CN115124469A - 一种二氢吡唑衍生物mw-19、其制备方法及用途 - Google Patents

一种二氢吡唑衍生物mw-19、其制备方法及用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种二氢吡唑衍生物MW‑19，其结构式为：
Figure DDA0003792298610000011
分子式为C29H31N5OCl2。本发明还公开了所述二氢吡唑衍生物MW‑19的制备方法及用于抗癌药物的用途。本发明的二氢吡唑衍生物MW‑19用于抗癌药物，体内抗肿瘤作用优于现有技术报道的抗肿瘤活性较高的二氢吡唑及其衍生物，且毒性较低、毒性明显低于现有技术报道的二氢吡唑及其衍生物的毒性。

Description

一种二氢吡唑衍生物MW-19、其制备方法及用途
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种二氢吡唑衍生物MW-19、其制备方法及用途。
背景技术
癌症是由不受控制的细胞生长引起的一大类疾病，已逐渐成为世界范围内死亡的主要原因。国际癌症研究机构的最新数据显示，2020年有近1000万癌症死亡。目前还没有安全有效的治疗癌症的药物，因此，癌症是对人类健康的严重而持久的威胁，新的抗癌药物和有效的癌症治疗策略的开发越来越受到关注。
天然二氢吡唑及其衍生物是一类重要的含氮杂环化合物，近年来报道表明其可用作抗癌药物。本申请人合成了一系列含氮杂环化合物并用于体外抗癌实验，表现出了较好的抗癌活性(见Bioorg.Med.Chem.Lett.48(2021)128233报道的 4o化合物等)。但这些二氢吡唑衍生物的毒性较大；如二氢吡唑衍生物4o体内干预后，出现类似化疗药物环磷酰胺的作用，免疫器官脾脏重量及脾指数显著低于荷瘤模型组，差异具有非常显著性意义(P<0.01)。这表明4o对直肠癌ct26.wt 荷瘤模型免疫器官具有抑制作用，毒性较大。因此需要寻找活性较好且毒性较低甚至没有毒性的抗癌化合物是一项重要课题。
为解决上述问题提出本发明。
发明内容
本发明公开了一种二氢吡唑衍生物MW-19，将其用于体外抗癌药物的用途，不仅抗癌活性较好，而且毒性较低、毒性低于现有技术报道的二氢吡唑及其衍生物的毒性。本发明还公开了所述二氢吡唑衍生物MW-19的制备方法。
本发明的技术方案如下：
本发明第一方面公开了一种二氢吡唑衍生物MW-19，其结构式为：
Figure BDA0003792298600000021
分子式为C29H31N5OCl2。
本发明第二方面公开了所述的二氢吡唑衍生物MW-19的制备方法，其步骤如下式所示：
Figure BDA0003792298600000022
(1)将4-二甲氨基苯甲醛和等摩尔的4-氟苯乙酮加入到乙醇中，室温下加入氢氧化钾溶液使其反应一段时间后，将其分离洗涤干燥得到淡黄色固体a；
(2)将步骤(1)得到的淡黄色固体a、碳酸钾、N-甲基哌嗪和N,N-二甲基甲酰胺，在一定温度下反应，反应结束后将反应物导入冷水中，并用二氯甲烷萃取多次；将有机相经干燥后过滤、真空浓缩，剩余物经柱层析分离，洗脱后得到黄色固体b；
(3)将步骤(2)得到的黄色固体b和水合肼加入到乙醇中，在一定温度下反应；反应结束后冷却至室温，分离洗涤干燥得到淡黄色固体c；
(4)将步骤(3)得到的淡黄色固体c和三乙胺加入到二氯甲烷中，滴加 3,5-二氯苯甲酰氯，在室温下反应完成后，加入稀碱溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取多次；将有机相经干燥后过滤、真空浓缩，剩余物经柱层析分离，洗脱后得到淡褐色固体，即为二氢吡唑衍生物MW-19。
优选地，步骤(2)有机相经干燥使用无水硫酸镁，洗脱剂为甲醇与二氯甲烷的体积比2∶98的混合物。
优选地，步骤(4)有机相经干燥使用无水硫酸镁，洗脱剂为甲醇与二氯甲烷的体积比1∶99的混合物。
本发明第三方面公开了所述的二氢吡唑衍生物MW-19用于抗癌药物的用途。
本发明的有益效果：
本发明在Bioorg.Med.Chem.Lett.48(2021)128233的基础上，在胺基上进行酰化反应，引入了新的二氯代苯甲酰基片段，得到了新的二氢吡唑衍生物 MW-19。该二氢吡唑衍生物MW-19用于抗癌药物的用途，体内抗肿瘤作用优于现有技术报道的抗肿瘤活性较高的二氢吡唑及其衍生物4o，且毒性较低、毒性明显低于现有技术报道的二氢吡唑及其衍生物的毒性。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。其中文献Bioorg.Med.Chem.Lett.48 (2021)128233作为现有技术并入到本发明中。
