CN115073494A - 一种三嗪笼状化合物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种三嗪笼状化合物及其制备方法与应用。所述三嗪笼状化合物的结构如式I所示。本发明提供的三嗪笼状化合物I是利用式II所示化合物与亲核试剂和碱在有机溶剂中发生亲核取代反应得到。运用此合成方法，具有原料廉价易得，操作简便，反应高效，反应条件温和，产物在空气中稳定且易分离，产物纯度高的特点，且这一类笼状化合物具有独特的手性空腔环境，作为催化剂能够催化对映选择性脱羧Mannich反应，在不对称催化领域展示出了很好的实用性和应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种三嗪笼状化合物及其制备方法与应用，属于有机化学领域。
背景技术
超分子化学广泛应用于分子识别和转运以及结晶工程中，其主要依赖于非共价作用力的互补作用。到目前为止，这种非共价作用力的研究以氢键、离子对、疏水相互作用为主，π–π和cation–π相互作用在多功能自组装的行为中也有一定的研究。近年来，anion-π相互作用逐渐成为这种新型弱相互作用的研究热点，广泛应用于阴离子识别(Wang,M.-X.Angew.Chem.,Int.Ed.2014,53,13548；Saha,S.Acc.Chem.Res.2018,51,2225；Wang,D.-X.Angew.Chem.,Int.Ed.2018,57,15827.)和催化(Matile,S.Acc.Chem.Res.2018,51,2255.)中。
虽然基于anion-π相互作用的超分子化合物的合成报道较少，但这类化合物具有重要的应用前景，特别是氧杂杯[2]芳烃[2]三嗪这一类具有缺电性空腔的功能主体分子(Wang,M.-X.Chem.-Eur.J.2010,16,13053；Wang,M.-X.Chem.Commun.2012,48,11458；Wang,D.-X.Org.Lett.2017,19,738；Wang,D.-X.J.Am.Chem.Soc.2019,141,1118)。之前成功构建了一类独特的双环氧杂杯[2]芳烃[2]三嗪分子笼(Wang,Q.-Q.J.Am.Chem.Soc.2017,139,635；Wang,D.-X.Inorg.Chem.2019,58,5980)，它的优点包括易于高效制备、含有缺电性三嗪环、具有分立的空腔和多个衍生化位点等。预期利用这一化合物作为基本骨架通过引入特殊基团可以使其具有特定功能，因此迫切需要发展高效方法构建一系列具有双环氧杂杯[2]芳烃[2]三嗪骨架的笼状化合物并发展其在吸附、识别、催化等领域的潜在应用。
发明内容
本发明的目的是提供一种含有多取代的双环氧杂杯[2]芳烃[2]三嗪分子笼化合物及其合成方法与催化应用。
本发明提供的双环氧杂杯[2]芳烃[2]三嗪分子笼，其结构式如式I所示；
式Ⅰ中，R1、R2和R3为下述1)或2)；
1)独立地选自卤素和-NR4R5，但不能同时为卤素；
2)独立地选自卤素和-OR6，但不能同时为卤素；
所述卤素为-F、-Cl或Br；
R4和R5独立地选自下述基团及其四级铵盐中的任意一种，但不能同时为-H：
-H、C1-C18的烷基或C2-C18的烯基、C6-C18的芳基、
式中，*表示手性，为R或S；
所述烷基优选为C1-C5的烷基，更进一步优选为C1-C3的烷基，如可为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2；
所述烯基优选为C2-C5的烯基，更进一步优选为C2-C3的烯基，如可为H2C＝CH-CH2-；
所述芳基优选为C6-C10的苯基或取代苯基，更进一步优选C6-C8的苯基或取代苯基，如可为苄基或苯基。
R6选自下述基团：C1-C18的烷基或C2-C18的烯基、C6-C18的芳基、
即本发明双环氧杂杯[2]芳烃[2]三嗪分子笼的结构式可写为下述式I-1或式I-2：
式I-1和式I-2中，R1、R2、R4、R5和R6的定义同式I。
式I-1所示双环氧杂杯[2]芳烃[2]三嗪分子笼具体可为下述任一种：
式I-2所示双环氧杂杯[2]芳烃[2]三嗪分子笼具体可为下述任一种：
本发明提供了所述双环氧杂杯[2]芳烃[2]三嗪分子笼的制备方法，包括如下步骤(一)或(二)：
(一)在碱Ⅰ存在的条件下，式Ⅱ所示化合物与式Ⅲ所示亲核试剂于有机溶剂Ⅰ中进行反应即得式Ⅰ所示化合物(即式I-1所示化合物)；
式Ⅲ所示亲核试剂的分子式为NHR4R5，R4和R5的定义同式I；
式Ⅰ中，R1、R2和R3独立地选自卤素和-NR4R5，但不能同时为卤素；
所述卤素为-F、-Cl或Br；
(二)在碱Ⅱ存在的条件下，式Ⅱ所示化合物与式Ⅳ所示亲核试剂于有机溶剂Ⅱ中进行反应即得式Ⅱ所示化合物(即式I-2所示化合物)；
式Ⅲ所示亲核试剂的分子式为HOR6，R6的定义同式I；
式Ⅰ中，R1、R2和R3独立地选自卤素和-OR6，但不能同时为卤素；
所述卤素为-F、-Cl或Br；
上述的制备方法中，步骤(一)中，所述碱Ⅰ选自4-甲基吗啉、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、DIPEA、氢氧化钠和碳酸铯中的至少一种，优选DIPEA；
步骤(二)中，所述碱Ⅱ选自4-甲基吗啉、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、DIPEA、氢氧化钠和碳酸铯中的至少一种，优选4-甲基吗啉和DIPEA。
