CN115109032A - 喹啉衍生物及其在医药上的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及喹啉衍生物及其在医药上的应用，具体涉及通式(I)所示的喹啉衍生物及其在医药上的应用。本发明的化合物可治疗自身免疫疾病和与TLR7、TLR8或TLR9相关的疾病，并且可用于制备IL‑6抑制剂

Description

喹啉衍生物及其在医药上的应用
技术领域
本发明涉及喹啉衍生物或者其立体异构体或药物可接受的盐，及其在医药上的应用。
背景技术
Toll样受体(Toll-like receptors，TLR)是一类分子模式识别受体，广泛分布于不同的组织中，监视识别不同的病原体相关分子模式(PAMP)和损伤相关分子模式(DAMP)，在先天免疫和获得性免疫中均扮演着重要的角色。
TLR属于I型跨膜蛋白，到目前为止已发现13个TLR家族成员，其中10个存在于人类中，TLR1、TLR2、TLR4、TLR5、TLR6、TLR10和TLR11位于细胞膜上，可以识别微生物的脂类、脂蛋白等物质；而TLR3、TLR7、TLR8和TLR9位于胞内囊泡结构(如溶酶体、内涵体和内质网等)，识别微生物的核酸。
TLR7和TLR8在序列和功能上最相似，大量研究表明，TLR7/8的激活可以引发I型干扰素应答及多种炎症反应，在自身免疫性障碍如系统性红斑狼疮(SLE)的情况下，TLR7/8的异常持续激活导致疾病状态的恶化。因此，开发具有选择性和强效抑制活性化合物，通过拮抗TLR7/8抑制过度激活的免疫反应有望成为治疗自身免疫性疾病的新方法。
发明内容
本申请的目的是提供新的喹啉衍生物或者其立体异构体、其药物组合物或药物可接受的盐以及其在制备自身免疫疾病药物中的应用。
本申请的一个或多个实施方式提供通式(I)所示的化合物，或者其立体异构体、氘代物或药物可接受的盐：
Figure BDA0003552133540000011
其中：
X为C或N；
R1为C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地进一步被1个或多个卤素取代；
R2为-CN或C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地进一步被1个或多个卤素取代；
R为-COOH、-NH2、-CONH2、-CONHRa、-CORa、-COORa、-NHCORa或-C1-6烷基-Ra；
Ra为-(Ra1)m-(Ra2)n，所述Ra任选地进一步被1个或多个选自D、-OH、卤素、-NRbRc、C1-6烷基、C1-6烷氧基、D取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-10杂环烷基和C1-6烷基-C3-10环烷基的取代基取代；
Ra1各自独立地选自-O-、-NH-、-OCO-、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基或者C3-10杂环烷基，所述C1-6烷基任选地进一步被1个或多个D取代；
Ra2为H、D、-OH、卤素、-NRbRc、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基或C3-8杂环烷基，所述的C1-6烷基任选地进一步被1个或多个D取代；
Rb、Rc各自独立地为H或C1-6烷基；
m为1、2或3；
n为0、1、2、3或4。
在一个或多个实施方式中：
X为C或N；
R1为-CF3或-CH3；
R2为-CN或-CF3；
R为-COOH、-NH2、-CONH2、-CONHRa、-CORa、-COORa、-NHCORa或-C1-6烷基-Ra；
Ra为-(Ra1)m-(Ra2)n，所述Ra任选地进一步被1个或多个选自D、-OH、卤素、-NRbRc、C1-6烷基、C1-6烷氧基、D取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-10杂环烷基和C1-6烷基-C3-10环烷基的取代基取代；
Ra1为-O-、-NH-、-OCO-、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基或C3-10杂环烷基，所述C1-6烷基任选地进一步被1个或多个D取代；
Ra2为H、D、-OH、卤素、-NRbRc、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基或C3-8杂环烷基，所述的C1-6烷基任选地进一步被1个或多个D取代；
Rb、Rc各自独立地为H或C1-6烷基；
m为1、2或3；
n为0、1、2、3或4。
在一个或多个实施方式中：
X为C或N；
R1为-CF3或-CH3；
R2为-CN或-CF3；
R为-COOH、-NH2、-CONH2、-CONHRa、-CORa、-COORa、-NHCORa或-C1-6烷基-Ra；
Ra为-NH2、-OH、哌啶基、C1-6烷基、
Figure BDA0003552133540000021
Figure BDA0003552133540000022
Figure BDA0003552133540000023
且Ra任选地进一步被1至多个选自D、-OH、卤素、-NRbRc、C1-6烷基、C1-6烷氧基、D取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-10杂环烷基和C1-6烷基-C3-10环烷基的取代基取代；
Rb、Rc各自独立地为H或C1-6烷基。
在一个或多个实施方式中：
X为C或N；
R1为-CF3或-CH3；
R2为-CN或-CF3；
R为-COOH、-NH2、-CONH2、-CONHRa、-CORa、-COORa、-NHCORa或-C1-6烷基-Ra；
Ra为-NH2、-OH、哌啶基、
Figure BDA0003552133540000031
Figure BDA0003552133540000032
Figure BDA0003552133540000033
且Ra任选地进一步被1个或2个C1-6烷基取代。
在一个或多个实施方式中：
X、R1、R2、R定义与上述的定义相同；
Ra选自-NH2、-OH、哌啶基、
Figure BDA0003552133540000041
Figure BDA0003552133540000042
Figure BDA0003552133540000043
且Ra任选地进一步被1个或2个C1-6烷基取代。
在一个或多个实施方式中：
X、R1、R2、R定义与上述的定义相同；
Ra为-NH2、-OH、哌啶基、
Figure BDA0003552133540000044
Figure BDA0003552133540000045
Figure BDA0003552133540000051
Figure BDA0003552133540000052
或者
Figure BDA0003552133540000058
且Ra任选地进一步被1个或2个C1-6烷基取代。
在一个或多个实施方式中：
X选自C或N；
R1选自-CF3或-CH3；
R2选自-CN或-CF3；
R为-CONHRa、-COORa、-NHCORa或-C1-6烷基-Ra；
Ra选自
Figure BDA0003552133540000053
Figure BDA0003552133540000054
Figure BDA0003552133540000055
且Ra任选地进一步被1个或2个C1-6烷基取代。
在一个或多个实施方式中：
X为C或N；
R1为-CF3或-CH3；
R2为-CN或-CF3；
R为-CONHRa、-COORa、-NHCORa或-C1-6烷基-Ra；
Ra为
Figure BDA0003552133540000056
Figure BDA0003552133540000057
且Ra任选地进一步被1个或2个C1-6烷基取代。
在一个或多个实施方式中：
X为C或N；
R1为-CF3或-CH3；
R2为-CN；
R为-CONHRa、-COORa或-NHCORa；
Ra为
Figure BDA0003552133540000061
Figure BDA0003552133540000062
且Ra任选地进一步被1个2个C1-6烷基取代。
本申请的一个或多个实施方式提供了通式(I’)所示的化合物，或者其立体异构体、氘代物或其药物可接受的盐：
Figure BDA0003552133540000063
其中：
X为C或N；
R1为-CF3或-CH3；
R2为-CN或-CF3；
R为-COOH、-NH2、-CONH2、-CONHRa、-CORa、-COORa、-NHCORa或-C1-6烷基-Ra；
Ra为-NH2、-OH、哌啶基、
Figure BDA0003552133540000064
Figure BDA0003552133540000065
Figure BDA0003552133540000071
Figure BDA0003552133540000072
且Ra进一步任选地被1至2个C1-6烷基取代。
本申请的一个或多个实施方式提供了通式(I”)所示的化合物，或者其立体异构体、氘代物或其药物可接受的盐：
Figure BDA0003552133540000073
其中：
X为C或N；
R1为-CF3或-CH3；
R2为-CN或-CF3；
R为-COOH、-NH2、-CONH2、-CONHRa、-CORa、-COORa、-NHCORa或-C1-6烷基-Ra；
Ra为-NH2、-OH、哌啶基、
Figure BDA0003552133540000074
Figure BDA0003552133540000075
Figure BDA0003552133540000081
且Ra进一步任选地被1至2个C1-6烷基取代。
本申请的一个或多个实施方式提供了通式(I”’)所示的化合物，或者其立体异构体、氘代物或其药物可接受的盐：
Figure BDA0003552133540000082
其中：
X为C或N；
R1为-CF3或-CH3；
R2为-CN或-CF3；
R为-COOH、-NH2、-CONH2、-CONHRa、-CORa、-COORa、-NHCORa或-C1-6烷基-Ra；
Ra为-NH2、-OH、哌啶基、
Figure BDA0003552133540000083
Figure BDA0003552133540000084
Figure BDA0003552133540000091
且Ra进一步任选地被1至2个C1-6烷基取代。
本申请的一个或多个实施方式提供了通式(I””)所示的化合物，或者其立体异构体、氘代物或其药物可接受的盐：
Figure BDA0003552133540000092
其中：
X为C或N；
R1为C1-6烷基，所述的C1-6烷基任选地进一步被1个或多个卤素取代；
R2为-CN或C1-6烷基，所述的C1-6烷基任选地进一步被1个或多个卤素取代；
R为-COOH、-NH2、-CONH2、-CONHRa、-CORa、-COORa、-NHCORa或-C1-6烷基-Ra；
Ra为-(Ra1)m-(Ra2)n；
Ra1各自独立地为-O-、-NH-、-OCO-、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基或C3-10杂环烷基，所述C1-6烷基任选地进一步被1个或多个D取代；
Ra2各自独立地为H、D、-OH、卤素、-NRbRc、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基或C3-8杂环烷基，所述C1-6烷基任选地进一步被1个或多个D取代；
Rb、Rc各自独立地为H或C1-6烷基；
m为1、2或3；
n为0、1、2、3或4。
在本申请的一个或多个实施方式中，Ra选自-NH2、-OH、哌啶基、
Figure BDA0003552133540000093
Figure BDA0003552133540000094
Figure BDA0003552133540000101
且Ra进一步被1至2个的C1-6烷基取代。
本申请的一个或多个实施方式提供了通式(II)所示的化合物，或者其立体异构体、氘代物或其药物可接受的盐：
Figure BDA0003552133540000102
其中：
R选自-COOH、-NH2、-CONH2、-CORa或-COORa；
Ra选自-NH2、哌啶基、
Figure BDA0003552133540000103
Figure BDA0003552133540000104
Figure BDA0003552133540000105
且Ra任选地进一步被1个或2个C1-6烷基取代。
本申请的一个或多个实施方式提供了通式(II’)化合物，或者其立体异构体、氘代物或药物可接受的盐：
Figure BDA0003552133540000111
R选自-COOH、-NH2、-CONH2或-CORa；
Ra选自-NH2或哌啶基，且所述哌啶基任选地进一步被1至2个选自C1-6烷基取代。
本申请的一个或多个实施方式提供了如下化合物或者其立体异构体、氘代物或药物可接受的盐，其中该化合物为：
Figure BDA0003552133540000112
Figure BDA0003552133540000121
Figure BDA0003552133540000131
本申请的一个或多个实施方式提供制备本申请化合物的中间体或其立体异构体、氘代物或药物可接受的盐，所述中间体为：
Figure BDA0003552133540000132
Figure BDA0003552133540000141
Figure BDA0003552133540000151
本申请的一个或多个实施方式提供药物组合物，所述药物组合物包含：
(1)本申请的化合物或者其立体异构体、氘代物或药物可接受的盐；
(2)任选的一种或者多种其他活性成分；以及
(3)药学上可接受的载体和/或赋形剂。
本申请的一个或多个实施方式提供本申请的化合物或者其立体异构体、氘代物或药物可接受的盐，或者本申请的药物组合物制备用于治疗自身免疫疾病的药物中的用途。
本申请的一个或多个实施方式提供本申请的化合物或者其立体异构体、氘代物或药物可接受的盐，或者本申请的药物组合物在制备用于治疗与TLR7、TLR8或TLR9相关的疾病中的用途。
本申请的一个或多个实施方式提供本申请的化合物或者其立体异构体、氘代物或药物可接受的盐，或者本申请的药物组合物在制备IL-6抑制剂中的用途。
本申请的一个或多个实施方式提供本申请的化合物或者其立体异构体、氘代物或药物可接受的盐，或者本申请的药物组合物，其用作药物。
本申请的一个或多个实施方式提供本申请的化合物或者其立体异构体、氘代物或药物可接受的盐，或者本申请的药物组合物，其用于治疗自身免疫疾病的方法。
本申请的一个或多个实施方式提供本申请的化合物或者其立体异构体、氘代物或药物可接受的盐，或者本申请的药物组合物，其用于治疗与TLR7、TLR8或TLR9相关的疾病。
本申请的一个或多个实施方式提供本申请的化合物或者其立体异构体、氘代物或药物可接受的盐，或者本申请的药物组合物，其用作IL-6抑制剂。
本申请的一个或多个实施方式提供治疗自身免疫疾病的方法，其包括将本申请的化合物或者其立体异构体、氘代物或药物可接受的盐或者本申请的药物组合物给予有此需要的对象。
本申请的一个或多个实施方式提供治疗与TLR7、TLR8或TLR9相关的疾病的方法，其包括将本申请的化合物或者其立体异构体、氘代物或药物可接受的盐或者本申请的药物组合物给予有此需要的对象。
本申请的一个或多个实施方式提供抑制IL-6的方法，其包括将本申请的化合物或者其立体异构体、氘代物或药物可接受的盐或者本申请的药物组合物给予有此需要的对象。
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或F、Cl、Br、I均包括它们的同位素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氢)、氚(T，又叫超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素包括17F和19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
“烷基”是指1至20个碳原子的直链或支链饱和脂肪族烃基，优选为1至8个(例如1、2、3、4、5、6、7、8个)碳原子的烷基，更优选为1至6个碳原子的烷基，进一步优选为1至4个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其各种支链异构体；当烷基被取代基时，可以任选进一步被1个或者多个取代基所取代。
“烷氧基”是指烷基中至少1个碳原子被氧原子取代所形成的基团。非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙氧基和环丁氧基。所述的烷基定义与上文所述的“烷基”定义相同。
“烯基”是指含有1至10个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个)碳-碳双键，由2至20个碳原子组成的直链或者支链不饱和脂肪族烃基，优选2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个)碳原子的烯基，更优选2至8个碳原子的烯基，进一步优选2至6个碳原子的烯基。非限制性实例包括乙烯基、丙烯-2-基、丁烯-2-基、丁烯-2-基、戊烯-2-基、戊烯-4-基、己烯-2-基、己烯-3基、庚烯-2-基、庚烯-3-基、庚烯-4-基、辛烯-3-基、壬烯-3-基、癸烯-4-基和十一烯-3-基。所述的烯基可以任选进一步被1个或者多个取代基所取代。
“炔基”是指含有1至10个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10个)碳-碳叁键，由2至20个碳原子组成的直链或者支链不饱和脂肪族烃基，优选2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)碳原子的炔基，更优选2至8个碳原子的炔基，进一步优选2至6个碳原子的炔基。非限制性实例包括乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、丁炔-3-基、3,3-二甲基丁炔-2-基、戊炔-1-基、戊炔-2-基、己炔-1-基、1-庚炔-1-基、庚炔-3-基、庚炔-4-基、辛炔-3-基、壬炔-3-基、癸炔-4-基、十一炔-3-基、十二炔-4-基。所述的炔基可以任选进一步被一至多个取代基所取代。
“芳基”是指是指取代的或未取代的芳香环，其可以是5至8元(例如5、6、7、8元)的单环、5至12元(例如5、6、7、8、9、10、11、12元)双环或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三环体系，其可以是桥环或者螺环，非限制性实例包括苯基、萘基。所述的芳基可以任选进一步被1个或者多个取代基所取代。
“杂芳基”是指取代的或未取代的芳香环，其可以是3至8元(例如3、4、5、6、7、8元)的单环、5至12元(例如5、6、7、8、9、10、11、12元)双环或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三环体系，且包含1至6个(例如1、2、3、4、5、6个)选自N、O或S的杂原子，优选5至8元杂芳基，杂芳基的环中选择性取代的1至4个(例如1、2、3、4个)N、S可被氧化成各种氧化态。杂芳基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂芳基可以是桥环或者螺环，非限制性实例包括环吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基。杂芳基任选进一步被1个或多个取代基所取代。
“碳环基”或“碳环”是指饱和或者不饱和的芳香环或者非芳香环。当为芳香环时，其定义与上文“芳基”的定义相同；当为非芳香环时，其可以是3至10元(例如3、4、5、6、7、8、9、10元)的单环、4至12元(例如4、5、6、7、8、9、10、11、12元)双环或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三环体系，可以是桥环或者螺环，非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、1-环戊基-3-烯基、环己基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基、
Figure BDA0003552133540000171
所述的“碳环基”或“碳环”任选进一步被1个或者多个取代基所取代。
“杂环基”或“杂环”是指饱和或不饱和的芳香性杂环或者非芳香性杂环，当为芳香性杂环时，其定义与上文“杂芳基”定义相同；当为非芳香性杂环时，其可以是3至10元(例如3、4、5、6、7、8、9、10元)的单环、4至12元(例如4、5、6、7、8、9、10、11、12元)双环或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三环体系，且包含1至4个(例如1、2、3、4个)选自N、O或S的杂原子，优选3至8元杂环基。“杂环基”或“杂环”的环中选择性取代的1至4个(例如1、2、3、4个)N、S可被氧化成各种氧化态；“杂环基”或“杂环”可以连接在杂原子或者碳原子上；“杂环基”或“杂环”可以为桥环或者螺环。“杂环基”或“杂环”的非限制性实例包括环氧乙基、环氧丙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、硫杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、氮杂环庚基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、氧氮杂卓基、二氮杂卓基、硫氮杂卓基、吡啶基、哌啶基、高哌啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌嗪基、高哌嗪基、咪唑基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻噁烷基、1,3-二噻烷基、二氢呋喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氢呋喃基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己基、1,3-二氧戊基、吡唑啉基、二噻烷基、二噻茂烷基、二氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、氮杂双环[2.2.2]己基、3H-吲哚基喹嗪基、N-吡啶基尿素、1,1-二氧硫代吗啉基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基和氧杂螺[3.3]庚烷基。所述的“杂环基”或“杂环”可以任选进一步被1个或者多个取代基所取代。
“环烷基”是指饱和的环烃基，其环可以为3至10元(例如3、4、5、6、7、8、9、10元)的单环、4至12元(例如4、5、6、7、8、9、10、11、12元)双环或者10至20元(例如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20元)多环体系，环碳原子优选3至10个碳原子，进一步优选3至8个碳原子。“环烷基”非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、1,5-环辛二烯基、1,4-环己二烯基和环庚三烯基等。当环烷基被取代时，可以任选进一步被1个或者多个取代基所取代。
“杂环烷基”是指取代的或未取代的饱和非芳香环基，其可以是3至8元(例如3、4、5、6、7、8元)的单环、4至12元(例如4、5、6、7、8、9、10、11、12元)双环或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三环体系，且包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子，优选3至8元杂环基。“杂环烷基”的环中选择性取代的1、2或3个N、S可被氧化成各种氧化态；“杂环烷基”可以连接在杂原子或者碳原子上；“杂环烷基”可以为桥环或者螺环。“杂环烷基”非限制性实例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、氮杂环庚基、哌啶基、哌叮基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3-二噻烷基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基和氧杂螺[3.3]庚烷基。
当上文所述的“烷基”、“烷氧基”、“烯基”、“炔基”、“芳基”、“杂芳基”、“碳环基”、“碳环”、“杂环基”、“杂环”、“环烷基”、“杂环烷基”或者“杂环基”被取代时，可以选进一步被0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或者10个选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、C1-6烷基氨基、＝O、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-NRq4Rq5、＝NRq6、-C(＝O)OC1-6烷基、-OC(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)NRq4Rq5、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基、C5-10杂芳基、-C(＝O)OC6-10芳基、-OC(＝O)C6-10芳基、-OC(＝O)C5-10杂芳基、-C(＝O)OC5-10杂芳基、-OC(＝O)C3-8杂环烷基、-C(＝O)OC3-8杂环烷基、-OC(＝O)C3-8环烷基、-C(＝O)OC3-8环烷基、-NHC(＝O)C3-8杂环烷基、-NHC(＝O)C6-10芳基、-NHC(＝O)C5-10杂芳基、-NHC(＝O)C3-8环烷基、-NHC(＝O)C3-8杂环烷基、-NHC(＝O)C2-6烯基或者-NHC(＝O)C2-6炔基的取代基所取代，且其中所述的取代基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基、C5-10杂芳基、-NHC(＝O)C6-10芳基、-NHC(＝O)C5-10杂芳基、-NHC(＝O)C3-8杂环烷基或者-NHC(＝O)C3-8环烷基任选进一步被1至3个选自OH、F、Cl、Br、I、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NRq4Rq5或者＝O的取代基所取代；Rq1选自C1-6烷基、C1-6烷氧基或者C6-10芳基；Rq2、Rq3选自H或者C1-6烷基；其中，Rq4、Rq5选自H、C1-6烷基、-NH(C＝NRq1)NRq2Rq3、-S(＝O)2NRq2Rq3、-C(＝O)Rq1或者-C(＝O)NRq2Rq3，其中所述的C1-6烷基任选进一步被1个或者多个选自OH、F、Cl、Br、I、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基、C5-10杂芳基、C3-8环烷基或者C3-8杂环烷基的取代基所取代；或者Rq4与Rq5及N原子形成一个3至8元杂环，所述杂环可以含有1个或者多个选自N、O或者S的杂原子。
卤素包括F、Cl、Br和I。
“药学上可接受的盐”或者“其药学上可接受的盐”是指本发明化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。
“药物组合物”是指一种或多种本发明所述化合物、其药学上可接受的盐或前药和其它化学组分形成的混合物，其中，“其它化学组分”是指药学上可接受的载体、赋形剂和/或一种或多种其它治疗剂。
“载体”是指不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的材料。
“赋形剂”是指加入到药物组合物中以促进化合物给药的惰性物质。非限制性实例包括碳酸钙、磷酸钙、糖、淀粉、纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
“任选”或“任选地”或“选择性的”或“选择性地”是指随后所述的事件或状况可以但未必发生，该描述包括其中发生该事件或状况的情况及其中未发生的情况。例如，“选择性地被烷基取代的杂环基”是指该烷基可以但未必存在，该描述包括其中杂环基被烷基取代的情况，及其中杂环基未被烷基取代的情况。
具体实施方式
以下实施例详细说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但不限于此。
实施例1
(1R,5S)和(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酸化合物1-A和化合物1-B
3-(8-Cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxylicacid
Figure BDA0003552133540000191
第一步：
1-苄基-4-(三氟甲基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯1c
ethyl 1-benzyl-4-(trifluoromethyl)-2,5-dihydro-1H-pyrrole-3-carboxylate
N2氛围下，将1a(10g，60mmol)溶于30mL二氯甲烷(DCM)中，冰浴下滴加1b(14.4g，60mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)，随后缓慢滴加三氟乙酸(684mg，6mmol)的二氯甲烷溶液(10mL),室温搅拌2h。将反应液加入30mL水中，DCM萃取三次，有机相用饱和食盐水30mL洗，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:10)，得到目标产物1-苄基-4-(三氟甲基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯1c(黄色油状液体，15.5g，产率86％)，直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.34-7.24(m,5H),4.19(q,2H),3.79-3.78(m,4H),1.20(t,3H)。
LC-MS m/z(ESI)＝300.1[M+1]。
第二步：
3-苄基-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酸乙酯1d
ethyl-3-benzyl-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxylate
N2氛围下，将三甲基碘化亚砜(3.5g，15.8mmol)溶于10mL二甲亚砜中，冰浴下分批次加入氢化钠(633.6mg，15.8mmol)的二甲亚砜溶液(5mL)，室温搅拌30分钟。随后滴加1c(4.3g，14.4mmol)的二甲亚砜溶液(5mL),60℃反应5h。饱和氯化铵淬灭反应，DCM 30mL萃取，饱和食盐水30mL洗，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:10)，得到目标产物3-苄基-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酸乙酯1d(无色油状液体，3.5g,产率78％)，直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.34-7.24(m,5H),4.11(q,2H),3.66(s,2H),3.08-3.01(m,2H),2.86-2.82(m,1H),2.65-2.62(m,1H),1.82-1.79(m,2H),1.15(t,3H)。
LC-MS m/z(ESI)＝314.1[M+1]。
第三步：
5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酸乙酯1e
ethyl-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxylate
将1d(1g，3.2mmol)溶于乙醇50mL中，随后加入Pd/C(681mg，0.64mmol)，反应体系用1atm H2置换两次，升温至60℃反应3h。硅藻土过滤，旋干溶剂，得到目标产物5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酸乙酯1e(无色油状液体，1g，产率88％)，直接用于下一步。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.11(q,2H),3.20-2.75(m,5H),1.75(d,1H),1.48-1.47(m,1H),1.16(t,3H)。
LC-MS m/z(ESI)＝224.1[M+1]。
第四步：
(3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酸乙酯1g
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxylate
N2氛围下，将5-溴喹啉-8-甲腈1f(654mg，2.9mmol)溶于1,4-二氧六环30mL中，随后加入1e(804mg，3.5mmol)，N2置换气三次，依次加入碳酸铯(4.3g，13.05mmol)和RuPhosPdG3(486mg，0.58mmol),N2置换气三次,升温至90℃反应2h。旋干溶剂，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，粗产物1g直接投下一步。
LC-MS m/z(ESI)＝376.1[M+1],398.1[M+23]。
第五步：
3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酸化合物1
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxylic acid
将1g的粗产品(2.02g，5.39mmol)溶于四氢呋喃溶液10mL中，将无水氢氧化锂(1.29g，53.9mmol)的水溶液10mL滴入反应液中，室温搅拌过夜。待反应结束，旋干四氢呋喃，乙酸乙酯萃取，保留水相，用2M盐酸水溶液将水相PH调至3-4，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，真空除去溶剂。MPLC分离(乙腈:水＝47：53)，得到目标产物3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酸化合物1(黄色固体，387mg，21％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.26(s,1H),9.02-9.00(m,1H),8.64-8.62(m,1H),8.16(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(dd,1H),7.25(d,1H),4.05-3.77(m,4H),2.07-1.86(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝348.1[M+1],370.1[M+23]。
第六步：
3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酸化合物1-A和化合物1-B
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxylicacid
通过手性制备高效液相色谱(chiral prep-HPLC)拆分化合物1制备得到化合物1-A和化合物1-B。分析方法：手性柱Ig-3，甲醇作为流动相，流速1mL/min,化合物1-A保留时间为3.619min，化合物1-B保留时间为4.741min。
实施例2
3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酰胺化合物2-A和化合物2-B
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure BDA0003552133540000211
第一步：
3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酰胺化合物2
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
将化合物1(40mg，0.12mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺2mL中，随后加入HATU(68.8mg，0.18mmol)和DIPEA(23.3mg，0.18mmol)，室温搅拌10min，加入4-氨基-1-甲基哌啶2a(26.32mg，0.24mmol)，室温搅拌1h。原料反应完全，TLC分离(二氯甲烷:甲醇＝10:1)，得到目标产物3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酰胺化合物2(黄色固体，30mg，56％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01-9.00(m,1H),8.63(dd,1H),8.17(d,1H),8.04(d,1H),7.60(dd,1H),7.22(d,1H),4.02-3.80(m,4H),3.61-3.53(m,1H),2.75-2.66(m,2H),2.15(s,3H),2.00-1.88(m,3H),1.67-1.62(m,3H),1.50-1.40(m,2H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-64.85.