实施例1：二氢吡唑衍生物MW-19的制备，按下式所示的步骤进行：
Figure BDA0003792298600000031
(1)化合物a的制备：在100毫升圆底烧瓶中，依次加入4-二甲氨基苯甲醛(2.99g,20mmol)、4-氟苯乙酮(2.76g,20mmol)和50毫升无水乙醇,并置于室温下搅拌溶解，然后加入20毫升氢氧化钾水溶液(20wt％)继续反应6 小时。反应结束后加入30毫升水搅拌1小时，有淡黄色固体析出，抽滤，固体用1:1乙醇水溶液洗涤2次，干燥，得到产物4.46g，收率为83％。
(2)化合物b的制备：在100毫升圆底烧瓶中，依次加入化合物a(2.69g, 10mmol)、无水碳酸钾(2.76g,20mmol)、N-甲基哌嗪(3g,30mmol)和30 毫升干燥N,N-二甲基甲酰胺，在油浴中110℃加热反应过夜。TLC检测反应结束后，将反应物导入100毫升冷水中，并用二氯甲烷萃取(30mL×3)。有机相经无水硫酸镁干燥后过滤、真空浓缩，剩余物经柱层析分离，洗脱剂为甲醇(CH3OH)与二氯甲烷(DCM)的体积比2∶98的混合物；得到黄色固体2.69g，收率为 77％。
(3)化合物c的制备：在100毫升圆底烧瓶中，依次加入化合物b(3.49g, 10mmol)、3毫升水合肼和30毫升无水乙醇，在油浴中加热回流过夜。TLC检测反应原料消失后，冷却至室温，有淡黄色固体析出。抽滤，固体用乙醇洗涤2 次，干燥，得到产物2.9g，收率为80％。
(4)化合物MW-19的制备：在50毫升圆底烧瓶中，依次加入化合物c(363 mg,1mmol)、三乙胺(202mg,2mmol)和10毫升无水二氯甲烷，缓慢滴加3,5- 二氯苯甲酰氯(314mg,1.5mmol)，在室温下搅拌反应2小时。TLC检测反应完成，加入稀的氢氧化钠水溶液淬灭反应，并用二氯甲烷萃取(10mL×3)。有机相经无水硫酸镁干燥后过滤、真空浓缩，剩余物经柱层析分离，洗脱剂为甲醇(CH3OH)与二氯甲烷(DCM)的体积比1∶98的混合物，得到淡褐色固体 450mg，收率为84％。
检测结果如下：1H NMR(400Hz,CDCl3)δ:7.96(d,J＝7.4Hz,2H),7.42(s,2H), 7.29(s,1H),7.21(d,J＝8.1Hz,4H),6.90(s,J＝8.9Hz,2H),5.67-5.72(dd,J＝4.3Hz, 4.4Hz,1H),3.64-3.72(dd,J＝11.5Hz,11.6Hz,1H),3.32(t,J＝4.8Hz,4H), 3.14-3.19(dd,J＝4.7Hz,4.7Hz,1H),2.89(s,6H),2.58(t,J＝5.0Hz,4H),2.39(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:167.14,152.64,151.16,142.76,132.22,130.58, 129.84,127.62,126.80,123.35,118.56,60.77,54.69,47.93,46.20,42.03,40.61；HRMS-ESI:m/z calcd forC29H32N5OCl2(M+H)+536.1984,found 536.1987；证明其结构式为
Figure BDA0003792298600000051
实施例2：体外抗肿瘤活性实验。
(1)二氢吡唑衍生物MW-19体外抗肿瘤活性、并与二氢吡唑衍生物4o 的比较：
评估二氢吡唑衍生物MW-19对肿瘤细胞的生长抑制作用，采用SRB法检测其抗肿瘤作用并与二氢吡唑衍生物4o的抗肿瘤作用进行比较。选用人三阴性乳腺癌细胞(HCC1806)、结直肠癌(HCT116)和结直肠癌(Ct26.Wt)细胞作为靶细胞。结果如表1所示。其中，MW-19化合物IC50值分别为：3.4±0.53、3.7±0.57、 4.7±0.49；4o化合物IC50值分别为：2.9±0.47、3.6±0.55、5.9±0.28。结果显示二氢吡唑衍生物MW-19和4o都有较强的抗肿瘤作用，且两者体外抗肿瘤活性相当。
表1二氢吡唑衍生物4o和MW-19的抗肿瘤活性
Figure BDA0003792298600000052
(2)二氢吡唑衍生物MW-19体内对结直肠癌ct26.wt荷瘤模型的影响、并与二氢吡唑衍生物4o的比较：