上述的制备方法中，步骤(一)中，所述有机溶剂Ⅰ选自四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和乙腈中的至少一种，优选四氢呋喃；
步骤(二)中，所述有机溶剂Ⅰ选自四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和乙腈中的至少一种，优选四氢呋喃。
上述的制备方法中，步骤(一)中，式II所示化合物、式III所示亲核试剂与所述碱Ⅰ的用量比为1：1～15：1～15；
所述有机溶剂Ⅰ的用量为10～200mL/mmol式II所示化合物；
所述反应的温度为-40℃～120℃，时间为0.2～48小时。
上述的制备方法中，步骤(二)中，式II所示化合物、式Ⅳ所示亲核试剂与所述碱Ⅱ的用量比为1：1～15：1～15；
所述有机溶剂Ⅱ的用量为10～200mL/mmol式II所示化合物；
所述反应的温度为-40℃～120℃，时间为0.2～48小时。
本发明提供的双环氧杂杯[2]芳烃[2]三嗪分子笼能够用于催化有机不对称反应，包括但不限于作为催化剂催化对映选择性脱羧Mannich反应生成手性产物。
本发明选用廉价易得的原料，从三聚氰氯、间苯三酚和几种廉价易得的亲核试剂出发，通过简单的亲核取代反应即可快速地制备双环氧杂杯[2]芳烃[2]三嗪分子笼，且这类分子笼作为催化剂具有很好的催化性能。反应条件相对温和，所得产物在空气中稳定且易于分离，具有很好的实用性和应用前景。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
下述实施例中所用的式II所示化合物可按照文献(J.Am.Chem.Soc.2017,139,635-638.)记载的方法制备，具体步骤如下：
在两口烧瓶中加入间苯三酚(0.63g,5mmol)，DIPEA(2.42g,18.8mmol)，随后加入30mL THF，置于冰浴锅中搅拌。将三聚氰氯(4.15g,22.5mmol)溶于50ml THF中，通过恒压滴液漏斗滴加此溶液至上述两口烧瓶中，约20min滴加完毕。继续冰浴搅3h，停止反应，抽滤，滤液旋干柱层析(硅胶100-200目，淋洗剂：石油醚/丙酮＝7:1)，白色固体化合物2.14g，产率为75％。
在三口烧瓶中加入DIPEA(0.464g,3.6mmol),100mL THF，室温搅拌。将间苯三酚(0.13g,1mmol)和上述白色固体化合物(0.57g,1mmol)分别溶于50ml THF中，并通过恒压滴液漏斗同时滴加至上述三口烧瓶中，约4h滴加完毕。继续室温搅4h，停止反应。旋干溶剂，柱层析(硅胶100～200目，淋洗剂：石油醚/丙酮＝5:1)，得式II所示化合物311mg，产率为53％。
1H NMR(CDCl3/300MHz)δ6.69(s,6H)；
13C NMR(CDCl3/75MHz)δ175.1,172.7,153.1,115.1。
实施例1、制备结构通式I-1所示分子笼式I-1a(R1，R2为-Cl，R3为-N(CH3)2)
该反应式如下：
具体制备方法是：
向洁净的两口瓶中加入磁子，式II所示化合物(400mg,0.68mmol)，DIPEA(106mg,0.82mmol)以及100mL四氢呋喃。氩气保护，将(340uL,0.68mmol)二甲胺(2mol/L in THF)溶于50mL四氢呋喃中，将上述溶液缓慢滴加到两口瓶中，30min滴加完毕，室温反应14h后。旋干溶剂，柱层析(硅胶100～200目，淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯＝4:1)，得式I-1a所示化合物239mg，产率为59％。
1H NMR(Acetone-d6/500MHz)δ6.89-6.86(m,6H),3.23(s,6H)；
13C NMR(Acetone-d6/125MHz)δ174.4,173.8,172.9,169.1,155.0,153.8,116.5,115.0,36.8；
HRMS(ESI):m/z calcd:[M+H]+595.0397；Found:[M+H]+595.0397.
由上可知，上述化合物结构正确，为式I-1a所示化合物。
实施例2、制备结构通式I所示分子笼式I-1b(R1为-Cl，R2,R3为-N(CH3)2)
该反应式如下：
具体制备方法是：
向洁净的两口瓶中加入磁子，式II所示化合物(400mg,0.68mmol)，DIPEA(212mg,1.64mmol)以及100mL四氢呋喃。氩气保护，将(680uL,1.36mmol)二甲胺(2mol/L in THF)溶于50mL四氢呋喃中，将上述溶液缓慢滴加到两口瓶中，30min滴加完毕，室温反应14h后。旋干溶剂，柱层析(硅胶100～200目，淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯＝4:1)，得式I-1b所示化合物200mg，产率为49％。
1H NMR(Acetone-d6/500MHz)δ6.75-6.73(m,6H),3.23(s,12H)；
13C NMR(Acetone-d6/125MHz)δ174.3,173.8,173.1,169.2,154.7,153.5,116.9,115.4,36.8；
HRMS(ESI):m/z calcd:[M+H]+604.1208；Found:[M+H]+604.1196.
