CN115073363A - 一种5-氟-2-甲氧基烟醛及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种5‑氟‑2‑甲氧基烟醛及其制备方法，所述的制备方法包括步骤一、将2‑氯‑5‑氟烟酸、甲醇钠溶解在有机溶剂1中，洗涤纯化后制得中间体1；步骤二、将中间体1加入到有机溶剂3中，低温滴加酰氯化试剂后反应一定时间，经过减压蒸馏除去有机溶剂3制得中间体2；步骤三、将中间体2和催化剂加入到有机溶剂4中，氢化反应停止后，过滤回收催化剂，滤饼用有机溶剂4冲洗后，合并滤液，将滤液浓缩回收有机溶剂4，将有机溶剂4加热溶解在有机溶剂5中，降温结晶得到类白色固体，经干燥后，得所述的5‑氟‑2‑甲氧基烟醛。本申请的方法反应条件温和，避免使用易制爆的化学试剂，原料便宜、工艺环保、为放大生产提供了便利。
Description
技术领域
本发明涉及化工领域，尤其是涉及一种5-氟-2-甲氧基烟醛及其制备方法。
背景技术
蛋白质激酶为细胞增值和生长的关键调节剂。其中的一些活性靶点为 ALK(Anaplastic Lymphoma Kinase)、NIK、TRK等。而现有很多专利对这些靶点进行研究，并针对性的合成了一系列的靶点抑制剂，从而筛选出能够起到抑制靶点，治疗应激性疾病的目的。应激性疾病包括癌症，局部炎症等。
2006年，5-氟-2-甲氧基烟醛用做合成凝血酶抑制剂的前体药物(WO2006135323)。
2007年(WO 2007059341)，2009年(US 20090286782)，5-氟-2-甲氧基烟醛又被用来合成蛋白激酶调节剂。
2011年，辉瑞公司就发表了一系列的手性哒嗪衍生物药物前体(WO 2011138751)
2013年(WO 2013120980)，和2015年(WO 2015112806)其分别被用来合成用做NIK抑制剂的三环化合物和二芳基大环化合物。
2017年(WO 2017004342)，报道了利用5-氟-2-甲氧基烟醛构建手性位点，从而合成手型二芳基大环药物前体。
2019年(CN 110156813)又被用来合成TRK抑制剂。
而从2019年往后，有大量的激酶抑制剂的合成都用到了5-氟-2-甲氧基烟醛，可想而知，近十年来的大量研究数据表明，该结构在激酶抑制剂的合成中占据很大的作用。
为了使药物研究更为方便，近年来5-氟-2-甲氧基烟醛的合成也逐渐被重视，但是由于之前为新药前体分子的研究，规模不够大，所以对于该中间体的批量合成缺少客观的研究。
目前已报到的合成5-氟-2-甲氧基烟醛的方法(WO 2011057022)如下图所示：从3-溴-5-氟-2-甲氧基吡啶出发，经过高温高压插羰反应，四氢铝锂还原反应，氧化反应制得5-氟-2-甲氧基烟醛。该方法的原料价格昂贵，反应条件比较剧烈，非常不利于放大生产，还原反应用到四氢铝锂，易燃易爆品，对于生产同样有很大的安全隐患。
因此，亟需提供一种全新的5-氟-2-甲氧基烟醛制备方法，以便于放大生产，为激酶抑制剂甚至医药行业的研发提供便利。
发明内容
本发明的目的在于提供一种5-氟-2-甲氧基烟醛及其制备方法，以解决现有合成方法安全隐患大，成本高昂的弊端。
为了实现上述目的，本发明实施例提供如下技术方案：
根据本发明实施例的第一方面，提供一种5-氟-2-甲氧基烟醛的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、将2-氯-5-氟烟酸、甲醇钠溶解在有机溶剂1中，升温反应一定时间，淬灭后有机溶剂2洗涤纯化制得中间体1；
步骤二、将中间体1加入到有机溶剂3中，低温滴加酰氯化试剂后反应一定时间，经过减压蒸馏除去有机溶剂3制得中间体2；
步骤三、将中间体2和催化剂加入到有机溶剂4中，于氢化釜中在一定压力下进行氢化反应，保温反应一定时间，停止反应，过滤回收催化剂，滤饼用有机溶剂4冲洗后，合并滤液，将滤液浓缩回收有机溶剂4，将有机溶剂4加热溶解在有机溶剂5中，降温结晶得到类白色固体，经干燥后，得所述的5-氟-2-甲氧基烟醛。
进一步的，步骤一中，所述的2-氯-5-氟烟酸和甲醇钠的摩尔比为1： 1～3；所述的2-氯-5-氟烟酸和有机溶剂1的质量体积比为1：5～10w/v；所述的升温反应包括升温至70～120摄氏度搅拌2～8小时后反应结束；所述的有机溶剂2包括甲醇、乙醇、水、二氯甲烷、乙酸乙酯、石油醚中的任意一种。
进一步的，步骤一中所述的有机溶剂1包括甲醇、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、DMSO中的任意一种。
