通过缓慢进料被加入至正在处理的系统中。本领域普通技术人员熟悉所有这些进料实验操作。缓慢进料尤为有效，因此是使用本发明方法的优选方式。这种进料方式允许使用者监控系统中的微生物浓度并仅在微生物浓度增加时加入产品。使用者仅在需要时通过加入有效量的DBDCB和对羟基苯甲酸酯可节省费用。
如上所述，本发明基于发现DBDCB与对羟基苯甲酸酯一起使用产生的增效效果，并且在控制各种工业和其它应用中的细菌，酵母，真菌和藻类的生长方面有效。本文公开的增效杀菌组合物的效用来自它能被应用的许多工业领域以及它对多种微生物的有效性。特别是，在系统的各个部分由于细菌和真菌粘液的聚集造成的造纸生产中的巨大经济损失能通过使用本文描述的增效组合物而显著地被减少。
DBDCB和对羟基苯甲酯酸增效组合物的优良的抗菌活性通过使用标准实验室技术已被证实。此外，已发现本文公开的方法和组合物具有广谱生物杀伤剂功效。已发现本发明的组合物，例如在抑制细菌，其中不限定地包括肺炎杆菌(klebsiella pneumoniae)，铜绿色假单胞杆菌(Pseudomonasaeruginosa)和金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus的生长中有效。还发现，本文公开的组合物在抑制真菌，其中不限定地包括白色念珠菌(Candidaalbicans)，白色酵母(White yeast)，粉红色酵母(Pink yeast)，青霉菌(penicillium pinophilum)和黑曲霉(Aspergillus niger)的生长中有效。
实施例
下面实施例仅说明了本发明，其不以任何方式构成对本发明的限制。实施例I
下面的实施例表明本发明杀菌组合物在抵抗细菌的微滴试验中生物杀伤剂的功效和增效作用。具体地，用于本实施例的杀菌组合物包括DBDCB和对羟基苯甲酸甲酯。用于实施例的两个不同细菌菌株如下：
肺炎杆菌              ATCC    4352
铜绿色假单胞杆菌      ATCC    15442
使两种细菌的每一种分别生长在胰蛋白酶解胨葡萄糖提取物(TGE)平板上，在37℃下保温约24小时。接着将细菌从它们各自的TGE平板上擦拭下来，悬浮在10ml的灭菌的磷酸缓冲液中。用这种方式制备两种生物中的每一种的0.5 McFarland浊度标准。这种标准是本领域普通技术人员熟知的。
接着用二倍浓度的酪蛋白胰蛋白酶解物大豆肉汤(2×TSB)以1∶10的比将每一种的10ml的生物悬浮液稀释。将60克(g)的TSB粉末加至1000ml水中，并通过在121℃下高压灭菌15分钟来灭菌而制得2×TSB。接着将来自每一种稀释培养物的样品，用作微滴试验的接种物。
通过将约0.64g的约为100％纯度的DBDCB溶解在约5ml的甲醇中，并用去离子水稀释至约100ml来制备具有6400ppm活性浓度的DBDCB的8X储液。用于实施例的DBDCB从CalgonCorporation，Pittsburgh，PA，Lot NO T2097P01获得。通过将0.48g的对羟基苯甲酸甲酯加入至约100ml的去离子水中制备具有4800ppm活性组分浓度的对羟基苯甲酸甲酯的4X储液。对羟基苯甲酸甲酯从Protameen Chemicals，Totowa，NJ，Lot NO 1759获得。将约0.4g对羟基苯甲酸甲酯加入到约100ml的去离子水中以制备具有4000ppm活性浓度的储液。将约0.32g对羟基苯甲酸甲酯加入到约100ml的去离子水中以制备具有3200ppm活性浓度的储液。将约0.24g对羟基苯甲酸甲酯加入到约100ml的去离子水中以制备具有约2400ppm活性浓度的溶液。将约0.16g的对羟基苯甲酸甲酯加入到约100ml的去离子水中以制备具有1600ppm活性浓度的溶液。将约50ml的1600ppm溶液加入到约50ml的去离子水中以制备具有800ppm活性浓度的溶液。接着将该800ppm溶液进行一系列稀释，用约50ml的该储液和约50ml的去离子水制备400，200，100和50ppm活性浓度的储液。使用前，将所有对羟基苯甲酸甲酯储液加热至约80℃以溶解对羟基苯酸甲酯。在用于微滴试验之前，将这些储液冷却至约37℃。
将四组每组两个微滴平板一一用于本实施例。每组中的每一微滴平板有8行，A-H，12列1-12。在四组中，两组被用于确定每一生物杀伤剂组合物抵抗每一种细菌菌株的最少抑制浓度(MIC)，另两组被用于确定最小生物杀伤剂浓度(MBC)。MIC是在预定保温期结束时不导致生长迹象的生物杀伤剂的最低浓度；这里，保温期为37℃下24小时。MBC是在传代培养和连续保温之后不导致生长的生物杀伤剂的最低浓度；这里传代培养在24小时后进行，传代培养的生物在37℃下额外保温24小时。本文所用的“生长”定义为井底细胞的浊度或菌蕾。
将用于确定MIC的每组中微滴平板的每一井中的每一种生物杀伤剂的最终量，描述于下面表1和表2中。每组的第一个微滴平板的每一井中的生物杀伤剂的量如下：
表1
    每组的第一个微滴平板的井中的每一种生物杀伤剂的量
 行的字母  生物杀伤剂                                        列的浓度(ppm活性)