由上可知，上述化合物结构正确，为式I-1b所示化合物。
实施例3、制备结构通式I所示分子笼式I-1c(R1,R2,R3为-N(CH3)2)
该反应式如下：
具体制备方法是：
向洁净的两口瓶中加入磁子，式II所示化合物(200mg,0.34mmol)，DIPEA(263mg,2.04mmol)以及20mL四氢呋喃。氩气保护，将(1.02mL,2.04mmol)二甲胺(2mol/L in THF)加到两口瓶中，室温反应3h后。旋干溶剂，柱层析(硅胶100-200目，淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯＝4:1)，得式I-1c所示化合物204mg，产率为98％。
1H NMR(CDCl3/500MHz)δ6.53(s,6H),3.25(s,18H)；
13C NMR(CDCl3/125MHz)δ172.2,168.0,153.1,115.1,36.9；
HRMS(ESI):m/z calcd:[M+H]+613.2020；Found:[M+H]+613.2023.
由上可知，上述化合物结构正确，为式I-1c所示化合物。
实施例4、制备结构通式I所示分子笼式I-1d(R1，R2，R3为
)
该反应式如下：
具体制备方法是：
向洁净的圆底瓶中加入磁子，双环氧杂杯[2]芳烃[2]三嗪(200mg,0.34mmol)，(1S,2S)-N1,N1-二甲基环己烷-1,2-二胺(173mg,1.22mmol)，DIPEA(158mg,1.22mmol)，和20mL四氢呋喃。氩气保护，室温反应90min。反应完毕后，直接柱层析(硅胶100～200目，淋洗剂：二氯甲烷/甲醇＝3:1)，得式I-1d所示化合物171mg，产率为56％。
1H NMR(DMSO-d6/500MHz)δ8.00(s,3H),6.73-6.72(m,6H),3.86(s,3H),2.50(s,6H),2.20(s,15H),1.94(s,3H),1.81(s,3H),1.75(s,3H),1.66(d,J＝6.7Hz,3H),1.26-1.19(m,12H)；
13C NMR(DMSO-d6/125MHz)δ171.9,171.3,167.6,152.6,114.9,65.1,51.0,32.5,24.5,22.1；
HRMS(ESI):m/z calcd:[M+H]+904.4694；Found:[M+H]+904.4655.
由上可知，上述化合物结构正确，为式I-1d所示化合物。
实施例5、制备结构通式I所示分子笼式I-1e(R1，R2，R3为
)
该反应式如下：
具体制备方法是：
向圆底瓶中加入双环氧杂杯[2]芳烃[2]三嗪(200mg,0.34mmol)，(S)-N,N-二甲基-1,1'-联萘胺(381mg,1.22mmol)，DIPEA(158mg,1.22mmol)和20mL四氢呋喃。氩气保护，室温反应48h。反应完毕后，直接柱层析(硅胶100～200目，淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，得式I-1e所示化合物200mg，产率为42％。
1H NMR(Acetone-d6/500MHz)δ8.41(d,J＝7.7Hz,3H),8.18(m,3H),8.10-8.00(m,9H),7.89(d,J＝8.0Hz,3H),7.64(d,J＝8.5Hz,3H),7.45(t,J＝7.2Hz,,3H),7.31-7.27(m,6H),7.14(d,J＝8.3Hz,6H),6.89(d,J＝8.2Hz,3H),6.57(br,3H),2.59(s,18H)；
13C NMR(Acetone-d6/125MHz)δ173.5,168.5,154.1,150.7,134.5-134.1,132.4,131.0-130.9,129.2-129.0,127.6-127.2,126.1-126.0,124.9,124.3-24.2,123.4,119.9,115.8,43.8；
HRMS(ESI):m/z calcd:1412.5007[M+H]+；Found:1412.5002[M+H]+.
由上可知，上述化合物结构正确，为式I-1e所示化合物。
实施例6、制备结构通式I所示分子笼式I-1f(R1，R2，R3为
)
该反应式如下：
具体制备方法是：
向洁净的圆底瓶中加入磁子，双环氧杂杯[2]芳烃[2]三嗪(200mg,0.34mmol)，N1,N1,N2-三甲基环己烷-1,2-二胺(190mg,1.22mmol),DIPEA(158mg,1.22mmol)，和20mL四氢呋喃。氩气保护，室温反应5h。反应完毕后，直接柱层析(硅胶100-200目，淋洗剂：二氯甲烷/甲醇＝3:1)，得式I-1f所示化合物229mg，产率为71％。
1H NMR(DMSO-d6/500MHz)δ6.76-6.72(m,6H),4.59(br,3H),2.98(s,9H),2.66(br,3H),2.15(s,18H),1.87(br,3H),1.76-1.71(m,6H),1.62(br,6H),1.28-1.21(m,9H)；
13C NMR(DMSO-d6/125MHz)δ171.5,171.4,167.1,152.7,114.9,62.3,55.2,28.9,28.2,24.9,24.5,21.4；
HRMS(ESI):m/z calcd:[M+H]+946.5164；Found:[M+H]+946.5127.
由上可知，上述化合物结构正确，为式I-1f所示化合物。
实施例7、制备结构通式I所示分子笼式I-1g(R1，R2，R3为
)
该反应式如下：
具体制备方法是：
向洁净的圆底瓶中加入磁子，双环氧杂杯[2]芳烃[2]三嗪(200mg,0.34mmol)，9-epi-9-(甲胺基)奎宁化合物(412mg,1.22mmol),DIPEA(158mg,1.22mmol)，和20mL四氢呋喃。氩气保护，室温反应24h。反应完毕后，直接柱层析(硅胶100-200目，淋洗剂：二氯甲烷：甲醇：氨水＝500:10:1)，得式I-1g所示化合物416mg，产率为82％。
1H NMR(DMSO-d6/500MHz)δ8.82-8.81(m,3H),8.12-8.04(m,3H),7.99-7.94(m,3H),7.78(br,3H),7.44-7.35(m,3H),6.94-6.63(m,6H),6.56(br,3H),6.24-6.15(m,3H),5.13-5.06(m,6H),4.01-3.89(m,12H),3.45(s,3H),3.12(m,3H),2.89(m,9H),2.81-2.88(m,3H),2.58(m,3H),2.29(s,3H),1.82(s,3H)1.62-1.45(m,9H),0.63(s,3H)；
13C NMR(DMSO-d6/125MHz)δ171.7-171.6,171.5-171.4,167.4,157.8,152.9-152.5,147.2,144.4,142.7,139.7,131.3,128.8,122.0,121.6,115.3-114.7,114.3,102.2,55.7-55.5,54.9,53.3,40.9,28.8,27.4-27.1；
HRMS(ESI):m/z calcd:[M+H]+1489.6747；Found:[M+H]+1489.6698.
由上可知，上述化合物结构正确，为式I-1g所示化合物。
9-epi-9-(甲胺基)奎宁化合物的制备方法参考文献(Org.Biomol.Chem.2015,13,6082.；Org.Lett.2010,12,3376–3379.)，具体步骤如下：
100mL两口瓶中加入奎宁(3.24g，10mmol)、PPh3(3.34g，12mmol)和50mL干燥的THF中，氩气保护下，0℃搅拌。向体系中加入DIAD(2.11mL，12.00mmol)和DPPA(2.58mL，12.00mmol)，随后将体系转移至室温，搅拌12h后，将体系升至50℃搅拌6h。反应16h时，向体系中补加3.24g PPh3。加水淬灭反应，旋去溶剂，加入50mL DCM和50mL10％的HCl溶液萃取，水相用DCM洗涤(50mL×3)，用NaOH溶液调节体系至pH＞7，加入DCM(50mL×3)萃取，合并有机相，用饱和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤旋干，柱层析分离，得到淡黄色液体2.33g，产率72％。
将化合物上述淡黄色液体(0.87g，2.71mmol)加入15mL MeOH，于氩气保护下室温搅拌。向体系中加入HCHO的37％水溶液(376uL，3.78mmol)，加热回流。反应21h后，向体系中加入NaBH4(214mg，5.79mmol)，于室温下搅拌3h。加水淬灭反应，旋去溶剂，用DCM(50mL×3)萃取，合并有机相，用饱和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤旋干，柱层析分离，得到无色透明液体9-epi-9-(甲胺基)奎宁0.63g，产率70％。
实施例8、制备结构通式I所示分子笼式I-1h(R1，R2，R3为
)
该反应式如下：
具体制备方法是：
向洁净的圆底瓶中加入磁子，双环氧杂杯[2]芳烃[2]三嗪(200mg,0.34mmol)，9-epi-9-(甲胺基)氢化奎宁化合物(414mg,1.22mmol)，DIPEA(158mg,1.22mmol)，和20mL四氢呋喃。氩气保护，室温反应24h。反应完毕后，直接柱层析(硅胶100-200目，淋洗剂：二氯甲烷：甲醇：氨水＝500:10:1)，得式I-1h所示化合物400mg，产率为79％。
1H NMR(DMSO-d6/500MHz)δ8.81-8.80(m,3H),8.11-8.05(m,3H),7.99-7.93(m,3H),7.78(br,3H),7.43-7.35(m,3H),6.93-6.63(m,6H),6.56-6.51(m,3H),4.01-3.89(m,9H),3.84-3.82(m,3H),3.43(s,3H),3.09(m,3H),2.88-2.87(m,9H),2.53(m,6H),1.76(s,3H),1.61(s,3H),1.52-1.51(m,9H),1.39(s,6H),0.99-0.84(m,9H),0.58(m,3H)；
13C NMR(DMSO-d6/125MHz)δ171.8,171.5,167.55,157.9,153.0,147.3,144.5,139.9,131.4,128.9,122.0,121.8,115.3,102.3,57.3,55.7,55.6,55.1,53.1,41.1,37.2,28.9,28.2,27.1,12.21；
HRMS(ESI):m/z calcd:[M+H]+1495.7216；Found:[M+H]+1495.7181.