LC-MS m/z(ESI)＝444.2[M+1],466.2[M+23]。
第二步：
3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酰胺化合物2-A和化合物2-B
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
通过手性制备高效液相色谱拆分化合物2制备得到化合物2-A和化合物2-B。分析方法：手性柱Ig-3，流动相为乙醇:乙腈＝1:1+0.2％二乙胺，流速1mL/min，化合物2-A保留时间为3.619min，化合物2-B保留时间为4.741min。
实施例3
3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酰胺化合物3
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure BDA0003552133540000221
将化合物1(100mg，0.29mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺2mL中，随后加入HATU(166.3mg，0.44mmol)和DIPEA(56.9mg，0.44mmol)，室温搅拌10min，加入碳酸氢铵(45.9mg，0.58mmol)，室温搅拌5.5h。原料反应完全，TLC分离(二氯甲烷：甲醇＝10：1)，得到目标产物3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酰胺化合物3(黄色固体，52mg，52％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01-9.00(m,1H),8.65-8.62(m,1H),8.17(d,1H),7.70(s,1H),7.61(dd,1H),7.44(s,1H),7.22(d,1H),4.01-3.93(m,3H),3.78(d,1H),2.0-1.98(m,1H),1.64-1.62(m,1H)。
LC-MS m/z(ESI)＝347.1[M+1]。
实施例4
5-[1-氨基-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]喹啉-8-腈化合物4
5-[1-amino-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl]quinoline-8-carbonitrile
Figure BDA0003552133540000222
Figure BDA0003552133540000231
第一步：
叔丁基-N-[3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-1-基]氨基甲酸叔丁酯4a
tert-butyl N-[3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl]carbamate
将化合物1(60mg，0.173mmol)溶于叔丁醇5mL中，随后加入DPPA(71.6mg，0.26mmol)和三乙胺(70mg，0.69mmol)，升温至95℃反应4.5h，待原料消失，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，粗产物4a直接投下一步反应。
LC-MS m/z(ESI)＝419.1[M+1],441.1[M+23]。
第二步：
5-[1-氨基-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]喹啉-8-腈化合物4
5-[1-amino-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl]quinoline-8-carbonitrile
将粗产物4a溶于氯化氢-二氧六环溶液10mL中,室温搅拌4h，加入三乙胺碱化，旋干溶剂，MPLC分离(乙腈:水＝30:70)，得到5-[1-氨基-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]喹啉-8-腈化合物4(黄色固体，30mg，55％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(dd,1H),8.63(dd,1H),8.12(d,1H),7.59(dd,1H),7.12(d,1H),3.89-3.76(m,3H),3.54(d,1H),2.39-2.32(m,2H),1.48-1.45(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝319.1[M+1],341.1[M+23]。
实施例5
3-(4-氰基萘-1-基)-N-(8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物5-A、5-B、5-C、5-D
3-(4-cyanonaphthalen-1-yl)-N-(8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure BDA0003552133540000232
Figure BDA0003552133540000241
将化合物1(100mg，0.28mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺2mL中，随后加入HATU(165mg，0.44mmol)和DIPEA(56mg，0.44mmol)，室温搅拌10min，加入3-氨基托烷5a(81mg，0.58mmol)，室温搅拌3h。原料反应完全，TLC分离(二氯甲烷:甲醇＝5:1)，得到目标产物3-(4-氰基萘-1-基)-N-(8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物5(黄色液体，80mg，61％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.02-9.00(m,1H),8.63(dd,1H),8.19-8.16(m,1H),7.99(s,1H),7.62-7.59(m,1H),7.23(t,1H),3.99–3.92(m,4H),3.87-3.85(m,1H),2.22(s,3H),1.98-1.91(m,3H),1.64-1.57(m,6H),1.28-1.15(m,3H)。
19F NMR(565MHz,DMSO-d6)δ-63.57
LC-MS m/z(ESI)＝470.2[M+1]。
第二步：
3-(4-氰基萘-1-基)-N-(8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物5-A、5-B、5-C、5-D
3-(4-cyanonaphthalen-1-yl)-N-(8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
通过手性制备高效液相色谱拆分化合物5得到化合物5-A、5-B、5-C和5-D。分析方法：手性柱IG-3，流动相为乙醇+0.2％二乙胺，流速1mL/min，化合物5-A保留时间为2.997min，化合物5-B保留时间为3.376min,化合物5-C保留时间为4.809min，化合物5-D保留时间为5.385min。
实施例6
3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酰胺化合物6
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-[(3R)-1-methylpyrrolidin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure BDA0003552133540000251
将化合物1(50mg，0.14mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺2mL中，随后加入HATU(83mg，0.22mmol)和DIPEA(27.9mg，0.22mmol)，室温搅拌10min，加入(3S)-(9CI)1-甲基-3-吡咯烷胺6a(29mg，0.29mmol)，室温搅拌3h。原料反应完全，TLC分离(二氯甲烷:甲醇＝8:1)，得到目标产物3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酰胺化合物6(黄色固体，55mg，89％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.01(d,1H),8.64(d,1H),8.36(d,1H),8.18(d,1H),7.61(dd,1H),7.23(dd,1H),4.26(s,1H),4.03-4.00(m,1H),3.98-3.91(m,2H),3.83-3.81(m,1H),2.73-2.69(m,2H),2.32(s,3H),2.13-2.11(m,1H),2.00-1.97(m,1H),1.64-1.63(m,2H),1.30-1.22(m,2H)。
19F NMR(565MHz,DMSO-d6)δ-63.55,-69.49,-70.74
LC-MS m/z(ESI)＝430.2[M+23]。
实施例7
3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酰胺化合物7
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-[(3S)-1-methylpyrrolidin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure BDA0003552133540000252
Figure BDA0003552133540000261
将化合物1(50mg，0.14mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺2mL中，随后加入HATU(83mg，0.22mmol)和DIPEA(27.9mg，0.22mmol)，室温搅拌10min，加入3S-1-甲基-3-吡咯烷胺7a(29mg，0.29mmol)，室温搅拌3h。原料反应完全，TLC分离(二氯甲烷:甲醇＝8:1)，得到目标产物3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酰胺化合物7(黄色固体,42mg,68％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.02-9.01(m,1H),8.64(dd,1H),8.36(d,1H),8.18(d,1H),7.61(dd,1H),7.23(dd,1H),4.27-4.23(m,1H),4.01(t,1H),3.96-3.93(m,2H),3.82(dd,1H),2.79-2.68(m,2H),2.33(s,3H),2.13-2.10(m,1H),2.00-1.97(m,1H),1.67-1.63(m,2H),1.28-1.22(m,2H)。
19F NMR(565MHz,DMSO-d6)δ-63.53,-69.49,-70.74
LC-MS m/z(ESI)＝430.1[M+1]。
实施例8
3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(氧杂-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酰胺化合物8
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(oxepan-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure BDA0003552133540000262
将化合物1(50mg，0.14mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺2mL中，随后加入HATU(83mg，0.22mmol)和DIPEA(27.9mg，0.22mmol)，室温搅拌10min，加入4-氨基四氢吡喃8a(29mg，0.29mmol)，室温搅拌3h。原料反应完全，TLC分离(二氯甲烷:甲醇＝5:1)，得到目标产物3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(氧杂-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酰胺化合物8(黄色固体，50mg，81％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.01-9.00(m,1H),8.64(dd,1H),8.17(d,1H),8.11(d,1H),7.61(dd,1H),7.23(d,1H),4.02(d,1H),3.96-3.94(m,2H),3.87-3.82(m,4H),3.35-3.31(m,1H),2.69(s,1H),2.00(d,1H),1.67-1.60(m,3H),1.48-1.40(m,2H)。
19F NMR(565MHz,DMSO-d6)δ-63.58
LC-MS m/z(ESI)＝453.1[M+23]。
实施例9
N-(8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-外-3-基)-3-(4-氰基萘-1-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物9
N-(8-azabicyclo[3.2.1]octan-exo-3-yl)-3-(4-cyanonaphthalen-1-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure BDA0003552133540000271
第一步：
N-叔丁氧羰基-(8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-外-3-基)-3-(4-氰基萘-1-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺9b
N-Boc-(8-azabicyclo[3.2.1]octan-exo-3-yl)-3-(4-cyanonaphthalen-1-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
将化合物1(50mg，0.14mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺2mL中，随后加入HATU(83mg,0.22mmol)和DIPEA(27.9mg,0.22mmol)，室温搅拌10min，加入N-Boc-exo-3-氨基托烷9a(65.6mg，0.29mmol)，室温搅拌3h。原料反应完全，加水淬灭反应，旋干溶剂，直接投一步反应。
第二步：
N-(8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-外-3-基)-3-(4-氰基萘-1-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物9
N-(8-azabicyclo[3.2.1]octan-exo-3-yl)-3-(4-cyanonaphthalen-1-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
将上述粗产物9a溶于氯化氢二氧六环溶液中，室温搅拌3h，原料反应完全，MPLC分离(乙腈:水＝43:57)，得到目标产物N-(8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-外-3-基)-3-(4-氰基萘-1-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物9(黄色固体，58mg，91％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.01-9.00(m,1H),8.63(dd,1H),8.36-8.34(m,1H),8.17(d,1H),7.61(dd,1H),7.22(d,1H),3.97-3.79(m,5H),2.01-1.90(m,3H),1.86-1.81(m,2H),1.77-1.72(m,5H),1.34-0.97(m,3H)。
19F NMR(565MHz,DMSO-d6)δ-63.61
LC-MS m/z(ESI)＝456.2[M+1],478.2[M+23]。
实施例10
氮-(8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-内-3-基)-3-(4-氰基萘-1-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物10
N-(8-azabicyclo[3.2.1]octan-endo-3-yl)-3-(4-cyanonaphthalen-1-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure BDA0003552133540000281
第一步：
N-叔丁氧羰基-(8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-内-3-基)-3-(4-氰基萘-1-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺10b
N-Boc-(8-azabicyclo[3.2.1]octan-endo-3-yl)-3-(4-cyanonaphthalen-1-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
将化合物1(50mg，0.14mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺2mL中，随后加入HATU(83mg，0.22mmol)和DIPEA(27.9mg，0.22mmol)，室温搅拌10min，加入N-Boc-exo-3-氨基托烷10a(65.6mg，0.29mmol)，室温搅拌3h。原料反应完全，加水淬灭反应，旋干溶剂，直接投一步反应。
第二步：
N-(8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-内-3-基)-3-(4-氰基萘-1-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物10
N-(8-azabicyclo[3.2.1]octan-endo-3-yl)-3-(4-cyanonaphthalen-1-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
将上述粗产物10a溶于氯化氢二氧六环溶液中，室温搅拌3h，原料反应完全，MPLC分离(乙腈:水＝43:57)，得到目标产物N-(8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-内-3-基)-3-(4-氰基萘-1-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物10(黄色固体，58mg，91％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.01(d,1H),8.63(d,1H),8.17(d,1H),8.03(s,1H),7.60(dd,1H),7.23(d,1H),4.01-3.61(m,5H),2.23-2.18(m,2H),1.99(d,1H),1.71-1.23(m,7H),0.43-0.22(m,3H)。
19F NMR(565MHz,DMSO-d6)δ-63.64
LC-MS m/z(ESI)＝456.2[M+1]。
实施例11
3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(1-环丙基哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酰胺化合物11
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(1-cyclopropylpiperidin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure BDA0003552133540000291
将化合物1(50mg，0.14mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺2mL中，随后加入HATU(83mg，0.22mmol)和DIPEA(27.9mg，0.22mmol)，室温搅拌10min，加入4-氨基-1-环丙基哌啶11a(40.7mg，0.29mmol)，室温搅拌3h。原料反应完全，依次用N,N-二甲基甲酰胺、水、甲醇、丙酮打浆，过滤，得到目标产物3-(8-氰基喹啉-5-基)-氮-(1-环丙基哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酰胺化合物11(黄色固体，19mg，29％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.01(d,1H),8.64(d,1H),8.17(d,1H),8.06-7.98(m,1H),7.60(dd,1H),7.22(d,1H),4.01-3.82(m,4H),2.93-2.84(m,1H),2.23-2.12(m,3H),1.99(d,2H),1.74-1.53(m,5H),1.47-1.23(m,2H),0.40-0.20(m,3H)。
19F NMR(565MHz,DMSO-d6)δ-63.61
LC-MS m/z(ESI)＝470.2[M+1],492.2[M+23]。
实施例12
3-(4-氰基萘-1-基)-N-(2-(二乙氨基)乙基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酰胺化合物12
3-(4-cyanonaphthalen-1-yl)-N-(2-(diethylamino)ethyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure BDA0003552133540000301
将化合物1(50mg，0.14mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺2mL中，随后加入HATU(83mg，0.22mmol)和DIPEA(27.9mg，0.22mmol)，室温搅拌10min，加入N,N-二乙基乙二胺12a(34mg，0.29mmol)，室温搅拌3h。原料反应完全，MPLC分离(乙腈:水＝25％:75％)，得到目标产物3-(4-氰基萘-1-基)-N-(2-(二乙氨基)乙基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酰胺化合物12(黄色油状液体，42mg，67％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02(dd,1H),8.64-8.62(m,1H),8.58-8.47(m,1H),8.19(d,1H),7.62(dd,1H),7.24(d,1H),3.98-3.79(m,4H),3.21-3.04(m,4H),2.73-2.67(m,2H),2.33-2.32(m,2H),1.99-1.98(m,1H),1.75-1.70(m,1H),1.28-1.13(m,6H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-73.51
LC-MS m/z(ESI)＝446.2[M+1],468.1[M+23]。
实施例13
3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-[(1R,5S)-1,5-二氢-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酰胺化合物13
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-[(1R,5S)-1,5-dihydrogenio-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure BDA0003552133540000302
第一步：
叔丁基-6-[3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-酰胺]-1,5-二氢-3-氮杂双环[3.1.0]-3-羧酸己酯13a
tert-butyl-6-[3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-amido]-1,5-dihydrogenio-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate
将化合物1(50mg,0.14mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺2mL中，随后加入HATU(83mg，0.22mmol)和DIPEA(27.9mg，0.22mmol)，室温搅拌10min，加入(1R,5S,6S)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(57.5mg，0.29mmol)，室温搅拌3h。原料反应完全，加水淬灭反应，MPLC纯化(乙腈:水＝75％:25％)，得到黄色固体，直接投下一步反应。
第二步：
3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-[(1R,5S)-1,5-二氢-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酰胺化合物13
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-[(1R,5S)-1,5-dihydrogenio-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
将13a溶解于氯化氢二氧六环溶液中，室温搅拌3h。待原料反应完，旋干溶剂，MPLC纯化(乙腈:水＝45％:55％)，3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-[(1R,5S)-1,5-二氢-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酰胺化合物13(淡黄色固体，33mg，55％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(dd,1H),8.62(dd,1H),8.19-8.16(m,2H),7.60(dd,1H),7.21(d,1H),3.98-3.78(m,4H),2.99(d,2H),2.77(d,2H),2.67-2.66(m,1H),2.34-2.32(m,1H),1.95(d,1H),1.62(d,1H),1.51(d,2H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-63.58
LC-MS m/z(ESI)＝428.2[M+1],450.2[M+23]。
实施例14
N-[(3aR,6aR)-3a,6a-二氢-八氢环戊[c]吡咯-5-基]-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酰胺化合物14
N-[(3aR,6aR)-3a,6a-dihydrogenio-octahydrocyclopenta[c]pyrrol-5-yl]-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure BDA0003552133540000311
第一步：
叔丁基(3aR,6aR)-5-[3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-酰胺]-3a,6a-二氢-八氢环戊[c]吡咯-2-羧酸酯14a
tert-butyl(3aR,6aR)-5-[3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-amido]-3a,6a-dihydrogenio-octahydrocyclopenta[c]pyrrole-2-carboxylate
将化合物1(50mg，0.14mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺2mL中，随后加入HATU(83mg，0.22mmol)和DIPEA(27.9mg，0.22mmol)，室温搅拌10min，加入反式-5-氨基-2-BOC-六氢-环戊二烯并[C]吡咯盐酸盐(76.2mg，0.29mmol)，室温搅拌3h。原料反应完全，加水淬灭反应，MPLC纯化(乙腈:水＝65％:35％)，得到黄色固体14a，直接投下一步反应。
第二步：
N-[(3aR,6aR)-3a,6a-二氢-八氢环戊[c]吡咯-5-基]-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酰胺化合物14
N-[(3aR,6aR)-3a,6a-dihydrogenio-octahydrocyclopenta[c]pyrrol-5-yl]-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
将14a溶解于氯化氢二氧六环溶液中，室温搅拌3h。待原料反应完，旋干溶剂，MPLC纯化(乙腈:水＝45％:55％)，N-[(3aR,6aR)-3a,6a-二氢-八氢环戊[c]吡咯-5-基]-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酰胺化合物14(淡黄色固体，22mg，35％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(dd,1H),8.63(dd,1H),8.17(d,1H),8.03-8.01(m,1H),7.60(dd,1H),7.22(d,1H),4.21-3.80(m,6H),3.06-3.0(m,2H),2.68-2.66(m,1H),2.34-2.32(m,2H),2.00-1.95(m,1H),1.75-1.56(m,6H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-63.70
LC-MS m/z(ESI)＝456.2[M+1],478.2[M+23]。
实施例15
N-[(3aR,6aR)-3a,6a-二氢-2-甲基-八氢环戊[c]吡咯-5-基]-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物15
N-[(3aR,6aR)-3a,6a-dihydrogenio-2-methyl-octahydrocyclopenta[c]pyrrol-5-yl]-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure BDA0003552133540000321
将化合物14(100mg，0.22mmol)溶解于甲醇5mL中，随后加入多聚甲醛(139mg，1.54mmol)和氰基硼氢化钠(25mg，0.66mmol)，加热回流3h。原料反应完全，水淬灭反应。MPLC分离(乙腈:水＝45％:55％)，得到目标产物N-[(3aR,6aR)-3a,6a-二氢-2-甲基-八氢环戊[c]吡咯-5-基]-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物15(黄色固体，25mg，24％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(dd,J＝4.1,1.4Hz,1H),8.63(dd,J＝8.7,1.4Hz,1H),8.16(d,J＝8.2Hz,1H),7.98(d,J＝7.5Hz,1H),7.60(dd,J＝8.7,4.2Hz,1H),7.21(d,J＝8.3Hz,1H),4.31-4.21(m,1H),4.01-3.80(m,4H),2.64-2.60(m,2H),2.32-2.25(m,6H),1.97(d,J＝4.0Hz,1H),1.62-1.59(m,5H),1.23(s,1H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-63.70
LC-MS m/z(ESI)＝470.2[M+1],492.2[M+23]。
实施例16
3-(8-三氟甲基喹啉-5-基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酰胺化合物16
3-(8-trifluoromethylquinolin-5-yl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure BDA0003552133540000331
第一步：
3-(8-三氟甲基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酸乙酯16b
3-(8-trifluoromethylquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxylate
N2氛围下，将1e(193mg，0.84mmol)溶于1,4-二氧六环10mL中，随后加入16a(250mg，0.9mmol)，N2置换气三次，依次加入碳酸铯(1.23g，3.8mmol)和Ruphos Pdg3(70mg，0.084mmol),N2置换气三次,升温至90℃反应2.5h。硅藻土过滤，旋干溶剂，粗产物16b直接投下一步。
LC-MS m/z(ESI)＝419.1[M+1],441.1[M+23]。
第二步：
3-(8-三氟甲基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酸16c
3-(8-trifluoromethylquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxylic acid
将16b的粗产品(351mg，0.84mmol)溶于四氢呋喃溶液10mL中，将无水氢氧化锂(201mg，8.4mmol)的水溶液10mL滴入反应液中，室温搅拌过夜。待反应结束，旋干四氢呋喃，乙酸乙酯萃取，保留水相，用2M盐酸水溶液将水相PH调至3-4，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，真空除去溶剂。MPLC分离(乙腈:水＝47:53)，得到目标产物3-(8-三氟甲基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酸16c(黄色固体，271mg，83％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.26(s,1H),9.00(dd,J＝4.1,1.6Hz,1H),8.60(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),8.02(d,J＝8.1Hz,1H),7.62(dd,J＝8.6,4.1Hz,1H),7.30(d,J＝8.2Hz,1H),3.89-3.53(m,4H),2.04-2.00(m,2H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-58.04,-61.99
LC-MS m/z(ESI)＝391.1[M+1],413.0[M+23]。
第三步：
3-(8-三氟甲基喹啉-5-基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酰胺化合物16
3-(8-trifluoromethylquinolin-5-yl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
将16c(50mg，0.13mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺2mL中，随后加入HATU(76.5mg，0.2mmol)和DIPEA(26mg，0.2mmol)，室温搅拌10min，加入4-氨基-1-甲基哌啶(30mg，0.26mmol)，室温搅拌3h。原料反应完全，加水淬灭，MPLC纯化，得到目标产物3-(8-三氟甲基喹啉-5-基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酰胺化合物16(白色固体，17mg，27％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00-8.99(m,1H),8.58(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),8.04-8.02(m,2H),7.61(dd,J＝8.6,4.0Hz,1H),7.29(d,J＝8.7Hz,1H),3.93-3.69(m,4H),2.78-2.66(m,3H),2.33-2.32(m,2H),2.16-2.13(m,3H),1.98(d,J＝6.1Hz,1H),1.78-1.75(m,1H),1.70-1.39(m,4H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-57.99,-63.49
LC-MS m/z(ESI)＝487.2[M+1],509.2[M+23]。
实施例17
5-(1-[(4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基)甲基]-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)喹啉-8-甲腈化合物17
5-(1-[(4-(morpholin-4-yl)piperidin-1-yl)methyl]-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)quinoline-8-carbonitrile
Figure BDA0003552133540000341
将化合物17a(100mg，0.21mmol，制备方法见实施例56、57)溶解于N,N-二甲基甲酰胺2mL中，随后加入4-(4-哌啶基)吗啉(53mg，0.31mmol)，碳酸钾(58mg，0.42mmol)和碘化钠(32mg，0.21mmol)，100℃避光搅拌3h。原料反应完全，MPLC分离(乙腈:水＝45％:55％)，得到目标产物5-(1-[(4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基)甲基]-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)喹啉-8-甲腈化合物17(黄色固体，50mg，49％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(dd,J＝4.1,1.4Hz,1H),8.72-8.56(m,1H),8.13(d,J＝8.2Hz,1H),7.61(dd,J＝8.7,4.2Hz,1H),7.18(d,J＝8.3Hz,1H),3.97(dd，J＝8.0Hz,1H),3.81-3.73(m,2H),3.59-3.54(m,5H),2.21-2.11(m,1H),2.97-2.83(m,2H),2.44-2.40(m,4H),2.33-2.20(m,1H),2.17-1.94(m,2H),1.88-1.65(m,3H),1.61-1.57(m,1H),1.44-1.32(m,3H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-61.86
LC-MS m/z(ESI)＝486.2[M+1],508.2[M+23]。
实施例18
3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(1-(丙-2-基)哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物18-A和化合物18-B
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(1-(propan-2-yl)piperidin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure BDA0003552133540000351
第一步：
3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(1-(丙-2-基)哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物18
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(1-(propan-2-yl)piperidin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
将化合物1(50mg，0.14mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺2mL中，随后加入HATU(83mg，0.22mmol)和DIPEA(27.9mg，0.22mmol)，室温搅拌10min，加入1-异丙基-4-哌啶胺18a(41mg，0.29mmol)，室温搅拌3h。原料反应完全，MPLC分离(乙腈:水＝45％:55％)，得到目标产物3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(1-(丙-2-基)哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物18(黄色固体，60mg，91％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(dd,1H),8.63(dd,1H),8.16(d,1H),8.09(d,8.0Hz,1H),7.60(dd,1H),7.22(d,1H),4.03-3.81(m,4H),2.90-2.73(m,4H),2.29(s,2H),1.99(d,1H),1.75-1.46(m,5H),0.99(d,6H)。
19F NMR(565MHz,DMSO-d6)δ-63.61
LC-MS m/z(ESI)＝472.2[M+1],494.2[M+23]。
第二步：
3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(1-(丙-2-基)哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物18-A和化合物18-B
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(1-(propan-2-yl)piperidin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
通过手性制备高效液相色谱拆分化合物18制备得到化合物18-A和化合物18-B。分析方法：手性柱AD-3，流动相为乙醇+0.2％二乙胺，流速1mL/min,化合物18-A保留时间为3.101min，化合物18-B保留时间为5.757min。
实施例19
3-(8-氰基喹啉-5-基)-氮-(反式-4-甲氧基环己基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酰胺化合物19
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(trans-4-methoxycyclohexyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure BDA0003552133540000361
将化合物1(55mg，0.16mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺2mL中，随后加入HATU(68.8mg，0.18mmol)和DIPEA(23.3mg，0.18mmol)，室温搅拌10min，加入反式-4-甲氧基环己胺19a(31.0mg，0.24mmol)，室温搅拌1h。TLC监测反应完毕，将反应液加入15mL水中，加入乙酸乙酯萃取两次，合并有机相用饱和食盐水洗两遍(15mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)，得到目标产物3-(8-氰基喹啉-5-基)-氮-(反式-4-甲氧基环己基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酰胺化合物19(黄色固体，65mg，88.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(dd,1H),8.64(dd,1H),8.17(d,1H),8.00(d,1H),7.60(dd,1H),7.22(d,1H),4.00(d,1H),3.94(dd,2H),3.82(d,1H),3.63-3.55(m,1H),3.22(s,3H),3.11-3.04(m,1H),1.98(d,3H),1.79-1.68(m,2H),1.62(d,1H),1.30-1.21(m,2H),1.20-1.11(m,2H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-63.58
LC-MS m/z(ESI)＝459.2[M+1]。
实施例20
3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(反式-4-甲基环己基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酰胺化合物20
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(trans-4-methylcyclohexyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure BDA0003552133540000371