 1  2  3  4  5   6     7   8   9   10     11    12
A  DBDCB  800  800  800  800  800   800     800   800   800   800     800     -
Paraben 1200 1200 1000 1000 800 800 600 600 400 400 0 -
B  DBDCB  400  400  400  400  400   400     400   400   400   400     400     -
Paraben 1200 1200 1000 1000 800 800 600 600 400 400 0 -
C  DBDCB  200  200  200  200  200   200     200   200   200   200     200     -
Paraben 1200 1200 1000 1000 800 800 600 600 400 400 0 -
D  DBDCB  100  100  100  100  100   100     100   100   100   100     100     -
 Paraben  1200  1200  1000  1000  800   800     600   600   400   400     0     -
E  DBDCB  50  50  50  50  50   50     50   50   50   50     50     -
Paraben 1200 1200 1000 1000 800 800 600 600 400 400 0 -
F  DBDCB  25  25  25  25  25   25     25   25   25   25     25     -
 Paraben  1200  1200  1000  1000  800   800     600   600   400   400     0     -
G  DBDCB  12.5  12.5  12.5  12.5  12.5   12.5     12.5   12.5   12.5   12.5     12.5     -
Paraben 1200 1200 1000 1000 800 800 600 600 400 400 0 -
H  DBDCB  0  0  0  0  0   0     0   0   0   0     0     -
Paraben 1200 1200 1000 1000 800 800 600 600 400 400 0 -
每组的第二个微滴平板的每一井中的生物杀伤剂的量如下：
表2
    每组的第二个微滴平板的井中的每一种生物杀伤剂的量
 行的字母  生物杀伤剂                                       列的浓度(ppm活性)
 1  2   3   4     5   6     7     8   9    10     11     12
A  DBDCB  800  800   800   800     800   800     800     800   800    800     800     -
Paraben 200 200 100 100 50 50 25 25 12.5 12.5 0 -
B DBDCB 400 400 400 400 400 400 400 400 400 400 400 -
Paraben 200 200 100 100 50 50 25 25 12.5 12.5 0 -
C  DBDCB  200  200   200   200     200   200     200     200   200    200     200     -
Paraben 200 200 100 100 50 50 25 25 12.5 12.5 0 -
D  DBDCB  100  100   100   100     100   100     100     100   100    100     100     -
Paraben 200 200 100 100 50 50 25 25 12.5 12.5 0 -
E  DBDCB  50  50   50   50     50   50     50     50   50    50     50     -
Paraben 200 200 100 100 50 50 25 25 12.5 12.5 0 -
F  DBDCB  25  25   25   25     25   25     25     25   25    25     25     -
Paraben 200 200 100 100 50 50 25 25 12.5 12.5 0 -
G  DBDCB  12.5  12.5   12.5   12.5     12.5   12.5     12.5     12.5   12.5    12.5     12.5     -