由上可知，上述化合物结构正确，为式I-1h所示化合物。
9-epi-9-(甲胺基)氢化奎宁化合物的制备方法参考文献(Chem.Commun.,2016,52,10632.；Org.Lett.2010,12,3376–3379.)，具体步骤如下：
100mL两口瓶中加入氢化奎宁(3.26g，10mmol)、PPh3(3.34g，12mmol)和50mL干燥的THF中，氩气保护下，0℃搅拌。向体系中加入DIAD(2.11mL，12.00mmol)和DPPA(2.58mL，12.00mmol)，随后将体系转移至室温，搅拌12h后，将体系升至50℃搅拌6h。反应16h时，向体系中补加3.24g PPh3。加水淬灭反应，旋去溶剂，加入50mL DCM和50mL 10％的HCl溶液萃取，水相用DCM洗涤(50mL×3)，用NaOH溶液调节体系至pH＞7，加入DCM(50mL×3)萃取，合并有机相，用饱和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤旋干，柱层析分离，得到淡黄色液体1.93g，产率59％。
将化合物上述淡黄色液体(1.00g，3.10mmol)加入15mL MeOH，于氩气保护下室温搅拌。向体系中加入HCHO的37％水溶液(432uL，4.34mmol)，加热回流。反应18h后，向体系中加入NaBH4(141mg，3.72mmol)，于室温下搅拌3h。加水淬灭反应，旋去溶剂，用DCM(50mL×3)萃取，合并有机相，用饱和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤旋干，柱层析分离，得到无色透明液体9-epi-9-(甲胺基)氢化奎宁618mg，产率59％。
实施例9、制备结构通式I所示分子笼式I-1i(R1，R2，R3为
)
该反应式如下：
具体制备方法是：
向洁净的圆底瓶中加入磁子，双环氧杂杯[2]芳烃[2]三嗪(200mg,0.34mmol)，9-epi-9-(甲胺基)辛可尼丁化合物(375mg,1.22mmol)，DIPEA(158mg,1.22mmol)，和20mL四氢呋喃。氩气保护，室温反应24h。反应完毕后，直接柱层析(硅胶100-200目，淋洗剂：二氯甲烷：甲醇：氨水＝500:10:1)，得式I-1i所示化合物381mg，产率为80％。
1H NMR(Acetone-d6/500MHz)δ8.99-8.97(m,3H),8.90-8.80(m,3H),8.12-8.06(m,3H),7.81-7.62(m,9H),6.89-6.54(m,9H),6.21-6.14(m,3H),5.14-5.04(m,6H),3.97-3.93(m,3H),3.65(m,3H),3.20-3.15(m,3H),3.02-2.95(m,9H),2.89-2.80(m,3H),2.67-2.63(m,3H),2.34(br,3H),2.00-1.97(m,3H),1.70(s,3H),1.62(br,3H),1,53(br,3H),0.83-0.80(m,3H)；
13C NMR(Acetone-d6/125MHz)δ173.3,173.0,169.2,154.5,150.8,150.7,143.6,142.9,131.1,130.0,129.2,128.00,125.89,122.2,116.2,114.6,57.2,56.2,55.1,42.44,41.4,29.0,28.7,28.4；
HRMS(ESI):m/z calcd:1399.6430[M+H]+；Found:1399.6390[M+H]+.
