CN115043886A - 二茂铁酰胺衍生物及其合成方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化合物合成技术领域，提供二茂铁酰胺衍生物及其合成方法，所述二茂铁酰胺衍生物是指N‑1.4氧氮杂环环己烷基二茂铁甲酰胺、N‑正丁基二茂铁甲酰胺和N‑苯基二茂铁甲酰胺，其结构式分别见式(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅲ)。本发明的合成方法采用缩合剂EDC HCl与HOBt，通过缩合剂先与羧基一端形成反应活性中间体，使羧基端易于和氨基端结合成酰胺，得到粗产品，根据柱层析分离原理，通过物质在硅胶上的吸附力不同而使各组分分离得到目标产物。本发明首次合成了具有抗菌活性的三种二茂铁酰胺衍生物，可作为抗菌类新药开发的前体物。
Description
技术领域
本发明涉及化合物合成技术领域，具体涉及二茂铁酰胺衍生物及其合成方法和应用。
背景技术
二茂铁作为典型夹心型化合物的代表，具有芳香性、低毒性、稳定性、亲油疏水性等优良性质，通过取代反应可以将二茂铁基团引入到分子结构中合成系列衍生物,进一步将其制备成药物应用于部分疾病的预防、治疗中，包括抗贫血药物、抗菌性药物、抗肿瘤药物、抗溃疡及酶抑制剂等。本发明正是根据以上思想，研究并设计出三种从未报道过的二茂铁衍生物，制备新的衍生物常用的路线之一是在前体物上引入各种不同性质的化学基团，同时也能对其进行构效分析以及活性优化。此外考虑二茂铁有优异的生物活性，在官能团中的氨基、酰基和羧基等发生缩合反应脱去小分子后形成的具有酰胺键的化合物的同时，大部分含有酰基的化合物结构和性质极其不稳定，这时候进行二茂铁衍生物的合成就需要加入缩合剂，如HOBt、EDC·HCl等。本发明的设计路线选择采用已制得的二茂铁甲酸作为提供二茂铁酰基的原料，利用组合药效团的策略，选用吗啡啉、正丁胺、苯胺并尝试引入至二茂铁上，利用酰化反应探索及制备了三种类型的二茂铁酰胺类衍生物，以得到在生物医学具有良好用途的二茂铁衍生物。
发明内容
本发明的发明目的在于：针对上述存在的问题，提供二茂铁酰胺衍生物及其合成方法和应用，本发明首次合成了具有抗菌活性的N-1.4氧氮杂环环己烷基二茂铁甲酰胺、N-苯基二茂铁甲酰胺和N-正丁基二茂铁甲酰胺。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
二茂铁酰胺衍生物，所述二茂铁酰胺衍生物是指N-1.4氧氮杂环环己烷基二茂铁甲酰胺、N-正丁基二茂铁甲酰胺和N-苯基二茂铁甲酰胺，其结构式分别见式(Ⅰ)、(II)和(III)，具体如下：
本发明还提供二茂铁酰胺衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将二茂铁甲酸加入反应容器中，同时搅拌下加入二氯甲烷，之后加HOBt，并在氮气保护下于低温反应釜中反应；
(2)加入EDC.HCl并持续在0℃反应；
(3)加入反应物A，所述反应物A为吗啡啉、正丁胺或苯胺，将低温反应釜移出后，反应在室温下进行；
(4)用TLC进行监控，以二茂铁甲酸完全反应作为反应结束标志，加入饱和氯化钠溶液至沉淀析出完全，并在二氯甲烷溶剂中多次萃取；
(5)收集全部有机萃取液，用蒸馏水稀释至中性，最后再用无水硫酸钠去除残留蒸馏水
(6)柱层析纯化，得到目标产物。
优选地，步骤(1)中所述二茂铁甲酸：二氯甲烷：HOBt的摩尔比为4:5-5.3:5，低温反应釜内的温度为0℃。
优选地，步骤(2)中的反应时间为25-35min。
优选地，步骤(3)中所述反应物A与二茂铁甲酸的摩尔比为2-3:1。
优选地，步骤(4)中用TLC进行监控所用的TLC展开试剂为体积比为3:7的乙酸乙酯与石油醚。
优选地，步骤(6)中，所述柱层析纯化时，以200-300目柱层析硅胶为固定相，以石油醚-乙酸乙酯作柱层析的流动相，采用薄层色谱法跟踪监测，得到目标产物。