Paraben 200 200 100 100 50 50 25 25 12.5 12.5 0 -
H  DBDCB  0  0   0   0     0   0     0     0   0    0     0     -
Paraben 200 200 100 100 50 50 25 25 12.5 12.5 0 -
如上表所示，加入到每组的每一平板的行A-H的井中的DBDCB的量在800ppm浓度至0ppm浓度之间以梯度系列改变。在每组的所有平板的1-10列中对羟基苯甲酸酯在此为对羟基苯甲酸甲酯的量，对羟基苯甲酸甲酯的浓度在1200ppm至0ppm之间类似地改变。每组中第11列，第A-G行的所有平板用于确定单独使用DBDCB的功效；同样，每组中第H行，第1-10列的每一平板用于确定单独使用对羟基苯甲酸甲酯时的功效。每组的每一平板的第H行，第11列对应的井为生物对照或正对照。即，没有生物杀伤剂加入这些井中。这样做是为了确保生物能在提供的环境中生长。每组的每一平板的第12列，第A-H行代表肉汤对照或负对照。即，无微生物加到这列的井中。这样做是为了确保平板没有污染。
用于确定每一生物的MIC的两组平板如下准备：将50微升的去离子水加入到每组所有平板的所有井中。将50微升的8XDBDCB储液加入到第A行，第1-11列的井中。将含有DBDCB 8X液和水的第A行的井的内含物依次稀释二倍至第G行中。即，第A行，第1列的井的内含物被混合，将50微升该混合物转移至第B行，第1列的井中。一直到第G行并对于每一列重复这个过程。将50微升的约4X的对羟基苯甲酸甲酯储液加入到上面表1和表2指示的井中。将50微升去离子水加入到第11列和第12列的所有井中。将100微升的2×TSB加入到每组所有平板的第12列的井中，将100微升适宜的生物悬浮液加入到除开第12列的井的每组所有平板的所有井中。将铜绿色假单胞杆菌加入到两组平板的一组中，肺炎杆菌加入到两组中的另一组中。接着将所有四个平板在37℃下保温24小时。
在24小时保温期之后，随后准备用于确定MBC的两组微滴平板。向第二组平板的井中加入100微升杀菌的1×TSB。将10微升生物杀伤剂/生物混合物的微滴从第一个两组平板的每一井转移至第二个二组平板的每一井中。接着将第二个两组平板在37℃下保温24小时。
在MIC平板的初始24小时保温期和MBC平板的连续24小时保温期之后，确定每一井中存在和不存在微生物生长。微滴平板上的生长利用解读镜用肉眼确定，本领域普通技术人员熟悉解读镜的使用方法。接着一起应用每一井中存在或不存在微生物生长与每一井中的生物杀伤剂的浓度，确定生物杀伤剂组合物的增效性能。增效性能是通过确定Kull值或K值来评价；K值的确定是通过每一种试验的细菌以及MIC和MBC平板。本领域技术人员熟知计算K值的方法。在所有的实施例中，K值通过下列公式确定：
Figure A9611338300151
其中“组合物中的[DBDCB]”指当与一种或多种对羟基苯甲酸酯混合使用导致抑制微生物生长的DBDCB的浓度；“组合物中的[对羟基苯甲酸酯]”指当与DBDCB混合使用导致抑制微生物生长的对羟基苯甲酸酯的浓度；“单独的[DBDCB]”指当被单独使用时导致抑制微生物生长的DBDCB的浓度，以及“单独的[对羟基苯甲酸酯]”指当被单独使用时，导致抑制微生物生长的对羟基苯甲酸酯的浓度。
小于1的K值表明两种生物杀伤剂之间的增效作用，大于1的K值表明两种生物杀伤剂之间的拮抗作用，等于1的K值表明两种生物杀伤剂的加和作用。
通过本实施例确定的生物的K值列示于表3中。
表3
    DBDCB/对羟基苯甲酸甲酯的混合物的“K”值
  生物 单独的[DBDCB]ppm 单独的[对羟基苯甲酸甲酯]，ppm 组合物中的[DBDCB]ppm   组合物中的[对羟基苯甲酸甲酯]，ppm   K值   重量比
铜绿色假单胞杆菌 400     ＞1200     200     400   ＜1     1∶2
铜绿色假单胞杆菌 400     ＞1200     100     800   ＜1     1∶8
铜绿色假单胞杆菌 400     ＞1200     75     1200   ＞1     1∶16
铜绿色假单胞杆菌 400     ＞1200     300     100   ＜1     3∶1
铜绿色假单胞杆菌 400     ＞1200     300     25   ＜1     12∶1
铜绿色假单胞杆菌 400     ＞1200     300     400   ＞1     3∶4
肺炎杆菌 50     ＞1200     25     25   ＜1     1∶1
肺炎杆菌 50     ＞1200     37.5     12.5   ＜1     3∶1
肺炎杆菌 37.5     ＞1200     18.75     1200   ＞1     1∶64
肺炎杆菌 37.5     ＞1200     37.5     800   ＞1     1∶21
