CN115093316B - 一种灭螨醌中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种灭螨醌中间体的合成方法，包括：有机溶剂中，在催化剂1、催化剂2以及作为还原剂的二氢吡啶存在的条件下，2‑羟基‑1,4‑萘醌与月桂醛在反应体系pH＝3～5下反应得到羟基灭螨醌；催化剂1为氨基酸、手性咪唑啉酮、手性脲、手性硫脲、金鸡纳碱中的至少一种；催化剂2为液体有机羧酸，用于调节反应体系pH为3～5。本发明合成方法反应步骤少、反应条件温和、环境友好、后处理步骤简便、反应收率高、产品纯度高、生产成本低、适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及杀虫剂、杀螨剂领域，具体涉及一种灭螨醌中间体的合成方法。
背景技术
灭螨醌(Acequinocyl)学名：2-(乙酰氧基)3-十二烷基-1,4-萘醌，纯品为淡黄色粉状固体。灭螨醌是一种重要的合成杀螨剂农药，是用来控制虱类、螨类和其它无脊椎动物的杀虫剂。灭螨醌作为一种触杀性杀螨剂，无内吸活性，广泛用于果树如梨、桃、柑橘、黄瓜、蔬菜、葡萄，用于防治螨类危害。由于灭螨醌具有高效、低毒、广谱和生物降解性等特性，在国际上广泛使用。
灭螨醌主要由2-羟基-3-十二烷基-1,4-萘醌(羟基灭螨醌)和乙酰氯反应制得。因此，羟基灭螨醌对灭螨醌来说是很重要的中间体及原料，其合成方法在国内外多有报道。
目前，已有的文献和专利技术内容中关于羟基灭螨醌的合成方法主要涉及以下几种：
(1)文献(Molecules(2015),20(7),11994-12015)以溴代十二烷与羟基萘醌为原料在碘化钠及三乙胺存在下在溶剂中反应得到，产品收率低且杂质偏多。
(2)专利EP0330186B1以羟基萘醌与月桂醛为原料在正丁胺存在下在甲苯中进行反应后，然后用硫酸脱胺，再高压加氢产品。该专利技术中反应步骤长，且使用高压加氢反应，并且过度还原杂质较多，整体收率偏低，因此不适合于工业化生产。
(3)中国专利申请CN113698378A以羟基萘醌与月桂醛为原料，在L-脯氨酸及汉斯酯中进行反应，产品收率偏低，有大量中间体反应不完全，且采用柱层析进行后处理精制，难以工业化放大。
发明内容
针对上述技术问题以及本领域存在的不足之处，本发明提供了一种灭螨醌中间体的合成方法，该合成方法反应步骤少、反应条件温和、环境友好、后处理步骤简便、反应收率高、产品纯度高、生产成本低、适合于工业化生产。
具体技术方案如下：
一种灭螨醌中间体的合成方法，包括：
有机溶剂中，在催化剂1、催化剂2以及作为还原剂的二氢吡啶存在的条件下，2-羟基-1,4-萘醌与月桂醛在反应体系pH＝3～5下反应得到羟基灭螨醌；
所述催化剂1为氨基酸、手性咪唑啉酮、手性脲、手性硫脲、金鸡纳碱中的至少一种；
所述催化剂2为液体有机羧酸，用于调节反应体系pH为3～5。
本发明的合成方法，在催化剂1、催化剂2的有机溶剂体系中2-羟基-1,4-萘醌(羟基萘醌)与月桂醛先进行迈克尔加成，同时用二氢吡啶作为还原剂进行双键还原，一锅法得到羟基灭螨醌。
上述合成方法的反应过程可表达如下：
本发明通过找到反应体系的pH与催化剂、还原剂协同关系，使得反应得到的产品收率和纯度远高于现有技术，当优选催化剂1为L-丙氨酸时，产品收率可达到95％以上，产品LC纯度可达到99％以上，显著推进反应程度，减少杂质。
本发明反应过程的原理是迈克尔加成然后还原，迈克尔加成的就是中间态。本发明研究发现：
当反应体系碱性过高时，会产生太多中间态物质，这些中间态物质最终会成为杂质存在于产品中，导致反应最终产品的收率和纯度降低、杂质偏多；
当反应体系酸性过高时，还原剂二氢吡啶会失去作用，进而影响反应进行。
因此，只有在合适的pH条件下，反应体系才可能达到高反应收率、高产品纯度。
在一优选例中，所述的合成方法，投料顺序依次为2-羟基-1,4萘醌、有机溶剂、催化剂2、月桂醛、二氢吡啶、催化剂1，可以获得更高的产品收率和纯度。
所述的合成方法，所述催化剂1优选为非极性氨基酸，进一步优选包括L-丙氨酸、L-缬氨酸、L-脯氨酸、L-蛋氨酸中的至少一种，可以获得更高的产品收率和纯度。
进一步研究发现，在本发明的反应体系中，当采用L-丙氨酸为催化剂1时，可以获得最高的产品收率和纯度。
所述的合成方法，所述催化剂2优选为草酸、甲酸、乙酸、丙酸中的至少一种，可以获得更高的产品收率和纯度，进一步可优选为乙酸、丙酸中的至少一种。
所述的合成方法，所述2-羟基-1,4-萘醌和所述催化剂1的摩尔比优选为1:0.1～1，进一步优选为1:0.2～0.4，可以获得更高的产品收率和纯度。
在控制反应体系pH＝3～5的前提下，所述的合成方法，所述2-羟基-1,4-萘醌和所述催化剂2的摩尔比优选为1:0.1～1，进一步优选为1:0.1～0.3，可以获得更高的产品收率和纯度。
所述的合成方法，所述有机溶剂可以是本领域常用的有机溶剂，例如可为甲醇、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氢呋喃中的至少一种。
所述的合成方法，反应温度、反应时间均可采用本领域常规参数条件或进行优化筛选。
在一优选例中，所述的合成方法，反应温度优选为20～30℃，反应时间优选为6～18h。
为了更好的实现物料的回收利用，降低成本，在一优选例中，所述合成方法还包括有机溶剂的回收过程，具体为：控制温度低于90℃，减压蒸馏。
在一优选例中，所述合成方法还包括反应产物的精制过程，具体为：采用甲醇、乙醇、乙腈、甲苯中的至少一种作为溶剂进行打浆处理，可以获得更高的产品收率和纯度。
本发明采用打浆的方式进行精制，适合放大工业化生产，且不影响产品纯度和收率。
本发明与现有技术相比，主要优点包括：
1、本发明的合成方法催化反应条件温和、后处理步骤简便、反应收率高、产品纯度高、生产成本低、适合于工业化生产；
2、本发明首次提出了反应体系pH与所采用的催化剂、还原剂等物料以及反应过程的密切关联性，首次筛选出了L-丙氨酸这一最佳的催化剂，显著提高了产品的收率和纯度。
附图说明
图1为对比例1反应取样高效液相色谱(HPLC)分析检测结果图，图中2.25min左右的峰代表原料，14.9min左右的峰代表中间态杂质，15.3min左右的峰代表产品；
图2为实施例5反应取样HPLC分析检测结果图；
图3为对比例2反应取样HPLC分析检测结果图；
图4为实施例1产品取样HPLC分析检测结果图。
具体实施方式
下面结合附图及具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
下列实施例中未注明具体条件的操作方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
如无特殊说明，以下各实施例、对比例所用药品试剂均可通过商业途径购买得到。
对比例1
在50mL四口瓶内投入0.9g羟基萘醌、10mL二氯甲烷、2.0g月桂醛、1.4g二氢吡啶，开启搅拌，加入0.1g L-脯氨酸，反应温度控制在25-30℃，保温反应10h，取样分析合格后，如谱图1，通过柱层析得到产品LC纯度99％，收率为77％。
进行放大处理，由于放大后柱层析效率较低且无法工业化，故本实施例后处理均采用打浆的方式进行产品精制。
实施例1
在2L四口瓶内先投入90g羟基萘醌、900mL二氯甲烷，开启搅拌，加入乙酸10g(调pH为4)，130g月桂醛、139g二氢吡啶，加入10g L-脯氨酸，反应温度控制在25-30℃，保温反应10h，取样分析合格后，50℃减压蒸干回收二氯甲烷，加入600mL甲醇打浆1h，过滤，得到产品LC纯度99％，收率为88.5％。产品谱图如图4。
实施例2～4
依次分别用6g草酸、8g甲酸、12g丙酸替代实施例1的10g乙酸进行实验，投料和实验过程同实施例1。所得产品LC纯度和收率如下表1所示。
表1
| 实施例2草酸 | 实施例3甲酸 | 实施例4丙酸 | |
| 收率 | 86.8％ | 88.9％ | 87.3％ |
| 纯度 | 99.3％ | 99.5％ | 99.1％ |
实施例5
