CN115073371B - 一种4-溴甲基喹啉酮的制备方法 - Google Patents

一种4-溴甲基喹啉酮的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN115073371B
CN115073371B CN202210829657.3A CN202210829657A CN115073371B CN 115073371 B CN115073371 B CN 115073371B CN 202210829657 A CN202210829657 A CN 202210829657A CN 115073371 B CN115073371 B CN 115073371B
Authority
CN
China
Prior art keywords
silica gel
sulfuric acid
preparation
acid catalyst
cyclization reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202210829657.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN115073371A (zh
Inventor
汪令节
朱甄珍
吴伟
胡开波
魏孝强
杨冰
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sichuan Walken Fine Chemical Co ltd
Original Assignee
Sichuan Walken Fine Chemical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sichuan Walken Fine Chemical Co ltd filed Critical Sichuan Walken Fine Chemical Co ltd
Priority to CN202210829657.3A priority Critical patent/CN115073371B/zh
Publication of CN115073371A publication Critical patent/CN115073371A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN115073371B publication Critical patent/CN115073371B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J27/00—Catalysts comprising the elements or compounds of halogens, sulfur, selenium, tellurium, phosphorus or nitrogen; Catalysts comprising carbon compounds
    • B01J27/02—Sulfur, selenium or tellurium; Compounds thereof
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J37/00—Processes, in general, for preparing catalysts; Processes, in general, for activation of catalysts
    • B01J37/02—Impregnation, coating or precipitation
    • B01J37/0201—Impregnation
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/584—Recycling of catalysts

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本发明提供了一种4‑溴甲基喹啉酮的制备方法，属于有机合成技术领域。本发明提供的制备方法包括以下步骤：将4‑溴乙酰乙酸苯胺、硅胶固载硫酸催化剂和有机溶剂混合，进行脱水成环反应，得到4‑溴甲基喹啉酮；所述硅胶固载硫酸催化剂的硅胶为B型无机硅胶。本发明以硅胶固载硫酸催化剂催化脱水成环反应的进行，能够避免传统4‑溴甲基喹啉酮制备过程中浓硫酸或含磷催化剂的使用，不产生污染废水，不腐蚀生产设备，能够降低催化剂对环境造成的污染，且所得4‑溴甲基喹啉酮的收率和纯度均较高；硅胶固载硫酸催化剂在反应后易于分离，简化了后处理操作。同时，硅胶固载硫酸催化剂能够热活化再生，可以被重复利用。