进一步的，步骤二中所述低温为-2～10摄氏度；所述中间体1、酰氯化试剂的摩尔质量比为1：2～5；所述的中间体1与有机溶剂3的质量体积比为1：5～10；所述的反应一定时间为1～10小时。
进一步的，所述的酰氯化试剂包括三氯化磷、五氯化磷、二氯亚枫、草酰氯中的任意一种；所述的有机溶剂3包括二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺中的任意一种。
进一步的，步骤三所述的有机溶剂4包括四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、丙酮中的任意一种；所述的有机溶剂5包括丙酮、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、甲醇、乙醇中的任意一种；所述的催化剂包括钯碳、钯/硫酸钡中的任意一种。
进一步的，步骤三的氢化釜中反应压力为1～3atm；所述的保温反应时间为3～20小时；所述保温反应的温度为50～120摄氏度。
进一步的，步骤三所述的中间体2与催化剂的质量比为1：0.01～0.1；所述的中间体2与有机溶剂4的质量体积比为1：10～50w/v。
根据本发明实施例的第一方面，提供一种5-氟-2-甲氧基烟醛，所述5- 氟-2-甲氧基烟醛结构式为
进一步的，所述5-氟-2-甲氧基烟醛的反应式为
本发明实施例具有如下优点：本发明实施例提供一种5-氟-2-甲氧基烟醛及其制备方法，本申请的制备方法，操作简单，反应条件相对比较温和，后处理方便，对设备要求低，并且通过巧妙地设计合成路线，避免了高温高压，易燃易爆这类危险反应，原料便宜、为放大生产提供了便利。具体的，本申请的制备方法基于“Rosemmund”(罗森孟德)人名反应，将经过甲氧基取代的烟酸衍生物还原为对应的醛，使得反应操作简单，反应条件温和，对设备要求低，通过巧妙设计合成路线，避免了现有路线的高压高温插羰反应，同时避免使用硼氢化钠等易制爆的化学试剂，原料便宜、工艺环保、为放大生产提供了便利。
附图说明
通过阅读下文优选实施方式的详细描述，各种其他的优点和益处对于本领域普通技术人员将变得清楚明了。附图仅用于示出优选实施方式的目的，而并不认为是对本发明的限制。在附图中：
图1为本发明合成路线中中间体1的核磁谱图；
图2为本发明合成路线中5-氟-2-甲氧基烟醛的核磁谱图。
具体实施方式
以下由特定的具体实施例说明本发明的实施方式，熟悉此技术的人士可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点及功效，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
需要注意的是，除非另有说明，本申请使用的技术术语或者科学术语应当为本发明所属领域技术人员所理解的通常意义，下述实施例中的实验材料，若无特别说明，均是来源于商业途径，所述的实验方法，若无特别说明，均为通用实验方法。
针对现有技术中的不足，本案发明人经长期研究和大量实践，得以提出本发明的技术方案，如下将对该技术方案、其实施过程及原理等作进一步的解释说明。
本发明实施例的一个方面提供了一种5-氟-2-甲氧基烟醛的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、将2-氯-5-氟烟酸、甲醇钠溶解在有机溶剂1中，升温反应一定时间，淬灭后有机溶剂2洗涤纯化制得中间体1；
步骤二、将中间体1加入到有机溶剂3中，低温滴加酰氯化试剂后反应一定时间，经过减压蒸馏除去有机溶剂3制得中间体2；
步骤三、将中间体2和催化剂加入到有机溶剂4中，于氢化釜中在一定压力下进行氢化反应，保温反应一定时间，停止反应，过滤回收催化剂，滤饼用有机溶剂4冲洗后，合并滤液，将滤液浓缩回收有机溶剂4，将有机溶剂4加热溶解在有机溶剂5中，降温结晶得到类白色固体，经干燥后，得所述的5-氟-2-甲氧基烟醛。
优选的，步骤一中，所述的2-氯-5-氟烟酸和甲醇钠的摩尔比为1：1～3；所述的2-氯-5-氟烟酸和有机溶剂1的质量体积比为1：5～10w/v；所述的升温反应包括升温至70～120摄氏度搅拌2～8小时后反应结束；所述的有机溶剂2包括甲醇、乙醇、水、二氯甲烷、乙酸乙酯、石油醚中的任意一种。其中，所述的有机溶剂1包括甲醇、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、DMSO 中的任意一种，但不限于此。