将化合物1(55mg，0.16mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺2mL中，随后加入HATU(68.8mg，0.18mmol)和DIPEA(23.3mg，0.18mmol)，室温搅拌10min，加入反式4-甲基环己胺盐酸盐20a(35.9mg，0.24mmol)，室温搅拌1h。TLC反应完毕，将反应液加入15mL水中，加入乙酸乙酯萃取两次，合并有机相用饱和食盐水洗两遍(15mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)，得到目标产物3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(反式-4-甲基环己基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酰胺化合物20(黄色固体，64mg，91.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(dd,1H),8.64(dd,1H),8.17(d,1H),7.98(d,1H),7.60(dd,1H),7.22(d,1H),4.01(d,1H),3.93(dd,2H),3.81(d,1H),3.60-3.50(m,1H),1.99(d,1H),1.81-1.64(m,4H),1.61(d,1H),1.39-1.26(m,1H),1.25-1.15(m,2H),0.99-0.90(m,2H),0.86(d,3H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-63.53
LC-MS m/z(ESI)＝443.2[M+1]。
实施例21
(8-氰基喹啉-5-基)-N-(反式-4-(二甲基氨基)环己基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酰胺化合物21
(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(trans-4-(dimethylamino)cyclohexyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure BDA0003552133540000372
Figure BDA0003552133540000381
将化合物1(55mg，0.16mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺2mL中，随后加入HATU(68.8mg，0.18mmol)和DIPEA(23.3mg，0.18mmol)，室温搅拌10min，加入反式N,N-二甲基环己烷-1,4-二胺盐酸盐21a(42.9mg，0.24mmol)，室温搅拌1h。TLC反应完毕，将反应液加入15mL水中，加入乙酸乙酯萃取两次，合并有机相用饱和食盐水洗两遍(15mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)，得到目标产物(8-氰基喹啉-5-基)-N-(反式-4-(二甲基氨基)环己基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酰胺化合物21(淡黄色固体，65mg，86.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(dd,1H),8.63(dd,1H),8.16(d,1H),8.01(d,1H),7.60(dd,1H),7.22(d,1H),4.01(d,1H),3.93(d,2H),3.81(d,1H),3.55(d,1H),2.52(s,1H),2.23(s,6H),1.99(d,1H),1.80(s,4H),1.61(d,1H),1.29-1.14(m,4H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-63.52
LC-MS m/z(ESI)＝472.2[M+1]。
实施例22
3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酰胺化合物22
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(1-methylazetidin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure BDA0003552133540000382
将化合物1(55mg，0.16mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺2mL中，随后加入HATU(68.8mg，0.18mmol)和DIPEA(23.3mg，0.18mmol)，室温搅拌10min，加入1-甲基氮杂啶-3-胺22a(20.7mg，0.24mmol)，室温搅拌1h。TLC反应完毕，将反应液加入15mL水中，加入乙酸乙酯萃取两次，合并有机相用饱和食盐水洗两遍(15mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)，得到目标产物3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酰胺化合物22(黄色固体，65mg，98.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(dd,1H),8.77-8.55(m,2H),8.18(d,1H),7.61(dd,1H),7.23(d,1H),4.28(q,1H),4.01(d,1H),3.95(d,2H),3.81(d,1H),3.53(q,2H),3.07-2.90(m,2H),2.26(s,3H),2.00(d,1H),1.66(d,1H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-63.56
LC-MS m/z(ESI)＝416.1[M+1]。
实施例23
3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((1R,5S)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酰胺化合物23
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-((1R,5S)-9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1]nonyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure BDA0003552133540000391
将化合物1(55mg，0.16mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺2mL中，随后加入HATU(68.8mg，0.18mmol)和DIPEA(23.3mg，0.18mmol)，室温搅拌10min，加入外向-3-氨基-9-甲基-9-氮杂双环[3,3,1]壬烷23a(40.1mg，0.24mmol)，室温搅拌1h。TLC反应完毕，将反应液加入15mL水中，加入乙酸乙酯萃取两次，合并有机相用饱和食盐水洗两遍(15mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲＝10:1)，得到目标产物3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(1R,5S)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酰胺化合物23(黄色固体，70mg，90.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(dd,1H),8.67-8.60(m,1H),8.31-8.04(m,2H),7.73-7.54(m,1H),7.23(dd,1H),4.54(s,1H),4.11-3.94(m,3H),3.83(dd,1H),3.56(d,2H),2.88(dd,3H),2.10(s,1H),2.07(d,1H),2.04(d,1H),1.99(d,2H),1.92(d,1H),1.84(s,1H),1.80(d,1H),1.72(d,1H),1.69-1.64(m,2H),1.35-1.21(m,1H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-63.49,-73.77
LC-MS m/z(ESI)＝484.2[M+1]。
实施例24
3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(((1R,3R,5S)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬南-3-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酰胺化合物24
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-((1R,3r,5S)-9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure BDA0003552133540000401
将化合物1(50mg，0.14mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺4mL中，随后加入HATU(65.7mg，0.17mmol)和DIPEA(37.15mg，0.29mmol)，冰浴下搅拌活化10min，加入(1R,3S,4R)-4-甲基奎宁环丁-3-胺化合物24a(26mg，0.17mmol)，室温搅拌1h。原料反应完全，加水淬灭，用二氯甲烷萃取两遍，反相C18柱层析纯化(碱法)，得到目标产物3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(((1R,3r,5S)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬南-3-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酰胺化合物24(黄色固体，51mg，75.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(dd,1H),8.64(dd,1H),8.17(d,1H),7.90(d,1H),7.68-7.52(m,1H),7.23(d,1H),4.14(d,1H),3.98(dd,3H),3.81(dd,1H),3.17(d,1H),2.99(s,2H),2.41(s,2H),2.15-1.96(m,3H),1.96-1.80(m,3H),1.63(d,2H),1.43(d,1H),1.32(s,2H),0.93(s,1H)。
LC-MS m/z(ESI)＝484.2[M+1]
实施例25
5-(1-(3-氨基氮杂环丁烷-1-羰基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)喹啉-8-腈化合物25
5-(1-(3-aminoazetidine-1-carbonyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)quinoline-8-carbonitrile
Figure BDA0003552133540000402
第一步：
叔丁基(1-(3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羰基)氮杂丁-3-基)氨基甲酸酯25b
tert-butyl(1-(3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carbonyl)azetidin-3-yl)carbamate
将化合物1(55mg，0.16mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺2mL中，随后加入HATU(68.8mg，0.18mmol)和DIPEA(23.3mg，0.18mmol)，室温搅拌10min，加入3-氮-叔丁氧羰基胺基环丁胺25a(41.3mg，0.24mmol)，室温搅拌1h。TLC反应完毕，将反应液加入15mL水中，加入乙酸乙酯萃取两次，合并有机相用饱和食盐水洗两遍(15mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲＝10:1)，得到中间体叔丁基(1-(3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羰基)氮杂丁-3-基)氨基甲酸酯25b粗品(黄色固体，66mg)。
第二步：
5-(1-(3-氨基氮杂环丁烷-1-羰基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)喹啉-8-腈化合物25
5-(1-(3-aminoazetidine-1-carbonyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)quinoline-8-carbonitrile
将中间体叔丁基(1-(3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羰基)氮杂丁-3-基)氨基甲酸酯25b溶于2mL二氧六环中，随后冰浴加入盐酸二氧六环溶液2mL，室温搅拌1h。TLC反应完毕，反应液直接浓缩，反相C18柱层析纯化(碱法)，得到目标产物5-(1-(3-氨基氮杂环丁烷-1-羰基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)喹啉-8-腈化合物25(淡黄色固体，47mg，73.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(d,1H),8.77-8.55(m,1H),8.15(dd,1H),7.63-7.58(m,1H),7.24(dd,1H),4.50(q,1H),4.26-4.02(m,2H),3.97(s,2H),3.87-3.77(m,2H),3.75-3.69(m,1H),3.60-3.49(m,1H),1.70(dd,1H),1.63(d,1H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-63.51
LC-MS m/z(ESI)＝402.2[M+1]。
实施例26
N-(氮杂环丁烷-3-基)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酰胺化合物26
N-(azetidin-3-yl)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure BDA0003552133540000411
Figure BDA0003552133540000421
第一步：
3-(3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯26b
tert-butyl 3-(3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamido)azetidine-1-carboxylate
将化合物1(55mg，0.16mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺2mL中，随后加入HATU(68.8mg，0.18mmol)和DIPEA(23.3mg，0.18mmol)，室温搅拌10min，加入1-叔丁氧羰基-3-胺基环丁胺26a(41.3mg，0.24mmol)，室温搅拌1h。TLC反应完毕，将反应液加入15mL水中，加入乙酸乙酯萃取两次，合并有机相用饱和食盐水洗两遍(15mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)，得到中间体3-(3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯26b粗品(黄色固体，70mg)。
第二步：
N-(氮杂环丁烷-3-基)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酰胺化合物26
N-(azetidin-3-yl)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
将中间体3-((3-(8-氰基喹啉-5-基)-3-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺)氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯26b溶于2mL二氧六环中，随后冰浴加入盐酸二氧六环溶液2mL，室温搅拌1h。TLC反应完毕，反应液直接浓缩，MPLC纯化(碱法)，得到目标产物N-(氮杂环丁烷-3-基)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酰胺化合物26(淡黄色固体，40mg，62.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(dd,1H),8.77(d,1H),8.63(dd,,1H),8.17(d,1H),7.61(dd,1H),7.23(d,1H),4.54(d,1H),3.98(dd,4H),3.80(d,1H),3.65(d,2H),3.52(s,1H),2.02(d,1H),1.67(s,1H),1.23(s,1H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-63.55
LC-MS m/z(ESI)＝402.2[M+1]。
实施例27
1-甲基哌啶-4-基-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-羧酸酯化合物27-A、27-B
1-methylpiperidin-4-yl-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxylate
Figure BDA0003552133540000431
第一步：
3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羰基氯27a
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carbonyl chloride
将化合物1(100mg，0.29mmol)溶解于DCM 5mL中，随后加入二氯亚砜(1mL)和DMF(1滴)，回流搅拌2h。TLC反应完毕，直接浓缩反应液，得到中间体3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羰基氯27a粗品(黄色油状物，110mg)。
第二步：
1-甲基哌啶-4-基-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-羧酸酯化合物27
1-methylpiperidin-4-yl-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxylate
将中间体3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羰基氯26a溶于2mL DCM中，随后冰浴滴加1-甲基-4-哌啶醇(40.0mg，0.35mmol)、三乙胺(58.7mg，0.58mmol)的DCM溶液，室温搅拌1h。TLC反应完毕，将反应液加入15mL水中，加入乙酸乙酯萃取两次，合并有机相用饱和食盐水洗两遍(15mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)，得到目标产物1-甲基哌啶-4-基-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-羧酸酯化合物27(淡黄色固体，74mg，57.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02(dd,1H),8.63(dd,1H),8.18(d,1H),7.62(dd,1H),7.28(d,1H),4.85-4.73(m,1H),4.03(d,1H),3.95(d,1H),3.89(d,1H),3.82(d,1H),2.51(s,1H),2.20(s,1H),2.17(s,3H),2.09(d,1H),2.01-1.93(m,1H),1.82(d,2H),1.65-1.57(m,2H),1.22(d,2H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-62.08
LC-MS m/z(ESI)＝445.2[M+1]。
第三步：
1-甲基哌啶-4-基-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-羧酸酯化合物27-A、27-B
1-methylpiperidin-4-yl-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxylate
通过手性制备高效液相色谱拆分化合物27制备得到化合物27-A和27-B。分析方法：手性柱AD-3，流动相为乙醇+0.2％二乙胺，流速1mL/min，化合物27-A保留时间为3.002min，化合物27-B保留时间为5.152min。
实施例28
3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酰胺化合物28
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(piperidin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure BDA0003552133540000441
第一步：
4-(3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺基)哌啶-1-羧酸叔丁酯28b
tert-butyl 4-(3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamido)piperidine-1-carboxylate
将化合物1(50mg，0.14mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺2mL中，随后加入HATU(65.7mg，0.17mmol)和DIPEA(37.15mg，0.29mmol)，冰浴下搅拌活化10min，加入4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯28a(34.6mg，0.17mmol)，室温搅拌1h。原料反应完全，加水淬灭后，用二氯甲烷萃取两遍，合并有机相并旋干得到28b粗品，直接投下一步。
第二步：
3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酰胺化合物28
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(piperidin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
中间体28b溶于3mL盐酸二氧六环溶液室温搅拌20min，得到目标产物3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酰胺化合物28(黄色固体，16mg，26.6％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.01(dd,1H),8.64(dd,1H),8.39(d,1H),8.18(d,1H),7.61(dd,1H),7.24(d,1H),4.04(s,1H),4.00-3.93(m,2H),3.84(s,1H),3.25(d,2H),2.94(td,2H),2.48(s,1H),1.87-1.79(m,2H),1.70(t,2H),0.99(t,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝430.2[M+1],452.2[M+23]。
实施例29
3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((4-甲基吗啉-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酰胺化合物29-A、29-B、29-C和29-D
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-((4-methylmorpholin-2-yl)methyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure BDA0003552133540000451
第一步：
3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((4-甲基吗啉-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酰胺化合物29
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-((4-methylmorpholin-2-yl)methyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
将化合物1(50mg，0.14mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺2mL中，随后加入HATU(65.7mg，0.17mmol)和DIPEA(37.15mg，0.29mmol)，冰浴下搅拌活化10min，加入(4-甲基吗啉-2-基)甲胺29a(23mg，0.17mmol)，室温搅拌1h。原料反应完全，加水淬灭，用二氯甲烷萃取两遍，MPLC纯化(碱法)，得到目标产物3-(8-氰基喹啉-5-基)-氮-((4-甲基吗啉-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酰胺化合物29(黄色固体，24mg，37.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(dd,1H),8.63(dd,1H),8.35(d,1H),8.17(d,1H),7.60(dd,1H),7.23(dd,1H),4.03-3.90(m,3H),3.94(d,1H),3.82(d,1H),3.75(dd,1H),3.45-3.39(m,2H),3.21-3.06(m,2H),2.63(d,1H),2.14(s,3H),1.99-1.95(m,1H),1.70-1.55(m,2H),1.05(t,1H)。
LC-MS m/z(ESI)＝460.2[M+1],482.2[M+23]。
第二步：
3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((4-甲基吗啉-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酰胺化合物29-A、29-B、29-C和29-D
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-((4-methylmorpholin-2-yl)methyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
A,通过手性制备高效液相色谱拆分化合物29制备得到化合物29-A、29-B、29-C和29-D。分析方法：手性柱OD-3，流动相为乙醇+0.2％二乙胺，流速1mL/min,化合物29-A保留时间为3.297min，化合物29-B保留时间为3.620min，化合物29-C保留时间为4.456min，化合物29-D保留时间为4.561min。
实施例30
3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(((1R,3S,4R)-奎宁环丁-3-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酰胺化合物30
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-((1R,3S,4R)-quinuclidin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure BDA0003552133540000461
将化合物1(50mg，0.14mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺2mL中，随后加入HATU(65.7mg，0.17mmol)和DIPEA(37.15mg，0.29mmol)，冰浴下搅拌活化10min，加入(1S,4s)-奎尼丁-3-胺30a(34.5mg，0.17mmol)，室温搅拌1h。原料反应完全，加水淬灭，用二氯甲烷萃取两遍，MPLC纯化(碱法)，得到目标产物3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(((1R,3S,4R)-奎宁环丁-3-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酰胺化合物30(黄色固体，16mg，25.1％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.02(d,1H),8.64(dd,1H),8.55(dd,1H),8.22-8.14(m,1H),8.07(s,0H),7.62(dd,1H),7.30-7.21(m,1H),5.28-5.22(m,1H),4.33-4.25(m,1H),4.03-3.95(m,2H),3.55-3.43(m,2H),3.29-3.22(m,1H),2.61(t,1H),2.38(t,1H),2.15-2.07(m,2H),2.05-1.97(m,2H),1.92-1.84(m,1H),1.75-1.72(m,1H),1.28-1.19(m,2H),0.85(t,1H)。
LC-MS m/z(ESI)＝456.2[M+1],478.2[M+23]。
实施例31
3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(((1S,3R,4S)-奎宁环丁-3-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酰胺化合物31
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-((1S,3R,4S)-quinuclidin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure BDA0003552133540000471
将化合物1(50mg，0.14mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺2mL中，随后加入HATU(65.7mg，0.17mmol)和DIPEA(37.15mg，0.29mmol)，冰浴下搅拌活化10min，加入(1R,3S,4R)-4-甲基奎宁环丁-3-胺31a(34.5mg，0.17mmol)室温搅拌1h。原料反应完全，加水淬灭，用二氯甲烷萃取两遍，MPLC纯化(碱法)，得到目标产物3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(((1S,3R,4S)-奎宁环丁-3-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酰胺化合物31(黄色固体，32mg，50.2％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(dd,1H),8.65(ddd,1H),8.19(ddd,2H),7.61(dd,4.2Hz,1H),7.23(dd,1H),4.10-4.03(m,1H),4.03-3.93(m,2H),3.86(q,2H),3.19(d,1H),2.97-2.70(m,4H),2.70-2.58(m,1H),1.98(dd,1H),1.85-1.70(m,2H),1.70-1.52(m,3H),1.39(t,1H)。
LC-MS m/z(ESI)＝456.2[M+1],478.2[M+23]。
实施例32
N-(9-氮杂双环[3.3.1]壬南-3-基)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物32
N-(9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure BDA0003552133540000472
Figure BDA0003552133540000481
将化合物1(50mg，0.14mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺2mL中，随后加入HATU(65.7mg，0.17mmol)和DIPEA(37.15mg，0.29mmol)，冰浴下搅拌活化10min，加入3-氨基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯32a(41mg，0.17mmol)，室温搅拌1h。加水淬灭后，用二氯甲烷萃取两遍，合并有机相并旋干得到32b，加入3mL盐酸二氧六环溶液室温搅拌20min原料反应完全，体系旋干用三乙胺碱化，MPLC纯化(碱法)，得到目标产物N-(9-氮杂双环[3.3.1]壬南-3-基)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物32(黄色固体，51mg，77.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(d,1H),8.77-8.55(m,1H),8.17(dd,1H),8.02(dd,1H),7.60(dd,1H),7.22(dd,1H),4.56(s,1H),4.01(d,1H),3.94(dd,2H),3.82(dd,1H),3.16(s,1H),2.05-1.93(m,2H),1.92-1.80(m,3H),1.70(s,2H),1.65-1.55(m,3H),1.49-1.40(m,1H),1.39-1.19(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝470.2[M+1],
实施例33
N-[3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基]-1-甲基哌啶-4-甲酰胺化合物33-A和化合物33-B
N-[3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl]-1-methylpiperidine-4-carboxamide
Figure BDA0003552133540000482
第一步：
N-[3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基]-1-甲基哌啶-4-甲酰胺化合物33
N-[3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl]-1-methylpiperidine-4-carboxamide
将1-甲基哌啶-4-甲酸33a(118mg，1.03mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺5mL中，随后加入HATU(573mg，1.5mmol)和DIPEA(193mg,1.5mmol)，室温搅拌10min，加入化合物4(330mg，1.03mmol)，室温搅拌2h。原料反应完全，MPLC分离(乙腈:水＝35％：65％)，得到目标产物N-[3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基]-1-甲基哌啶-4-甲酰胺化合物33(黄色固体，47mg，11％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(dd,J＝4.1,1.2Hz,1H),8.66-8.63(m,2H),8.13(d,J＝8.3Hz,1H),7.59(dd,J＝8.7,4.2Hz,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),3.95-3.89(m,3H),3.81-3.79(m,1H),3.19-3.10(m,3H),2.5(s,3H),2.33-2.24(m,2H),1.78-1.59(m,6H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-63.53,-69.19,-71.08
LC-MS m/z(ESI)＝444.2[M+1]。
第二步：
N-[3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基]-1-甲基哌啶-4-甲酰胺化合物33-A和化合物33-B
N-[3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl]-1-methylpiperidine-4-carboxamide
通过手性制备高效液相色谱拆分化合物33制备得到化合物33-A和化合物33-B。分析方法：手性柱Ig-3，流动相为乙醇+0.2％二乙胺，流速1mL/min,化合物33-A保留时间为2.746min，化合物33-B保留时间为3.514min。
实施例34
3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-{[(3R)-4-甲基吗啉-3-基]甲基}-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物34
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-{[(3R)-4-methylmorpholin-3-yl]methyl}-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure BDA0003552133540000491
第一步：
叔丁基(3R)-3-{(3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)甲酰胺]甲基}吗啉-4-羧酸盐34a
tert-butyl(3R)-3-{[(3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)formamido]methyl}morpholine-4-carboxylate
将化合物1(200mg，0.56mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺5mL中，随后加入HATU(330mg，0.88mmol)和DIPEA(117mg，0.88mmol)，室温搅拌10min，加入(R)-3-(氨基甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(250mg，1.16mmol)，室温搅拌3h。原料反应完全。MPLC纯化(乙腈:水＝65％:35％)，得到34a黄色固体，直接投下一步反应。
第二步：
3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-{[(3R)-吗啉-3-基]甲基}-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺34b
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-{[(3R)-morpholin-3-yl]methyl}-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
将34a溶解于氯化氢二氧六环溶液中，室温搅拌过夜。待原料反应完，旋干溶剂，MPLC纯化(乙腈:水＝35％:65％)，3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-{[(3R)-吗啉-3-基]甲基}-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺34b(淡黄色固体，195mg，78％)。
LC-MS m/z(ESI)＝446.2[M+1],468.2[M+23]。
第三步：
3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-{[(3R)-4-甲基吗啉-3-基]甲基}-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物34
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-{[(3R)-4-methylmorpholin-3-yl]methyl}-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
将化合物34b(100mg，0.23mmol)溶解于甲醇5mL中，随后加入多聚甲醛(141mg，1.57mmol)和氰基硼氢化钠(26mg,0.69mmol)，加热回流3h。原料反应完全，水淬灭反应。MPLC分离(乙腈:水＝45％:55％)，得到目标产物3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-{[(3R)-4-甲基吗啉-3-基]甲基}-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物34(黄色固体，60mg，57％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(dd,1H),8.63(d,1H),8.23-8.16(m,2H),7.60(dd,1H),7.23(d,1H),4.01-3.92(m,3H),3.83-3.80(m,1H),3.65-3.62(m,2H),3.47-3.40(m,2H),3.13-3.11(m,1H),2.96-2.90(m,1H),2.62-2.59(m,1H),2.23(s,3H),2.17-2.05(m,2H),1.93(d,1H),1.63(d,1H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-63.55
LC-MS m/z(ESI)＝460.2[M+1],482.2[M+23]。
实施例35
3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-{[(3S)-4-甲基吗啉-3-基]甲基}-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物35
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-{[(3S)-4-methylmorpholin-3-yl]methyl}-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure BDA0003552133540000501
第一步：
叔丁基(3S)-3-{(3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)甲酰胺]甲基}吗啉-4-羧酸盐35a
tert-butyl(3S)-3-{[(3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)formamido]methyl}morpholine-4-carboxylate
将化合物1(200mg，0.56mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺5mL中，随后加入HATU(330mg，0.88mmol)和DIPEA(117mg，0.88mmol)，室温搅拌10min，加入(S)-3-(氨基甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(250mg，1.16mmol)，室温搅拌3h。原料反应完全。MPLC纯化(乙腈:水＝65％:35％)，得到黄色固体，直接投下一步反应。
第二步：
3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-{[(3S)-吗啉-3-基]甲基}-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物35b
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-{[(3S)-morpholin-3-yl]methyl}-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
将35a溶解于氯化氢二氧六环溶液中，室温搅拌过夜。待原料反应完，旋干溶剂，MPLC纯化(乙腈:水＝35％:65％)，3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-{[(3S)-吗啉-3-基]甲基}-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物35b(淡黄色固体，206mg，83％)。
LC-MS m/z(ESI)＝446.2[M+1],468.22[M+23]。
第三步：
3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-{[(3S)-4-甲基吗啉-3-基]甲基}-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物35