优选地，所述柱层析纯化时，先按顺序以不同比例的石油醚：乙酸乙酯梯度洗脱，冲出杂质点，再用石油醚和乙酸乙酯加压冲出目标产物点，得到的溶液利用旋蒸仪旋蒸后得到固体；其中，N-1.4氧氮杂环环己烷基二茂铁甲酰胺的合成先按顺序以石油醚：乙酸乙酯体积比为15:1、14:1、13:1、12:1、11:1、10:1的比例冲出目标杂质点,然后再用石油醚：乙酸乙酯体积比为11:3比例加压冲出目标产物点；N-正丁基二茂铁甲酰胺的合成先按顺序以石油醚：乙酸乙酯体积比为10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1的比例冲出目标杂质点,然后再用石油醚：乙酸乙酯体积比为11:3比例加压冲出目标产物点；N-苯基二茂铁甲酰胺的合成先按顺序以石油醚：乙酸乙酯体积比为15:1、14:1、13:1、12:1的比例冲出目标杂质点,然后再用石油醚：乙酸乙酯体积比为11:1比例加压冲出目标产物点。
优选地，所述加压采用的层析压力为0.02～0.08MPa，层析柱温为10～20℃，所述洗脱剂流速为2～3mL/(cm2·min)。
综上所述，由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：
本发明合成了具有抗菌活性的N-1.4氧氮杂环环己烷基二茂铁甲酰胺、N-苯基二茂铁甲酰胺和N-正丁基二茂铁甲酰胺，各原料和试剂廉价易得，制备工艺简单，易实现，有利于推广应用。本发明合成的三种二茂铁酰胺衍生物可作为抗菌类新药开发的前体物。
附图说明
图1为实施例1制备的N-1.4氧氮杂环环己烷基二茂铁甲酰胺的1H-NMR图谱；
图2为实施例1制备的N-1.4氧氮杂环环己烷基二茂铁甲酰胺的13C NMR图谱；
图3为实施例1制备的N-1.4氧氮杂环环己烷基二茂铁甲酰胺的红外光谱图；
图4为实施例2制备的N-正丁基二茂铁甲酰胺的1H-NMR图谱；
图5为实施例2制备的N-正丁基二茂铁甲酰胺的13C NMR图谱；
图6为实施例2制备的N-正丁基二茂铁甲酰胺的红外光谱图；
图7为实施例3制备的N-苯基二茂铁甲酰胺的1H-NMR图谱；
图8为实施例3制备的N-苯基二茂铁甲酰胺的13C NMR图谱；
图9为实施例3制备的N-苯基二茂铁甲酰胺的红外光谱图。
具体实施方式
为了更清楚地表达本发明，以下通过具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1N-1.4氧氮杂环环己烷基二茂铁甲酰胺的合成
(1)合成路线如下：
(2)具体合成步骤为：
①将二茂铁甲酸(1.84g,0.008mol)加入100mL反应瓶中，同时加入30mL二氯甲烷并磁力搅拌，随后加HOBt(1.35g,0.01mol)并在氮气保护下于低温反应釜中反应；低温反应釜内的温度为0℃；
②加入EDC.HCl(1.93g,0.01mol)并持续在0℃反应半小时；
③加入吗啡啉(2.1mL,0.018mol)，将低温反应釜移出后，反应在室温下进行；
④用TLC进行监控，以体积比为3:7的乙酸乙酯与石油醚为TLC展开试剂，以二茂铁甲酸完全反应作为反应结束标志，在确定二茂铁甲酸与苯胺反应完全后，加入20mL饱和氯化钠溶液至沉淀析出完全，并在二氯甲烷溶剂中多次萃取；
⑤收集全部有机萃取液，用蒸馏水稀释至中性，最后再用无水硫酸钠去除残留蒸馏水，得粗产品；
⑥柱层析纯化：用200-300目吸附硅胶将粗产品吸附，干法上样，先按顺序以石油醚：乙酸乙酯体积比为15:1、14:1、13:1、12:1、11:1、10:1的比例冲出目标杂质点,然后再用石油醚：乙酸乙酯体积比为11:3比例加压冲出目标产物点，层析压力为0.02～0.08MPa，层析柱温为10～20℃，所述洗脱剂流速为2mL/(cm2·min)，采用薄层色谱法跟踪监测，得到的溶液利用旋蒸仪旋蒸后得到固体，得到产物。
所得到的产物经1H-NMR、13C-NMR和红外光谱图确认结构正确，结构式见式(Ⅰ)。
参见图1，化学位移在4.54ppm～4.31ppm处为二茂铁甲酸上环戊二烯(被取代的一端)的4个氢；化学位移在4.23ppm处为二茂铁甲酸上环戊二烯(未被取代的一端)的5个氢；而化学位移在3.72～3.69ppm处为氧氮杂环上的8个氢，由此氢的个数与目标产物一致。