优选的，步骤二中所述低温为-2～10摄氏度；所述中间体1、酰氯化试剂的摩尔质量比为1：2～5；所述的中间体1与有机溶剂3的质量体积比为 1：5～10；所述的反应一定时间为1～10小时。所述的酰氯化试剂包括三氯化磷、五氯化磷、二氯亚枫、草酰氯中的任意一种；所述的有机溶剂3包括二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺中的任意一种，但不限于此。
优选的，步骤三所述的有机溶剂4包括四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、丙酮中的任意一种，但不限于此；所述的有机溶剂5包括丙酮、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、甲醇、乙醇中的任意一种，但不限于此；所述的催化剂包括钯碳、钯/硫酸钡中的任意一种，但不限于此。
优选的，步骤三的氢化釜中反应压力为1～3atm；所述的保温反应时间为3～20小时；所述保温反应的温度为50～120摄氏度。
优选的，步骤三所述的中间体2与催化剂的质量比为1：0.01～0.1；所述的中间体2与有机溶剂4的质量体积比为1：10～50w/v。
本发明实施例还提供一种5-氟-2-甲氧基烟醛，所述5-氟-2-甲氧基烟醛结构式为
优选的，所述5-氟-2-甲氧基烟醛的反应式为
以下通过若干实施例进一步详细说明本发明的技术方案。然而，所选的实施例仅用于说明本发明，而不限制本发明的范围。
实施例1
本实施例提供一种中间体1的制备方法：将10g 2-氯-5-氟烟酸、9g甲醇钠溶解在100mL甲醇中，升温至75℃反应6h，加200mL水淬灭反应后，用稀盐酸调节pH约为3左右，加入200mL乙酸乙酯萃取3次后，合并有机相，浓缩得粗品，粗品溶解在热甲醇溶液中，降温后得到析出固体，过滤后干燥得到9.1g中间体1，收率为93.3％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.23(d,1H),8.19–8.15(m,1H),4.17(s,3H)。图1为中间体1的核磁谱图。
实施例2
本实施例提供一种中间体2的制备方法：将9.3g中间体1加入到100mL 二氯甲烷中，0℃下滴加12.9g二氯亚枫，滴加完毕后反应2h，经过减压蒸馏除去二氯甲烷和过量的二氯亚枫，制得10.6g粗品中间体2，不经过纯化直接用于下一步反应。
实施例3
本实施例提供一种5-氟-2-甲氧基烟醛的制备方法：将10.6g粗品中间体2和0.1g钯/硫酸钡加入到100mL乙醇中，50℃于氢化釜中在2atm压力下通入氢气进行氢化反应10h，停止反应，过滤回收催化剂，滤饼用乙醇冲洗后，合并滤液，浓缩除去乙醇后得到粗品，将粗品加热溶解在乙酸乙酯中，降温结晶，经干燥后得到8.1g类白色固体，即为所述的5-氟-2-甲氧基烟醛，收率93.3％。LC-MS(m/z)174.0[M+H2O+H]+。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ10.30(d,1H),8.22(d,1H),7.82–7.79(m,1H),4.04(s,3H)。图2 为5-氟-2-甲氧基烟醛的核磁谱图。
实施例4
本实施例提供一种中间体1的制备方法：将5g 2-氯-5-氟烟酸、3.1g甲醇钠溶解在100mL二氧六环中，升温至100℃反应3h，加100mL水淬灭反应后，用稀盐酸调节pH约为3左右，加入200mL乙酸乙酯萃取3次后，合并有机相，浓缩得粗品，粗品溶解在热乙酸乙酯溶液中，降温后得到析出固体，过滤后干燥得到4.4g中间体1，收率为90.2％。
实施例5
本实施例提供一种中间体2的制备方法：将4.4g中间体1加入到100mL 甲苯中，0℃下滴加16.32g草酰氯，滴加完毕后反应1h，经过减压蒸馏除去甲苯和过量的草酰氯，制得5.1g粗品中间体2，不经过纯化直接用于下一步反应。
实施例6
本实施例提供一种5-氟-2-甲氧基烟醛的制备方法：将5.1g粗品中间体 2和0.05g钯/碳加入到250mL二甲苯中，100℃于氢化釜中在2atm压力下通入氢气进行氢化反应5h，停止反应，过滤回收催化剂，滤饼用二甲苯冲洗后，合并滤液，浓缩除去二甲苯后得到粗品，将粗品加热溶解在热石油醚中，降温结晶，经干燥后得到3.5g类白色固体，即为所述的5-氟-2-甲氧基烟醛，收率91％。
实施例7
本实施例提供一种中间体1的制备方法：将100g 2-氯-5-氟烟酸、30.78g 甲醇钠溶解在500mL N,N-二甲基甲酰胺中，升温至120℃反应2h，加 1000mL水淬灭反应后，用稀盐酸调节pH约为3左右，加入2000mL乙酸乙酯萃取3次后，合并有机相，浓缩回收乙酸乙酯后得粗品，粗品溶解在热二氯甲烷溶液中，降温后得到析出固体，过滤后干燥得到94.7g中间体1，收率为97.1％。