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-{[(3S)-4-methylmorpholin-3-yl]methyl}-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
将化合物35b(100mg，0.23mmol)溶解于甲醇5mL中，随后加入多聚甲醛(141mg,1.57mmol)和氰基硼氢化钠(26mg,0.69mmol)，加热回流3h。原料反应完全，水淬灭反应。MPLC分离(乙腈:水＝45％:55％)，得到目标产物3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-{[(3S)-4-甲基吗啉-3-基]甲基}-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物35(黄色固体，66mg，63％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(dd,1H),8.63(d,1H),8.23-8.15(m,2H),7.60(dd,1H),7.23(d,1H),4.01-3.92(m,3H),3.83-3.80(m,1H),3.65-3.62(m,2H),3.47-3.40(m,2H),3.16-3.11(m,1H),2.96-2.90(m,1H),2.61-2.59(m,1H),2.23(s,3H),2.17-2.07(m,2H),1.94(d,J＝4.0Hz,1H),1.65(d,J＝4.0Hz,1H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-63.53
LC-MS m/z(ESI)＝460.2[M+1],482.2[M+23]。
实施例36
3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物36
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(1-(2-hydroxyethyl)piperidin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure BDA0003552133540000511
Figure BDA0003552133540000521
将化合物1(55mg，0.16mmol)溶解于DMF 2mL中，随后加入HATU(68.8mg，0.18mmol)和DIPEA(23.3mg，0.18mmol)，室温搅拌10min，加入2-(4-氨基-1-哌啶)乙醇36a(41.8mg，0.29mmol)，室温搅拌1h。TLC反应完毕，将反应液加入15mL水中水洗，饱和食盐水15mL洗，有机相用无水硫酸钠干燥旋干，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)，得到目标产物3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物36(黄色固体，55mg，83.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02-8.98(m,1H),8.65-8.61(m,1H),8.16(d,1H),8.03(d,1H),7.63-7.59(m,1H),7.22(d,1H),4.35(s,1H),4.01(d,1H),3.96-3.89(m,2H),3.82(d,1H),3.67-3.55(m,1H),3.46(d,2H),2.88-2.72(m,2H),2.35(t,2H),2.11-1.91(m,2H),1.63(t,2H),1.46-1.41(m,2H),0.97(d,2H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-63.60
LC-MS m/z(ESI)＝474.2[M+1]。
实施例37
(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物37
(1R,5S)/(1S,5R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(1-(2-hydroxyethyl)piperidin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure BDA0003552133540000522
将化合物1-A(50mg，0.14mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺2mL中，随后加入HATU(83mg，0.22mmol)和DIPEA(27.9mg，0.22mmol)，室温搅拌10min，加入2-(4-氨基-1-哌啶)乙醇(42mg，0.29mmol)，室温搅拌3h。原料反应完全，MPLC分离(乙腈:水＝35％:65％)，得到目标产物(1R,5S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物37(黄色固体，16mg，26％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(dd,1H),8.63(dd,1H),8.16(d,1H),8.03(d,1H),7.60(dd,1H),7.22(d,1H),4.35(t,1H),4.02-3.81(m,4H),3.65-3.52(m,1H),3.48-3.44(m,2H),2.84-2.80(m,2H),2.35-2.33(m,2H),2.00-1.95(m,3H),1.68-1.61(m,3H),1.47-1.35(m,2H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-63.59
LC-MS m/z(ESI)＝474.20[M+1],496.20[M+23]。
实施例38
(1S,5R)或(1R,5S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物38
(1S,5R)/(1R,5S)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(1-(2-hydroxyethyl)piperidin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure BDA0003552133540000531
将化合物1-B(50mg，0.14mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺2mL中，随后加入HATU(83mg，0.22mmol)和DIPEA(27.9mg，0.22mmol)，室温搅拌10min，加入2-(4-氨基-1-哌啶)乙醇(42mg,0.29mmol)，室温搅拌3h。原料反应完全，MPLC分离(乙腈:水＝35％:65％)，得到目标产物(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物38(黄色固体，44mg，71.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06-8.91(m,1H),8.73-8.55(m,1H),8.16(d,1H),8.03(d,1H),7.60(dd,1H),7.22(d,1H),4.35(t,1H),4.02-3.81(m,4H),3.61-3.54(m,1H),3.48-3.44(m,2H),2.83-2.80(m,2H),2.37-2.33(m,2H),2.00-1.95(m,3H),1.67-1.61(m,3H),1.46-1.38(m,2H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-63.59
LC-MS m/z(ESI)＝474.20[M+1],496.20[M+23]。
实施例39
3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-反式-(4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)环己基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物39
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-trans-(4-(4-(cyclopropylmethyl)piperazin-1-yl)cyclohexyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure BDA0003552133540000541
将化合物1(50mg，0.15mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺2mL中，随后加入HATU(60mg，0.16mmol)和DIPEA(130ul，0.74mmol)，冰浴下搅拌活化10min，加入4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)环己胺39a(56mg，0.16mmol)，室温搅拌1h。原料反应完全，加水淬灭后旋干，过MPLC，得到目标产物(1R,5S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-反式-(4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)环己基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物39(黄色固体，21mg，25.2％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04–8.96(m,1H),8.66–8.60(m,1H),8.17(dd,1H),8.00(d,1H),7.66–7.57(m,1H),7.24(dd,1H),4.09–3.89(m,3H),3.85–3.70(m,2H),2.24–2.05(m,3H),2.03-1.90(dd,3H),1.86-1.70(s,3H),1.61(d,1H),1.45(s,1H),1.35-1.2(m,9H),0.91–0.72(m,2H),0.43(dd,2H),0.07-0.02(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝567.3[M+1],589.3[M+23]。
实施例40
(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)环己基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物40
(1R,5S)/(1S,5R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(4-(4-(cyclopropylmethyl)piperazin-1-yl)cyclohexyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure BDA0003552133540000551
将化合物1-A(50mg,0.14mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺2mL中，随后加入HATU(83mg，0.22mmol)和DIPEA(112mg，0.88mmol)，室温搅拌10min，加入4-[4-(环丙基甲基)-1-哌嗪基]-环己胺三盐酸盐40a(101mg，0.29mmol)，室温搅拌3h。原料反应完全，MPLC分离(乙腈:水＝40％:60％)，得到目标产物(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)环己基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物40(黄色固体，40mg，54％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(m,1H),8.63(dd,1H),8.17(dd,1H),8.00(d,1H),7.61(m,1H),7.24(dd,1H),4.03-3.72(m,6H),3.66-3.34(m,9H),2.23-2.05(m,2H),2.02-1.90(m,2H),1.86-1.72(m,2H),1.50-1.02(m,7H),0.86-0.74(m,1H),0.46-0.39(m,1H),0.07-0.05(m,1H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-63.61
LC-MS m/z(ESI)＝567.30[M+1],589.30[M+23]。
实施例41
(1S,5R)或(1R,5S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)环己基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物41
(1S,5R)/(1R,5S)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(4-(4-(cyclopropylmethyl)piperazin-1-yl)cyclohexyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure BDA0003552133540000561
将化合物1-b(50mg，0.14mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺2mL中，随后加入HATU(83mg，0.22mmol)和DIPEA(112mg，0.88mmol)，室温搅拌10min，加入4-[4-(环丙基甲基)-1-哌嗪基]-环己胺三盐酸盐41a(101mg，0.29mmol)，室温搅拌3h。原料反应完全，MPLC分离(乙腈:水＝40％:60％)，得到目标产物(1S,5R)或(1R,5S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)环己基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物41(黄色固体，40mg，54％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(td,1H),8.63(dd,1H),8.17(dd,1H),8.00(d,1H),7.61(m,1H),7.24(dd,1H),4.03-3.72(m,6H),3.65-3.35(m,9H),2.17-2.07(m,2H),2.02-1.95(m,2H),1.82-1.75(m,2H),1.25-1.20(m,7H),0.87-0.73(m,1H),0.45-0.39(m,1H),0.06-0.02(m,1H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-63.61
LC-MS m/z(ESI)＝567.30[M+1]。
实施例42
3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物42
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(1-(cyclopropylmethyl)piperidin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure BDA0003552133540000562
Figure BDA0003552133540000571
第一步：
(1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯42c
tert-butyl(1-(cyclopropylmethyl)piperidin-4-yl)carbamate
50mL圆底烧瓶中，将42a(1g，5mmol)溶于30mL乙腈中，冰浴下加入42b(877mg，6.5mmol)和DIPEA(1.65mL，10mmol)，80℃搅拌5h。将反应液加入30mL水中，DCM萃取三次，饱和食盐水30mL洗，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，得到目标产物(1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯42c(黄色油状液体，1.5g，粗品)，直接用于下一步。
LC-MS m/z(ESI)＝255.2[M+1]。
第二步：
1-(环丙基甲基)哌啶-4-胺42d
1-(cyclopropylmethyl)piperidin-4-amine
50mL圆底烧瓶中，将42c(100mg，5mmol)溶于10mL二氯甲烷中，随后加入三氟乙酸(1mL)，室温反应2h。饱和氯化铵淬灭反应，DCM 30mL萃取，饱和食盐水30mL洗，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，得到目标产物1-(环丙基甲基)哌啶-4-胺42d(无色油状液体，100mg，粗品)，直接用于下一步。
LC-MS m/z(ESI)＝155.2[M+1]。
第三步：
3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物42
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(1-(cyclopropylmethyl)piperidin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
将化合物1(50mg，0.14mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺2mL中，随后加入HATU(68.8mg，0.18mmol)和DIPEA(23.3mg，0.18mmol)，室温搅拌10min，加入42d(37.0mg，0.24mmol)，室温搅拌1h。TLC反应完毕，将反应液加入15mL水中水洗，饱和食盐水15mL洗，有机相用无水硫酸钠干燥旋干，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)，得到目标产物3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物42(黄色固体，26mg，38.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03-8.97(m,1H),8.66-8.61(m,1H),8.16(d,1H),8.05(d,1H),7.62-7.58(m,1H),7.22(d,1H),4.01(d,1H),3.97-3.91(m,2H),3.82(d,1H),3.59(d,1H),2.94(d,2H),2.18(d,2H),1.99(d,3H),1.73-1.58(m,3H),1.48-1.42(m,2H),0.87-0.75(m,1H),0.52-0.38(m,2H),0.06(d,2H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-63.48
LC-MS m/z(ESI)＝484.2[M+1]。
实施例43
(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物43
(1R,5S)/(1S,5R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(1-(cyclopropylmethyl)piperidin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure BDA0003552133540000581
将化合物1-A(50mg，0.14mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺2mL中，随后加入HATU(68.8mg，0.18mmol)和DIPEA(23.3mg，0.18mmol)，室温搅拌10min，加入43d(37.0mg，0.24mmol)，室温搅拌1h。TLC反应完毕，将反应液加入15mL水中水洗，饱和食盐水15mL洗，有机相用无水硫酸钠干燥旋干，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)，得到目标产物(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物43(黄色固体，30mg，47.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(dd,1H),8.64(dd,1H),8.17(d,1H),8.03(d,1H),7.60(dd,1H),7.22(d,1H),4.03-3.81(m,4H),3.67-3.50(m,1H),2.98-2.85(m,2H),2.14(d,J＝8.2,2H),2.00-1.90(m,3H),1.71-1.62(m,3H),1.50-1.36(m,2H),0.81-0.76(m,1H),0.45-0.41(m,2H),0.05-0.03(m,2H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-63.58
LC-MS m/z(ESI)＝484.20[M+1]，506.20[M+Na]。
实施例44
(1S,5R)或(1R,5S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物44
(1S,5R)/(1R,5S)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(1-(cyclopropylmethyl)piperidin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure BDA0003552133540000582
Figure BDA0003552133540000591
将化合物1-B(50mg，0.14mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺2mL中，随后加入HATU(68.8mg，0.18mmol)和DIPEA(23.3mg，0.18mmol)，室温搅拌10min，加入44d(37.0mg，0.24mmol)，室温搅拌1h。TLC反应完毕，将反应液加入15mL水中水洗，饱和食盐水15mL洗，有机相用无水硫酸钠干燥旋干，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)，得到目标产物(1S,5R)或(1R,5S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物44(黄色固体，30mg，47.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(dd,1H),8.64(dd,1H),8.17(d,1H),8.03(d,1H),7.60(dd,1H),7.22(d,1H),4.03-3.81(m,4H),3.61-3.54(m,1H),2.94-2.90(m,2H),2.14(d,J＝8.2,2H),2.00-1.90(m,3H),1.69-1.62(m,3H),1.49-1.39(m,2H),0.83-0.76(m,1H),0.45-0.42(m,2H),0.06-0.02(m,2H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-63.58
LC-MS m/z(ESI)＝484.20[M+1]，506.20[M+Na]。
实施例45
3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物45
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(1-(oxetan-3-yl)piperidin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure BDA0003552133540000592
第一步：
(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯45c
tert-butyl(1-(oxetan-3-yl)piperidin-4-yl)carbamate
50mL圆底烧瓶中，将45a(1g，5mmol)溶于30mL二氯甲烷中，冰浴下加入45b(720mg，10mmol)和三乙酰氧基氰基硼氢化钠(4.24g，20mmol)，加入冰醋酸调节pH至4-5，室温搅拌2h。将反应液加入30mL水中，DCM萃取三次，饱和食盐水30mL洗，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，得到目标产物(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯45c(黄色油状液体，1.5g，粗品)，直接用于下一步。
LC-MS m/z(ESI)＝257.2[M+1]。
第二步：
1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-胺45d
1-(oxetan-3-yl)piperidin-4-amine
50mL圆底烧瓶中，将45c(100mg，5mmol)溶于10mL二氯甲烷中，随后加入三氟乙酸(1mL)，室温反应2h。饱和氯化铵淬灭反应，DCM 30mL萃取，饱和食盐水30mL洗，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，得到目标产物1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-胺45d(无色油状液体，100mg，粗品)，直接用于下一步。
LC-MS m/z(ESI)＝157.1[M+1]。
第三步：
3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物45
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(1-(oxetan-3-yl)piperidin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
将化合物1(50mg，0.17mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺2mL中，随后加入HATU(68.8mg，0.18mmol)和DIPEA(23.3mg，0.18mmol)，室温搅拌10min，加入45d(37.0mg，0.24mmol)，室温搅拌1h。TLC反应完毕，将反应液加入15mL水中水洗，饱和食盐水15mL洗，有机相用无水硫酸钠干燥旋干，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)，得到目标产物3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物45(黄色固体，32mg，47.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02-8.99(m,1H),8.65-8.60(m,1H),8.16(d,1H),8.07(d,1H),7.63-7.59(m,1H),7.22(d,1H),4.51(t,2H),4.39(t,2H),4.01(d,1H),3.97-3.92(m,2H),3.82(d,1H),3.68-3.56(m,1H),3.37(s,1H),2.72-2.60(m,2H),1.99(d,1H),1.79(t,2H),1.73-1.61(m,2H),1.53-1.39(m,2H),1.06(s,1H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-63.58
LC-MS m/z(ESI)＝486.2[M+1]。
实施例46
(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物46
(1R,5S)/(1S,5R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(1-(oxetan-3-yl)piperidin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure BDA0003552133540000601
Figure BDA0003552133540000611
将化合物1-A(50mg，0.17mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺2mL中，随后加入HATU(68.8mg，0.18mmol)和DIPEA(23.3mg，0.18mmol)，室温搅拌10min，加入46d(37.0mg，0.24mmol)，室温搅拌1h。TLC反应完毕，将反应液加入15mL水中水洗，饱和食盐水15mL洗，有机相用无水硫酸钠干燥旋干，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)，得到目标产物(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物46(黄色固体，30mg，47.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(dd,1H),8.64(dd,1H),8.17(d,1H),8.12-7.95(m,1H),7.60(dd,1H),7.23(d,1H),4.52-4.38(m,4H),4.02-3.75(m,4H),3.64-3.51(m,1H),2.68-2.62(m,2H),2.35-2.30(m,1H),2.01-1.98(m,1H),1.84-1.62(m,5H),1.50-1.40(m,2H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-63.60
LC-MS m/z(ESI)＝486.20[M+1]，508.20[M+Na]。
实施例47
(1S,5R)或·(1R,5S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物47
(1S,5R)/(1R,5S)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(1-(oxetan-3-yl)piperidin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure BDA0003552133540000612
Figure BDA0003552133540000621
将化合物1-b(50mg，0.17mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺2mL中，随后加入HATU(68.8mg，0.18mmol)和DIPEA(23.3mg，0.18mmol)，室温搅拌10min，加入47d(37.0mg，0.24mmol)，室温搅拌1h。TLC反应完毕，将反应液加入15mL水中水洗，饱和食盐水15mL洗，有机相用无水硫酸钠干燥旋干，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)，得到目标产物(1R,5S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物47(黄色固体，30mg，47.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(dd,J＝4.1,1.4Hz,1H),8.64(dd,J＝8.9,1.6Hz,1H),8.17(d,J＝8.2Hz,1H),8.06(d,J＝8.4Hz,1H),7.60(dd,J＝8.3,4.3Hz,1H),7.23(d,J＝8.5Hz,1H),4.52-4.38(m,4H),4.03-3.81(m,4H),3.68-3.54(m,1H),2.72-2.61(m,2H),2.33-2.32(m,1H),2.01-1.97(m,1H),1.83-1.60(m,5H),1.49-1.37(m,2H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-63.60
LC-MS m/z(ESI)＝486.20[M+1]，508.20[M+Na]。
实施例48
3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-[(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物48-A、48-B、48-C和48-D
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-[(1-methylpyrrolidin-2-yl)methyl]-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure BDA0003552133540000622
Figure BDA0003552133540000631
第一步：
3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-[(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]
己烷-1-甲酰胺化合物48
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-[(1-methylpyrrolidin-2-yl)methyl]-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
将化合物1(200mg，0.56mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺4mL中，随后加入HATU(330mg，0.88mmol)和DIPEA(114mg，0.88mmol)，冰浴下搅拌活化10min，加入(1-甲基吡咯烷-2-基)甲胺化合物48a(140ul，1.12mmol)，室温搅拌1h。原料反应完全，加水淬灭后旋干，过MPLC，得到目标产物3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-[(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物48(黄色固体，252mg，57％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(dd,1H),8.63(m,1H),8.18(dd,2H),7.60(dd,1H),7.22(d,1H)，4.03-3.81(m,4H),2.95-2.89(m,2H),2.28-2.20(m,4H),2.13-2.06(m,1H),1.94-1.91(m,1H),1.82-1.41(m,6H)。
LC-MS m/z(ESI)＝444.2[M+1],466.2[M+23]。
第二步：
3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-[(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物48-A、48-B、48-C和48-D
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-[(1-methylpyrrolidin-2-yl)methyl]-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
A,通过手性制备高效液相色谱拆分化合物48制备得到化合物48-A、48-B、48-C和48-D。分析方法：手性柱Ig-3，流动相为乙醇+0.2％二乙胺，流速1mL/min,化合物48-A保留时间为5.156min，化合物48-B保留时间为5.784min，化合物48-C保留时间为6.234min，化合物48-D保留时间为7.314min。
实施例49
3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(2-吗啉乙基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物49
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(2-morpholinoethyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure BDA0003552133540000641
将化合物1(50mg，0.15mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺2mL中，随后加入HATU(65mg，0.17mmol)和DIPEA(52ul，0.29mmol)，冰浴下搅拌活化10min，加入2-吗啉代乙胺化合物49a(23mg，0.17mmol)，室温搅拌1h。原料反应完全，加水淬灭后旋干，过MPLC，得到目标产物(1R,5S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(2-吗啉乙基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物49(黄色固体，62mg，91.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(dd,1H),8.63(dd,1H),8.20(t,1H),8.17(d,1H),7.60(dd,1H),7.22(d,1H),4.05-3.89(m,3H),3.81(d,1H),3.55(t,4H),3.23(q,2H),2.45-2.26(m,6H),1.95(d,1H),1.64(d,1H)。
LC-MS m/z(ESI)＝460.2[M+1],482.2[M+23]。
实施例50
(1R,5S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物50
(1R,5S)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure BDA0003552133540000642
Figure BDA0003552133540000651
将化合物1(50mg，0.15mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺2mL中，随后加入HATU(65mg，0.17mmol)和DIPEA(52ul，0.29mmol)，冰浴下搅拌活化10min，加入2-吗啉代乙胺50a(20mg，0.17mmol)，室温搅拌1h。原料反应完全，加水淬灭后旋干，过MPLC，得到目标产物(1R,5S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物50(黄色固体，32mg，50.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(dd,1H),8.63(dd,1H),8.23(t,1H),8.17(d,1H),7.60(dd,1H),7.22(d,1H),4.00(d,1H),3.94(d,2H),3.80(d,1H),3.21(q,2H),2.44(m,6H),1.95(d,1H),1.65(m,5H)。
LC-MS m/z(ESI)＝444.2[M+1],466.2[M+23]。
实施例51
3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物51
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-methyl-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure BDA0003552133540000652
第一步：
1-苄基-4-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯51c
ethyl 1-benzyl-4-methyl-2,5-dihydro-1H-pyrrole-3-carboxylate
N2氛围下，将51a(10g，60mmol)溶于30mL二氯甲烷中，冰浴下滴加51b(14.4g，60mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)，随后滴加三氟乙酸(684mg，6mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)，室温搅拌2h。将反应液加入30mL水中，DCM萃取三次，饱和食盐水30mL洗，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:10)，得到目标产物1-苄基-4-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯51c(黄色油状液体，7.1g，产率50.4％)，直接用于下一步。
第二步：
3-苄基-5-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酸乙酯51d
ethyl-3-benzyl-5-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxylate
N2氛围下，将三甲基碘化亚砜(3.5g，15.8mmol)溶于10mL二甲亚砜中，冰浴下分批次加入氢化钠(633.6mg，15.8mmol)的二甲亚砜溶液(5mL)，室温搅拌30min。随后滴加51c(4.3g，14.4mmol)的二甲亚砜溶液(5mL)，60℃反应5h。饱和氯化铵淬灭反应，DCM 30mL萃取，饱和食盐水30mL洗，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:10)，得到目标产物3-苄基-5-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酸乙酯51d(无色油状液体，3.2g，产率78.9％)，直接用于下一步。
LC-MS m/z(ESI)＝260.1[M+1]。
第三步：
5-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酸乙酯51e
ethyl-5-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxylate
H2氛围下，将51d(1g，3.2mmol)溶于乙醇50mL中，随后加入Pd/C(681mg，0.64mmol)，升温至60℃反应3h。硅藻土过滤，旋干溶剂，得到目标产物5-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酸乙酯51e(无色油状液体，487mg，产率90.1％)，直接用于下一步。
LC-MS m/z(ESI)＝170.1[M+1]。
第四步：
(3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酸乙酯51g
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxylate
N2氛围下，将51f(654mg，2.9mmol)溶于1,4-二氧六环30mL中，随后加入51e(487mg，2.9mmol)，N2置换气三次，依次加入碳酸钾(1.8g，13.05mmol)和Ruphos Pdg3(486mg，0.58mmol)，N2置换气三次，升温至90℃反应24h。旋干溶剂，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，粗产物51g直接投下一步。
LC-MS m/z(ESI)＝322.1[M+1]。
第五步：
3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酸51h
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxylic acid
将51g的粗产品(1.0g，2.9mmol)溶于四氢呋喃溶液10mL中，将无水氢氧化锂(243mg，5.8mmol)的水溶液10mL滴入反应液中，室温搅拌过夜。待反应结束，旋干四氢呋喃，乙酸乙酯萃取，保留水相，用2M盐酸水溶液将水相PH调至3-4，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，真空除去溶剂。MPLC分离(乙腈:水＝47:53)，得到目标产物3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酸51h(黄色固体，333mg，39.2％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.61(s,1H),9.01-8.95(m,1H),8.66-8.60(m,1H),8.09(d,1H),7.58-7.53(m,1H),7.06(d,1H),3.87(s,3H),3.43(d,1H),1.38(s,3H),1.36-1.31(m,2H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-63.55
LC-MS m/z(ESI)＝294.1[M+1]。
第六步：
3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物51
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-methyl-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