在此实施例中，需要用来抑制微生物生长的单独的对羟基苯甲酸甲酯的浓度超过了试验条件，即对羟基苯甲酸甲酯的浓度大于1200ppm。因此不能确定精确的K值。通过假定浓度至少为1200ppm的对羟基苯甲酸甲酯可获得小于1的K值，因为至少需要那么多单独的生物杀伤剂的量；因此证实了抵抗两种试验生物的增效作用。实施例II
下面实施例表明了在本发明抗菌组合物抵抗细菌的微滴试验中的生物杀伤剂功效和增效作用。具体地，本实施例中所采用的抗菌组合物由DBDCB和对羟基苯甲酸丙酯组成。采用与实施例I中所用的相同的两种细菌菌株，对实施例II中的生物杀伤剂进行试验。如上面实施例I所描述的方法，制备含有一种细菌菌株的接种物。
通过在约5ml甲醇中溶解约0.64g约为100％纯度的DBDCB，并用约100ml去离子水稀释制备浓度为6400ppm的8XDBDCB储液。实施例中所用的DBDCD从Calgon Corporation，Pittsburgh，PA，Lot No.T2097P01获得。接着利用从Protameen Chemicals，Totowa，NJ，Lot No.1764获得的对羟基苯甲酸丙酯，按下面方法制备若干4X对羟基苯甲酸丙酯储液；通过将约0.8g对羟基苯甲酸丙酯溶于甲醇并用去离子水稀释至约100ml制备浓度为8000ppm的储液；接着将50ml的这种8000ppm的溶液加入到约50ml的去离子水中以制得浓度为4000ppm的溶液；通过将0.6g对羟基苯甲酸丙酯溶于约5ml甲醇中并用去离子水稀释至约100ml制备浓度为6000ppm的溶液；接着将50ml6000ppm的溶液与约50ml的去离子水混合制备浓度为3000ppm的溶液；将0.5g对羟基苯甲酸丙酯溶于约5ml甲醇中并用去离子水稀释至约100ml制备浓度为5000ppm的溶液；通过将约50ml的4000ppm的溶液与约50ml的去离子水混合制备浓度为2000ppm的溶液；通过将50ml的2000ppm溶液与约50ml的去离子水混合制备浓度为1000ppm的溶液；通过将约0.04g对羟基苯甲酸丙酯溶于约5ml甲醇并用去离子水稀释至约100ml制备400ppm的溶液；通过将50ml 400ppm溶液加入到约50ml去离子水中制备200ppm溶液，并通过将约50ml 200ppm的溶液与约50ml去离子水混合制备100ppm的溶液。
将加入到每组所有平板的每一井中的生物杀伤剂的量，记录在下面表4和表5中。
表4
       每组的第一个微滴平板的井中的每一种生物杀伤剂的量
 行的字母  生物杀伤剂                                                  列的浓度(活性成分ppm)
  1  2  3  4  5  6  7   8  9  10   11     12
A  DBDCB  800  800  800  800  800  800  800   800  800  800   800     -
Paraben 2000 2000 1500 1500 1250 1250 1000 1000 750 750 0 -
B  DBDCB  400  400  400  400  400  400  400   400  400  400   400     -
Paraben 2000 2000 1500 1500 1250 1250 1000 1000 750 750 0 -
C  DBDCB  200  200  200  200  200  200  200   200  200  200   200     -
Paraben 2000 2000 1500 1500 1250 1250 1000 1000 750 750 0 -
D  DBDCB  100  100  100  100  100  100  100   100  100  100   100     -
Paraben 2000 2000 1500 1500 1250 1250 1000 1000 750 750 0 -
E  DBDCB  50  50  50  50  50  50  50   50  50  50   50     -
Paraben 2000 2000 1500 1500 1250 1250 1000 1000 750 750 0 -
F  DBDCB  25  25  25  25  25  25  25   25  25  25   25     -
Paraben 2000 2000 1500 1500 1250 1250 1000 1000 750 750 0 -
G  DBDCB  12.5  12.5  12.5  12.5  12.5  12.5  12.5   12.5  12.5  12.5   12.5     -
Paraben 2000 2000 1500 1500 1250 1250 1000 1000 750 750 0 -
H  DBDCB  0  0   0  0  0  0  0   0  0  0   0     -