Description

一种4-溴甲基喹啉酮的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，特别涉及一种4-溴甲基喹啉酮的制备方法。
背景技术
日本大冢公司开发的瑞巴派特是近年来上市的一种新型胃粘膜保护剂。研究表明瑞巴派特可以激活胃部的上皮生产因子及其受体在正常胃粘膜和溃疡胃粘膜上的表达，促进上皮细胞增生、再生以及腺体的重建。目前瑞巴派特在促进胃溃疡愈合，抑制胃部幽门螺旋杆菌繁殖等方面具有良好的疗效。作为新型的胃粘膜保护剂、抗溃疡药物，瑞巴派特在胃溃疡和急性胃粘膜损伤治疗中占有重要地位。
瑞巴派特的商品名为Mucosta，其化学结构如式I所示。该化合物的重要的起始原料为4-溴甲基喹啉酮，其结构如式II所示。
Figure BDA0003745274600000011
关于4-溴甲基喹啉酮的制备方面，目前大部分都是由4-溴乙酰乙酸苯胺在催化剂作用下，经脱水成环得到，如式a所示：
Figure BDA0003745274600000012
此法通常操作是首先将化合物III溶解到3～8倍重量的浓硫酸中，之后为此反应温度在50℃左右反应。在该步反应中，催化剂一般选用浓硫酸既做催化剂，又作为溶剂使用。在反应完成后，将反应液慢慢加入到冰水中。产物会从水中析出，过滤得到固体，之后再对该固体进行重结晶，烘干后得到4-溴甲基喹啉酮，其收率在90％，纯度在98％左右。
然而，以上方法需要使用大量浓硫酸，会对设备造成腐蚀，增加工艺过程的危险性，同时在后处理过程中，会产生大量的稀硫酸废水，该稀硫酸废水处理成本相当高，环境风险很大。
为了解决浓硫酸所带来的问题，有文献(4-溴甲基-2(H)喹啉酮的合成研究,李新阳等,2014年,41卷,6期,70页)采用多聚磷酸作为催化剂和脱水剂，同时还有专利(CN105753781A)利用溶剂带水，所带的水经装有五氧化二磷的设备干燥后，再回流到反应体系中，从而推动脱水关环反应的进行。以上方案克服了使用浓硫酸的弊端，但是又造成了大量含磷废水的产生。由于磷排放指标十分严格，因此含磷废水更加难以处理，环境风险更大。
发明内容
有鉴于此，本发明目的在于提供一种4-溴甲基喹啉酮的制备方法，本发明方法能够降低催化剂对环境造成的污染。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种4-溴甲基喹啉酮的制备方法，包括以下步骤：
将4-溴乙酰乙酸苯胺、硅胶固载硫酸催化剂和有机溶剂混合，进行脱水成环反应，得到4-溴甲基喹啉酮；
所述硅胶固载硫酸催化剂的硅胶为B型无机硅胶。
优选的，所述硅胶固载硫酸催化剂的制备方法，包括以下步骤：
将B型无机硅胶依次浸渍于盐酸溶液和硫酸溶液中，干燥后得到硅胶固载硫酸催化剂。
优选的，所述B型无机硅胶的平均粒径为4～8nm，比表面积≥500m2/g。
优选的，所述盐酸溶液的质量浓度为5～20％，浸渍盐酸溶液的时间≥2h。
优选的，所述硫酸溶液的浓度为30～60％，浸渍硫酸溶液的时间≥2h。
优选的，所述干燥的温度100～200℃。
优选的，所述硅胶固载硫酸催化剂与4-溴乙酰乙酸苯胺的质量比为0.3～2:1。
优选的，所述脱水成环反应的温度为80～110℃，时间为20～30h。
优选的，所述脱水成环反应后，还包括对硅胶固载硫酸催化剂进行热活化再生，所述热活化再生的温度为100～200℃，时间≥2h。
优选的，所述脱水成环反应后，还包括对所得脱水成环反应液进行后处理，所述后处理包括：对所述脱水成环反应液依次进行去除有机溶剂、冷却结晶、重结晶和干燥，得到4-溴甲基喹啉酮纯品。
本发明提供了一种4-溴甲基喹啉酮的制备方法，包括以下步骤：将4-溴乙酰乙酸苯胺、硅胶固载硫酸催化剂和有机溶剂混合，进行脱水成环反应，得到4-溴甲基喹啉酮；所述硅胶固载硫酸催化剂的硅胶为B型无机硅胶。本发明以硅胶固载硫酸催化剂催化脱水成环反应的进行，能够避免传统4-溴甲基喹啉酮制备过程中浓硫酸或含磷催化剂的使用，不产生污染废水，不腐蚀生产设备，能够降低催化剂对环境造成的污染，且所得4-溴甲基喹啉酮的收率和纯度均较高，其收率≥90％，纯度≥99％；硅胶固载硫酸催化剂在反应后易于分离，简化了后处理操作。同时，硅胶固载硫酸催化剂能够热活化再生，可以被重复利用，实施例结果表明，本发明中，硅胶固载硫酸催化剂经热活化再生后，能够重复利用五次。
