CN115057845A - 一种阿贝西利的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种阿贝西利的制备方法，将化合物SM1与异丙醇片那醇硼酸酯，在正丁基锂作用下得到化合物P1，然后与化合物SM2、双(三苯基膦)氯化钯反应，得到化合物P2，化合物P2与化合物SM3在N‑甲基吡咯烷酮中混合，在碘化铜、碳酸铯的作用下制备得到阿贝西利。本发明避了重金属催化剂醋酸钯的使用，减少了钯的引入，同时避免了高毒性配体三环己基膦的使用，既可以有效的降低原料药的成本，又可以有效降低原料药中钯的残留，使用碘化铜‑碳酸铯‑N‑甲基吡咯烷酮分液体系，取代了原研制备工艺中重金属催化剂三(二亚苄基丙酮)二钯及高毒性磷配体4，5‑双二苯基膦‑9，9‑二甲基氧杂蒽(xantphos)的使用，生产操作简单、方便，可控性较高。

Description

一种阿贝西利的制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种阿贝西利的制备方法。
背景技术
阿贝西利(Abemaciclib)是美国礼来公司开发的一种新型的口服靶向CDK4/6抑制剂，能够选择性抑制周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)，恢复细胞周期调控，并阻止肿瘤细胞增殖，该药于2017年09月获得美国食品药品管理局(FDA)批准在美国上市，适应症为治疗激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体(HER-2)阴性、内分泌治疗后进展的晚期或转移性乳腺癌的绝经后或接受过卵巢消融/抑制的绝经前患者，商品名为Verzenio，2020年12月，在中国上市。
阿贝西利化学名称为：N-[5-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-2-吡啶基]-5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-(1-异丙基)-1H-苯并咪唑-6-基]-2-嘧啶胺，结构式如下：
Figure BDA0003692899930000011
原研礼来专利CN102264725使用6-溴-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[D]咪唑、2,4-二氯-5-氟嘧啶、5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺，经过三步钯催化，制备阿贝西利，工艺如下：
Figure BDA0003692899930000012
该路线的主要缺点为三步合成均使用重金属钯催化剂，引入到原料药阿贝西利中并被人摄入的风险增加，且使用钯催化剂，带来成本的升高，因此不适合商业化生产。
苏州明锐医药CN104529904B开发了全新的路线，使用化合物3和15作为起始原料，经一些列的缩合、脒化、环化等反应，制备了阿贝西利，反应如下：
Figure BDA0003692899930000021
该反应规避了钯催化剂的使用，但是该工艺路线在反应过程中，中间体14需要高温140℃反应8h，且需要蒸出溶剂DMF，生产操作困难，不适合商业化生产。同时中间体12需要140-150℃高温反应，因此，此工艺路线的可行性较低。
Tetrahedron Letters 56(2015)949-951报道了一种新的制备阿贝西利的方法，该路线与原研路线类似，不同点在于中间体2采用直线式的合成方式经过Buchwald和Leuckart-Wallach reaction(刘卡特-瓦拉赫反应)还原氨化，合成目标产物，路线如下：
Figure BDA0003692899930000022
该路线多处采用贵金属钯催化剂及特殊配体，配体获取困难，开发成本较高，不适合商业化生产。
可见，在阿贝西利的制备过程中，很难规避重金属钯催化剂，及时可以规避钯催化剂，需要配合使用超高温等条件，对设备及安全性的要求较高，不适合商业化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种阿贝西利的制备方法，解决阿贝西利制备过程中，大量使用重金属钯催化剂的使用，同时可以降低生产成本的问题。
在研究过程中，我们惊喜地发现采用正丁基锂和异丙醇片那醇硼酸酯在四氢呋喃溶液中，与6-溴-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[D]咪唑反应，可以避免使用昂贵的醋酸钯催化剂，大幅度降低生产成本。同时在研究过程中发现，可以使用铜和草酰二胺催化体系替代Buchwald反应体系，替代Pd2(dba)3催化剂，进一步避免了钯催化剂的使用，降低了生产成本，适合工业化生产。