Paraben 2000 2000 1500 1500 1250 1250 1000 1000 750 750 0 -
表5
        每组的第二个微滴平板的井中的每一种生物杀伤剂的量
 行的字母  生物杀伤剂                                                  列的浓度(活性成分ppm)
 1     2     3     4   5   6     7     8     9     10     11     12
A  DBDCB  800     800     800     800   800   800     800     800     800     800     800     -
Paraben 500 500 250 250 100 100 50 50 25 25 0 -
B  DBDCB  400     400     400     400   400   400     400     400     400     400     400     -
Paraben 500 500 250 250 100 100 50 50 25 25 0 -
C  DBDCB  200     200     200     200   200   200     200     200     200     200     200     -
Paraben 500 500 250 250 100 100 50 50 25 25 0 -
D  DBDCB  100     100     100     100   100   100     100     100     100     100     100     -
Paraben 500 500 250 250 100 100 50 50 25 25 0 -
E  DBDCB  50     50     50     50   50   50     50     50     50     50     50     -
Paraben 500 500 250 250 100 100 50 50 25 25 0 -
F  DBDCB  25     25     25     25   25   25     25     25     25     25     25     -
Paraben 500 500 250 250 100 100 50 50 25 25 0 -
G  DBDCB  12.5     12.5     12.5     12.5   12.5   12.5     12.5     12.5     12.5     12.5     12.5     -
Paraben 500 500 250 250 100 100 50 50 25 25 0 -
H  DBDCB  0     0     0     0   0   0     0     0     0     0     0     -
Paraben 500 500 250 250 100 100 50 50 25 25 0 -
实施例II中的其它的试验方法和条件按如实施例I中记录的相同方式进行。确定实施例中所用生物的K值并记录于下面表6中。表6
     DBDCB/对羟基苯甲酸丙酯混合物的“K”值
生物 单独的[DBDCB]ppm 单独的[对羟基苯甲酸丙酯]，ppm 组合物中的[DBDCB]ppm 组合物中的[对羟基苯甲酸丙酯]，ppm K值 重量比
铜绿色假单胞杆菌 200     75     12.5     50   0.73     1∶4
铜绿色假单胞杆菌 200     75     25     50   0.79     1∶2
铜绿色假单胞杆菌 200     75     75     25   0.71     3∶1
铜绿色假单胞杆菌 200     500     12.5     250   0.56     1∶20
肺炎杆菌 50     250     18.75     100   0.78     1∶5.3
肺炎杆菌 37.5     100     18.75     50   1.0     1∶2.5
从表6显示的结果可以看出，DBDCB和对羟基苯甲酸丙酯抵抗铜绿色假单胞杆菌和肺炎杆菌的增效作用已被证实。实施例III
下面实施例表明了在本发明抗菌组合物抵抗细菌的微滴试验中的生物杀伤剂功效和增效作用。具体地，本实施例所用的抗菌组合物由DBDCB和对羟基苯甲酸丁酯组成。将所用的三种不同的细菌菌株描述如下：
铜绿色假单胞杆菌    ATCC  15442
肺炎杆菌            ATCC  4352
金黄色葡萄球菌      ATCC  6538
细菌接种物按上面实施例I中描述制备。
按如实施例II描述的相同方式制备储液；对羟基苯甲酸丁酯从ProtameenChemicals，Totowa，NJ，Lot NO.1750获得。将生物杀伤剂分别加入三组两个平板中，每一种待试验的微生物用一组，如上面表4和表5所示，确定了实施例中所采用的每一种生物的K值并示于下面表7中。