具体实施方式
本发明提供了一种4-溴甲基喹啉酮的制备方法，包括以下步骤：
将4-溴乙酰乙酸苯胺、硅胶固载硫酸催化剂和有机溶剂混合，进行脱水成环反应，得到4-溴甲基喹啉酮；
所述硅胶固载硫酸催化剂的硅胶为B型无机硅胶。
在本发明中，所述硅胶固载硫酸催化剂的制备方法，优选包括以下步骤：
将B型无机硅胶依次浸渍于盐酸溶液和硫酸溶液中，干燥后得到硅胶固载硫酸催化剂。
在本发明中，所述B型无机硅胶的平均粒径优选为4～8nm，更优选为5～6nm；比表面积优选≥500m2/g，更优选为500～600m2/g。在本发明中，所述B型无机硅胶的形貌为细颗粒状。
在本发明中，所述盐酸溶液的质量浓度优选为5～20％，更优选为10～15％；浸渍盐酸溶液的时间优选≥2h，更优选为2～4h。在本发明中，所述盐酸溶液与B型无机硅胶的质量比优选为3～10:1，更优选为5～8:1。本发明通过所述浸渍盐酸溶液，能够去除掉硅胶中的碱性杂质，改变硅胶的pH值至5～6，改善硅胶的催化性能。
在本发明中，所述浸渍盐酸后，本发明优选对浸渍盐酸的硅胶进行水洗，本发明对所述水洗对的方式没有特殊的要求，将硅胶洗涤至中性即可。
在本发明中，所述硫酸溶液的浓度优选为30～60％，更优选为40～50％；浸渍硫酸溶液的时间优选≥2h，更优选为2～4h。在本发明中，所述硫酸溶液与B型无机硅胶的质量比优选为0.5～1:1，更优选为0.6～0.8:1。
所述浸渍硫酸后，本发明优选对含有硅胶的硫酸浸渍液进行加热蒸发，去除硫酸浸渍液中的水分。
在本发明中，所述干燥的温度优选为100～200℃，更优选为150～180℃；本发明对所述干燥的时间没有特殊的要求，使所得硅胶固载硫酸催化剂保持恒重即可。
本发明将4-溴乙酰乙酸苯胺、硅胶固载硫酸催化剂和有机溶剂混合，进行脱水成环反应，得到4-溴甲基喹啉酮。在本发明中，所述有机溶剂优选为甲苯、二氯乙烷、三氯甲烷、乙腈和冰乙酸中的一种或几种；所述有机溶剂与4-溴乙酰乙酸苯胺的质量比优选为3～8:1，更优选为4～6:1。
在本发明中，所述硅胶固载硫酸催化剂与4-溴乙酰乙酸苯胺的质量比优选为0.3～2:1，更优选为0.8～1.5:1，更优选为1～1.2:1。
在本发明中，所述脱水成环反应的温度优选为80～110℃，更优选为90～100℃；时间优选为20～30h，更优选为25～28h。
在本发明中，所述脱水成环反应后，本发明还优选包括对硅胶固载硫酸催化剂进行热活化再生，所述热活化再生的温度优选为100～200℃，更优选为140～180℃；时间优选≥2h，更优选为2～4h。
在本发明中，所述脱水成环反应后，本发明还优选包括对所得脱水成环反应液进行后处理，所述后处理包括：对所述脱水成环反应液依次进行去除有机溶剂、冷却结晶、重结晶和干燥，得到4-溴甲基喹啉酮纯品。
在本发明中，所述去除有机溶剂的方式优选为真空减压蒸馏。在本发明中，所述冷却结晶的温度优选为10℃。
在本发明中，所述重结晶使用的溶剂优选为甲苯、冰乙酸、甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或几种。
本发明对所述干燥的方式没有特殊的要求，使用本领域技术人员熟知的干燥方式将固体干燥至恒重即可。
下面结合实施例对本发明提供的4-溴甲基喹啉酮的制备方法进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
(1)硅胶固载硫酸催化剂的制备：
取100g细颗粒状B型硅胶，置于500g10％的盐酸中，充分搅拌2h以上；
过滤出硅胶，之后用去离子水充分浸泡、洗涤，直至所洗涤的水溶液的pH值在6～7之间；
之后将洗涤好的硅胶，置于300g浓度为30％的硫酸水溶液中，充分搅拌2h以上；
之后加热蒸馏除去绝大部分水分；再升缓慢升温到180℃充分干燥至恒重；
在氮气氛围下，降温到室温；将所得催化剂置于干燥器中保持待用；
(2)脱水成环反应：
氮气保护下，取240g的4-溴乙酰乙酸苯胺置于1100mL的冰乙酸中，加入80g固载催化剂，搅拌；
升温到80～90℃间，搅拌反应24h；取样中控原料转化完全；
趁热抽滤，滤饼用少量热的冰乙酸洗涤；所得滤饼为硅胶固载硫酸催化剂，待重新再生处理；
所得滤液真空减压蒸馏，除去绝大部分冰乙酸至有大量固体析出；
将残留液搅拌下降至10℃内结晶；抽滤，得4-溴甲基喹啉酮粗湿品；