本发明提供了一种阿贝西利的制备方法，包括以下步骤：
(1)将6-溴-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[D]咪唑(化合物SM1)溶于四氢呋喃，加入异丙醇片那醇硼酸酯，氮气保护下，加入正丁基锂反应，制备4-氟-1-异丙基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并咪唑(化合物P1)；
(2)将2,4-二氯-5-氟-嘧啶(化合物SM2)、双(三苯基膦)氯化钯(II)加入到碳酸钠水溶液和1,2-二甲氧基乙烷的混合溶剂中，升温至75-85℃，加入P1反应，得到6-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑(化合物P2)；
(3)将化合物P2与5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基胺(化合物SM3)反应，在碘化亚铜、碳酸铯的作用下，制备得到阿贝西利。
反应路线如下：
Figure BDA0003692899930000031
其中，步骤(1)中四氢呋喃与6-溴-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[D]咪唑的体积质量比为15-20:1；
步骤(1)中，异丙醇片那醇硼酸酯与6-溴-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[D]咪唑的摩尔比为1.5-1.8:1。
步骤(1)中，正丁基锂与6-溴-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[D]咪唑的摩尔比为1.4-1.7:1，优选1.6-1.7:1，正丁基锂的浓度为1.6mol/L；
步骤(1)中，反应温度为-78～-50℃，优选-70～-60℃；
步骤(2)中，2,4-二氯-5-氟-嘧啶与双(三苯基膦)氯化钯(II)的摩尔比为400-800:1，优选600-700:1。
步骤(2)中，2,4-二氯-5-氟-嘧啶与碳酸钠水溶液(以碳酸钠计)摩尔比为1:2-4，碳酸钠水溶液的浓度为2mol/L。
步骤(2)中1,2-二甲氧基乙烷与化合物SM2的体积质量比为9-12:1；
步骤(2)中，化合物P1与2,4-二氯-5-氟-嘧啶的摩尔比为0.8-1.1:1，优选0.9-1.0:1。
步骤(3)中，化合物SM3与化合物P2的摩尔比为1.0-1.3:1，优选1.05-1.15:1。
步骤(3)中，碘化亚铜与化合物P2的摩尔比为1:5-15，优选1:10；
步骤(3)中，碳酸铯与化合物P2的摩尔比为1.2-1.4:1，优选1.3:1；
步骤(3)中，N-甲基吡咯烷酮与化合物P2的体积质量比为8-12:1；
步骤(3)中，反应温度为90～120℃，优选100～110℃。
本发明取得以下有益技术效果：
(1)规避了重金属催化剂醋酸钯的的使用，减少了钯的引入，同时避免了高毒性配体三环己基膦的使用，既可以有效的降低原料药的成本，又可以有效降低原料药中钯的残留，进而减少了人体摄入的风险。
(2)使用碘化铜-碳酸铯-N-甲基吡咯烷酮反应体系，取代了原研制备工艺中重金属催化剂三(二亚苄基丙酮)二钯及高毒性磷配体4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(xantphos)，生产操作简单、方便，可控性较高，符合GMP体系下的生产操作，适合工业化生产。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明的具体实施例进行详细描述，以便于进一步理解本发明。以下实施例中所有使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。以下实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可通过商业途径获得。
实施例1化合物P1的制备