将化合物51h(50mg，0.16mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺2mL中，随后加入HATU(68.8mg，0.18mmol)和DIPEA(23.3mg，0.18mmol)，室温搅拌10min，加入4-氨基-1-甲基哌啶51i(31.0mg，0.24mmol)，室温搅拌1h。TLC反应完毕，将反应液加入15mL水中水洗，饱和食盐水15mL洗，有机相用无水硫酸钠干燥旋干，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)，得到目标产物3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物51(黄色固体，67mg，84.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01-8.95(m,1H),8.67-8.61(m,1H),8.11(d,1H),7.57-7.53(m,2H),7.05(d,1H),3.98(d,1H),3.87-3.81(m,2H),3.69-3.61(m,1H),3.40(d,1H),2.83(d,2H),2.22(s,3H),2.06(s,2H),1.69(d,2H),1.59-1.47(m,2H),1.39(d,1H),1.25(s,3H),1.12(d,1H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-63.60
LC-MS m/z(ESI)＝390.2[M+1]。
实施例52
2-(二乙氨基)乙基3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酸酯化合物52
2-(diethylamino)ethyl 3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxylate
Figure BDA0003552133540000671
第一步：
3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羰基氯化合物52a
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carbonyl chloride
将化合物1(100mg，0.29mmol)溶解于DCM 5mL中，随后加入二氯亚砜(1mL)和DMF(1滴)，回流搅拌2h。TLC反应完毕，直接浓缩反应液，得到中间体3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羰基氯52a粗品(黄色油状物，110mg)。
第二步：
2-(二乙氨基)乙基3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酸酯化合物52
2-(diethylamino)ethyl 3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxylate
将中间体3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羰基氯52a溶于2mL DCM中，随后冰浴滴加二乙氨基乙醇52b(42.0mg，0.36mmol)、三乙胺(58.7mg，0.58mmol)的DCM溶液，室温搅拌1h。TLC反应完毕，将反应液加入15mL水中水洗，饱和食盐水15mL洗，有机相用无水硫酸钠干燥旋干，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)，得到目标产物2-(二乙氨基)乙基3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酸酯化合物52(淡黄色固体，79mg，61.2％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05-9.00(m,1H),8.66-8.61(m,1H),8.18(d,1H),7.65-7.59(m,1H),7.26(d,1H),4.25–4.11(m,2H),4.02-3.97(m,2H),3.90(d,1H),3.79(d,1H),2.65(t,2H),2.51(s,4H),2.07(d,1H),1.99–1.93(m,1H),0.94(t,6H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-62.28
LC-MS m/z(ESI)＝447.2[M+1]。
实施例53
3-(8-氰基喹喔啉-5-基)-N-((4-甲基吗啉-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物53-A、53-B、53-C和53-D
3-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-N-((4-methylmorpholin-2-yl)methyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure BDA0003552133540000681
第一步：
3-(8-氰基喹喔啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酸乙酯53b
ethyl 3-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxylate
N2氛围下，将1e(700mg，3.2mmol)溶于1,4-二氧六环30mL中，随后加入53a(499mg，2.1mmol)，N2置换气三次，依次加入碳酸钾(1.8g，13.05mmol)和Ruphos Pdg3(486mg，0.58mmol)，N2置换气三次，升温至90℃反应2h。旋干溶剂，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，粗产物53b直接投下一步。
LC-MS m/z(ESI)＝377.1[M+1]。
第二步：
3-(8-氰基喹喔啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酸53c
3-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxylic acid
将53b的粗产品(1.0g，3.2mmol)溶于四氢呋喃溶液10mL中，将无水氢氧化锂(243mg，5.8mmol)的水溶液10mL滴入反应液中，室温搅拌过夜。待反应结束，旋干四氢呋喃，乙酸乙酯萃取，保留水相，用2M盐酸水溶液将水相PH调至3-4，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，真空除去溶剂。MPLC分离(乙腈:水＝47:53)，得到目标产物3-(8-氰基喹喔啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酸53c(黄色固体，448mg，40.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.36(s,1H),9.01(s,1H),8.93(d,H),8.13(d,1H),6.97(d,1H),4.80(d,1H),4.62(d,1H),4.24(d,1H),4.10(d,1H),2.11(d,1H),1.58-1.51(m,1H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-62.48
LC-MS m/z(ESI)＝349.1[M+1]。
第三步：
3-(8-氰基喹喔啉-5-基)-N-((4-甲基吗啉-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物53
3-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-N-((4-methylmorpholin-2-yl)methyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
将化合物53c(200mg，0.57mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺5mL中，随后加入HATU(218.5mg，0.57mmol)和DIPEA(0.2mL，1.15mmol)，室温搅拌10min，加入4-甲基吗啉-2-甲胺53d(89.8mg，0.69mmol)，室温搅拌1h。TLC反应完毕，将反应液加入15mL水中水洗，饱和食盐水15mL洗，有机相用无水硫酸钠干燥旋干，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)，得到目标产物3-(8-氰基喹喔啉-5-基)-N-((4-甲基吗啉-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物53(黄色固体，184mg，70.2％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(d,1H),8.92(d,1H),8.48(q,1H),8.13(d,1H),6.95(d,1H),4.69(d,1H),4.54(d,1H),4.25(d,1H),4.14(d,1H),3.76(d,1H),3.47-3.42(m,2H),3.23-3.07(m,2H),2.64(d,1H),2.56(d,1H),2.15(s,3H),2.03(d,1H),1.96-1.87(m,1H),1.65(t,1H),1.33(d,1H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-64.30
LC-MS m/z(ESI)＝461.2[M+1]。
第四步：
3-(8-氰基喹喔啉-5-基)-N-((4-甲基吗啉-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物53-A、53-B、53-C和53-D
3-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-N-((4-methylmorpholin-2-yl)methyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
经手性制备高效液相色谱拆分化合物53，得到手性化合物53-A、53-B、53-C、53-D。分析方法：手性柱OD-3，流动相为乙醇+0.2％二乙胺，流速1mL/min,化合物53-A保留时间为3.554min，化合物53-B保留时间为3.963min，化合物53-C保留时间为4.200min，化合物53-D保留时间为4.822min。
实施例54
5-(1-(氨基甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-8-碳腈化合物54
5-(1-(aminomethyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)quinoline-8-carbonitrile
Figure BDA0003552133540000701
第一步：
(1R,5S)-3-苄基-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酸54a
(1R,5S)-3-benzyl-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxylic acid
在500mL单口瓶中将化合物1d(粗品5.5g)溶于甲醇(150mL)，另外将无水氢氧化锂(2.2g，52.7mmol)溶解到100mL水中，溶解完后室温下缓慢加入之前的甲醇溶液中，40℃反应1.5h。原料水解完全，旋干甲醇后用乙酸乙酯和水酸碱洗倒置除杂，得到目标产物(1R,5S)-3-苄基-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酸54a(3.1g)，直接用于下一步。
LC-MS m/z(ESI)＝286.1[M+1],308.1[M+23]。
第二步：
3-苄基-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺54b
3-benzyl-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
将化合物54a(100mg，0.35mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺10mL中，随后加入HATU(160mg，0.42mmol)和DIPEA(124uL，0.7mmol)，冰浴下搅拌活化10min，加入碳酸氢铵(55.3mg，0.7mmol)，室温搅拌1h。原料反应完全，加水淬灭后旋干，萃取3次，得到目标粗产物(1R,5S)-3-苄基-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺54b(粗产品1.1g)，直接用于下一步。
LC-MS m/z(ESI)＝285.1[M+1],307.1[M+23]。
第三步：
3-苄基-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1)-甲胺54c
3-benzyl-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)methanam-ine
将54b(粗产品1.1g)溶解于四氢呋喃20mL中，加入硼烷四氢呋喃络合物50mL，60℃下搅拌3h，原料反应完全。冰浴下缓慢滴加甲醇淬灭反应，直到无气泡产生后缓慢滴加水，直至淬灭完全。旋干有机溶剂后用乙酸乙酯/水和二氯甲烷/水萃取多次后旋干有机相。拿到目标粗产物((1S,5S)-3-苄基-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1)-甲胺54c(粗产品780mg)。
LC-MS m/z(ESI)＝271.1[M+1],293.1[M+23]。
第四步：
((3-苄基-5-(三氟甲基)-3氮杂双环[3.1.0]己-1-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯54d
tert-butyl((3-benzyl-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)methyl)carbamate
将54c(粗产品780mg)溶于四氢呋喃50mL中，加入Boc酸酐(792.8uL，3.4mmol)，三乙胺(805.6uL，5.8mmol)和4-二甲氨基吡啶(38.4mg，0.3mmol)。室温反应2h，原料反应完全，旋干后用甲醇溶解反相纯化，得到目标产物(((1S,5S)-3-苄基-5-(三氟甲基)-3氮杂双环[3.1.0]己-1-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯54d(530mg，粗产品)，直接用于下一步。
LC-MS m/z(ESI)＝371.1[M+1],393.1[M+23]。
第五步：
叔丁基((5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)甲基)氨基甲酸酯54e
tert-butyl((5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)methyl)carbamate
H2氛围下，将54d(530mg，1.4mmol)溶于乙醇50mL中，随后加入Pd/C(681mg，0.64mmol)，升温至60℃反应3h。硅藻土过滤，旋干溶剂，得到目标产物叔丁基((5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)甲基)氨基甲酸酯54e(无色油状液体，352mg，产率90.1％)，直接用于下一步。
LC-MS m/z(ESI)＝281.1[M+1]。
第六步：
叔丁基((3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)甲基)氨基甲酸酯54f
tert-butyl((3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)methyl)carbamate
N2氛围下，将54e(352mg，1.4mmol)溶于1,4-二氧六环30mL中，随后加入5-溴喹啉-8-甲腈(396.4mg，1.72mmol)，依次加入碳酸铯(2.1g，6.4mmol)和Ruphos Pdg3(119.7mg，0.14mmol)，N2置换气三次，升温至90℃反应24h。旋干溶剂，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，粗产物54f直接投下一步。
LC-MS m/z(ESI)＝433.2[M+1]。
第七步：
5-(1-(氨基甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-8-碳腈化合物54
5-(1-(aminomethyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)quinoline-8-carbonitrile
50mL圆底烧瓶中，将54f(粗产品，1.43mmol)溶于10mL二氯甲烷中，随后加入三氟乙酸(1mL)，室温反应2h。饱和氯化铵淬灭反应，DCM 30mL萃取，饱和食盐水30mL洗，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，反相纯化得到目标产物5-(1-(氨基甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-8-碳腈化合物54(40mg，淡黄色固体)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02-8.97(m,1H),8.68-8.62(m,1H),8.13(d,1H),7.63-7.57(m,1H),7.13(d,1H),3.97-3.92(m,2H),3.78(d,1H),3.70(d,1H),2.87(q,2H),1.71(s,2H),1.39(d,1H),1.32(d,1H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-62.27
LC-MS m/z(ESI)＝333.1[M+1]。
实施例55
5-(1-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-8-碳腈化合物55
5-(1-(((1-methylpiperidin-4-yl)amino)methyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)quinoline-8-carbonitrile
Figure BDA0003552133540000721
50mL圆底烧瓶中，将化合物54(30mg，0.09mmol)溶于30mL二氯甲烷中，冰浴下加入55a(20.4mg，0.18mmol)和三乙酰氧基氰基硼氢化钠(76.3mg，0.36mmol)，加入冰醋酸调节pH至4-5，室温搅拌2h。将反应液加入30mL水中，DCM萃取三次，饱和食盐水30mL洗，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，得到目标产物(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯化合物55(黄色固体，23mg，59.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.08-9.03(m,1H),8.72-8.67(m,1H),8.19(d,1H),7.68-7.64(m,1H),7.35(d,1H),7.20(d,1H),4.03-3.98(m,2H),3.84(s,1H),3.68(d,1H),3.07(s,1H),3.04(s,2H),2.84(d,1H),2.64(s,1H),2.45(s,3H),1.92(s,2H),1.50-1.46(m,4H),1.28(s,2H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-62.45
LC-MS m/z(ESI)＝430.2[M+1]。
实施例56
5-(1-(羟甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-8-碳腈化合物56
5-(1-(hydroxymethyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)quinoline-8-carbonitrile
Figure BDA0003552133540000722
Figure BDA0003552133540000731
第一步：
(3-苄基-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)甲醇56a
(3-benzyl-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)methanol
50mL圆底烧瓶中，将化合物1d(500mg，1.6mmol)溶于20mL四氢呋喃中，冰浴下加入四氢锂铝(61.0mg，1.6mmol)，缓慢升至室温搅拌2h。将反应淬灭，DCM萃取三次，饱和食盐水30mL洗，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，得到目标产物(3-苄基-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)甲醇56a(无色油状，446mg，粗产品)。
LC-MS m/z(ESI)＝272.2[M+1]。
第二步：
(5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)甲醇56b
(5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)methanol
H2氛围下，将56a(446mg，1.6mmol)溶于乙醇50mL中，随后加入Pd/C(681mg，0.64mmol)，升温至60℃反应3h。硅藻土过滤，旋干溶剂，得到目标产物(5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)甲醇56b(无色油状液体，300mg，粗产物)，直接用于下一步。
LC-MS m/z(ESI)＝182.1[M+1]。
第三步：
5-(1-(羟甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-8-碳腈化合物56
5-(1-(hydroxymethyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)quinoline-8-carbonitrile
N2氛围下，将56b(300mg，1.6mmol)溶于1,4-二氧六环30mL中，随后加入5-溴喹啉-8-甲腈(443.5mg，1.92mmol)，依次加入碳酸铯(2.3g，7.2mmol)和Ruphos Pdg3(134mg，0.16mmol)，N2置换气三次，升温至90℃反应4h。旋干溶剂，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，反相纯化得产物化合物56(60mg，黄色固体)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01-8.98(m,1H),8.68-8.60(m,1H),8.13(d,1H),7.62-7.56(m,1H),7.14(d,1H),5.04(t,1H),3.93(t,2H),3.78(d,2H),3.71-3.61(m,2H),1.46(d,1H),1.35(d,1H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-62.56
LC-MS m/z(ESI)＝334.1[M+1]。
实施例57
5-(1-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)喹啉-8-碳腈化合物57
5-(1-(((1-methylpiperidin-4-yl)oxy)methyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)quinoline-8-carbonitrile
Figure BDA0003552133540000741
第一步：
(3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)甲基4-甲基苯磺酸盐57a
(3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)methyl 4-methylbenzenesulfonate
将化合物56(60mg，0.18mmol)溶于20mL DCM中，随后加入DMAP(44.0mg，0.36mmol)、三乙胺(36.1mg，0.36mmol)，45℃回流搅拌2h。TLC反应完毕，将反应液加入15mL水中水洗，饱和食盐水15mL洗，有机相用无水硫酸钠干燥旋干，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:丙酮＝20:1)，得到目标产物(3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)甲基4-甲基苯磺酸盐57a(淡黄色固体，74mg，84.4％)，直接用于下一步。
LC-MS m/z(ESI)＝488.1[M+1]。
第二步：
5-(1-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)喹啉-8-碳腈化合物57
5-(1-(((1-methylpiperidin-4-yl)oxy)methyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)quinoline-8-carbonitrile
将57a(37mg，0.07mmol)溶于2mL乙腈中，加入1-甲基-4-哌啶醇57b(10.5mg，0.09mmol)、碘化钠(11.4mg，0.07mmol)和碳酸钾(21.0mg，0.15mmol)，80℃搅拌反应2h。待反应结束，浓缩，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，真空除去溶剂。MPLC分离(乙腈:水＝47:53)，得到目标产物5-(1-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)喹啉-8-碳腈化合物57(黄色固体，16mg，53.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(d,1H),8.75-8.69(m,1H),8.21(d,1H),7.69-7.60(m,1H),7.35(d,1H),4.31-4.19(m,2H),4.02-3.95(m,1H),3.77-3.71(m,4H),3.63-3.42(m,4H),3.20(s,3H),2.10(d,1H),1.97(d,1H),1.89(d,2H),1.87-1.65(m,2H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-62.63
LC-MS m/z(ESI)＝431.2[M+1]。
实施例58
5-(1-(哌嗪-1-基甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-8-碳腈化合物58
5-(1-(piperazin-1-ylmethyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)quinoline-8-carbonitrile
Figure BDA0003552133540000751
第一步：
4-((3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯58b
tert-butyl 4-((3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate
将57a(50mg，0.1mmol)溶于2mL乙腈中，加入1-叔丁氧羰基哌嗪(28.7mg，0.15mmol)、碘化钠(15.4mg，0.1mmol)和碳酸钾(28.4mg，0.21mmol)，80℃搅拌反应2h。待反应结束，浓缩，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，真空除去溶剂。MPLC分离(乙腈:水＝47:53)，得到目标产物4-((3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯58b(黄色固体，20mg，粗产品)，直接用于下一步。
LC-MS m/z(ESI)＝502.3[M+1]。
第二步：
5-(1-(哌嗪-1-基甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-8-碳腈化合物58
5-(1-(piperazin-1-ylmethyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)quinoline-8-carbonitrile
50mL圆底烧瓶中，将58b(20mg，0.1mmol)溶于10mL二氯甲烷中，随后加入三氟乙酸(1mL)，室温反应2h。饱和氯化铵淬灭反应，DCM 30mL萃取，饱和食盐水30mL洗，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，反相纯化得到目标产物5-(1-(哌嗪-1-基甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-8-碳腈化合物58(16mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03-8.98(m,1H),8.66-8.62(m,1H),8.17-8.10(m,1H),7.65-7.58(m,1H),7.21-7.17(m,1H),4.00(d,1H),3.84(d,1H),3.76(d,1H),3.58(d,1H),3.09-2.93(m,4H),2.66(s,2H),2.47-2.42(m,2H),2.31(d,1H),2.19-1.93(m,1H),1.75(s,1H),1.59(d,1H),1.45-1.30(m,1H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-62.58
LC-MS m/z(ESI)＝402.2[M+1]。
实施例59
(3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)甲基1-甲基哌啶-4-羧酸酯化合物59
(3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)methyl 1-methylpiperidine-4-carboxylate
Figure BDA0003552133540000761
第一步：
1-甲基哌啶-4-羰基氯59b
1-methylpiperidine-4-carbonyl chloride
将化合物59a(25.8mg，0.18mmol)溶解于DCM 5mL中，随后加入二氯亚砜(1mL)和DMF(1滴)，回流搅拌2h。TLC反应完毕，直接浓缩反应液，得到1-甲基哌啶-4-羰基氯59b(无色油状物，30mg)。
第二步：
(3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)甲基1-甲基哌啶-4-羧酸酯化合物59
(3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)methyl 1-methylpiperidine-4-carboxylate
将59b溶于2mL DCM中，随后冰浴滴加化合物56(50.0mg，0.15mmol)、三乙胺(58.7mg，0.58mmol)的DCM溶液，室温搅拌1h。TLC反应完毕，将反应液加入15mL水中水洗，饱和食盐水15mL洗，有机相用无水硫酸钠干燥旋干，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)，得到目标产物(3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)甲基1-甲基哌啶-4-羧酸酯化合物59(13mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.08–8.95(m,1H),8.64(d,1H),8.14(t,1H),7.60(d,1H),7.19(d,1H),4.55(d,1H),4.18(d,1H),3.97-3.91(m,2H),3.77-3.73(m,2H),3.70-3.59(m,2H),2.77-2.73(m,2H),2.36-2.30(m,1H),2.19(d,3H),1.79(d,2H),1.65-1.52(m,4H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-62.67
LC-MS m/z(ESI)＝459.2[M+1]。
实施例60
(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(顺式-4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)环己基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物60
(1R,5S)/(1S,5R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-[cis-4-(4-(cyclopropylmethyl)piperazin-1-yl)cyclohexyl]-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure BDA0003552133540000771
将化合物1-A(50mg，0.15mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺2mL中，随后加入HATU(65mg，0.17mmol)和DIPEA(52ul，0.29mmol)，冰浴下搅拌活化10min，加入顺式-4-[4-(环丙基甲基)-1-哌嗪]-环己烷60a(50mg，0.21mmol)，室温搅拌1h。原料反应完全，加水淬灭后旋干，过MPLC，得到目标产物(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(顺式-4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)环己基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物60(黄色固体，55mg，75％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03–8.99(m,1H),8.65–8.60(m,1H),8.17(dd,1H),8.00(d,1H),7.64–7.57(m,1H),7.24(dd,1H),4.08–3.89(m,3H),3.84–3.70(m,2H),2.24–2.05(m,3H),2.03-1.90(dd,3H),1.85-1.70(s,3H),1.61(d,1H),1.45(s,1H),1.23(s,9H),0.90–0.73(m,2H),0.44(dd,2H),0.07-0.02(m,2H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-63.68
LC-MS m/z(ESI)＝567.30[M+1],589.30[M+23]。
实施例61
(1S,5R)或(1R,5S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(顺式-4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)环己基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物61
(1S,5R)或(1R,5S)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-[cis-4-(4-(cyclopropylmethyl)piperazin-1-yl)cyclohexyl]-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure BDA0003552133540000772
Figure BDA0003552133540000781
将化合物1-B(50mg，0.15mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺2mL中，随后加入HATU(65mg，0.17mmol)和DIPEA(52ul，0.29mmol)，冰浴下搅拌活化10min，加入顺式-4-[4-(环丙基甲基)-1-哌嗪]-环己烷61a(50mg，0.21mmol)，室温搅拌1h。原料反应完全，加水淬灭后旋干，过MPLC，得到目标产物(1S,5R)或(1R,5S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(顺式-4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)环己基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物61(黄色固体，45mg，61％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04–8.96(m,1H),8.66–8.58(m,1H),8.17(dd,1H),7.99(d,1H),7.66–7.56(m,1H),7.24(dd,1H),4.09–3.88(m,3H),3.85–3.69(m,2H),2.24–2.04(m,3H),2.00(dd,3H),1.78(s,3H),1.61(d,1H),1.45(s,1H),1.23(s,9H),0.91–0.72(m,2H),0.43(dd,2H),0.07-0.02(m,2H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-63.68
LC-MS m/z(ESI)＝567.30[M+1],589.30[M+23]。
实施例62
(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-[反式-4-(二甲氨基)环己基]-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物62
(1R,5S)/(1S,5R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-[trans-4-(dimethylamino)cyclohexyl]-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure BDA0003552133540000782
将化合物1-A(50mg，0.15mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺2mL中，随后加入HATU(65mg，0.17mmol)和DIPEA(52μl，0.29mmol)，冰浴下搅拌活化10min，加入顺式-4-[4-(环丙基甲基)-1-哌嗪]-环己烷62a(23mg，0.15mmol)，室温搅拌1h。原料反应完全，加水淬灭后旋干，过MPLC，得到目标产物(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-[反式-4-(二甲氨基)环己基]-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物62(黄色固体，17mg，28％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(d,1H),8.63(d,J＝9.3Hz,1H),8.17(d,1H),8.02(d,1H),7.60(dd,1H),7.22(d,1H)，4.01-3.80(m,4H),2.37-2.26(m,6H),2.00-1.97(m,2H),1.87-1.74(m,3H),1.63-1.61(m,1H),1.23(s,6H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-63.58
LC-MS m/z(ESI)＝472.20[M+1],494.20[M+23]。
实施例63
(1S,5R)或(1R,5S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-[反式-4-(二甲氨基)环己基]-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物63
(1S,5R)/(1R,5S)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-[trans-4-(dimethylamino)cyclohexyl]-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure BDA0003552133540000791
将化合物1-B(50mg，0.15mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺2mL中，随后加入HATU(65mg，0.17mmol)和DIPEA(52ul，0.29mmol)，冰浴下搅拌活化10min，加入顺式-4-[4-(环丙基甲基)-1-哌嗪]-环己烷63a(23mg，0.15mmol)，室温搅拌1h。原料反应完全，加水淬灭后旋干，过MPLC，得到目标产物(1S,5R)或(1R,5S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-[(1s,4s)-4-(二甲氨基)环己基]-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物63(黄色固体，16mg，28％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(d,J＝3.9Hz,1H),8.63(d,J＝9.3Hz,1H),8.17(d,J＝8.2Hz,1H),8.02(d,J＝7.2Hz,1H),7.60(dd,J＝8.5,4.1Hz,1H),7.22(d,J＝8.2Hz,1H)，4.02-3.80(m,4H),2.36-2.26(m,6H),2.02-1.98(m,2H),1.87-1.72(m,3H),1.63-1.61(m,1H),1.23(s,6H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-63.58.
LC-MS m/z(ESI)＝472.20[M+1],494.20[M+23]。
实施例64
(4-甲基吗啉-2-基)甲基3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酸酯化合物64
(4-methylmorpholin-2-yl)methyl 3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxylate
Figure BDA0003552133540000801
第一步：
3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羰基氯64b
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carbonyl chloride
将化合物1(100mg，0.29mmol)溶解于DCM 5mL中，随后加入二氯亚砜(1mL)和DMF(1滴)，回流搅拌2h。TLC反应完毕，直接浓缩反应液，得到中间体3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羰基氯64b粗品(黄色油状物，110mg)。
第二步：
(4-甲基吗啉-2-基)甲基3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酸酯化合物64
(4-methylmorpholin-2-yl)methyl-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxylate
将中间体3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羰基氯64b溶于2mL DMF中，随后冰浴滴加4-甲基-2-吗啉甲醇(45.6mg，0.35mmol)、三乙胺(58.7mg，0.58mmol)的DCM溶液，室温搅拌1h。TLC反应完毕，将反应液加入15mL水中水洗，饱和食盐水15mL洗，有机相用无水硫酸钠干燥旋干，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)，得到目标产物(4-甲基吗啉-2-基)甲基3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酸酯化合物64(淡黄色固体，35mg，26.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05-9.00(m,1H),8.72-8.45(m,1H),8.18(d,1H),7.64-7.69(m,1H),7.28(d,1H),4.22-4.08(m,2H),4.02-3.97(m,2H),3.88-3.84(m,2H),3.79-3.70(m,2H),3.64(s,1H),3.53-3.42(m,2H),2.63-2.58(m,2H),2.16(s,3H),2.00-1.90(m,2H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-62.35.