将该粗湿品用250g甲醇重结晶，经抽滤、干燥，最后可以得到209g 4-溴甲基喹啉酮；收率94％，纯度99.2％；
1HNMR(400MHZ，DMSO)：4.89(s，2H)，6.72(s，1H)，7.21～7.25(m，1H)，7.34(d，1H)，7.53(m，1H)，7.84(d，1H)，11.84(s，1H).
实施例2
将过过滤回收出的硅胶固载硫酸催化剂，经去离子水洗涤后，在180℃干燥2h以上，至恒重；之后氮气氛围下降温至室温，干燥器中保持待用；
该再生的催化剂循环用于脱水成环反应，反应条件与后处理方式与实施例1相同，再生次数与收率变化见表1。
表1再生硅胶固载硫酸催化剂的催化效果
实验序号 催化剂使用次数 原料转化完全所用时间 收率
1 第一次 24h 94％
2 再生第一次 24h 94％
3 再生第二次 25h 92％
4 再生第三次 28h 90％
5* 再生第四次 30h 90％
6 再生第五次 36h 88％
注*：使用的催化剂用量增加了20％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种4-溴甲基喹啉酮的制备方法，包括以下步骤：
将4-溴乙酰乙酸苯胺、硅胶固载硫酸催化剂和有机溶剂混合，进行脱水成环反应，得到4-溴甲基喹啉酮；
所述硅胶固载硫酸催化剂的硅胶为B型无机硅胶；
所述硅胶固载硫酸催化剂的制备方法，包括以下步骤：
将B型无机硅胶依次浸渍于盐酸溶液和硫酸溶液中，干燥后得到硅胶固载硫酸催化剂。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述B型无机硅胶的平均粒径为4~8nm，比表面积≥500 m2/g。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述盐酸溶液的质量浓度为5~20%，浸渍盐酸溶液的时间≥2h。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述硫酸溶液的浓度为30~60%，浸渍硫酸溶液的时间≥2h。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述干燥的温度100~200 ℃。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述硅胶固载硫酸催化剂与4-溴乙酰乙酸苯胺的质量比为0.3~2:1。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述脱水成环反应的温度为80~110℃，时间为20~30 h。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述脱水成环反应后，还包括对硅胶固载硫酸催化剂进行热活化再生，所述热活化再生的温度为100~200 ℃，时间≥2 h。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述脱水成环反应后，还包括对所得脱水成环反应液进行后处理，所述后处理包括：对所述脱水成环反应液依次进行去除有机溶剂、冷却结晶、重结晶和干燥，得到4-溴甲基喹啉酮纯品。
CN202210829657.3A 2022-07-14 2022-07-14 一种4-溴甲基喹啉酮的制备方法 Active CN115073371B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210829657.3A CN115073371B (zh) 2022-07-14 2022-07-14 一种4-溴甲基喹啉酮的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210829657.3A CN115073371B (zh) 2022-07-14 2022-07-14 一种4-溴甲基喹啉酮的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN115073371A CN115073371A (zh) 2022-09-20
CN115073371B true CN115073371B (zh) 2023-05-30