向1L的三口瓶中加入50.00g化合物SM1，750mL四氢呋喃，58.33g异丙醇片那醇硼酸酯，用氮气置换三次，氮气保护下放入冷阱中降温。控制反应液温度为-78℃，开始滴加1.6mol/L的正丁基锂190.2mL，反应2h，反应液升温至室温，加入到250mL 20％的氯化铵水溶液中，搅拌15min，静置分液，有机相用250mL的乙酸乙酯萃取，合并有机相，加入500mL的饱和氯化钠水溶液洗涤，分液；有机相用无水硫酸镁干燥，搅拌30min，过滤。滤液在30-40℃下减压浓缩至无液体流出，加入400mL正己烷，室温搅拌1h，降温至0-10℃搅拌1h，过滤，干燥得52.75g化合物P1，收率为90.1％，纯度98.89％。
以下是本实施例制备得到的化合物P1结果表征数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.364ppm(s,12H),1.648-1.665ppm(d,6H),2.658ppm(d,3H),4.649-4.754ppm(m,1H),7.269-7.349ppm(m,1H),7.691ppm(s,1H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ115.22ppm，21.52ppm，24.89ppm，48.34ppm，83.95ppm，112.43-112.59ppm，113.50-113.54ppm，122.77ppm，134.15-134.32ppm，136.64-136.72ppm，152.04-152.25ppm，154.55ppm。
HRESI-MS:[M+H]+理论值319.1993,实测值319.2020。
实施例2化合物P1的制备
向1L的三口瓶中加入50.00g化合物SM1，1000mL四氢呋喃，51.35g异丙醇片那醇硼酸酯，用氮气置换三次，氮气保护下放入冷阱中降温。控制反应液温度为-50℃，开始滴加1.6mol/L的丁基锂195.6mL，反应2h，反应液升温至室温，加入到250mL 20％的氯化铵水溶液中，搅拌15min，静置分液，有机相用250mL的乙酸乙酯萃取，合并有机相，加入500mL的饱和氯化钠水溶液洗涤，分液；有机相用无水硫酸镁干燥，搅拌30min，过滤。滤液在30-40℃下减压浓缩至无液体流出，加入400mL正己烷，室温搅拌1h，降温至0-10℃搅拌1h，过滤，干燥得52.46g化合物P1，收率为89.6％，纯度98.83％。
实施例3化合物P1的制备
向1L的三口瓶中加入50.00g化合物SM1，900mL四氢呋喃，61.62g异丙醇片那醇硼酸酯，用氮气置换三次，氮气保护下放入冷阱中降温。控制反应液温度为-60℃，开始滴加1.6mol/L的丁基锂161.3mL，反应2h，反应液升温至室温，加入到250mL 20％的氯化铵水溶液中，搅拌15min，静置分液，有机相用250mL的乙酸乙酯萃取，合并有机相，加入500mL的饱和氯化钠水溶液洗涤，分液；有机相用无水硫酸镁干燥，搅拌30min，过滤。滤液在30-40℃下减压浓缩至无液体流出，加入400mL正己烷，室温搅拌1h，降温至0-10℃搅拌1h，过滤，干燥得53.51g化合物P1，收率为91.4％，纯度99.0％。
实施例4化合物P2的制备
将3.18g 2,4-二氯-5-氟-嘧啶、0.02g双(三苯基膦)氯化钯(II)、2M碳酸钠水溶液26mL和1,2-二甲氧基乙烷30mL加入到250mL的三口瓶中，氮气置换三次，升温至80℃。滴加4-氟-1-异丙基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并咪唑(5.50g)的1，2-二甲氧基乙烷(50mL)溶液。将混合物在80℃下搅拌3小时。冷却至室温，加入5℃的纯化水10mL，0-10℃搅拌30min,过滤干燥得3.70g化合物P2，收率为66.3％，纯度为96.33％。
实施例5化合物P2的制备
将3.18g 2,4-二氯-5-氟-嘧啶、0.017g双(三苯基膦)氯化钯(II)、2M碳酸钠水溶液19mL和1,2-二甲氧基乙烷38mL加入到250mL的三口瓶中，氮气置换三次，升温至80℃。滴加4-氟-1-异丙基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并咪唑(5.50g)的1，2-二甲氧基乙烷(50mL)溶液。将混合物在80℃下搅拌3小时。冷却至室温，加入5℃的纯化水10mL，0-10℃搅拌30min,过滤干燥得3.95g化合物P2，收率为70.8％，纯度为97.26％。
实施例6化合物P2的制备