实施例8
本实施例提供一种中间体2的制备方法：将94.7g中间体1加入到1000mL 1,2-二氯乙烷中，5℃下滴加77.3g草酰氯，滴加完毕后反应1h，经过减压蒸馏除去1,2-二氯乙烷和过量的草酰氯，制得106g粗品中间体2，不经过纯化直接用于下一步反应。
实施例9
本实施例提供一种5-氟-2-甲氧基烟醛的制备方法：将106g粗品中间体 2和1g钯/硫酸钡加入到1000mL甲苯中，80℃于氢化釜中在3atm压力下通入氢气进行氢化反应3h，停止反应，过滤回收催化剂，滤饼用甲苯冲洗后，合并滤液，浓缩回收甲苯后得到粗品，将粗品加热溶解在热正己烷中，降温结晶，经干燥后得到84g类白色固体，即为所述的5-氟-2-甲氧基烟醛，收率96.8％。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (10)
1.一种5-氟-2-甲氧基烟醛的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一、将2-氯-5-氟烟酸、甲醇钠溶解在有机溶剂1中，升温反应一定时间，淬灭后有机溶剂2洗涤纯化制得中间体1；
步骤二、将中间体1加入到有机溶剂3中，低温滴加酰氯化试剂后反应一定时间，经过减压蒸馏除去有机溶剂3制得中间体2；
步骤三、将中间体2和催化剂加入到有机溶剂4中，于氢化釜中在一定压力下进行氢化反应，保温反应一定时间，停止反应，过滤回收催化剂，滤饼用有机溶剂4冲洗后，合并滤液，将滤液浓缩回收有机溶剂4，将有机溶剂4加热溶解在有机溶剂5中，降温结晶得到类白色固体，经干燥后，得所述的5-氟-2-甲氧基烟醛。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤一中，所述的2-氯-5-氟烟酸和甲醇钠的摩尔比为1：1～3；所述的2-氯-5-氟烟酸和有机溶剂1的质量体积比为1：5～10w/v；所述的升温反应包括升温至70～120摄氏度搅拌2～8小时后反应结束；所述的有机溶剂2包括甲醇、乙醇、水、二氯甲烷、乙酸乙酯、石油醚中的任意一种。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：步骤一中所述的有机溶剂1包括甲醇、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、DMSO中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤二中所述低温为-2～10摄氏度；所述中间体1、酰氯化试剂的摩尔质量比为1：2～5；所述的中间体1与有机溶剂3的质量体积比为1：5～10；所述的反应一定时间为1～10小时。
5.根据权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于：所述的酰氯化试剂包括三氯化磷、五氯化磷、二氯亚枫、草酰氯中的任意一种；所述的有机溶剂3包括二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺中的任意一种。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤三所述的有机溶剂4包括四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、丙酮中的任意一种；所述的有机溶剂5包括丙酮、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、甲醇、乙醇中的任意一种；所述的催化剂包括钯碳、钯/硫酸钡中的任意一种。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤三的氢化釜中反应压力为1～3atm；所述的保温反应时间为3～20小时；所述保温反应的温度为50～120摄氏度。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤三所述的中间体2与催化剂的质量比为1：0.01～0.1；所述的中间体2与有机溶剂4的质量体积比为1：10～50w/v。
9.一种如权利要求1-8任一项所述方法制备的5-氟-2-甲氧基烟醛，其特征在于：所述5-氟-2-甲氧基烟醛结构式为
10.根据权利要求9所述的5-氟-2-甲氧基烟醛，其特征在于：所述5-氟-2-甲氧基烟醛的反应式为
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