参见图2，由δ168.79,69.25,68.88,68.21,65.97,28.67,21.67,13.11得到印证，符合目标产物碳的个数。
参见图3，基团C＝O伸缩振动的波数在1610.04cm-1处，基团C＝C的振动波数为3016.29cm-1处，二者符合二茂铁的骨架振动特征。(氧氮杂环)C＝O的伸缩振动波数在1254.48cm-1处，其存在说明了二茂铁单向取代，由此可知红外光谱上碳个数与目标产物一致。
实施例2N-正丁基二茂铁甲酰胺的合成
(1)合成路线如下：
(2)具体合成步骤为：
①100mL反应瓶中加入二茂铁甲酸(1.84g,0.008mol)，同时加入30mL二氯甲烷并磁力搅拌，之后加HOBt(1.35g,0.01mol)并在氮气保护下于低温反应釜中反应，低温反应釜内的温度为0℃；
②加入EDC.HCl(1.39g,0.01mol)并持续在0℃反应半小时；
③加入正丁胺(2.4mL,0.024mol),移出低温反应釜在室温下反应；
④用TLC进行监控，TLC展开试剂为体积比是3:7的乙酸乙酯与石油醚，以二茂铁甲酸完全反应作为反应结束标志，在确定二茂铁甲酸与苯胺反应完全后，加入20mL饱和氯化钠溶液至沉淀析出完全，并用二氯甲烷萃取多次；
⑤收集全部有机萃取液，再用蒸馏水冲洗至pH＝7，最后再用无水硫酸钠去除残留蒸馏水；
⑥柱层析纯化：用200-300目吸附硅胶将粗产品吸附，干法上样，先按顺序以石油醚：乙酸乙酯体积比为10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1的比例冲出目标杂质点,然后再用石油醚：乙酸乙酯体积比为11:3比例加压冲出目标产物点，层析压力为0.02～0.08MPa，层析柱温为10～20℃，所述洗脱剂流速为3mL/(cm2·min)，采用薄层色谱法跟踪监测，得到的溶液利用旋蒸仪旋蒸后得到固体，得到产物。
所得到的产物经1H-NMR、13C-NMR和红外光谱图确认结构正确，结构式见式(II)。
参见图4，化学位移在4.66～4.32处为二茂铁甲酸上环戊二烯(被取代的一端)的4个氢；化学位移在4.19处为二茂铁甲酸上环戊二烯(未被取代)的5个氢；而化学位移在5.75处、3.38～3.36处、1.57处、1.42处、0.96处为正丁胺上的10个氢，由此从氢的比例关系看，其氢的个数与目标产物一致。
参见图5，由δ169.04，76.01，75.69，69.24,68.67,66.99,38.24，31.05，19.12,12.82得到印证，符合目标产物碳的个数。
参见图6，基团C＝O的伸缩振动波数在1620.28cm-1处，二茂铁基上C＝C的振动波数在3080.78cm-1为处，基团NH的伸缩振动波数在3298.58cm-1处，符合二茂铁的骨架振动特征，其碳的个数与目标产物的红外基本一致。
实施例3N-苯基二茂铁甲酰胺
(1)合成路线如下：
(2)具体合成步骤为：
①称取二茂铁甲酸(1.84g,0.008mol)并置于100mL反应瓶，同时加入30mL二氯甲烷并磁力搅拌，充分搅拌后加入HOBt(1.35g,0.0105mol)并在氮气保护下于低温反应釜中反应，低温反应釜内的温度为0℃；
②随后降至0℃加入EDC.HCl(1.93g,0.01mol)并持续在0℃反应半小时；
③加入苯胺(2.2mL,0.024mol)，移出低温反应釜使反应在室温下进行；
④用TLC进行监控，TLC展开试剂为体积比为3:7的乙酸乙酯和石油醚，以二茂铁甲酸完全反应作为反应结束标志，加入20mL饱和氯化钠溶液至沉淀析出完全，用二氯甲烷萃取多次；
⑤收集全部有机萃取液，用蒸馏水冲洗至pH为7，最后再用无水硫酸钠去除残留蒸馏水。
⑥柱层析纯化：用200-300目吸附硅胶将粗产品吸附，干法上样，先按顺序以石油醚：乙酸乙酯体积比为15:1、14:1、13:1、12:1的比例冲出目标杂质点,然后再用石油醚：乙酸乙酯体积比为11:1比例加压冲出目标产物点，层析压力为0.02～0.08MPa，层析柱温为10～20℃，所述洗脱剂流速为3mL/(cm2·min)，采用薄层色谱法跟踪监测，得到的溶液利用旋蒸仪旋蒸后得到固体，得到产物。