LC-MS m/z(ESI)＝461.2[M+1]。
实施例65
N-(3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)-2-(4-甲基吗啉-2-基)乙酰胺化合物65
N-(3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)-2-(4-methylmorpholin-2-yl)acetamide
Figure BDA0003552133540000811
第一步：
叔丁基2-(2-(3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)氨基)-2-氧乙基)吗啉-4-羧酸酯65c
tert-butyl 2-(2-((3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)amino)-2-oxoethyl)morpholine-4-carboxylate
将化合物65a(46.3mg，0.19mmol)溶解于DMF 5mL中，随后加入HATU(71.7mg，0.19mmol)和DIPEA(41.3mg，0.32mmol)，室温搅拌10min，加入化合物4(50mg，0.16mmol)，室温搅拌1h。TLC反应完毕，将反应液加入15mL水中水洗，饱和食盐水15mL洗，有机相用无水硫酸钠干燥旋干，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)，得到目标产物叔丁基2-(2-(3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)氨基)-2-氧乙基)吗啉-4-羧酸酯65c(黄色固体，55mg)。直接用于下一步。
LC-MS m/z(ESI)＝546.2[M+1]。
第二步：
N-(3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)-2-(吗啉-2-基)乙酰胺65d
N-(3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)-2-(morpholin-2-yl)acetamide
将65c的粗产品(55mg，0.16mmol)溶于二氯甲烷10mL中，加入三氟乙酸(6.2mg，0.06mmol)，室温搅拌过夜。待反应结束，旋干。MPLC分离(乙腈:水＝47:53)，得到目标产物N-(3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)-2-(吗啉-2-基)乙酰胺65d(黄色油状，45mg)。直接用于下一步。
LC-MS m/z(ESI)＝446.2[M+1]。
第三步：
N-(3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)-2-(4-甲基吗啉-2-基)乙酰胺化合物65
N-(3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)-2-(4-methylmorpholin-2-yl)acetamide
50mL圆底烧瓶中，将化合物65d(45mg，0.16mmol)溶于20mL二氯甲烷中，冰浴下加入多聚甲醛(14.4mg，0.16mmol)和三乙酰氧基氰基硼氢化钠(76.3mg，0.36mmol)，加入冰醋酸调节pH至4-5，室温搅拌2h。将反应液加入30mL水中，DCM萃取三次，饱和食盐水30mL洗，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，得到目标产物N-(3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)-2-(4-甲基吗啉-2-基)乙酰胺化合物65(黄色固体，52mg，71.2％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01-8.97(m,1H),8.67-8.63(m,2H),8.13(d,1H),7.62-7.58(m,1H),7.19-7.13(m,1H),3.93(d,1H),3.91(s,1H),3.87-3.83(m,1H),3.81(d,1H),3.74-3.69(m,2H),3.48-3.41(m,1H),2.70-2.67(m,1H),2.57(d,1H),2.34-2.29(m,2H),2.15(s,3H),1.99-1.95(m,1H),1.74-1.68(m,2H),1.62-1.57(m,1H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-64.28.
LC-MS m/z(ESI)＝460.2[M+1]。
实施例66
N-((4-甲基吗啉-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)-3-(8-(三氟甲基)喹啉-5-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物66
N-((4-methylmorpholin-2-yl)methyl)-5-(trifluoromethyl)-3-(8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure BDA0003552133540000821
第一步：
将化合物16c(100mg，0.26mmol)溶解于DMF 2mL中，随后加入HATU(97.5mg，0.26mmol)和DIPEA(23.3mg，0.18mmol)，室温搅拌10min，加入化合物66a(40.1mg，0.31mmol)，室温搅拌1h。TLC反应完毕，将反应液加入15mL水中水洗，饱和食盐水15mL洗，有机相用无水硫酸钠干燥旋干，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)，得到目标产物N-((4-甲基吗啉-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)-3-(8-(三氟甲基)喹啉-5-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物66(白色固体，91mg，69.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03-8.98(m,1H),8.61-8.57(m,1H),8.36-8.31(m,1H),8.03(d,1H),7.63-7.58(m,1H),7.29(d,1H),3.91(d,1H),3.84-3.80(m,2H),3.75-3.69(m,2H),3.49-3.37(m,2H),3.16-3.12(m,2H),2.63(d,1H),2.55(d,1H),2.14(s,3H),2.01-1.88(m,2H),1.78(d,1H),1.68-1.60(m,1H)。
LC-MS m/z(ESI)＝503.2[M+1]。
实施例67
3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-甲基-N-((4-甲基吗啉-2-基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物67
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-methyl-N-((4-methylmorpholin-2-yl)methyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure BDA0003552133540000831
将化合物51h(200mg，0.68mmol)溶解于DMF 5mL中，随后加入HATU(259.4mg，0.68mmol)和DIPEA(175.4mg，1.36mmol)，室温搅拌10min，加入化合物67a(106.6mg，0.82mmol)，室温搅拌1h。TLC反应完毕，将反应液加入15mL水中水洗，饱和食盐水15mL洗，有机相用无水硫酸钠干燥旋干，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)，得到目标产物3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-甲基-N-((4-甲基吗啉-2-基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物67(黄色固体，245mg，89.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99-8.94(m,1H),8.65(d,1H),8.11(d,1H),7.84(t,1H),7.58-7.52(m,1H),7.04(d,1H),4.01(s,1H),3.87-3.84(m,2H),3.76(d,1H),3.53-3.44(m,2H),3.41(d,1H),3.18-3.12(m,2H),2.67(d,1H),2.57(d,1H),2.16(s,3H),1.97-1.93(m,1H),1.73-1.63(m,1H),1.39(d,1H),1.27(s,3H),1.14(d,1H)。
LC-MS m/z(ESI)＝406.2[M+1]。
实施例68
3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((4-(甲基-d3)吗啉-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物68-A
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-((4-(methyl-d3)morpholin-2-yl)methyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure BDA0003552133540000832
2-((3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺)甲基)-4,4-双(甲基-d3)吗啉-4-碘化合物68-B
2-((3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamido)methyl)-4,4-bis(methyl-d3)morpholin-4-ium
Figure BDA0003552133540000841
第一步：
叔丁基2-((3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺)甲基)吗啉-4-羧酸酯68c
tert-butyl 2-((3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamido)methyl)morpholine-4-carboxylate
将化合物1(100mg，0.29mmol)溶解于DMF 5mL中，随后加入HATU(110.3mg，0.29mmol)和DIPEA(74mg，0.58mmol)，室温搅拌10min，加入化合物68b(74.8mg，0.58mmol)，室温搅拌1h。TLC反应完毕，将反应液加入15mL水中水洗，饱和食盐水15mL洗，有机相用无水硫酸钠干燥旋干，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)，得到目标产物叔丁基2-((3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺)甲基)吗啉-4-羧酸酯化合物68c(黄色固体，105mg)。直接用于下一步。
LC-MS m/z(ESI)＝546.2[M+1]。
第二步：
3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(吗啉-2-基甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺68d
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(morpholin-2-ylmethyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
将68c的粗产品(105mg，0.29mmol)溶于二氯甲烷10mL中，加入三氟乙酸(30.0mg，0.29mmol)，室温搅拌过夜。待反应结束，旋干。MPLC分离(乙腈:水＝47:53)，得到目标产物3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(吗啉-2-基甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺68d(黄色油状，85mg)。直接用于下一步。
LC-MS m/z(ESI)＝446.2[M+1]。
第三步：
3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((4-(甲基-d3)吗啉-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物68-A
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-((4-(methyl-d3)morpholin-2-yl)methyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
2-((3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺)甲基)-4,4-双(甲基-d3)吗啉-4-碘化合物68-B
2-((3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamido)methyl)-4,4-bis(methyl-d3)morpholin-4-ium
50mL圆底烧瓶中，将化合物68d(50mg，0.11mmol)溶于5mL DMF中，冰浴下加入碳酸钠(23.3mg，0.21mmol)和氘代碘甲烷(18mg，0.12mmol)，室温搅拌0.5h。将反应液加入30mL水中，DCM萃取三次，饱和食盐水30mL洗，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，MPLC纯化，得到目标产物3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((4-(甲基-d3)吗啉-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物68-A(黄色固体，12mg)；2-((3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺)甲基)-4,4-双(甲基-d3)吗啉-4-碘化合物68-B(黄色固体，23mg)。
化合物68-A：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03-8.98(m,1H),8.68-8.62(m,1H),8.35(t,1H),8.17(d,1H),7.63-7.58(m,1H),7.23(d,1H),4.01(d,1H),3.97-3.90(m,2H),3.82(d,1H),3.77-3.72(m,1H),3.47-3.40(m,2H),3.16-3.12(m,2H),2.62-2.58(m,2H),2.15-1.83(m,3H),1.64(d,2H),1.54-1.37(m,1H),1.28(s,1H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-64.32.
LC-MS m/z(ESI)＝463.2[M+1]。
化合物68-B：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02(d,1H),8.72-8.54(m,2H),8.21-8.15(m,1H),7.65-7.60(m,1H),7.25(d,1H),3.97(s,5H),3.82(d,1H),3.43(d,2H),3.14(s,2H),3.07(t,1H),2.08-1.93(m,2H),1.70(s,1H),1.43(d,1H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-64.36.
LC-MS m/z(ESI)＝480.2[M]。
实施例69
(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(反式-4-吗啉环己基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物69
(1R,5S)/(1S,5R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(trans-4-morpholinocyclohexyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure BDA0003552133540000851
将化合物1-A(50mg，0.14mmol)溶解于DMF 5mL中，随后加入HATU(53mg，0.14mmol)和DIPEA(36.1mg，0.28mmol)，室温搅拌10min，加入化合物69b(29.2mg，0.16mmol)，室温搅拌1h。TLC反应完毕，将反应液加入15mL水中水洗，饱和食盐水15mL洗，有机相用无水硫酸钠干燥旋干，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)，得到目标产物(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(反式-4-吗啉环己基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物69(黄色固体，47mg，65.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02-8.97(m,1H),8.65-8.62(m,1H),8.16(d,1H),7.99(d,1H),7.63-7.59(m,1H),7.22(d,1H),4.00(d,1H),3.94(s,2H),3.81(d,1H),3.53(d,5H),2.44(t,4H),2.13(s,1H),1.98(d,1H),1.80(s,4H),1.61(d,1H),1.23(s,4H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-63.58.
LC-MS m/z(ESI)＝514.2[M+1]。
实施例70
(1S,5R)或(1R,5S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(反式-4-吗啉环己基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物70
(1S,5R)/(1S,5R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(trans-4-morpholinocyclohexyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure BDA0003552133540000861
将化合物1-B(50mg，0.14mmol)溶解于DMF 5mL中，随后加入HATU(53mg，0.14mmol)和DIPEA(36.1mg，0.28mmol)，室温搅拌10min，加入化合物70b(29.2mg，0.16mmol)，室温搅拌1h。TLC反应完毕，将反应液加入15mL水中水洗，饱和食盐水15mL洗，有机相用无水硫酸钠干燥旋干，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)，得到目标产物(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(反式-4-吗啉环己基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物70(黄色固体，46mg，64.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05-8.96(m,1H),8.67-8.60(m,1H),8.16(d,1H),7.99(d,1H),7.63-7.57(m,1H),7.22(d,1H),4.00(d,1H),3.93(d,2H),3.81(d,1H),3.53(d,5H),2.44(t,4H),2.12(s,1H),1.98(d,1H),1.79(s,4H),1.61(d,1H),1.23(s,4H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-63.58.
LC-MS m/z(ESI)＝514.2[M+1]。
实施例71
3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物71
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(3,3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure BDA0003552133540000871
第一步：
4-(3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-酰胺基)-3,3-二氟哌啶-1-羧酸叔丁酯71c
5-tert-butyl-4-(3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-amido)-3,3-difluoropiperidine-1-carboxylate
将化合物1(300mg，0.87mmol)溶解于DMF 5mL中，随后加入HATU(115mg，1.3mmol)和DIPEA(168mg，1.3mmol)，室温搅拌10min，加入化合物71b(411mg，1.74mmol)，室温搅拌2h。原料反应完毕，加入15mL水中淬灭，体系用乙酸乙酯萃取三遍，合并有机相并用饱和食盐水15mL洗，有机相用无水硫酸钠干燥旋干，MPLC(乙腈:水＝60:40)分离纯化，得到目标产物4-(3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-酰胺基)-3,3-二氟哌啶-1-羧酸叔丁酯71c(黄色固体，490mg)。直接用于下一步。
LC-MS m/z(ESI)＝566.2[M+1]。
第二步：
3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(3,3-二氟哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺71d
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(3,3-difluoropiperidin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
将71c(490mg，0.87mmol)溶于氯化氢二氧六环溶液(10mL)中，室温搅拌过夜。待反应结束，旋干。MPLC分离(乙腈:水＝40:60)，得到目标产物3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(3,3-二氟哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺71d(黄色固体，404mg)。直接用于下一步。
LC-MS m/z(ESI)＝466.1[M+1]。
第三步：
3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物71
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(3,3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
50mL圆底烧瓶中，将化合物71d(404mg，0.87mmol)溶于15mL无水甲醇中，随后加入多聚甲醛(549mg，6.09mmol)和氰基硼氢化钠(987mg,2.61mmol)，加热回流3h。将反应液加入30mL水中，DCM萃取三次，饱和食盐水30mL洗，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，MPLC纯化(乙腈:水＝45:55)，得到目标产物3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物71(黄色固体，145mg，35％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(dd,J＝4.1,1.3Hz,1H),8.64(dd,J＝8.6,1.5Hz,1H),8.40(d,J＝8.9Hz,1H),8.18(d,J＝8.2Hz,1H),7.61(dd,J＝8.7,4.2Hz,1H),7.24(d,J＝8.3Hz,1H)。4.25-3.85(m,5H),3.05-2.98(m,1H),2.79-2.67(m,1H),2.36-2.26(m,1H),2.22(s,3H),2.14-2.04(m,1H),1.98(d,J＝8.0Hz,1H),1.75-1.59(m,3H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-63.71,-63.93.
LC-MS m/z(ESI)＝480.2[M+1]。
实施例72
3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(9-甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬南-7-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酰胺化合物72
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(9-methyl-3-oxa-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure BDA0003552133540000881
将化合物1(50mg，0.14mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺2mL中，随后加入HATU(83mg，0.22mmol)和DIPEA(27.9mg，0.22mmol)，室温搅拌10min，加入内-7-氨基-9-甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐72b(66mg，0.29mmol)，室温搅拌3h。原料反应完全，MPLC分离(乙腈:水＝45％:55％)，得到目标产物3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(9-甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬南-7-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酰胺化合物72(淡黄色固体，27mg，40％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(dd,1H),8.64(dd,1H),8.50(d,1H),8.17(d,1H),7.61(dd,1H),7.24(d,1H),4.29-4.23(m,1H),4.03-3.81(m,6H),3.59(dd,2H),2.58(s,2H),2.40(s,3H),2.31-2.25(m,2H),1.75-1.69(m,2H),1.22(dd,2H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-63.48.
LC-MS m/z(ESI)＝486.2[M+1],508.2[M+23]。
实施例73
(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(9-甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬南-7-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酰胺化合物73
(1R,5S)/(1S,5R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(9-methyl-3-oxa-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure BDA0003552133540000891
将化合物1-A(50mg，0.14mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺2mL中，随后加入HATU(83mg，0.22mmol)和DIPEA(27.9mg,0.22mmol)，室温搅拌10min，加入内-7-氨基-9-甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐(66mg，0.29mmol)，室温搅拌3h。原料反应完全，MPLC分离(乙腈:水＝45％:55％)，得到目标产物(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(9-甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬南-7-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酰胺化合物73(淡黄色固体，40mg，63％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(dd,1H),8.64(dd,1H),8.50(d,1H),8.17(d,1H),7.61(dd,1H),7.24(d,1H),4.29-4.23(m,1H),4.03-3.81(m,6H),3.59(dd,2H),2.58(s,2H),2.40(s,3H),2.31-2.25(m,2H),1.75-1.69(m,2H),1.22(dd,2H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-63.48.
LC-MS m/z(ESI)＝486.2[M+1]。
实施例74
(1S,5R)或(1R,5S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(9-甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬南-7-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酰胺化合物74
(1S,5R)或(1R,5S)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(9-methyl-3-oxa-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure BDA0003552133540000901
将化合物1-B(50mg，0.14mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺2mL中，随后加入HATU(83mg，0.22mmol)和DIPEA(27.9mg,0.22mmol)，室温搅拌10min，加入内-7-氨基-9-甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐(66mg，0.29mmol)，室温搅拌3h。原料反应完全，MPLC分离(乙腈:水＝45％:55％)，得到目标产物(1S,5R)或(1R,5S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(9-甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬南-7-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酰胺化合物74(淡黄色固体，40mg，66％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(dd,1H),8.64(dd,1H),8.50(d,1H),8.17(d,1H),7.61(dd,1H),7.24(d,1H),4.29-4.23(m,1H),4.03-3.81(m,6H),3.59(dd,2H),2.58(s,2H),2.40(s,3H),2.31-2.25(m,2H),1.75-1.69(m,2H),1.22(dd,2H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-63.48
LC-MS m/z(ESI)＝486.2[M+1]
实施例75
5-(1-[(吗啉-4-基)甲基]-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)喹啉-8-甲腈化合物75
5-(1-[(morpholin-4-yl)methyl]-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)quinoline-8-carbonitrile
Figure BDA0003552133540000902
将化合物75a(100mg，0.21mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺2mL中，随后加入吗啉(27mg，0.31mmol)，碳酸钾(58mg，0.42mmol)，碘化钠(32mg，0.21mmol)，100℃避光搅拌3h。原料反应完全，MPLC分离(乙腈:水＝40％:60％)，得到目标产物5-(1-[(吗啉-4-基)甲基]-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)喹啉-8-甲腈化合物76(淡黄色固体，40mg，99％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02(dd,J＝4.1,1.3Hz,1H),8.77-8.57(m,1H),8.19(d,J＝8.2Hz,1H),7.63(dd,J＝8.7,4.2Hz,1H),7.21(d,J＝8.2Hz,1H),4.14-3.58(m,12H),3.23-3.04(m,2H),1.83-1.62(m,2H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-61.72
LC-MS m/z(ESI)＝403.2[M+1]
实施例76
(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(反式-3-吗啉代环丁基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物76
(1R,5S)或(1R,5S)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(trans-3-morpholinocyclobutyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure BDA0003552133540000911
第一步：
顺式-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁基4-甲基苯磺酸盐76b
cis-3-((tert-butoxycarbonyl)amino)cyclobutyl 4-methylbenzenesulfonate
将化合物76a(3.0g，16mmol)溶于20mL DCM中，随后加入DMAP(3.9g，32mmol)、三乙胺(4.4mL，32mmol)、对甲苯磺酰氯(3.0g，16mmol)，45℃回流搅拌2h。TLC反应完毕，将反应液加入50mL水中水洗，饱和食盐水50mL洗，有机相用无水硫酸钠干燥旋干，硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯:石油醚＝10:1)，得到目标产物反式-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁基4-甲基苯磺酸盐76b(白色固体，5.3g，98.1％)。
LC-MS m/z(ESI)＝342.2[M+1]。
第二步：
(反式-3-吗啉代环丁基)氨基甲酸叔丁酯76c
tert-butyl(trans-3-morpholinocyclobutyl)carbamate
将76b(1.0g，2.93mmol)溶于10mL DMF中，加入吗啉(306.6mg，3.52mmol)、碘化钠(88.0mg，0.58mmol)和碳酸钾(808.0mg，5.86mmol)，90℃搅拌反应2h。待反应结束，浓缩，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，真空除去溶剂。硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:1)，得到目标产物(反式-3-吗啉代环丁基)氨基甲酸叔丁酯76c(无色油状，350mg，46.7％)。直接用于下一步。
LC-MS m/z(ESI)＝257.2[M+1]。
第三步：
(反式-3-吗啉代环丁基)氨基76d
trans-3-morpholinocyclobutan-1-amine
将76c(256mg，1.0mmol)溶于二氯甲烷10mL中，加入三氟乙酸(114.0mg，1.0mmol)，室温搅拌过夜。待反应结束，旋干。得((1R,3R)-3-吗啉代环丁基)氨基76d粗产品(无色油状，200mg)。直接用于下一步。
LC-MS m/z(ESI)＝157.2[M+1]。
第四步：
(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((1R,3R)-3-吗啉代环丁基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物76
(1R,5S)/(1S,5R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-((1R,3R)-3-morpholinocyclobutyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
将化合物1-A(173.5mg，0.5mmol)溶解于DMF 2mL中，随后加入HATU(190.1mg，0.5mmol)和DIPEA(129.1mg，1.0mmol)，室温搅拌10min，加入化合物76d(78.0mg，0.5mmol)，室温搅拌1h。TLC反应完毕，将反应液加入15mL水中水洗，饱和食盐水15mL洗，有机相用无水硫酸钠干燥旋干，MPLC纯化，得到目标产物(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(反式-3-吗啉代环丁基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物76(白色固体，100mg，41.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(d,1H),8.67-8.61(m,1H),8.41-8.38(m,1H),8.19-8.14(m,1H),7.63-7.60(m,1H),7.26-7.21(m,1H),4.17-4.08(m,1H),4.04-3.98(m,2H),3.98-3.92(m,1H),3.80(t,1H),3.59-3.54(m,4H),2.86-2.65(m,1H),2.46-2.28(m,2H),2.18(d,4H),1.99-1.95(m,2H),1.75(d,1H),1.63(t,1H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-63.61.
LC-MS m/z(ESI)＝486.2[M+1]。
实施例77
(1S,5R)或(1R,5S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(反式-3-吗啉环丁基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物77
(1S,5R)/(1R,5S)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(trans-3-morpholinocyclobutyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure BDA0003552133540000921
Figure BDA0003552133540000931
将化合物1-B(173.5mg，0.5mmol)溶解于DMF 2mL中，随后加入HATU(190.1mg，0.5mmol)和DIPEA(129.1mg，1.0mmol)，室温搅拌10min，加入化合物76d(78.0mg，0.5mmol)，室温搅拌1h。TLC反应完毕，将反应液加入15mL水中水洗，饱和食盐水15mL洗，有机相用无水硫酸钠干燥旋干，MPLC纯化，得到目标产物(1S,5R)或(1R,5S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(反式-3-吗啉环丁基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物77(白色固体，102mg，42.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(d,1H),8.70-8.59(m,1H),8.41-8.37(m,1H),8.19-8.16(m,1H),7.64-7.58(m,1H),7.26-7.22(m,1H),4.15(d,1H),4.08-3.98(m,1H),3.97-3.92(m,2H),3.80(t,1H),3.56(d,4H),2.77(q,1H),2.44-2.30(m,2H),2.18(d,4H),1.99-1.96(m,2H),1.75(q,1H),1.63(t,1H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-63.67.
LC-MS m/z(ESI)＝486.2[M+1]。
实施例78
(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(顺式-3-吗啉代环丁基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物78
(1R,5S)/(1S,5R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(cis-3-morpholinocyclobutyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure BDA0003552133540000932
第一步：
反式-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁基4-甲基苯磺酸盐78b
trans-3-((tert-butoxycarbonyl)amino)cyclobutyl 4-methylbenzenesulfonate
将化合物78a(3.7g，20mmol)溶于20mL DCM中，随后加入DMAP(4.9g，40mmol)、三乙胺(4.0g，40mmol)、对甲苯磺酰氯(3.7g，20mmol)，45℃回流搅拌2h。TLC反应完毕，将反应液加入50mL水中水洗，饱和食盐水50mL洗，有机相用无水硫酸钠干燥旋干，硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯:石油醚＝10:1)，得到目标产物反式-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁基4-甲基苯磺酸盐78b(白色固体，4.9g，72.1％)。
LC-MS m/z(ESI)＝342.1[M+1]。
第二步：
顺式-3-吗啉代环丁基)氨基甲酸叔丁酯78c
tert-butyl(cis-3-morpholinocyclobutyl)carbamate
将78b(1.0g，3.0mmol)溶于10mL DMF中，加入吗啉(522.7mg，6.0mmol)、碘化钠(150.0mg，3.0mmol)和碳酸钾(828.0mg，6.0mmol)，90℃搅拌反应2h。待反应结束，浓缩，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，真空除去溶剂。硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:1)，得到目标产物(顺式-3-吗啉代环丁基)氨基甲酸叔丁酯78c(无色油状，550mg，72.3％)。直接用于下一步。
LC-MS m/z(ESI)＝257.2[M+1]。
第三步：
(顺式-3-吗啉代环丁基)氨基78d
cis-3-morpholinocyclobutan-1-amine
将78c(256.0mg，1.0mmol)溶于二氯甲烷10mL中，加入三氟乙酸(114.0mg，1.0mmol)，室温搅拌过夜。待反应结束，旋干。得到(顺式-3-吗啉代环丁基)氨基78d粗产品(无色油状，200mg)。直接用于下一步。
LC-MS m/z(ESI)＝157.2[M+1]。
第四步：
(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(反式-3-吗啉代环丁基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物78
(1R,5S)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(trans-3-morpholinocyclobutyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
将化合物1-A(100.0mg，0.3mmol)溶解于DMF 2mL中，随后加入HATU(109.5mg，0.3mmol)和DIPEA(77.4mg，0.6mmol)，室温搅拌10min，加入化合物78d(67.0mg，0.4mmol)，室温搅拌1h。TLC反应完毕，将反应液加入15mL水中水洗，饱和食盐水15mL洗，有机相用无水硫酸钠干燥旋干，MPLC纯化，得到目标产物(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(顺式-3-吗啉代环丁基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物78(白色固体，102mg，70.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(dd,1H),8.63(dd,1H),8.34(d,1H),8.16(d,1H),7.60(dd,1H),7.22(d,1H),4.02(d,2H),3.95-3.89(m,2H),3.79(d,1H),3.54(t,4H),2.46-2.36(m,1H),2.35-2.28(m,2H),2.22(s,4H),2.00(d,1H),1.74(dd,2H),1.62(d,1H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-63.57.