由上可知，上述化合物结构正确，为式I-1i所示化合物。
9-epi-9-(甲胺基)辛可尼丁化合物的制备方法参考文献(Org.Lett.2010,12,3376–3379.)，具体步骤如下：
100mL两口瓶中加入辛可尼丁(2.94g，10mmol)、PPh3(3.34g，12mmol)和50mL干燥的THF中，氩气保护下，0℃搅拌。向体系中加入DIAD(2.11mL，12.00mmol)和DPPA(2.58mL，12.00mmol)，随后将体系转移至室温，搅拌12h后，将体系升至50℃搅拌6h。反应16h时，向体系中补加3.24g PPh3。加水淬灭反应，旋去溶剂，加入50mL DCM和50mL 10％的HCl溶液萃取，水相用DCM洗涤(50mL×3)，用NaOH溶液调节体系至pH＞7，加入DCM(50mL×3)萃取，合并有机相，用饱和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤旋干，柱层析分离，得到淡黄色液体1.68g，产率57％。
将化合物上述淡黄色液体(1.00g，3.40mmol)加入20mL MeOH，于氩气保护下室温搅拌。向体系中加入HCHO的37％水溶液(443uL,4.76mmol)，加热回流。反应18h后，向体系中加入NaBH4(155mg，4.08mmol)，于室温下搅拌3h。加水淬灭反应，旋去溶剂，用DCM(50mL×3)萃取，合并有机相，用饱和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤旋干，柱层析分离，得到无色透明液体式9-epi-9-(甲胺基)辛可尼丁化合物677mg，产率64％。
实施例10、制备结构通式I所示分子笼式I-1j(R1，R2，R3为
)
该反应式如下：
具体制备方法是：
向洁净的圆底瓶中加入磁子，双环氧杂杯[2]芳烃[2]三嗪(200mg,0.34mmol)，9-epi-9-(甲胺基)奎宁丁化合物(412mg,1.22mmol)，DIPEA(158mg,1.22mmol)和20mL四氢呋喃。氩气保护，室温反应24h。反应完毕后，直接柱层析(硅胶100-200目，淋洗剂：二氯甲烷/甲醇/氨水＝500:10:1)，得式I-1j所示化合物383mg，产率为76％。
1H NMR(Acetone-d6/500MHz)δ8.81-8.79(m,3H),8.22-8.12(m,3H),8.00-7.95(m,3H),7.74-7.70(m,3H),7.36-7.31(m,3H),6.85-6.56(m,9H),5.96-5.86(m,3H),5.35-5.26(m,3H),5.11-5.01(m,3H),4.07-3.90(m,12H),3.51(s,3H),3.05-2.77(m,18H),2.30-2.24(m,3H),1.75-1.57(m,12H)；1.08-1.07(m,3H)；
13C NMR(Acetone-d6/125MHz)δ173.4,173.0,169.4,159.3,154.6,148.1,146.1,142.1,141.2,132.5,130.4,123.0,122.3,116.2,114.7,103.4,56.4,55.8,54.6,50.3,47.9,40.3,28.9,27.5；
HRMS(ESI):m/z calcd:1489.6747[M+H]+；Found:1489.6716[M+H]+.
由上可知，上述化合物结构正确，为式I-1j所示化合物。
9-epi-9-(甲胺基)奎宁丁化合物的制备方法参考文献(Org.Biomol.Chem.2015,13,6082.；Org.Lett.2010,12,3376–3379.)，具体步骤如下：
100mL两口瓶中加入奎宁丁(3.24g，10mmol),PPh3(3.34g，12mmol)和50mL干燥的THF中，氩气保护下，0℃搅拌。向体系中加入DIAD(2.11mL，12.00mmol)和DPPA(2.58mL，12.00mmol)，随后将体系转移至室温，搅拌12h后，将体系升至50℃搅拌6h。反应16h时，向体系中补加3.24g PPh3。加水淬灭反应，旋去溶剂，加入50mL DCM和50mL 10％的HCl溶液萃取，水相用DCM洗涤(50mL×3)，用NaOH溶液调节体系至pH＞7，加入DCM(50mL×3)萃取，合并有机相，用饱和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤旋干，柱层析分离，得到淡黄色液体1.35g，产率42％。
将化合物上述淡黄色液体(1.00g，3.10mmol)加入15mL MeOH，于氩气保护下室温搅拌。向体系中加入HCHO的37％水溶液(404uL，4.34mmol)，加热回流。反应21h后，向体系中加入NaBH4(141mg，3.72mmol)，于室温下搅拌3h。加水淬灭反应，旋去溶剂，用DCM(50mL×3)萃取，合并有机相，用饱和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤旋干，柱层析分离，得到无色透明液体9-epi-9-(甲胺基)奎宁丁569mg，产率54％。
实施例11、制备结构通式I所示分子笼式I-1k(R1，R2，R3为
)
该反应式如下：
具体制备方法是：
向洁净的圆底瓶中加入磁子，双环氧杂杯[2]芳烃[2]三嗪(200mg,0.34mmol)，9-epi-9-(甲胺基)辛可宁化合物(375mg,1.22mmol)，DIPEA(158mg,1.22mmol)和20mL四氢呋喃。氩气保护，室温反应24h。反应完毕后，直接柱层析(硅胶100-200目，淋洗剂：二氯甲烷：甲醇：氨水＝500:10:1)，得式I-1k所示化合物370mg，产率为78％。
1H NMR(Acetone-d6/500MHz)δ8.97-8.96(m,3H),8.85-8.73(m,3H),8.12-8.07(m,3H),7.78-7.64(m,9H),6.89-6.61(m,9H),5.91-5.84(m,3H),5.91-4.95(m,6H),3.92-3.85(m,3H),3.49(br,3H),3.00-2.85(m,9H),2.88-2.85(m,9H),2.25(br,3H),1.76-1.60(m,12H),1.10(br,3H)；
13C NMR(Acetone-d6/125MHz)δ173.4-173.2,173.0,169.3-169.2,154.5-154.2,150.8-150.7,150.0,143.0-142.8,141.9-141.8,131.2,130.0,129.2,128.1,125.7,122.2,116.2-115.6,114.8,55.5-55.3,54.7-54.6,50.3,48.3,40.5,28.9,27.5-27.4；
HRMS(ESI):m/z calcd:[M+H]+1399.6430；Found:[M+H]+1399.6399.