所得到的产物经1H-NMR、13C-NMR和红外光谱图确认结构正确，结构式见式(III)。
参见图7，化学位移在4.79～4.78处为二茂铁甲酸上环戊二烯(被取代的一端)的4个氢；化学位移在4.26处为二茂铁甲酸上环戊二烯(未被取代)的5个氢；而化学位移在7.62～7.59处、7.26处、7.13处为苯胺上苯环的5个氢；化学位移在7.44处为苯胺上连接N的氢，由此从氢的比例关系看，氢的个数与目标产物一致。
参见图8，由δ167.61,137.08,128.007,123.01,118.74,75.16,69.89,68.85,67.24,28.67.得到印证，符合目标产物碳的个数。
参见图9，基团C＝O的伸缩振动波数在1639.50cm-1处，二茂铁基上C＝C的振动波数在3090.39cm-1处，基团NH的伸缩振动波数在3292.17cm-1处，而波数在2959.07cm-1处、1521.00cm-1处分别为苯环上CH2的C＝C双键的伸缩振动，符合二茂铁的骨架振动特征，碳个数与目标产物的红外基本一致。
产物的抗菌活性探讨
1、制作培养基
①利用等电子天平，准确称取5g酵母提取物、15g琼脂、10g胰蛋白胨和10g NaCl，加入950mL的去离子水,并定容至1L。②在水浴锅中加热煮沸，并用NaOH溶液(2mol/L)调节pH至7.0。③用锥形瓶分装；④用报纸包扎，于高压蒸汽灭菌锅下灭菌(T＝121℃,t＝20min)。随后在超净台中制作培养基。
2、菌悬液制备
待菌种活化后，将大肠杆菌和枯草芽孢杆菌分别接种到培养基上，常温环境下培养24小时。用接种环从培养基中取1环菌种放入100mL的液体培养基中，震荡均匀，放入培养箱培养。
3、配置供试药液
①称取实施例1-3制备得到的N-1.4氧氮杂环环己烷基二茂铁甲酰胺30mg、N-正丁基二茂铁甲酰胺30mg、N-苯基二茂铁甲酰胺20mg，用DMSO分别溶解备用，通过二倍连续稀释法用DMSO溶液将溶解好的供试药剂稀释9个浓度梯度。同时取灭菌蒸馏水作为对照。
4、滤纸圆片法比较抑菌效果
①将移液枪及枪头(200μL规格)、棉球、细菌悬液、医用镊子、烧杯、医用酒精灯、6mm直径的滤纸片、涂布器、培养基、稀释好的供试药液等放入操作台中，利用紫外灯灭菌30分钟；②用移液枪精密移100μL大肠杆菌菌液及枯草芽孢杆菌菌液并分别移入培养基，再用涂布将菌液均匀涂干，制成含菌平板。③用镊子将滤纸片蘸取不同浓度的药液及无菌水后置于平板上并做好标记，操作完成后放在干燥箱中36℃培养48小时。④观察培养基上抑菌圈大小，得出药物的最佳抑菌浓度范围。⑤用大肠杆菌及枯草芽孢杆菌分别制成含菌平板，用最佳抑菌浓度与同等浓度的阿莫西林分浸润的滤纸片并放置于含菌平板上并做好标记。在的条件下，于培养箱培养(T＝36℃)24小时，对比抑菌圈的大小变化。
5、体外抗菌试验结果及分析
本发明实施例1-3制备得到的化合物对大肠杆菌、枯草芽孢杆的体外抑菌活性参见表1-4。
表1 N-1.4氧氮杂环环己烷基二茂铁甲酰胺体外抑菌活性
注：“—”表示无抑菌圈；“+”表示有明显抑菌圈，下同。
表2 N-正丁基二茂铁甲酰胺体外抑菌活性
表3 N-苯基二茂铁甲酰胺体外抑菌活性
表4各合成产物最佳抑菌浓度的抑菌活性对比
注：“—”表示未进行该组实验；“+”表示弱抑菌效果；“++”表示强抑菌效果。
由表1可知，二茂铁甲酸和吗啡啉的合成产物(N-1.4氧氮杂环环己烷基二茂铁甲酰胺)对大肠杆菌的有效抑菌浓度为0.234～0.057mg/mL，对枯草芽孢杆菌的有效抑菌浓度为3.7～0.117mg/mL。
由表2可知，二茂铁甲酸和正丁胺的合成产物(N-正丁基二茂铁甲酰胺)有效抑制大肠杆菌的浓度值为0.039mg/mL，有效抑制枯草芽孢杆菌的浓度值为0.078mg/mL。
由表3可知，二茂铁甲酸和苯胺的合成产物(N-苯基二茂铁甲酰胺)对大肠杆菌感染起控制功能的有效浓度值为0.057mg/mL，对枯草芽孢杆菌起控制功能的有效浓度值则为0.117mg/mL。