表7
           DBDCB/对羟基苯甲酸丁酯混合物的“K”值
  生物 单独的[DBDCB]ppm 单独的[对羟基苯甲酸丁酯]，ppm  组合物中的[DBDCB]ppm   组合物中的[对羟基苯甲酸丁酯]，ppm   K值   重量比
铜绿色假单胞杆菌 200     75     150     25   1.08     6∶1
铜绿色假单胞杆菌 200     75     100     25   0.83     4∶1
铜绿色假单胞杆菌 200     75     25     50   0.79     1∶2
铜绿色假单胞杆菌 300     500     25     250   0.58     1∶10
铜绿色假单胞杆菌 300     500     100     100   0.53     1∶1
铜绿色假单胞杆菌 300     500     200     25   0.72     8∶1
肺炎杆菌 100     250     25     100   0.65     1∶4
肺炎杆菌 100     250     50     50   0.70     1∶1
肺炎杆菌 100     250     75     25   0.85     3∶1
金黄色葡萄球菌 25     250     12.5     50   0.70     1∶4
金黄色葡萄球菌 25     250     12.5     100   0.9     1∶8
金黄色葡萄球菌 25     250     6.25     100   0.65     1∶16
从表7的结果可以看出，对所有三种试验细菌菌株的增效作用已被证实。实施例IV
下面实施例表明了在本发明杀菌组合物抵抗细菌的微滴试验中的生物杀伤剂功效和增效作用。具体地，本实施例所用的杀菌组合物由DBDCB和对羟基苯甲酸丁酯组成。将三种不同生物，一种酵母，两种霉菌用生物杀伤剂进行试验，采用的生物如下：
白色念珠菌               ATCC   10231
青霉菌(Penicillium pinophilum)  ATCC  9644
黑曲霉                   ATCC   9642
含有白色念珠菌(酵母)的接种物的制备是通过将生物的擦拭物加入到100ml的2X的沙氏麦芽糖肉汤(2 XSMB)中。白色念珠菌和黑曲霉(霉菌)的接种物的制备分别通过将100ml的2 XSMB加入到两个装有玻璃球的瓶中。将每一种霉菌的斜面刮至每一个装有玻璃珠的瓶中，并摇晃以打断菌丝体。接着将霉菌通过假目标丝过滤以除去菌丝体断片，该方法是本领域技术人员熟知的。通过将100g的SMB粉末加入到1000ml的去离子水中并在121℃下通过高压灭菌15分钟而制备2XSMB。
按与上述实施例II中的相同方式制备DBDCB和对羟基苯甲酸丁酯储液，对羟基苯甲酸丁酯是从Protameen Chemicals，Totowa，NJ，Lot NO.1750获得的。接着将储液加入到各平板的每一个井中。在本实施例中，三组二个平板，其中每一种生物用一组，分别用来确定MIC。将生物杀伤剂加入到如上面表4和表5指示的井中。
如下述准备平板：将50微升灭菌的去离子水加入到所有井中。将50微升8XDBDCB储液加入到平板1中第A行，第1-12列，平板2中的第A行，第1-10列。按与上述实施例1相同的方式将DBDCB依此稀释二倍(50微升)一直到第G行。将50微升适宜的对羟基苯甲酸丁酯储液加入到如上面表4和表5指示的列中。将50微升灭菌的去离子水加入到平板2的第9-12列的井中。将100微升2XSMB加入到平板2的第11列和第12列的井中。接着将100微升每一种生物的悬浮液加入到平板1的各井和平板2的第A-H行，第1-10列的井中。在本实施例中，第二个平板的第11和12列代表负对照。即，没有微生物被加入到这列的井中。这样做是为了确保不存在平板的污染。第二个平板的第H行，第9和10列代表正对照。即，加入了生物，但没有加入生物杀伤剂。这样做是为了确保生物能在提供的环境中生长。
将MIC平板在30℃下保温7天。24小时以后，MBC的传代培养平板按上面实施例I所述制备。接着确定生物的K值，并列于表8中。
表8
          DBDCB/对羟基苯甲酸丁酯混合物的“K”值
  生物    单独的[DBDCB]ppm 单独的[对羟基苯甲酸丁酯]，ppm  组合物中的[DBDCB]ppm   组合物中的[对羟基苯甲酸丁酯]，ppm   K值   重量比
白色念珠菌 100 100 25 50 0.75 1∶2
白色念珠菌     100     250     50     50   0.70     1∶1
白色念珠菌     100     100     50     25   0.75     2∶1
青霉菌     25     100     12.5     50   1.0     1∶4
青霉菌     100     250     50     100   0.90     1∶2