LC-MS m/z(ESI)＝486.2[M+1]。
实施例79
(1S,5R)或(1R,5S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(顺式-3-吗啉环丁基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物79
(1S,5R)/(1R,5S)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(cis-3-morpholinocyclobutyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure BDA0003552133540000951
将化合物1-B(100.0mg，0.3mmol)溶解于DMF 2mL中，随后加入HATU(109.5mg，0.3mmol)和DIPEA(77.4mg，0.6mmol)，室温搅拌10min，加入化合物78d(67.0mg，0.4mmol)，室温搅拌1h。TLC反应完毕，将反应液加入15mL水中水洗，饱和食盐水15mL洗，有机相用无水硫酸钠干燥旋干，MPLC纯化，得到目标产物(1S,5R)或(1R,5S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(顺式-3-吗啉环丁基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物79(白色固体，108mg，74.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(dd,1H),8.63(dd,1H),8.35(d,1H),8.17(d,1H),7.60(dd,1H),7.22(d,1H),4.00(d,2H),3.96-3.89(m,2H),3.79(d,1H),3.54(t,4H),2.44-2.36(m,1H),2.35-2.28(m,2H),2.22(s,4H),2.00(d,1H),1.79-1.73(m,2H),1.62(d,1H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-63.63.
LC-MS m/z(ESI)＝486.2[M+1]。
实施例80
(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(顺式-4-吗啉代环己基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物80
(1R,5S)/(1S,5R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(cis-4-morpholinocyclohexyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure BDA0003552133540000952
Figure BDA0003552133540000961
第一步：
反式-4-((叔丁氧羰基)氨基)环己基4-甲基苯磺酸盐80b
trans-4-((tert-butoxycarbonyl)amino)cyclohexyl 4-methylbenzenesulfonate
将化合物80a(4.3g，20mmol)溶于20mL DCM中，随后加入DMAP(4.9g，40mmol)、三乙胺(4.0g，40mmol)、对甲苯磺酰氯(3.8g，20mmol)，45℃回流搅拌2h。TLC反应完毕，将反应液加入50mL水中水洗，饱和食盐水50mL洗，有机相用无水硫酸钠干燥旋干，硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯:石油醚＝10:1)，得到目标产物反式-4-((叔丁氧羰基)氨基)环己基4-甲基苯磺酸盐80b(白色固体，5.4g，73.0％)。
LC-MS m/z(ESI)＝370.1[M+1]。
第二步：
顺式-4-吗啉代环己基)氨基甲酸叔丁酯80c
tert-butyl(cis-4-morpholinocyclohexyl)carbamate
将80b(1.1g，3.0mmol)溶于10mL DMF中，加入吗啉(522.7mg，6.0mmol)、碘化钠(150.0mg，3.0mmol)和碳酸钾(828.0mg，6.0mmol)，90℃搅拌反应2h。待反应结束，浓缩，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，真空除去溶剂。硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:1)，得到目标产物((cis-4-吗啉代环丁基)氨基甲酸叔丁酯80c(无色油状，283mg，33.2％)。直接用于下一步。
LC-MS m/z(ESI)＝285.3[M+1]。
第三步：
(顺式-4-吗啉代环丁基)氨基80d
cis-4-morpholinocyclohexan-1-amine
将80c(283.0mg，1.0mmol)溶于二氯甲烷10mL中，加入三氟乙酸(114.0mg，1.0mmol)，室温搅拌过夜。待反应结束，旋干。得(顺式-4-吗啉代环丁基)氨基80d粗产品(无色油状，220mg)。直接用于下一步。
LC-MS m/z(ESI)＝185.2[M+1]。
第四步：
(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(顺式-4-吗啉代环己基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物80
(1R,5S)/(1S,5R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(cis-4-morpholinocyclohexyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
将化合物1-A(100.0mg，0.3mmol)溶解于DMF 2mL中，随后加入HATU(109.5mg，0.3mmol)和DIPEA(77.4mg，0.6mmol)，室温搅拌10min，加入化合物80d(67.0mg，0.4mmol)，室温搅拌1h。TLC反应完毕，将反应液加入15mL水中水洗，饱和食盐水15mL洗，有机相用无水硫酸钠干燥旋干，MPLC纯化，得到目标产物(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(cis-4-吗啉代环己基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物80(白色固体，98mg，63.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(dd,1H),8.64(dd,1H),8.16(d,1H),8.00(d,1H),7.60(dd,1H),7.22(d,1H),4.03(dd,1H),3.98-3.90(m,2H),3.89-3.72(m,2H),3.59-3.52(m,4H),2.45-2.35(m,4H),2.09-1.92(m,2H),1.77(d,3H),1.60(t,2H),1.43(dd,3H),1.23(s,1H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-63.61.
LC-MS m/z(ESI)＝514.3[M+1]。
实施例81
(1S,5R)或(1R,5S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(顺式-4-吗啉代环己基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物81
(1S,5R)或(1R,5S)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(cis-4-morpholinocyclohexyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure BDA0003552133540000971
将化合物1-B(100.0mg，0.3mmol)溶解于DMF 2mL中，随后加入HATU(109.5mg，0.3mmol)和DIPEA(77.4mg，0.6mmol)，室温搅拌10min，加入化合物80d(67.0mg，0.4mmol)，室温搅拌1h。TLC反应完毕，将反应液加入15mL水中水洗，饱和食盐水15mL洗，有机相用无水硫酸钠干燥旋干，MPLC纯化，得到目标产物(1S,5R)或(1R,5S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(反式-4-吗啉代环己基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物81(白色固体，100mg，65.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(dd,1H),8.64(dd,1H),8.16(d,1H),8.00(d,1H),7.60(dd,1H),7.22(d,1H),4.03(dd,1H),3.96-3.91(m,2H),3.88-3.73(m,2H),3.55(d,4H),2.41(d,4H),2.04(s,1H),1.97(d,1H),1.77(d,3H),1.60(t,2H),1.43(dd,3H),1.23(s,1H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-63.67.
LC-MS m/z(ESI)＝514.3[M+1]。
实施例82
(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((R)-吗啉-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物82
(1R,5S)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(((R)-morpholin-2-yl)methyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
(1)
Figure BDA0003552133540000981
(2)
Figure BDA0003552133540000982
第一步：
(R)-2-((甲苯氧基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯82b
tert-butyl(R)-2-((tosyloxy)methyl)morpholine-4-carboxylate
将化合物82a(500mg，2.3mmol)溶于20mL DCM中，随后加入对甲苯磺酰氯(526.5.0mg，2.76mmol)、DMAP(562.0mg，4.6mmol)、三乙胺(465.5mg，4.6mmol)，45℃回流搅拌2h。TLC反应完毕，将反应液加入15mL水中水洗，饱和食盐水15mL洗，有机相用无水硫酸钠干燥旋干，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：丙酮＝20：1)，得到目标产物(R)-2-((甲苯氧基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯82b(白色固体，743mg，87.1％)，直接用于下一步。
LC-MS m/z(ESI)＝394.1[M+23]。
第二步：
(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺82c
(1R,5S)/(1S,5R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
将化合物1-A(500mg，1.44mmol)溶解于DMF 5mL中，随后加入HATU(547.9mg，1.44mmol)和DIPEA(0.5mL，2.88mmol)，室温搅拌10min，加入氯化铵(92.4mg，1.73mmol)，室温搅拌1h。TLC反应完毕，将反应液加入15mL水中水洗，饱和食盐水15mL洗，有机相用无水硫酸钠干燥旋干，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)，得到目标产物(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺82c(淡黄色固体，423mg)。直接用于下一步。
LC-MS m/z(ESI)＝347.1[M+1]。
第三步：
叔丁基(S)-2-((1R,5S)或(1R,5S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺)甲基)吗啉-4-羧酸酯82d
tert-butyl(S)-2-(((1R,5S)/(1S,5R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamido)methyl)morpholine-4-carboxylate
将化合物82b(430.0mg，1.16mmol)溶于5mL乙腈中，加入化合物82c(200.0mg，0.58mmol)和氢氧化钾(65.0mg，1.16mmol)，100℃搅拌反应2h。待反应结束，浓缩，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，真空除去溶剂。得到粗产物叔丁基(S)-2-((1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺)甲基)吗啉-4-羧酸酯82d。直接用于下一步。
LC-MS m/z(ESI)＝546.3[M+1]。
第四步：
(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((R)-吗啉-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物82
(1R,5S)/(1S,5R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(((R)-morpholin-2-yl)methyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
将82d的粗产品(316.0mg，0.58mmol)溶于二氯甲烷10mL中，加入三氟乙酸(126.0mg，1.16mmol)，室温搅拌2h。待反应结束，旋干。MPLC分离(乙腈：水＝47：53)，得到目标产物(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((R)-吗啉-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物82(黄色固体，141mg，54.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06-8.98(m,1H),8.92(s,1H),8.64(d,1H),8.51(t,1H),8.18(d,1H),7.61-7.59(m,1H),7.23(d,1H),4.03–3.91(m,4H),3.82(d,1H),3.72-3.59(m,1H),3.66-3.59(m,1H),3.26-3.19(m,4H),2.96(d,1H),2.73(d,1H),1.98(d,1H),1.68(d,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ64.54.
LC-MS m/z(ESI)＝446.1[M+1]。
实施例83
(1S,5R)或(1R,5S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((R)-吗啉-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物83
(1S,5R)/(1R,5S)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(((R)-morpholin-2-yl)methyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure BDA0003552133540000991
操作同化合物82，得到黄色固体化合物83。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06-8.98(m,1H),8.95(s,1H),8.65-8.59(m,1H),8.50(t,1H),8.18(d,1H),7.63-7.55(m,1H),7.23(d,1H),4.01–3.90(m,4H),3.81(d,1H),3.73-3.69(m,1H),3.63-3.58(m,1H),3.27–3.08(m,4H),2.95(d,1H),2.74(t,1H),1.98(d,1H),1.68(d,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ64.59.
LC-MS m/z(ESI)＝446.1[M+1]。
实施例84
(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((S)-吗啉-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物84
(1R,5S)/(1S,5R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(((S)-morpholin-2-yl)methyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure BDA0003552133540001001
操作同化合物82，得到黄色固体化合物84。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09-8.99(m,1H),8.96(s,1H),8.66-8.59(m,1H),8.50(t,1H),8.18(d,1H),7.66-7.56(m,1H),7.23(d,1H),4.01–3.93(m,4H),3.81(d,1H),3.77-3.66(m,1H),3.66–3.55(m,1H),3.31-3.09(m,4H),2.96(s,1H),2.84-2.67(m,1H),1.98(d,1H),1.68(d,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ64.57.
LC-MS m/z(ESI)＝446.1[M+1]。
实施例85
(1S,5R)或(1R,5S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((S)-吗啉-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物85
(1S,5R)/(1R,5S)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(((S)-morpholin-2-yl)methyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure BDA0003552133540001002
操作同化合物82，得到黄色固体化合物85。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04-8.98(m,1H),8.94(s,1H),8.66-8.59(m,1H),8.51(t,1H),8.18(d,1H),7.64-7.57(m,1H),7.23(d,1H),4.07–3.92(m,4H),3.82(d,1H),3.74–3.67(m,1H),3.64–3.57(m,1H),3.31–3.13(m,4H),2.96(d,1H),2.80-2.64(m,1H),1.98(d,1H),1.68(d,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ64.55.
LC-MS m/z(ESI)＝446.1[M+1]。
实施例86
(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-N-((S)-4,6,6-三甲基吗啉-2-基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物86
(1R,5S)/(1S,5R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-(((S)-4,6,6-trimethylmorpholin-2-yl)methyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure BDA0003552133540001011
第一步：
叔丁基(S)-6-((1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺)甲基)-2,2-二甲基吗啉-4-羧酸酯86b
tert-butyl(S)-6-(((1R,5S)/(1S,5R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamido)methyl)-2,2-dimethylmorpholine-4-carboxylate
将化合物1-A(347.0mg，1.0mmol)溶解于DMF 5mL中，随后加入HATU(380.0mg，1.0mmol)和DIPEA(258.0mg，2.0mmol)，室温搅拌10min，加入化合物86a(334.4mg，1.0mmol)，室温搅拌1h。TLC反应完毕，将反应液加入15mL水中水洗，饱和食盐水15mL洗，有机相用无水硫酸钠干燥旋干，得到粗产品叔丁基(S)-6-((1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺)甲基)-2,2-二甲基吗啉-4-羧酸酯86b(黄色油状)。直接用于下一步。
LC-MS m/z(ESI)＝574.3[M+1]。
第二步：
(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((R)-6,6-二甲基吗啉-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺86c
(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(((R)-6,6-dimethylmorpholin-2-yl)methyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
将86b的粗产品溶于二氯甲烷10mL中，加入三氟乙酸(180.0mg，2.0mmol)，室温搅拌2h。待反应结束，旋干。MPLC分离(乙腈：水＝47：53)，得到目标产物(1R,5S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((R)-6,6-二甲基吗啉-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰86c(黄色油状，420mg，88.8％)。直接用于下一步。
LC-MS m/z(ESI)＝474.3[M+1]。
第三步：
(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-N-((S)-4,6,6-三甲基吗啉-2-基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物86
(1R,5S)/(1S,5R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-(((S)-4,6,6-trimethylmorpholin-2-yl)methyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
50mL圆底烧瓶中，将化合物86c(420.0mg，0.89mmol)溶于5mL甲醇中，室温下加入多聚甲醛(159.9mg，1.77mmol)和氰基硼氢化钠(223.7mg，3.56mmol)，室温搅拌0.5h。TLC检测反应完毕后，将反应液加入30mL水中，DCM萃取三次，饱和食盐水30mL洗，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，MPLC纯化，得到目标产物(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-N-((S)-4,6,6-三甲基吗啉-2-基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物86(黄色固体，272mg，55.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02-8.99(m,1H),8.66-8.60(m,1H),8.35(t,1H),8.17(d,1H),7.64-7.56(m,1H),7.23(d,1H),4.02(d,1H),3.96-3.90(m,2H),3.82(d,1H),3.72-3.65(m,1H),3.21-3.09(m,1H),3.03-2.98(m,1H),2.65(d,1H),2.49-2.42(m,1H),2.10(s,3H),1.94(d,1H),1.69-1.58(m,2H),1.43(t,1H),1.20(s,3H),1.08(s,3H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ64.42.
LC-MS m/z(ESI)＝488.3[M+1]。
实施例87
(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物87
(1R,5S)/(1S,5R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(1-(2-fluoroethyl)piperidin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure BDA0003552133540001021
将化合物1-A(50.0mg，0.14mmol)溶解于DMF 2mL中，随后加入HATU(54.8mg，0.14mmol)和DIPEA(74.5mg，0.57mmol)，室温搅拌10min，加入化合物87a(31.6mg，0.14mmol)，室温搅拌1h。TLC反应完毕，将反应液加入15mL水中水洗，饱和食盐水15mL洗，有机相用无水硫酸钠干燥旋干MPLC纯化，得到目标产物(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物87(白色固体，22mg，33.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04-8.96(m,1H),8.68-8.60(m,1H),8.17(d,1H),8.05(d,1H),7.64-7.55(m,1H),7.22(d,1H),4.56(t,1H),4.44(t,1H),4.01(d,1H),3.97-3.91(m,2H),3.82(d,1H),3.65-3.53(m,1H),2.94-2.81(m,2H),2.62-2.56(m,2H),2.10-1.91(m,3H),1.73-1.56(m,3H),1.51-1.34(m,2H),1.00(s,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ64.49.
LC-MS m/z(ESI)＝476.3[M+1]。
实施例88
(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((S)-4-(甲基-d3)吗啉-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物88
(1R,5S)/(1S,5R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(((S)-4-(methyl-d3)morpholin-2-yl)methyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure BDA0003552133540001031
第一步：
(R)-(4-(甲基-d3)吗啉-2-基)甲基4-甲基苯磺酸88b
(R)-(4-(methyl-d3)morpholin-2-yl)methyl 4-methylbenzenesulfonate
将化合物88a(1g，3.7mmol)溶解于乙腈20mL中，随后加入碳酸钠(1.5g，14.8mmol)，冰浴降温，低温搅拌5min，缓慢滴加氘带碘甲烷(642mg，4.4mmol)，低温搅拌1h。TLC检测反应完毕，将硅胶加入反应液中，减压浓缩，硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100：1)，得到中间体(R)-(4-(甲基-d3)吗啉-2-基)甲基4-甲基苯磺酸88b(白色固体，200mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.78(d,2H),7.48(d,2H),4.08–3.91(m,2H),3.73-3.68(m,1H),3.62-3.56(m,1H),3.44-3.33(m,1H),2.56(d,2H),2.42(s,3H),1.96-1.89(m,1H),1.73(t,1H)。
LC-MS m/z(ESI)＝289.2[M+1]。
第二步：
双叔丁基(S)-(4-(甲基-D3)吗啉-2-基)甲基)氨基甲酸酯88c
Di tert-butyl(S)-(4-(methyl-D3)morpholine-2-yl)methyl)carbamate
将中间体(R)-(4-(甲基-d3)吗啉-2-基)甲基4-甲基苯磺酸88b(200mg,0.69mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20ml)中，随后加入碳酸铯(674mg，2.07mmol)，碘化钠(20mg，0.13mmol)，双(叔丁氧羰基)胺(181mg，0.83mmol)，缓慢升温至90℃，搅拌2h。TLC反应完毕，反应液直接浓缩，硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯)，得到中间体双叔丁基(S)-(4-(甲基-d3)吗啉-2-基)甲基)氨基甲酸酯88c(白色固体，157mg)。
LC-MS m/z(ESI)＝334.2[M+1]。
第三步：
(S)-(4-(甲基-D3)吗啉-2-基)甲酰胺盐酸盐88d
(S)-(4-(methyl-d3)morpholine-2-yl)formamide hydrochloride
将双叔丁基(S)-(4-(甲基-D3)吗啉-2-基)甲基)氨基甲酸酯88c(218mg,0.65mmol)加入5ml二氧六环氯化氢溶液中，缓慢升温至55℃，搅拌2h。TLC反应完毕，反应液直接浓缩，得到中间体(S)-(4-(甲基-d3)吗啉-2-基)甲酰胺盐酸盐88d(白色固体，157mg)。
LC-MS m/z(ESI)＝134.2[M+1]。
第四步：
(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((S)-4-(甲基-d3)吗啉-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物88
(1R,5S)/(1S,5R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(((S)-4-(methyl-d3)morpholin-2-yl)methyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
将化合物1-A(200mg,0.59mmol)溶于6mL二氧六环中，随后冰浴加入HATU(87mg,0.65mmol)，DIPEA(304mg,0.78mmol)低温搅拌5min，然后加入(S)-(4-(甲基-d3)吗啉-2-基甲酰胺盐酸盐88d，搅拌0.5h，TLC反应完毕，反应液直接浓缩，反相C18柱层析纯化(碱法)，得到目标产物(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((S)-4-(甲基-d3)吗啉-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物88(淡黄色固体，173mg，72.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(dd,1H),8.63(dd,1H),8.48(s,1H),8.18(d,1H),7.61(dd,1H),7.24(d,1H),4.05–3.87(m,4H),3.82(d,1H),3.57(d,2H),3.24-3.15(m,2H),3.15–3.04(m,3H),1.98(d,1H),1.72–1.64(m,1H),1.23(s,1H)。
LC-MS m/z(ESI)＝463.2[M+1]。
实施例89
(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((S)-4-(甲基-d3)吗啉-2-基)甲基-d2)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物89
(1R,5S)/(1S,5R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(((S)-4-(methyl-d3)morpholin-2-yl)methyl-d2)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure BDA0003552133540001041
第一步：
4-(叔丁基)2-甲基(R)-吗啉-2,4-二甲酸酯89b
4-(tert-butyl)2-methyl(R)-morpholine-2,4-dicarboxylate
将化合物89a(1g，5.5mmol)溶解于二氯甲烷20mL中，随后加入三乙胺(2.2g，22mmol)，冰浴降温，然后加入二碳酸二叔丁酯(1.4g，6.6mmol)，常温搅拌3h。TLC检测反应完毕，将硅胶加入反应液中，减压浓缩，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝140：1)，得到中间体4-(叔丁基)2-甲基(R)-吗啉-2,4-二甲酸酯89b(白色固体，1.2g)。
LC-MS m/z(ESI)＝246.20[M+1]。
第二步：
(R)-(4-(甲基-D3)吗啉-2-基)甲烷-D2-醇化合物89c
(R)-(4-(methyl-D3)morpholin-2-yl)methan-D2-ol
将中间体4-(叔丁基)2-甲基(R)-吗啉-2,4-二甲酸酯89b(1.2g,4.9mmol)溶于10ml四氢呋喃中，随后加入氘带铝锂氢(823mg,19.6mmol)，缓慢升温至60℃，搅拌1h。TLC反应完毕，随后加入500ml水，1ml 10％氢氧化钠水溶液，1.5ml水搅拌，有固体析出，用硅藻土过滤，滤液浓缩至干得到中间体(R)-(4-(甲基-d3)吗啉-2-基)甲烷-D2-醇89c(黄色固体，642mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ4.61(s,1H),3.73(ddd,1H),3.45(td,1H),3.38(dd,1H),2.68(m,1H),2.55(m,1H),1.91(m,1H),1.66(dd,1H)。
LC-MS m/z(ESI)＝137[M+1]。
第三步：
(R)-(4-(甲基-D3)吗啉-2-基)甲基-D2 4-甲基苯磺酸盐89d
(R)-(4-(methyl-d3)morpholin-2-yl)methyl-d2 4-methylbenzenesulfonate
将89c加入6ml二氯甲烷中，然后加入三乙胺(949mg,9.4mmol)，对甲苯磺酰氯(1g,5.6mmol)，N,N-二甲基吡啶(57mg,0.47mmol)常温搅拌2h。TLC反应完毕，反应液直接浓缩，反相C18柱层析纯化(碱法)，得到目标产物得到中间体(R)-(4-(甲基-D3)吗啉-2-基)甲基-D2 4-甲基苯磺酸盐89d(白色固体，900mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.81–7.75(m,2H),7.48(d,2H),3.69(ddd,1H),3.58(dd,1H),3.41(td,1H),2.58–2.51(m,1H),2.50(s,1H),2.42(s,3H),1.90(td,1H),1.69(dd,1H)。
LC-MS m/z(ESI)＝291.2[M+1]。
第四步：
叔丁基(S)-(4-(甲基-D3)吗啉-2-基)甲基-D2)氨基甲酸酯89e
tert-butyl(S)-(4-(methyl-d3)morpholine-2-yl)methyl-d2)carbamate
将89d(900mg,3.1mmol)溶于6ml N,N-二甲基甲酰胺中，随后加入碳酸铯(3g，9.3mmol)，碘化钠(93mg,0.62mmol)，双(叔丁氧羰基)胺(808mg,3.7mmol)，缓慢升温至90℃，搅拌4h。TLC反应完毕，反应液直接浓缩，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝100:1～20:1)，得到中间体双叔丁基(S)-(4-(甲基-D3)吗啉-2-基)甲基-D2)氨基甲酸酯89e(白色固体，370mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.83(s,1H),3.73(ddd,1H),3.48–3.34(m,2H),2.58(m,2H),1.91(td,1H),1.61(t,1H),1.37(s,9H)。
LC-MS m/z(ESI)＝236.2[M+1]。
第五步：
(S)-(4-(甲基-D3)吗啉-2-基)甲烷-D2-胺89f
(S)-(4-(methyl-D3)morpholin-2-yl)methan-d2-amine
将双叔丁基(S)-(4-(甲基-D3)吗啉-2-基)甲基-D2)氨基甲酸酯89e(370mg,1.1mmol)加入6ml二氧六环氯化氢溶液中，缓慢升温至55℃，搅拌2h。TLC反应完毕，反应液直接浓缩，得到中间体(S)-(4-(甲基-D3)吗啉-2-基)甲烷-D2-胺89f(白色固体，粗品)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.86(s,1H),8.24(s,3H),4.16(dd,1H),4.06(dd,1H),3.88(td,1H),3.43–3.34(m,2H),3.04(d,1H),2.92–2.80(m,1H)。
LC-MS m/z(ESI)＝136.2[M+1]。
第六步：
(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((S)-4-(甲基-d3)吗啉-2-基)甲基-d2)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物89
(1R,5S)/(1S,5R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(((S)-4-(methyl-d3)morpholin-2-yl)methyl-d2)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
将化合物1-A(200mg,0.5mmol)溶于6mL二氧六环中，随后冰浴加入HATU(269mg,0.63mmol)，DIPEA(304mg,0.78mmol)低温搅拌5min，然后加入(S)-(4-(甲基-D3)吗啉-2-基)甲烷-D2-胺89f(85mg,0.63mmol)，搅拌0.5h，TLC反应完毕，反应液直接浓缩，反相C18柱层析纯化(碱法)，得到目标产物(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((S)-4-(甲基-d3)吗啉-2-基)甲基-d2)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物89(淡黄色固体，60mg，43.2％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(dd,1H),8.63(dd,1H),8.35(s,1H),8.17(d,1H),7.60(dd,1H),7.23(d,1H),4.04–3.88(m,3H),3.81(d,1H),3.75(ddd,1H),3.44(ddd,2.4Hz,2H),2.63(dt,1H),2.60–2.52(m,1H),2.01–1.87(m,2H),1.70–1.59(m,2H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-63.50
LC-MS m/z(ESI)＝465.3[M+1]。
实施例90
(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物90
(1R,5S)/(1S,5R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure BDA0003552133540001061
将(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酸化合物1-A(100mg,0.28mmol)溶于6mL二氧六环中，随后冰浴加入HATU(127mg,0.31mmol)，DIPEA(144mg,1.12mmol)低温搅拌5min，然后加入1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-胺90a(57.6mg,0.3mmol)，搅拌0.5h，TLC反应完毕，反应液直接浓缩，反相C18柱层析纯化(碱法)，得到目标产物(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物90(淡黄色固体，50mg，47.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.00(dd,1H),8.63(dd,1H),8.17(d,1H),8.04(d,1H),7.60(dd,1H),7.22(d,1H),4.04–3.89(m,3H),3.82(d,1H),3.68–3.55(m,1H),3.14(q,2H),2.93–2.83(m,2H),2.44–2.32(m,2H),1.99(d,1H),1.65(dd,3H),1.50-1.39(m,2H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-63.60,-68.14.