由上可知，上述化合物结构正确，为式I-1k所示化合物。
9-epi-9-(甲胺基)辛可宁化合物的制备方法参考文献(Org.Lett.2010,12,3376–3379.；Angew.Chem.Int.Ed.2018,57,668.)，具体步骤如下：
100mL两口瓶中加入辛可宁(2.94g，10mmol)，PPh3(3.34g，12mmol)和50mL干燥的THF中，氩气保护下，0℃搅拌。向体系中加入DIAD(2.11mL，12.00mmol)和DPPA(2.58mL，12.00mmol)，随后将体系转移至室温，搅拌12h后，将体系升至50℃搅拌6h。反应16h时，向体系中补加3.24g PPh3。加水淬灭反应，旋去溶剂，加入50mL DCM和50mL 10％的HCl溶液萃取，水相用DCM洗涤(50mL×3)，用NaOH溶液调节体系至pH＞7，加入DCM(50mL×3)萃取，合并有机相，用饱和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤旋干，柱层析分离，得到淡黄色液体1.15g，产率39％。
将化合物上述淡黄色液体(1.00g，3.40mmol)加入20mL MeOH，于氩气保护下室温搅拌。向体系中加入HCHO的37％水溶液(443uL,4.76mmol)，加热回流。反应18h后，向体系中加入NaBH4(155mg，4.08mmol)，于室温下搅拌3h。加水c淬灭反应，旋去溶剂，用DCM(50mL×3)萃取，合并有机相，用饱和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤旋干，柱层析分离，得到无色透明液体式9-epi-9-(甲胺基)辛可尼化合物529mg，产率50％。
实施例12、制备结构通式I所示分子笼式I-2a(R1，R2，R3为
)
该反应式如下：
具体制备方法是：
向洁净的圆底瓶中加入磁子，双环氧杂杯[2]芳烃[2]三嗪(300mg,0.51mmol)，奎宁(1.493g,4.60mmol),N-甲基吗啉(171mg,1.69mmol)，DIPEA(218mg,1.69mmol)，和30mL四氢呋喃。氩气保护，室温反应30min。反应完毕后，旋干溶剂，加入50mL水，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，有机相合并，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干溶剂，柱层析(硅胶100-200目，淋洗剂：二氯甲烷/甲醇/氨水＝300:10:1)，得式I-2a所示化合物601mg，产率为81％。
1H NMR(CDCl3/500MHz)δ8.71(d,J＝4.1Hz,3H),8.01(d,J＝8.9Hz,3H),7.47-7.38(m,9H),6.83(s,3H),6.45(s,6H),5.81-5.77(m,3H),5.02-4.98(m,6H),3.98(s,9H),3.45(s,3H),3.15-3.05(m,6H),2.68-2.63(m,6H),2.29(s,3H),1.87-1.82(m,9H),1.71(s,3H),1.55(s,3H)；
13C NMR(CDCl3/125MHz)δ173.7,173.5,158.1,152.9,147.5,144.8,142.6,141.6,131.8,126.7,122.1,118.8,114.9,114.6,101.4,79.3,60.4,59.4,56.9,55.7,43.0,39.8,27.6,23.7；
HRMS(ESI):m/z calcd:[M+H]+1451.5920；Found:[M+H]+1451.5835.
由上可知，上述化合物结构正确，为式I-2a所示化合物。
实施例13：制备结构通式I所示分子笼式I-2b(R1，R2，R3为奎宁的甲基铵盐)
该反应式如下：
具体制备方法是：
向洁净的圆底瓶中加入磁子，式I-2a所示化合物(100mg,0.069mmol)，10mL四氢呋喃以及碘甲烷(59mg,0.414mmol)。氩气保护，室温反应48h后向体系补加碘甲烷(30mg,0.207mmol)。继续室温反应12h。旋干溶剂，加入50mL乙醚。过滤，滤渣用乙醚洗涤，得式I-2b所示化合物104mg，产率为81％。
1H NMR(DMSO-d6/500MHz)δ8.76(d,J＝5.1Hz,3H),8.07(d,J＝9.2Hz,3H),7.56(d,J＝9.2Hz,3H),7.53(d,J＝5.1Hz,3H),7.24(s,6H),6.77(s,6H),5.83-5.79(m,3H),5.18-5.07(m,6H),4.12(m,3H),4.04(s,9H),3.83-3.74(m,9H),3.58-3.56(m,3H),3.47(s,9H),2.88-2.87(m,3H),2.35-2.33(m,6H),2.17(s,3H),2.08(br,3H),1.67(br,3H)；
13C NMR(DMSO-d6/125MHz)δ172.8,171.9,157.8,152.2,147.4,143.8,138.1,137.3,131.7,124.6,122.1,118.8,116.9,114.9,101.4,71.0,65.4,64.3,55.7,53.9,49.1,37.4,25.8,24.2,20.1；
HRMS(ESI):m/z calcd:[M-2I]2+810.7729；Found:[M-2I]2+810.7737.