青霉菌     100     250     50     50   0.70     1∶1
黑曲霉     400     250     100     100   0.65     1∶1
黑曲霉     400     250     100     50   0.45     2∶1
黑曲霉     400     250     200     25   0.60     8∶1
从表8中的结果可以看出，对所有三种试验真菌的增效作用都已被证实。实施例V
用对羟基苯甲酸丙酯而不是对羟基苯甲酸丁酯重复实施例IV的方法。K值示于表9中。
表9DBDCB/对羟基苯甲酸丙酯混合物的“K”值
  生物   单独的[DBDCB]ppm 单独的[对羟基苯甲酸丙酯]，ppm 组合物中的[DBDCB]ppm   组合物中的[对羟基苯甲酸丙酯]，ppm   K值   重量比
白色念珠菌     100     250     25     100   0.65     1∶4
白色念珠菌     100     250     50     50   0.70     1∶1
白色念珠菌     100     250     50     25   0.60     2∶1
白色念珠菌     100     625     25     250   0.65     1∶10
青霉菌     50     100     12.5     50   0.75     1∶4
青霉菌     50     100     25     25   0.75     1∶1
黑曲霉     400     250     200     50   0.70     4∶1
黑曲霉     400     250     200     25   0.60     8∶1
黑曲霉     200     875     50     250   0.54     1∶5
黑曲霉     200     875     100     100   0.51     1∶1
从表9的结果可以看出，对所有三种试验真菌的增效作用都已被证实。

Claims (16)

1.一种增效杀菌组合物其中包括：
a)1，2-二溴-2，4-二氰基丁烷；和
b)至少一种对羟基苯甲酸酯，其中以活性成分为基础的a)与b)的重量比在1000∶1至1∶1000范围内。
2.根据权利要求1的增效杀菌组合物，其中所述对羟基苯甲酸酯选自对羟基甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸异丙酯、对羟基苯甲酸异丁酯和对羟基苯甲酸苄基酯。
3.根据权利要求1的组合物，其中a)与b)的重量比在约12∶1至1∶20的范围内。
4.一种抑制含水系统中微生物生长的方法，其中包括将有效量的增效杀菌组合物加入到所述系统中，该增效杀菌组合物包括：
a)1，2-二溴-2，4-二氰基丁烷；和
b)至少一种对羟基苯甲酸酯，其中以活性成分为基础，a)与b)的重量比在约1000∶1至1∶1000的范围内。
5.根据权利要求4的方法，其中a)与b)的重量比在12∶1至1∶20的范围内。
6.根据权利要求4的方法，其中1，2-二溴-2，4-二氰基丁烷和至少一种对羟基苯甲酸酯作为一种组合物一起加入到正在处理的系统中。
7.根据权利要求4的方法，其中1，2-二溴-2，4-二氰基丁烷和至少一种对羟基苯甲酸酯被分别加入到正在被处理的系统中。
8.根据权利要求4的方法，其中至少1ppm的增效杀菌组合物被加入到正在被处理的系统中。
9.根据权利要求4的方法，其中约1ppm至2000ppm的增效杀菌组合物被加入到正在被处理的系统中。
10.根据权利要求4的方法，其中所述的对羟基苯甲酸酯选自对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸异丙酯、对羟基苯甲酸异丁基酯和对羟基苯甲酸苄基酯。
11.一种抑制生产产品上的微生物生长的方法，其中包括将有效量的增效杀菌组合物应用于所述产品，该增效杀菌组合物包括：
a)1，2-二溴-2，4-二氰基丁烷；和
b)至少一种对羟基苯甲酸酯，
其中以活性成分为基础，a)与b)的重量比在约1000∶1至1∶1000的范围内。
12.根据权利要求11的方法，其中a)与b)的重量比在约12∶1至1∶20的范围内。
13.根据权利要求11的方法，其中1，2-二溴-2，4-二氰基丁烷和至少一种对羟基苯甲酸酯作为一种组合物一起用于正在被处理的产品。
14.根据权利要求11的方法，其中1，2-二溴-2，4-二氰基丁烷和至少一种对羟基苯甲酸酯被分别用于正在被处理的产品。
15.根据权利要求14的方法，其中所述增效杀菌组合物的浓度至少为0.1ppm。
16.根据权利要求11的方法，其中所述对羟基苯甲酸酯选自对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸异丙酯、对羟基苯甲酸异丁基酯和对羟基苯甲酸苄基酯。
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