LC-MS m/z(ESI)＝512.3[M+1]。
实施例91
(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物91
(1R,5S)/(1S,5R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-((4-fluoro-1-methylpiperidin-4-yl)methyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure BDA0003552133540001071
第一步：
叔丁基4-((1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺)甲基)-4-氟哌啶-1-羧酸酯91b
(1R,5S)/(1S,5R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-((4-fluoro-1-methylpiperidin-4-yl)methyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
将化合物1-A(150mg,0.43mmol)溶于6mL二氧六环中，随后冰浴加入HATU(196mg,0.51mmol)，DIPEA(166mg,1.29mmol)低温搅拌5min，然后加入4-(氨基甲基)-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯91a(110mg,0.647mmol)，搅拌0.5h，TLC反应完毕，反应液直接浓缩，反相C18柱层析纯化(碱法)，得到目标产物叔丁基4-((1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺)甲基)-4-氟哌啶-1-羧酸酯91b(淡黄色固体，250mg，87％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(dd,1H),8.64(dd,1H),8.47(t,1H),8.17(d,1H),7.61(dd,1H),7.24(d,1H),4.05–3.90(m,3H),3.84(d,1H),3.73(d,2H),3.41–3.35(m,1H),2.93(d,2H),1.97(d,2H),1.71–1.48(m,5H),1.38(s,9H)。
LC-MS m/z(ESI)＝562.2[M+1]。
第二步：
(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(4-氟哌啶-4-基)甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺盐酸盐91c
(1R,5S)/(1S,5R)-3-(8-cyanoquinoline-5-yl)-N-(4-fluoropiperidine-4-yl)methyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-formamidehydrochloride
将叔丁基4-((1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺)甲基)-4-氟哌啶-1-羧酸酯91b(250mg,0.44mmol)加入10ml二氧六环氯化氢溶液中，缓慢升温至55℃，搅拌1h。TLC反应完毕，反应液直接浓缩，得到中间体(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(4-氟哌啶-4-基)甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺盐酸盐91c(白色固体，110mg)。
LC-MS m/z(ESI)＝462.20[M+1]。
第三步：
叔丁基4-((1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺)甲基)-4-氟哌啶-1-羧酸酯化合物91
(1R,5S)/(1S,5R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-((4-fluoro-1-methylpiperidin-4-yl)methyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
将(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(4-氟哌啶-4-基)甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺盐酸盐91c(25mg,0.26mmol)，溶于6mL甲醇中，随后加入三乙胺100μL，多聚甲醛(64mg,0.78mmol),氰基硼氢化钠(20mg,0.52mmol)逐步升温至65℃搅拌4h，TLC反应完毕，反应液直接浓缩，反相C18柱层析纯化(碱法)，得到目标产物叔丁基4-((1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺)甲基)-4-氟哌啶-1-羧酸酯化合物91(淡黄色固体，47mg，76％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(dd,1H),8.64(dd,1H),8.43(t,1H),8.17(d,1H),7.60(dd,1H),7.24(d,1H),4.00(q,2H),3.92(d,1H),3.84(d,1H),3.42–3.36(m,1H),3.31(d,1H),2.56–2.50(m,2H),2.15(s,3H),2.09(t,2H),1.97(d,1H),1.72–1.61(m,4H),1.60–1.50(m,1H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-63.51
LC-MS m/z(ESI)＝476.20[M+1]。
实施例92
(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((S)-4,4-二氟-1-甲基哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物92
(1R,5S)/(1S,5R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-((S)-4,4-difluoro-1-methylpiperidin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure BDA0003552133540001081
Figure BDA0003552133540001091
第一步：
叔丁基(S)-3-((1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺)-4,4-二氟哌啶-1-羧酸盐92b
tert-butyl(S)-3-((1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamido)-4,4-difluoropiperidine-1-carboxylate
将(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酸化合物1-A(150mg,0.43mmol)溶于6mL二氧六环中，随后冰浴加入HATU(196mg,0.51mmol)，DIPEA(166mg,1.29mmol)低温搅拌5min，然后加入(S)-3-氨基-4,4-二氟哌啶-1-羧酸叔丁酯92a(110mg,0.647mmol)，搅拌0.5h，TLC反应完毕，反应液直接浓缩，反相C18柱层析纯化(碱法)，得到目标产物叔丁基(S)-3-((1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺)-4,4-二氟哌啶-1-羧酸盐92b(淡黄色固体，250mg，87％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(dd,1H),8.65(dd,1H),8.40(d,1H),8.17(d,1H),7.62-7.58(m,1H),7.24(d,1H),4.24(s,1H),4.112-4.10(m,1H),4.03-3.98(m,2H),3.96–3.85(m,2H),3.70(s,1H),3.16(d,2H),2.18(d,1H),2.07–1.90(m,2H),1.69(d,1H),1.36(s,9H)。
LC-MS m/z(ESI)＝566.2[M+1]。
第二步：
(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((S)-4,4-二氟哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺盐酸盐92c
(1R,5S)/(1S,5R)-3-(8-cyanoquinoline-5-yl)-N-((s)-4,4-difluoropyridine-3-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-formamide hydrochloride
将叔丁基(S)-3-((1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺)-4,4-二氟哌啶-1-羧酸盐92b(194mg,0.43mmol)加入10ml二氧六环氯化氢溶液中，缓慢升温至55℃，搅拌1h。TLC反应完毕，反应液直接浓缩，得到中间体(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((S)-4,4-二氟哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺盐酸盐92c(白色固体，110mg)。
LC-MS m/z(ESI)＝466.20[M+1]。
第三步：
(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((S)-4,4-二氟-1-甲基哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物92
(1R,5S)/(1S,5R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-((S)-4,4-difluoro-1-methylpiperidin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
将(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((S)-4,4-二氟哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺盐酸盐92c(150mg,0.32mmol)，溶于6mL甲醇中，随后加入三乙胺100μL，多聚甲醛(60mg,0.64mmol),氰基硼氢化钠(50mg,1.28mmol)逐步升温至65℃搅拌4h，TLC反应完毕，反应液直接浓缩，反相C18柱层析纯化(碱法)，得到目标产物(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((S)-4,4-二氟-1-甲基哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物92(淡黄色固体，44mg，34％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(dd,1H),8.64(dd,1H),8.38(d,1H),8.17(d,1H),7.60(dd,1H),7.23(d,1H),4.31(m,1H),4.05(d,1H),4.01–3.84(m,3H),2.71–2.55(m,2H),2.21(s,3H),2.20–1.92(m,5H),1.65(d,1H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-63.95,-102.84,-103.46
LC-MS m/z(ESI)＝480.30[M+1]。
实施例93
(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物93
(1R,5S)/(1S,5R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-((4-hydroxy-1-methylpiperidin-4-yl)methyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure BDA0003552133540001101
第一步：
(1-(叔丁氧羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基(1S,5R)或(1R,5S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酸酯93b
(1-(tert-butoxycarbonyl)-4-hydroxypiperidin-4-yl)methyl(1S,5R)/(1R,5S)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxylate
将(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酸化合物1-A(150mg,0.43mmol)溶于6mL二氧六环中，随后冰浴加入HATU(196mg,0.51mmol)，DIPEA(166mg,1.29mmol)低温搅拌5分钟，然后加入4-(氨基甲基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯93a(109mg,0.47mmol)，搅拌0.5h，TLC反应完毕，反应液直接浓缩，反相C18柱层析纯化(碱法)，得到目标产物(1-(叔丁氧羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基(1S,5R)或(1R,5S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酸酯93b(淡黄色固体，130mg，76％)。
LC-MS m/z(ESI)＝560.2[M+1]。
第二步：
(1S,5R)或(1R,5S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(4-羟基哌啶-4-基)甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺盐酸盐93c
(1S,5R)/(1R,5S)-3-(8-cyanoquinoline-5-yl)-N-(4-hydroxypiperidine-4-yl)methyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-formamidehydrochloride
将93b(130mg,0.23mmol)加入10ml二氧六环氯化氢溶液中，缓慢升温至55℃，搅拌1h。TLC反应完毕，反应液直接浓缩，得到中间体(1S,5R)或(1R,5S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(4-羟基哌啶-4-基)甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺盐酸盐93c(白色固体，197mg)。
LC-MS m/z(ESI)＝460.20[M+1]。
第三步：
(1S,5R)或(1R,5S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物93
(1S,5R)/(1R,5S)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-((4-hydroxy-1-methylpiperidin-4-yl)methyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
将(1S,5R)或(1R,5S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(4-羟基哌啶-4-基)甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺盐酸盐93c(197mg,0.43mmol)，溶于6mL甲醇中，随后加入三乙胺100μL，多聚甲醛(58mg,0.64mmol),氰基硼氢化钠(49mg,1.29mmol)逐步升温至65℃搅拌4h，TLC反应完毕，反应液直接浓缩，反相C18柱层析纯化(碱法)，得到目标产物化合物93(淡黄色固体，80mg，73％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(dd,1H),8.64(dd,1H),8.17(d,1H),8.07(t,1H),7.61(dd,1H),7.24(d,1H),4.30(s,1H),3.99(s,2H),3.92(d,1H),3.84(d,1H),3.12(t,2H),2.42–2.29(m,2H),2.20(m,2H),1.94(d,1H),1.64(d,1H),1.54–1.32(m,4H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-63.45.
LC-MS m/z(ESI)＝474.20[M+1]。
实施例94
(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-氮-((S)-4-(环丙基甲基)吗啉-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物94
(1R,5S)/(1S,5R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(((S)-4-(cyclopropylmethyl)morpholin-2-yl)methyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure BDA0003552133540001111
Figure BDA0003552133540001121
第一步：
(R)-吗啉-2-基甲醇盐酸盐94b
(R)-morpholine-2-yl methanol hydrochloride
将(R)-2-(羟甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯94a(2g,9.2mmol)溶于20mL盐酸二氧六环中，缓慢升温至55℃，搅拌1h。TLC反应完毕，反应液直接浓缩，得到中间体(R)-吗啉-2-基甲醇盐酸盐94b(白色固体，110mg)。
LC-MS m/z(ESI)＝118.20[M+1]。
第二步：
叔丁基(R)-2-(羟甲基)吗啉-4-羧酸酯(R)-(4-(环丙基甲基)吗啉-2-基)甲醇94c
(R)-(4-(cyclopropylmethyl)morpholin-2-yl)methanol
将化合物94b(500mg，4.2mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺20mL中，随后加入三乙胺(1.27g，12.6mmol)，然后加入环丙甲基溴(692mg,5.1mmol)，缓慢升温至55℃搅拌3h。TLC检测反应完毕，减压浓缩，得到中间体叔丁基(R)-2-(羟甲基)吗啉-4-羧酸酯(R)-(4-(环丙基甲基)吗啉-2-基)甲醇94c(无色油状物，510mg)。
LC-MS m/z(ESI)＝172.2[M+1]。
第三步：
(R)-(4-(环丙基甲基)吗啉-2-基)甲基4-甲基苯磺酸盐94d
(R)-(4-(cyclopropylmethyl)morpholin-2-yl)methyl 4-methylbenzenesulfonate
将化合物94c(510g，2.9mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺20mL中，随后加入三乙胺(602mg，5.8mmol)，4-二甲氨基吡啶(35mg,0.29mmol)，缓慢加入对甲苯磺酰氯(608mg，3.19mmol)，室温搅拌1h。TLC监测反应完毕，减压浓缩，得到中间体(R)-(4-(环丙基甲基)吗啉-2-基)甲基4-甲基苯磺酸盐94d(白色固体，640mg)。
LC-MS m/z(ESI)＝326.2[M+1]。
第四步：
双叔丁基(S)-(4-(环丙基甲基)吗啉-2-基)甲基)氨基甲酸酯94e
Di tert-butyl(S)-(4-(cyclopropylmethyl)morpholine-2-yl)methyl)carbamate
将中间体(R)-(4-(环丙基甲基)吗啉-2-基)甲基4-甲基苯磺酸盐94d(640mg,1.9mmol)溶于60ml N,N-二甲基甲酰胺中，随后加入碳酸铯(1.9g，5.9mmol)，碘化钠(60mg,0.39mmol)，双BOC胺(413mg,2.3mmol)，缓慢升温至90℃，搅拌2h。TLC监测反应完毕，反应液直接浓缩，硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:3)，得到中间体双叔丁基(S)-(4-(环丙基甲基)吗啉-2-基)甲基)氨基甲酸酯94e(白色固体，400mg)。
LC-MS m/z(ESI)＝371.2[M+1]。
第五步：
(S)-(4-(环丙基甲基)吗啉-2-基)甲酰胺盐酸盐94f
(S)-(4-(cyclopropylmethyl)morpholine-2-yl)formamide hydrochloride
将双叔丁基(S)-(4-(环丙基甲基)吗啉-2-基)甲基)氨基甲酸酯94e(400mg,1.08mmol)加入5ml二氧六环氯化氢溶液中，缓慢升温至55℃，搅拌1h。TLC监测反应完毕，反应液直接浓缩，得到中间体(S)-(4-(环丙基甲基)吗啉-2-基)甲酰胺盐酸盐94f(白色固体，460mg)。
LC-MS m/z(ESI)＝171.2[M+1]。
第六步：
(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((S)-4-(环丙基甲基)吗啉-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物94
(1R,5S)/(1S,5R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(((S)-4-(cyclopropylmethyl)morpholin-2-yl)methyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
将化合物1-A(100mg,0.28mmol)溶于N,N二甲基甲酰胺6ml中，随后冰浴加入HATU(127mg,0.33mmol)，DIPEA(108mg,0.84mmol)低温搅拌5分钟，然后加入94f(75mg,0.3mmol)搅拌0.5h，TLC反应完毕，反应液直接浓缩，反相C18柱层析纯化(碱法)，得到目标产物(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((S)-4-(环丙基甲基)吗啉-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺化合物94(淡黄色固体,80mg,78％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(dd,1H),8.63(dd,1H),8.40(t,1H),8.17(d,1H),7.60(dd,1H),7.23(d,1H),4.01(d,1H),3.98–3.90(m,2H),3.80(dd,2H),3.54–3.40(m,2H),3.14(m,2H),2.92–2.65(m,2H),2.15(s,2H),1.98(t,2H),1.66(t,2H),0.82(d,1H),0.44(d,2H),0.11–0.01(m,2H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-63.52
LC-MS m/z(ESI)＝500.20[M+1]。
生物测试
HEK-Blue-hTLR7/8/9细胞抑制实验
1、将HEK-Blue-hTLR7/8细胞(1×104个/孔)、HEK-Blue-hTLR9细胞(1.5×104个/孔)接种于384孔细胞培养板中，每孔体积为30μL。置于37℃，5％CO2培养箱培养4h。
2、将化合物用DMSO配制，用DMEM培养基稀释10个浓度(1:3稀释)，终浓度分别为10000，3333.3，1111.1，370.4，123.5，41.2，13.7，4.6，1.5，0.5nM；R848使用DMSO配制，用DMEM培养基稀释，终浓度为0.8μM(HEK-Blue-hTLR7)、3μM(HEK-Blue-hTLR8)；ODN2006使用无内毒素水配制，用DMEM培养基稀释，终浓度为1μM。
3、以DMSO处理的细胞为空白对照组，同时设立单独用Resiquimod(R848)处理的细胞为HEK-Blue-hTLR7/8的阳性对照组，单独用ODN2006处理的细胞为HEK-Blue-hTLR9的阳性对照组。以受试化合物与R848或ODN2006处理的细胞为测试组。每组设2个平行孔，放入置于37℃，5％CO2培养箱培养。
4、培养4h后，从培养箱中取出HEK-Blue-hTLR7/8的384孔板，每孔单独加入R848或者同时加入R848和稀释后的化合物。置于37℃，5％CO2培养箱培养16h；从培养箱中取出HEK-Blue-hTLR9的384孔板，每孔单独加入ODN2006或者同时加入ODN2006和稀释后的化合物。置于37℃，5％CO2培养箱培养16h。
5、培养16h后，从培养箱中取出384孔板，1000rpm离心1分钟，使用多功能酶标仪读取每个孔在620nm处的光密度值。
6、计算细胞抑制率＝(1-(OD620测试组-OD620空白组)/(OD620阳性组-OD620空白组))×100％，通过曲线拟合计算半数抑制浓度(half maximal inhibitoryconcentration,IC50)。
表1：本发明化合物在HEK-Blue-hTLR7/8/9细胞测定中的活性
Figure BDA0003552133540001141
Figure BDA0003552133540001151
Figure BDA0003552133540001161
Figure BDA0003552133540001171
结论：本发明化合物对HEK-Blue-hTLR7/8细胞有明显拮抗作用，同时对HEK-Blue-hTLR9细胞无明显拮抗作用。
IL-6的体内抑制实验
实验材料：化合物溶液的配制：R848用纯水配制(灭菌)，最终浓度25μg/100μL；受试化合物用pH＝3的柠檬酸钠缓冲液配制，最终浓度0.1mg/mL。
实验动物：C57BL/6雌鼠，购自集萃药康，6-8周龄。
实验方法：C57BL/6雌鼠随机分为空白组、对照组和实验组，每组8只。
空白组：小鼠禁食12h后取血。
对照组：小鼠禁食12h后灌胃PH＝3的柠檬酸钠缓冲液，其余操作与实验组一致；
实验组：小鼠禁食12h后灌胃给予受试化合物(1mg/kg)，1h后腹腔注射25μgR848(购自MCE)，2h后摘眼球取血，血清室温静置30min，接着离心10min(3000rpm)，取上清液，用IL-6ELISA试剂盒测量血清IL-6浓度，通过对照组和实验组IL-6血清浓度，计算IL-6抑制率。计算公式：抑制率＝(C2-C3)/(C2-C1)×100％。
C1：空白组血清IL-6浓度；
C2:对照组血清IL-6浓度；
C3:实验组血清IL-6浓度。
表2：IL-6的体内抑制实验
化合物 IL-6抑制率
化合物27-A 97.1％
化合物27-B 99.8％
化合物29-A 98％
化合物29-B 99.7％
化合物29-C 90.5％
化合物29-D 90％
化合物43 93.8％
化合物44 90％
化合物53-A 97.2％
化合物53-B 99.3％
化合物53-C 100％
化合物53-D 97.8％
化合物69 68.9％
化合物73 94.4％
化合物74 92.2％
结论：本发明化合物对IL-6有明显的抑制作用。
本发明说明书对具体实施方案进行了详细描述，本领域技术人员应认识到，上述实施方案是示例性的，不能理解为对本发明的限制，对于本领域技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，通过对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰获得技术方案也落在本发明的权利要求书的保护范围内。

Claims (15)

1.通式(I)所示的化合物，或者其立体异构体、氘代物或药物可接受的盐：
Figure FDA0003552133530000011
其中：
X为C或N；
R1为C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地进一步被1个或多个卤素取代；
R2为-CN或C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地进一步被1个或多个卤素取代；
R为-COOH、-NH2、-CONH2、-CONHRa、-CORa、-COORa、-NHCORa或-C1-6烷基-Ra；
Ra为-(Ra1)m-(Ra2)n，所述Ra任选地进一步被1个或多个选自D、-OH、卤素、-NRbRc、C1-6烷基、C1-6烷氧基、D取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-10杂环烷基和C1-6烷基-C3-10环烷基的取代基取代；
Ra1为-O-、-NH-、-OCO-、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基或C3-10杂环烷基，所述C1-6烷基任选地进一步被1个或多个D取代；
Ra2为H、D、-OH、卤素、-NRbRc、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基或C3-10杂环烷基，所述C1-6烷基任选地进一步被1个或多个D取代；
Rb、Rc各自独立地为H或C1-6烷基；
m为1、2或3；
n为0、1、2、3或4。
2.根据权利要求1所述的化合物，或者其立体异构体、氘代物或药物可接受的盐：
其中：
X为C或N；
R1为-CF3或-CH3；
R2为-CN或-CF3；
R为-COOH、-NH2、-CONH2、-CONHRa、-CORa、-COORa、-NHCORa或-C1-6烷基-Ra；
Ra为-(Ra1)m-(Ra2)n，所述Ra任选地进一步被1个或多个选自D、-OH、卤素、-NRbRc、C1-6烷基、C1-6烷氧基、D取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-10杂环烷基和C1-6烷基-C3-10环烷基的取代基取代；
Ra1为-O-、-NH-、-OCO-、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基或C3-10杂环烷基，所述C1-6烷基任选地进一步被1个或多个D取代；
Ra2为H、D、-OH、卤素、-NRbRc、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基或C3-8杂环烷基，所述C1-6烷基任选地进一步被1个或多个D取代；
Rb、Rc各自独立地为H或C1-6烷基；
m为1、2或3；
n为0、1、2、3或4。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，或者其立体异构体、氘代物或药物可接受的盐：
其中：
X为C或N；
R1为-CF3或-CH3；
R2为-CN或-CF3；
R为-COOH、-NH2、-CONH2、-CONHRa、-CORa、-COORa、-NHCORa或-C1-6烷基-Ra；
Ra为-NH2、-OH、哌啶基、C1-6烷基、
Figure FDA0003552133530000021
Figure FDA0003552133530000022
Figure FDA0003552133530000023
且Ra任选地进一步被1至多个选自D、-OH、卤素、-NRbRc、C1-6烷基、C1-6烷氧基、D取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-10杂环烷基和C1-6烷基-C3-10环烷基的取代基取代；
Rb、Rc各自独立地为H或C1-6烷基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，或者其立体异构体、氘代物或药物可接受的盐：
其中：
X为C或N；
R1为-CF3或-CH3；
R2为-CN或-CF3；
R为-COOH、-NH2、-CONH2、-CONHRa、-CORa、-COORa、-NHCORa或-C1-6烷基-Ra；
Ra为-NH2、-OH、哌啶基、
Figure FDA0003552133530000024
Figure FDA0003552133530000025
Figure FDA0003552133530000031
Figure FDA0003552133530000032
且Ra任选地进一步被1个或2个C1-6烷基取代。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，或者其立体异构体、氘代物或药物可接受的盐：
其中：
X为C或N；
R1为-CF3或-CH3；
R2为-CN或-CF3；
R为-CONHRa、-COORa、-NHCORa或-C1-6烷基-Ra；
Ra为
Figure FDA0003552133530000033
Figure FDA0003552133530000034
Figure FDA0003552133530000041
且Ra进一步被1个或2个C1-6烷基取代。
6.根据权利要求1至5任一项所述的化合物，或者其立体异构体、氘代物或药物可接受的盐：
其中：
X为C或N；
R1为-CF3或-CH3；
R2为-CN或-CF3；
R为-CONHRa、-COORa、-NHCORa或-C1-6烷基-Ra；
Ra为
Figure FDA0003552133530000042
Figure FDA0003552133530000043
且Ra任选地进一步被1个或2个C1-6烷基取代。
7.根据权利要求1至6任一项所述的化合物，或者其立体异构体、氘代物或药物可接受的盐：
其中：
X为C或N；
R1为-CF3或-CH3；
R2为-CN；
R为-CONHRa、-COORa或-NHCORa；
Ra为
Figure FDA0003552133530000044
Figure FDA0003552133530000045
且Ra任选地进一步被1个或2个C1-6烷基取代。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或者其立体异构体、氘代物或药物可接受的盐，其中所述卤素为F。
9.通式(II)所示的化合物，或者其立体异构体、氘代物或药物可接受的盐：
Figure FDA0003552133530000051
其中：
R为-COOH、-NH2、-CONH2、-CORa或-COORa；
Ra为-NH2、哌啶基、
Figure FDA0003552133530000052
Figure FDA0003552133530000053
Figure FDA0003552133530000054
且所述Ra任选地进一步被1个或2个C1-6烷基取代。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或者其立体异构体、氘代物或药物可接受的盐，所述化合物为：
Figure FDA0003552133530000055
Figure FDA0003552133530000061
Figure FDA0003552133530000071
Figure FDA0003552133530000081
11.制备权利要求1至10中任一项所述的化合物的中间体或者其立体异构体、氘代物或药物可接受的盐，所述中间体为：
Figure FDA0003552133530000082
Figure FDA0003552133530000091
12.药物组合物，所述药物组合物包含：
(1)权利要求1至10中任一项所述的化合物或者其立体异构体、氘代物或药物可接受的盐；
(2)任选的一种或者多种其他活性成分；以及
(3)药学上可接受的载体和/或赋形剂。
13.权利要求1至10中任一项所述的化合物或者其立体异构体、氘代物或药物可接受的盐，或者权利要求12所述的药物组合物在制备用于治疗自身免疫疾病的药物中的用途。
14.权利要求1至10中任一项所述的化合物或者其立体异构体、氘代物或药物可接受的盐，或者权利要求12所述的药物组合物在制备用于治疗与TLR7、TLR8或TLR9相关的疾病中的用途。
15.权利要求1至10中任一项所述的化合物或者其立体异构体、氘代物或药物可接受的盐，或者权利要求12所述的药物组合物在制备IL-6抑制剂中的用途。
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