由上可知，上述化合物结构正确，为式I-2b所示化合物。
实施例14、不对称催化实验
本发明制备的不同基团取代的双环氧杂杯[2]芳烃[2]三嗪笼分子笼用来作为催化剂催化对映选择性脱羧Mannich反应：
将合成的这一系列分子笼应用到磺酰亚胺与马来酸半硫酯的脱羧Mannich反应中，实现基于π-酸性分子笼活化的有机不对称催化，能获得高达99％的产率和95％ee。这类催化反应具有反应条件温和，催化剂用量低，底物普适性广，绿色经济等特点。
该反应式如下：
表1脱羧Mannich反应结果
具体制备方法是：
将式I所示分子笼(0.004mmol)，环状亚胺式(0.2mmol)加入10mL装有磁子的Schlenk反应管中，排除空气，氩气保护下加入2mL干燥的溶剂，置于-10℃下搅拌溶解。将马来酸半硫酯(0.24mmol)加入到另一个Schlenk反应管中，排除空气，氩气保护下加入2mL干燥的溶剂，置于-10℃下冷却10分钟。然后用注射器快速将马来酸半硫酯的溶剂注射到上述溶液中，-10℃下反应到TLC检测原料环状亚胺反应完全，硅胶快速柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3:1作为淋洗剂)得到产物，*代表手性，为R或S。
Claims (9)
1.式I所示双环氧杂杯[2]芳烃[2]三嗪分子笼；
式Ⅰ中，R1、R2和R3为下述1)或2)；
1)独立地选自卤素和-NR4R5，但不能同时为卤素；
2)独立地选自卤素和-OR6，但不能同时为卤素；
所述卤素为-F、-Cl或Br；
R4和R5独立地选自下述基团及其四级铵盐中的任意一种，但不能同时为-H：-H、C1-C18的烷基或C2-C18的烯基、C6-C18的芳基、
式中，*表示手性，为R或S；
R6选自下述基团：C1-C18的烷基或C2-C18的烯基、C6-C18的芳基、
2.根据权利要求1所述的双环氧杂杯[2]芳烃[2]三嗪分子笼，其特征在于：所述双环氧杂杯[2]芳烃[2]三嗪分子笼的结构式如式I-1或式I-2所示：
式I-1和式I-2中，R1、R2、R4、R5和R6的定义同式I。
3.权利要求1或2所述双环氧杂杯[2]芳烃[2]三嗪分子笼的制备方法，包括如下步骤(一)或(二)：
(一)在碱Ⅰ存在的条件下，式Ⅱ所示化合物与式Ⅲ所示亲核试剂于有机溶剂Ⅰ中进行反应即得式Ⅰ所示化合物；
式Ⅲ所示亲核试剂的分子式为NHR4R5，R4和R5的定义同式I；
式Ⅰ中，R1、R2和R3独立地选自卤素和-NR4R5，但不能同时为卤素
(二)在碱Ⅱ存在的条件下，式Ⅱ所示化合物与式Ⅳ所示亲核试剂于有机溶剂Ⅱ中进行反应即得式Ⅱ所示化合物；
式Ⅲ所示亲核试剂的分子式为HOR6，R6的定义同式I；
式Ⅰ中，R1、R2和R3独立地选自卤素和-OR6，但不能同时为卤素；
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤(一)中，所述碱Ⅰ选自4-甲基吗啉、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、DIPEA、氢氧化钠和碳酸铯中的至少一种；
步骤(二)中，所述碱Ⅱ选自4-甲基吗啉、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、DIPEA、氢氧化钠和碳酸铯中的至少一种。
5.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于：步骤(一)中，所述有机溶剂Ⅰ选自四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和乙腈中的至少一种；
步骤(二)中，所述有机溶剂Ⅱ选自四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和乙腈中的至少一种。
6.根据权利要求3-5中任一项所述的制备方法，其特征在于：步骤(一)中，式II所示化合物、式III所示亲核试剂与所述碱Ⅰ的用量比为1：1～15：1～15；
所述有机溶剂Ⅰ的用量为10～200mL/mmol式II所示化合物；
所述反应的温度为-40℃～120℃，时间为0.2～48小时。
7.根据权利要求3-5中任一项所述的制备方法，其特征在于：步骤(二)中，式II所示化合物、式Ⅳ所示亲核试剂与所述碱Ⅱ的用量比为1：1～15：1～15；
所述有机溶剂Ⅱ的用量为10～200mL/mmol式II所示化合物；
所述反应的温度为-40℃～120℃，时间为0.2～48小时。
8.权利要求1或2所述双环氧杂杯[2]芳烃[2]三嗪分子笼作为催化剂在催化不对称反应中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于：所述不对称反应为对映选择性脱羧Mannich反应。
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| JP2000086683A (ja) * | 1998-09-14 | 2000-03-28 | Japan Science & Technology Corp | 三次元かご状遷移金属錯体及びその製造法 |
| CN110144047A (zh) * | 2018-11-07 | 2019-08-20 | 中南大学 | 一种基于D3h对称性砌块分子的金属有机框架材料及其制备方法 |
| US20200024258A1 (en) * | 2017-03-30 | 2020-01-23 | Loyola University New Orleans | Triazinium Cation Forms and Methods of Making Thereof |
-
2021
- 2021-03-12 CN CN202110269774.4A patent/CN115073494B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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|---|
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| 喻娜 等: "有机分子笼的合成及应用", 《化学进展》 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN115073494B (zh) | 2023-06-20 |
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