将3.18g 2,4-二氯-5-氟-嘧啶、0.033g双(三苯基膦)氯化钯(II)、2M碳酸钠水溶液38mL和1,2-二甲氧基乙烷34mL加入到250mL的三口瓶中，氮气置换三次，升温至80℃。滴加4-氟-1-异丙基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并咪唑(6.10g)的1，2-二甲氧基乙烷(50mL)溶液。将混合物在80℃下搅拌3小时。冷却至室温，加入5℃的纯化水10mL，0-10℃搅拌30min,过滤干燥得3.87g化合物P2，收率为69.4％，纯度为97.02％。
实施例7阿贝西利的制备
向500mL的三口瓶中加入6-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑30.00g、5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基胺22.53g、碳酸铯39.46g，碘化亚铜1.72g，再加入N-甲基吡咯烷酮300mL，氮气置换三次。将混合物升温至110～120℃℃，反应8h，反应完毕，将费用冷却至30-40℃，加入600mL纯化水，600mL二氯甲烷搅拌30min，静置分液，水相用200mL二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷相，用400mL饱和氯化钠水溶液洗涤，分液，有机相减压蒸馏，蒸至无液体流出，得油状物，加入丙酮300mL搅拌析晶，得阿贝西利39.90g，收率为84.7％，纯度为99.51％。
实施例8阿贝西利的制备
向500mL的三口瓶中加入6-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑30.00g、5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基胺22.53g、碳酸铯36.36g，碘化亚铜3.54g，再加入N-甲基吡咯烷酮240mL，氮气置换三次。将混合物升温至110～120℃℃，反应8h，反应完毕，将费用冷却至30-40℃，加入600mL纯化水，600mL二氯甲烷搅拌30min，静置分液，水相用200mL二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷相，用400mL饱和氯化钠水溶液洗涤，分液，有机相减压蒸馏，蒸至无液体流出，得油状物，加入丙酮300mL搅拌析晶，得阿贝西利39.20g，收率为83.2％，纯度为99.59％。
实施例9阿贝西利的制备
向500mL的三口瓶中加入6-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑30.00g、5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基胺22.53g、碳酸铯42.42g，碘化亚铜1.18g，再加入N-甲基吡咯烷酮360mL，氮气置换三次。将混合物升温至110～120℃℃，反应8h，反应完毕，将费用冷却至30-40℃，加入600mL纯化水，600mL二氯甲烷搅拌30min，静置分液，水相用200mL二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷相，用400mL饱和氯化钠水溶液洗涤，分液，有机相减压蒸馏，蒸至无液体流出，得油状物，加入丙酮300mL搅拌析晶，得阿贝西利38.63g，收率为82.0％，纯度为99.65％。
对比例1(CN102264725B)
在6-溴-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑(30.0g)、双(频哪醇)二硼(42.15g)、三环己基膦(5.43g)、乙酸钾(32.58g)和DMSO(200mL)的混合物中鼓入氮气。加入乙酸钯(2.8g)，并且在90℃预热的油浴中加热1小时。用EA(200mL)稀释并且经硅藻土填料过滤。用盐水(100mL)洗涤混合物，经硫酸钠干燥并且真空除去溶剂。用己烷研磨并且过滤固体，得到27g标题化合物，收率为76.7％。
对比例2
向1L的三口瓶中加入50.00g SM1，750mL四氢呋喃，58.33g异丙醇片那醇硼酸酯，用氮气置换三次，氮气保护下放入冷阱中降温。控制反应液温度为-78℃，开始滴加2.0mol/L的二异丙基氨基锂152.2mL，反应2h，反应液升温至室温，加入到250mL 20％的氯化铵水溶液中，搅拌15min，静置分液，有机相用250mL的乙酸乙酯萃取，合并有机相，加入500mL的饱和氯化钠水溶液洗涤，分液；有机相用无水硫酸镁干燥，搅拌30min，过滤。滤液在30-40℃下减压浓缩至无液体流出，加入400mL正己烷，室温搅拌1h，降温至0-10℃搅拌1h，过滤，干燥得48.48g化合物P1，收率为82.8％，纯度95.44％。