由表4对比分析可知，在二茂铁衍生物的最佳抑菌浓度对比下，同等等浓度的阿莫西林抑菌效果更加显著，由此可知二茂铁原型化合物有一定的抗菌作用，但相较于大部分抗生素(阿莫西林)抗菌作用较小，可作为新药开发的前体物。
上述说明是针对本发明较佳可行实施例的详细说明，但实施例并非用以限定本发明的专利申请范围，凡本发明所提示的技术精神下所完成的同等变化或修饰变更，均应属于本发明所涵盖专利范围。
Claims (10)
1.二茂铁酰胺衍生物，其特征在于：所述二茂铁酰胺衍生物是指N-1.4氧氮杂环环己烷基二茂铁甲酰胺、N-正丁基二茂铁甲酰胺和N-苯基二茂铁甲酰胺，其结构式分别见式(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅲ)，具体如下：
2.根据权利要求1所述的二茂铁酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将二茂铁甲酸加入反应容器中，同时搅拌下加入二氯甲烷，之后加HOBt，并在氮气保护下于低温反应釜中反应；
(2)加入EDC.HCl并持续在0℃反应；
(3)加入反应物A，所述反应物A为吗啡啉、正丁胺或苯胺，将低温反应釜移出后，反应在室温下进行；
(4)用TLC进行监控，以二茂铁甲酸完全反应作为反应结束标志，加入饱和氯化钠溶液至沉淀析出完全，并在二氯甲烷溶剂中多次萃取；
(5)收集全部有机萃取液，用蒸馏水稀释至中性，最后再用无水硫酸钠去除残留蒸馏水；
(6)柱层析纯化，得到目标产物。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述二茂铁甲酸：二氯甲烷：HOBt的摩尔比为4:5-5.3:5，低温反应釜内的温度为0℃。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中的反应时间为25-35min。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)中所述反应物A与二茂铁甲酸的摩尔比为2-3:1。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(4)中用TLC进行监控所用的TLC展开试剂为体积比为3:7的乙酸乙酯与石油醚。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(6)中，所述柱层析纯化时，以200-300目柱层析硅胶为固定相，以石油醚-乙酸乙酯作柱层析的流动相，采用薄层色谱法跟踪监测，得到目标产物。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述柱层析纯化时，先按顺序以不同比例的石油醚：乙酸乙酯梯度洗脱，冲出杂质点，再用石油醚和乙酸乙酯加压冲出目标产物点，得到的溶液利用旋蒸仪旋蒸后得到固体；其中，N-1.4氧氮杂环环己烷基二茂铁甲酰胺的合成先按顺序以石油醚：乙酸乙酯体积比为15:1、14:1、13:1、12:1、11:1、10:1的比例冲出目标杂质点,然后再用石油醚：乙酸乙酯体积比为11:3比例加压冲出目标产物点；N-正丁基二茂铁甲酰胺的合成先按顺序以石油醚：乙酸乙酯体积比为10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1的比例冲出目标杂质点,然后再用石油醚：乙酸乙酯体积比为11:3比例加压冲出目标产物点；N-苯基二茂铁甲酰胺的合成先按顺序以石油醚：乙酸乙酯体积比为15:1、14:1、13:1、12:1的比例冲出目标杂质点,然后再用石油醚：乙酸乙酯体积比为11:1比例加压冲出目标产物点。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述加压采用的层析压力为0.02～0.08MPa，层析柱温为10～20℃，所述洗脱剂流速为2～3mL/(cm2·min)。
10.根据权利要求1所述的二茂铁酰胺衍生物作为抗菌类新药开发的前体物的应用。
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