与实施例1的区别仅在于采用8g L-丙氨酸替代10g L-脯氨酸，其余均相同，反应液如谱图2，得到产品LC纯度99.2％，收率为95.5％。
实施例6～8
依次分别用二氯乙烷、三氯甲烷、乙腈替代实施例5的二氯甲烷进行实验，投料和实验过程同实施例5。所得产品LC纯度和收率如下表2所示。
表2
| 实施例6二氯乙烷 | 实施例7三氯甲烷 | 实施例8乙腈 | |
| 收率 | 95.6％ | 94％ | 93.5％ |
| 纯度 | 99.2％ | 99.4％ | 99.1％ |
实施例9～11
依次分别用乙醇、乙腈、甲苯替代实施例5的甲醇进行实验，投料和实验过程同实施例5。所得产品LC纯度和收率如下表3所示。
表3
| 实施例9乙醇 | 实施例10乙腈 | 实施例11甲苯 | |
| 收率 | 94.6％ | 94.9％ | 96.5％ |
| 纯度 | 99.3％ | 99.5％ | 99.0％ |
对比例2
在2L四口瓶内投入90g羟基萘醌、900mL二氯甲烷、10g三乙胺(调pH为9)、130g月桂醛、139g二氢吡啶，开启搅拌，加入8g L-丙氨酸，反应温度控制在25-30℃，保温反应10h，取样分析合格后，如谱图3，50℃减压蒸干回收二氯甲烷，加入600mL甲醇打浆1h，过滤，得到产品LC纯度99％，收率为73.5％。
此外应理解，在阅读了本发明的上述描述内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种灭螨醌中间体的合成方法，其特征在于，包括：
有机溶剂中，在催化剂1、催化剂2以及作为还原剂的二氢吡啶存在的条件下，2-羟基-1,4-萘醌与月桂醛在反应体系pH＝3～5下反应得到羟基灭螨醌；
所述催化剂1为L-丙氨酸、L-脯氨酸中的至少一种；
所述催化剂2为液体有机羧酸，为草酸、甲酸、乙酸、丙酸中的至少一种，用于调节反应体系pH为3～5。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，投料顺序依次为2-羟基-1,4萘醌、有机溶剂、催化剂2、月桂醛、二氢吡啶、催化剂1。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述2-羟基-1,4-萘醌和所述催化剂1的摩尔比为1:0.1～1。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述2-羟基-1,4-萘醌和所述催化剂1的摩尔比为1:0.2～0.4。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述2-羟基-1,4-萘醌和所述催化剂2的摩尔比为1:0.1～1。
6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，所述2-羟基-1,4-萘醌和所述催化剂2的摩尔比为1:0.1～0.3。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲醇、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氢呋喃中的至少一种。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，反应温度为20～30℃，反应时间为6～18h。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述合成方法还包括有机溶剂的回收过程，具体为：控制温度低于90℃，减压蒸馏。
10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述合成方法还包括反应产物的精制过程，具体为：采用甲醇、乙醇、乙腈、甲苯中的至少一种作为溶剂进行打浆处理。
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2022
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