对比例3
向500mL的三口瓶中加入6-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑30.00g、5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基胺22.53g、碳酸铯39.46g，碘化亚铜1.72g，再加入N,N-二甲基甲酰胺300mL，氮气置换三次。将混合物升温至110～120℃℃，反应8h，反应完毕，将费用冷却至30-40℃，加入600mL纯化水，600mL二氯甲烷搅拌30min，静置分液，水相用200mL二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷相，用400mL饱和氯化钠水溶液洗涤，分液，有机相减压蒸馏，蒸至无液体流出，得油状物，加入丙酮300mL搅拌析晶，得阿贝西利34.48g，收率为73.2％，纯度为98.63％。
对比例4
向500mL的三口瓶中加入6-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑30.00g、5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基胺22.53g、碳酸铯39.46g，氧化亚铜1.29g，再加入N-甲基吡咯烷酮300mL，氮气置换三次。将混合物升温至110～120℃℃，反应8h，反应完毕，将费用冷却至30-40℃，加入600mL纯化水，600mL二氯甲烷搅拌30min，静置分液，水相用200mL二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷相，用400mL饱和氯化钠水溶液洗涤，分液，有机相减压蒸馏，蒸至无液体流出，得油状物，加入丙酮300mL搅拌析晶，得阿贝西利31.75g，收率为64.7％，纯度为96.90％。
以上所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。本发明的实施例的详细描述并非旨在限制本发明要求保护的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

Claims (10)

1.一种阿贝西利的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将化合物SM1溶于四氢呋喃，加入异丙醇片那醇硼酸酯、正丁基锂，反应得到化合物P1；
反应路线如下：
Figure FDA0003692899920000011
2.根据权利要求1所述的阿贝西利的制备方法，其特征在于，四氢呋喃与化合物SM1的体积质量比为15-20:1。
3.根据权利要求1所述的阿贝西利的制备方法，其特征在于，异丙醇片那醇硼酸酯与化合物SM1的摩尔比为1.5-1.8:1。
4.根据权利要求1所述的阿贝西利的制备方法，其特征在于，正丁基锂与化合物SM1的摩尔比为1.4-1.7:1。
5.根据权利要求1所述的阿贝西利的制备方法，其特征在于，正丁基锂与化合物SM1的摩尔比为1.6-1.7:1。
6.根据权利要求1所述的阿贝西利的制备方法，其特征在于，还包括以下步骤：(1)将化合物SM2、双(三苯基膦)氯化钯(II)加入到碳酸钠水溶液和1,2-二甲氧基乙烷的混合溶剂中，升温至75-85℃，加入化合物P1反应，得到化合物P2；(2)将化合物P2与化合物SM3在N-甲基吡咯烷酮中混合，在碘化铜、碳酸铯的作用下控温90-120℃反应，得到阿贝西利；
反应路线如下：
Figure FDA0003692899920000012
7.根据权利要求6所述的阿贝西利的制备方法，其特征在于，步骤(1)中化合物SM2与双(三苯基膦)氯化钯(II)的摩尔比为400-800:1。
8.根据权利要求6所述的阿贝西利的制备方法，其特征在于，步骤(1)中化合物SM2与碳酸钠水溶液的摩尔比为1:2-4，所述碳酸钠水溶液的摩尔量以碳酸钠计，碳酸钠水溶液的浓度为2mol/L，1,2-二甲氧基乙烷与化合物SM2的体积质量比为9-12:1。
9.根据权利要求6所述的阿贝西利的制备方法，其特征在于，步骤(2)中碘化铜与化合物P2的摩尔比为1:5-15、碳酸铯与化合物P2的摩尔比为1.2-1.4:1。
10.根据权利要求6所述的阿贝西利的制备方法，其特征在于，步骤(2)中N-甲基吡咯烷酮与化合物P2的体积质量比为8-12:1。
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