为进一步评价二氢吡唑衍生物MW-19动物体内抗肿瘤作用并与二氢吡唑衍生物4o进行比较，我们构建了ct26.wt结直肠癌荷瘤小鼠模型，评价二氢吡唑衍生物MW-19和4o对荷瘤的抗肿瘤作用。结果显示，与荷瘤模型组比较，阳性组环磷酰胺(CTX)组、4o高剂量组(40mg/kg)和MW-19高剂量组(40mg/kg)荷瘤重量、瘤径显著低于荷瘤模型组，差异具有显著性意义(P<0.05或P<0.01)，且MW-19高剂量组(40mg/kg)抗肿瘤作用优于4o高剂量组(40mg/kg)，结果见表2、表3。
表2二氢吡唑衍生物4o和MW-19结直肠癌ct26.wt荷瘤模型瘤重的影响
Figure BDA0003792298600000061
Figure BDA0003792298600000062
注：与荷瘤模型组比较比较，*表示P＜0.05，**表示P＜0.01。
表3二氢吡唑衍生物4o和MW-19结直肠癌ct26.wt荷瘤模型瘤径和瘤积的影响
Figure BDA0003792298600000063
Figure BDA0003792298600000064
注：与荷瘤模型组比较比较，*表示P＜0.05，**表示P＜0.01。
由表2和表3可知，二氢吡唑衍生物MW-19在Ct26.wt及HCC1806肿瘤细胞株中显示出较好的抗肿瘤活性，与二氢吡唑衍生物4o的抗肿瘤活性相当。
实施例3：毒性实验。验证二氢吡唑衍生物MW-19的毒性、并与二氢吡唑衍生物4o的比较
在二氢吡唑衍生物4o和MW-19体内对结直肠癌ct26.wt荷瘤模型研究中，我们观测二氢吡唑衍生物4o和MW-19对结直肠癌ct26.wt荷瘤模型免疫器官的影响。结果发现，阳性化疗药物环磷酰胺干预结直肠癌ct26.wt荷瘤模型后，脾重和脾指数显著低于荷瘤模型组，差异具有非常显著性意义(P＜0.01)。而二氢吡唑衍生物4o体内干预后，出现类似化疗药物环磷酰胺副作用，免疫器官脾脏重量及脾指数显著低于荷瘤模型组，差异具有非常显著性意义(P＜0.01)。而 MW-19对结直肠癌ct26.wt荷瘤模型小鼠脾重量及脾指数无明显影响(P＞0.05)。这些结果表明，4o对直肠癌ct26.wt荷瘤模型免疫器官具有抑制作用。如下表4所示。
表4二氢吡唑衍生物4o和MW-19结直肠癌ct26.wt荷瘤模型免疫器官脾脏重量的影响
Figure BDA0003792298600000071
Figure BDA0003792298600000072
由表4可知，二氢吡唑衍生物MW-19毒性小于二氢吡唑衍生物4o，特别是在高剂量时更加明显。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (5)

1.一种二氢吡唑衍生物MW-19，其特征在于，其结构式为：
Figure FDA0003792298590000011
分子式为C29H31N5OCl2。
2.根据权利要求1所述的二氢吡唑衍生物MW-19的制备方法，其特征在于，步骤如下式所示：
Figure FDA0003792298590000012
(1)将4-二甲氨基苯甲醛和等摩尔的4-氟苯乙酮加入到乙醇中，室温下加入氢氧化钾溶液使其反应一段时间后，将其分离洗涤干燥得到淡黄色固体a；
(2)将步骤(1)得到的淡黄色固体a、碳酸钾、N-甲基哌嗪和N,N-二甲基甲酰胺，在一定温度下反应，反应结束后将反应物导入冷水中，并用二氯甲烷萃取多次；将有机相经干燥后过滤、真空浓缩，剩余物经柱层析分离，洗脱后得到黄色固体b；
(3)将步骤(2)得到的黄色固体b和水合肼加入到乙醇中，在一定温度下反应；反应结束后冷却至室温，分离洗涤干燥得到淡黄色固体c；
(4)将步骤(3)得到的淡黄色固体c和三乙胺加入到二氯甲烷中，滴加3,5-二氯苯甲酰氯，在室温下反应完成后，加入稀碱溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取多次；将有机相经干燥后过滤、真空浓缩，剩余物经柱层析分离，洗脱后得到淡褐色固体，即为二氢吡唑衍生物MW-19。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)有机相经干燥使用无水硫酸镁，洗脱剂为甲醇与二氯甲烷的体积比2∶98的混合物。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)有机相经干燥使用无水硫酸镁，洗脱剂为甲醇与二氯甲烷的体积比1∶99的混合物。
5.根据权利要求1所述的二氢吡唑衍生物MW-19用于抗癌药物的用途。
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