Family

ID=83259169

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202210829657.3A Active CN115073371B (zh) 2022-07-14 2022-07-14 一种4-溴甲基喹啉酮的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN115073371B (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103923003A (zh) * 2014-05-04 2014-07-16 苏州天马精细化学品股份有限公司 一种4-溴甲基喹啉-2(h)-酮的制备方法
CN105753781A (zh) * 2016-04-06 2016-07-13 陈科 一种4-溴甲基喹啉酮的绿色合成方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103923003A (zh) * 2014-05-04 2014-07-16 苏州天马精细化学品股份有限公司 一种4-溴甲基喹啉-2(h)-酮的制备方法
CN105753781A (zh) * 2016-04-06 2016-07-13 陈科 一种4-溴甲基喹啉酮的绿色合成方法

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
4-溴甲基-2(H)-喹啉酮的合成研究;李新阳等;《广东化工》;第41卷(第6期);第70页 *
4-溴甲基-2(H)-喹啉酮的合成研究;杨艺虹等;《精细化工中间体》;第33卷(第6期);第29-30页 *
A Simple and Environmentally Benign Protocol for Biginelli Reactions Catalyzed by Silica-Bonded S-Sulfonic Acid;Mahmood Tajbakhsh等;《Chinese Journal of Catalysis》;第33卷(第9期);第1542-1545页 *
Jianjun Li等.The cyclisation of 2'-aminochalcones using silica-supported Yb(OTf)3 under solvent-free conditions.《Journal of Chemical Research》.2009,(第3期),第170-173页. *
Maria J. Climent等.Use of Mesoporous Molecular Sieves in the Production of Fine Chemicals: Preparation of Dihydroquinolinones of Pharmaceutical Interest From 2'-Aminochalcones.《ChemCatChem》.2016,第8卷(第7期),第1335-1345页. *
无溶剂条件下硅胶固载硫酸催化酮与芳香醛的Cross-Aldol缩合反应;郭鹏等;《信阳师范学院学报：自然科学版》;第24卷(第1期);第134-136页 *
牟涛等.《绿色化学》.天津：天津科学技术出版社,2018,第181-185页. *

Also Published As

Publication number Publication date
CN115073371A (zh) 2022-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105017144B (zh) 一种橡胶防老剂rd及其制备方法
CN110560085A (zh) 一种原位硫掺杂介孔碳负载钯金属催化剂及其制备方法与应用
CN112979411A (zh) 一种制备三苯基氯甲烷的工艺
CN115073371B (zh) 一种4-溴甲基喹啉酮的制备方法
CN109553550B (zh) 一种合成二氢燕麦生物碱的方法
CN111072492A (zh) 一种合成3,4-二氯-2-氨基-5-氟联苯的方法
CN113105327A (zh) 一种4-溴甲基-2-甲酸甲酯联苯的合成方法
CN109225312B (zh) 一种对甲苯磺酸甲酯的合成方法
CN105566223A (zh) 一种亚氨基芪粗品重结晶方法
CN108675953A (zh) 提纯2,3-二氯吡啶的方法
CN106977408A (zh) 副品红隐色基的制备方法
CN112552249A (zh) 反应型苯并三氮唑类紫外线吸收剂及其合成方法
CN112608242A (zh) 一种溶剂回用的葡甲胺生产工艺
CN102329317B (zh) 一种可可碱的合成方法
CN101906074B (zh) 地巴唑盐酸盐的制备方法
RU2818254C1 (ru) Способ получения 2-хлор-1,4-фенилендиамина
CN111732521B (zh) 一种对氨基苯甲酸乙酯的制备方法
CN115368227B (zh) 一种生产2-乙基蒽醌的方法
CN103664645B (zh) 1,8-二氨基萘的工业化制备方法
CN110452097B (zh) 一种1-羟基芘的制备方法
CN114516783B (zh) 一种抗氧剂的合成方法
CN110862373B (zh) 一种高效催化制备2-硫代羰基-2h-噻喃衍生物的方法
CN112358436B (zh) 一种1,2-环戊二甲酰亚胺的制备方法
CN101168532B (zh) 一种n-甲基哌嗪取代苯胺的合成方法
CN115611807B (zh) 一种西格他唑中间体的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant