CN104829655A - 喹诺酮-二茂铁酰腙类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

喹诺酮-二茂铁酰腙类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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黄婉云
杨新平
李虹
殷鹏龙
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    • C07F17/00—Metallocenes
    • C07F17/02—Metallocenes of metals of Groups 8, 9 or 10 of the Periodic System

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Abstract

本发明公开了一系列喹诺酮-二茂铁酰腙类化合物及其制备方法和应用。所述喹诺酮-二茂铁酰腙类化合物的制备方法，包括以下步聚：1)根据所要制备的目标化合物选取喹诺酮原料药，将选取的喹诺酮原料药和甲醇置于反应器中回流反应，所得反应液调节其pH＝8～10，然后用萃取剂进行萃取，收集有机相，蒸除溶剂，得到相应的沙星甲酯；2)取所得沙星甲酯和水合肼，置于有机溶剂中回流反应，得到相应的沙星酰肼；3)取所得沙星酰肼和二茂铁甲醛用有机溶剂溶解，惰性气体保护下，回流反应，得到目标化合物粗品。本发明所述的喹诺酮-二茂铁酰腙类化合物对某些肿瘤细胞株有明显的抑制作用，有望用于制备抗癌药物。

Description

喹诺酮-二茂铁酰腙类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及喹诺酮-二茂铁杂合物，具体涉及一类喹诺酮-二茂铁酰腙类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
喹诺酮类药物已成为临床广泛使用的广谱、高效、低毒的一类合成抗菌药，主要用于治疗由细菌感染引起的胃肠道、泌尿道和呼吸道等系统性疾病。[1-2]但随着喹诺酮类药物使用的进一步扩大，细菌对药物的耐药现象日益严重[3]，同时一些氟喹诺酮类药物对用药者产生的心血管系统、中枢系统、肝肾组织等的毒性也受到广泛关注[4-5]，不断研发出抗菌谱更广、疗效更高、选择性更强、副作用更低及具有更好抗耐药性的新型诺酮类抗菌药物一直是新药研发的重点研究领域[6]。此外，近年来的文献多次报道了其衍生物的非经典生物活性，如抗肿瘤、抗病毒、抗缺血活性以及作为HIV-1整合酶抑制剂等等，其中最显著的是抗肿瘤活性，如喹诺酮抗肿瘤候选物SNS-595，目前已进入Ⅱ期临床研究阶段，其结构式如下式所示：
二茂铁(Ferrocene,简写FcH)是一种具有特殊稳定性的金属有机化合物，其衍生物具有毒性低、疏水性好等特点，使其与生物大分子能良好的融合。
将喹诺酮类化合物与其它具有不同生物活性的药物分子通过共价键相连可形成杂合体(hybrids),这些杂合体有可能通过作用于各自靶点而克服目前临床上棘手的耐药性问题,降低出现新耐药菌株的风险。但目前尚未见有将喹诺酮结构与二茂铁药效团进行杂合所得喹诺酮-二茂铁酰腙类化合物及其生物活性的相关报道。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一系列新的喹诺酮-二茂铁酰腙类化合物，以及它们的制备方法和应用。
本发明所述的喹诺酮-二茂铁酰腙类化合物，是将上市的喹诺酮沙星药物与二茂铁及其衍生物进行杂合所得到的化合物；具体来说，是在上市的喹诺酮沙星药物的C-3位的羧基端引入二茂铁及其衍生化基团所得到的化合物；更具体地，是具有如下述式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)或(Ⅴ)所示结构的喹诺酮-二茂铁酰腙类化合物：
本发明所述的喹诺酮-二茂铁酰腙类化合物的制备方法，包括以下步聚：
1)根据所要制备的目标化合物选取喹诺酮原料药，将选取的喹诺酮原料药和甲醇置于反应器中回流反应，所得反应液调节其pH＝8～10，然后用萃取剂进行萃取，收集有机相，蒸除溶剂，得到相应的沙星甲酯；所述的喹诺酮原料药为环丙沙星、诺氟沙星、依诺沙星、左氧沙星或克林沙星；
2)取步骤1)所得的沙星甲酯和水合肼，置于有机溶剂中回流反应，反应液蒸除溶剂，抽滤，得到相应的沙星酰肼；
3)取步骤2)所得沙星酰肼和二茂铁甲醛用有机溶剂溶解，惰性气体保护下，回流反应，所得反应液蒸除溶剂，得到目标化合物粗品。
上述的制备方法中，所述的有机溶剂为醇类物质，优选是含1～3个碳原子的醇，如甲醇、乙醇、丙醇，也可以是选自甲醇、乙醇和丙醇中的任意两种以上的组合，组合的比例可以是任意配比。有机溶剂的使用量通常以能够溶解参加反应的原料为宜。
上述制备方法的步骤1)中，甲醇既做为参与反应的原料，也可作为溶剂使用，添加的甲醇的量最好是大于甲醇与喹诺酮原料药反应所需的量，通常情况下，在甲醇与喹诺酮原料药进行反应时，它们两者的物质的量之比为15:1～40：1。所述的萃取剂与现有技术中相同，通常为二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯。收集的有机相最好是水洗至pH＝7～8，然后再用无水硫酸钠干燥，再蒸除溶剂。本步骤中，回流反应通常是在低于有机溶剂的沸点下进行，优选是在50～90℃条件下进行。反应时可采用薄层层析(TLC)跟踪检测反应是否完全。为了加快反应的进行，还可以在反应前加入催化剂浓硫酸。所述浓硫酸的加入量通常可以是喹诺酮原料药物质的量的2～10倍。通常是用碱性溶液调节反应后所得反应液的pH值，如饱和碳酸钠溶液、饱和碳酸氢钠溶液，低浓度(5～20w/w％)的氢氧化钠或氢氧化钾溶液等。优选是调节反应后所得反应液的pH值至8.5～9.5，这样更有利于萃取。
上述制备方法的步骤2)中，所述的水合肼通常采用80～95％水合肼水溶液，其用量相对于沙星甲酯最好是过量的，通常情况下，沙星甲酯和水合肼优选为1：2～1：8。本步骤中，回流反应通常是在低于有机溶剂的沸点下进行，优选是在50～80℃条件下进行。反应时可采用薄层层析(TLC)跟踪检测反应是否完全。反应完全蒸除溶剂后，可先用水和/或乙酸乙酯洗涤，以除去未反应完全的原料或其它杂质，再抽滤，得到相应的沙星酰肼。
3)取步骤2)所得沙星酰肼和二茂铁甲醛用有机溶剂溶解，回流反应，所得反应液蒸除溶剂，得到目标化合物粗品。
上述制备方法的步骤3)中，所述沙星酰肼和二茂铁甲醛的物质的量之比通常为1：1～1:2。所述回流反应通常是在低于有机溶剂的沸点下进行，优选是在50～90℃条件下进行。反应时可采用薄层层析(TLC)跟踪检测反应是否完全。为了加快反应的进行，还可以在回流反应前加入催化剂冰醋酸。所述冰醋酸的加入量通常可以是沙星酰肼物质的量的1～4倍。
本发明所述方法中，当选择的喹诺酮原料药为环丙沙星、诺氟沙星、依诺沙星或克林沙星(它们的结构分别如下述1a、1b、1c、1d和1e所示)时，按照上述方法制得的目标产物分别为式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)和(Ⅴ)所示结构的喹诺酮-二茂铁酰腙类化合物。
下面以当喹诺酮原料药的选择为环丙沙星为例，给出合成得到式(Ⅰ)所示化合物的合成路线：
其中，1a为环丙沙星，2a为环丙沙星甲酯，6a为环丙沙星酰肼，7为二茂铁甲醛，8a为式(Ⅰ)所示化合物(化学名称为1-环丙基-6-氟-4-氧-7-哌嗪基-1,4-二氢-喹诺酮-3-酰肼二茂铁甲醛腙)。
为了获得更高纯度的目标产物，本发明所述的方法优选还包括以下三种处理中的至少一个：a、将步骤1)所得的沙星甲酯进行纯化后再进入下一步操作；b、对步骤2)所得的沙星酰肼进行纯化后再进入下一步操作；c、对步骤3)所得的目标产物粗品进行纯化。
具体地，对沙星甲酯进行纯化的操作可以是将所得的沙星甲酯进行硅胶柱层析，用由甲醇和二氯甲烷组成的洗脱剂洗脱，洗脱液减压蒸除溶剂，得到纯化后的沙星甲酯；所述甲醇和二氯甲烷的体积比优选为1：5～1：15。
对沙星酰肼进行纯化的操作可以是将所得的沙星酰肼用甲醇或乙醇重结晶。
对所得目标产物粗品进行纯化的操作是将所得的目标产物粗品进行硅胶柱层析，用由甲醇和二氯甲烷组成的洗脱剂洗脱，洗脱液减压蒸除溶剂，得到纯化后的目标产物；所述甲醇和二氯甲烷的体积比优选为1：5～1：15。
本发明还包括上述喹诺酮-二茂铁酰腙类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。进一步还包括以上述喹诺酮-二茂铁酰腙类化合物为活性物质制备的抗肿瘤药物。
与现有技术相比，本发明以喹诺酮沙星药物与二茂铁药效团进行杂合得到了一系列结构新颖的喹诺酮-二茂铁酰腙类化合物，合成方法简单易操作，合成得到的化合物对人结肠癌细胞(LS174T)、人直肠癌细胞(HCT-116)有明显的抑制作用，有望用于制备抗癌药物。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的详述,以更好地理解本发明的内容,但本发明并不限于以下实施例。
参照前述给出的合成路线制备式(Ⅰ)所示化合物。
实施例1：环丙沙星甲酯(化合物2a)的制备
在烧瓶中加入环丙沙星1.35g(4mmol),50mL甲醇回流24h，蒸除大部分溶剂，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至9,然后用CH2Cl2(3×20mL)萃取,合并有机层,水洗至pH为8,有机层用无水Na2SO4干燥数小时,过滤,减压蒸除溶剂后用硅胶柱层析(洗脱剂为V(甲醇)：V(二氯甲烷)＝1：10)纯化得0.704g环丙沙星甲酯(白色固体),产率51％,熔点253-254℃。
参照上述实施例1的方法，制备其它沙星甲酯(诺氟沙星甲酯、依诺沙星甲酯、克林沙星甲酯)，具体如下：
重复实施例1，不同的是：①以诺氟沙星代替环丙沙星，②在回流反应前缓慢滴加2mL浓硫酸,③用饱和碳酸氢钠溶液调pH至8，④水洗至pH为7。经纯化得0.826g诺氟沙星甲酯(白色固体)，产率62％，熔点245-247℃。
重复实施例1，不同的是：①以依诺沙星代替环丙沙星，②水洗至pH为9。经纯化得0.704g依诺沙星甲酯(浅黄色固体)，产率55％,熔点267-269℃。
重复实施例1，不同的是：以左氧沙星代替环丙沙星。经纯化得0.975g左氧沙星甲酯(白色固体)，产率65％,熔点228-230℃。
重复实施例1，不同的是：①以克林沙星代替环丙沙星，②在回流反应前缓慢滴加3mL浓硫酸,③用饱和碳酸钠溶液调pH至10。经纯化得0.699g克林沙星甲酯(白色固体)，产率48％,熔点281-283℃。
实施例2：环丙沙星酰肼(化合物6a)的制备
称取环丙沙星甲酯(0.562g,1.6mmol),85％水合肼水溶液(0.62mL,12.8mmol),甲醇35mL,回流24h(TLC跟踪),待反应完全后减压蒸除溶剂，乙酸乙酯洗涤,抽滤即可得到环丙沙星酰肼6a 0.427g(淡黄色固体),产率76％,227-228℃熔点。
参照上述实施例2的方法，制备其它沙星酰肼(诺氟沙星酰肼6b、依诺沙星酰肼6c、左氧沙星酰肼6d和克林沙星酰肼6e)，具体如下：
重复实施例2，不同的是：①以诺氟沙星甲酯代替环丙沙星甲酯，②用90％水合肼水溶液代替85％水合肼水溶液，③用乙醇代替甲醇。经纯化得0.426g诺氟沙星酰肼(淡红色固体),产率80％，熔点258-260℃。
重复实施例2，不同的是：①以依诺沙星甲酯代替环丙沙星甲酯，②回流的温度控制为80℃，③用丙醇代替甲醇。经纯化得0.486g依诺沙星酰肼(淡黄色固体),产率91％，熔点285-286℃。
重复实施例2，不同的是：以左氧沙星甲酯代替环丙沙星甲酯。经纯化得0.510g左氧沙星酰肼(白色固体),产率85％，熔点210-212℃。
重复实施例2，不同的是：①以克林沙星甲酯代替环丙沙星甲酯，②用60％水合肼水溶液代替85％水合肼水溶液，③用甲醇和乙醇的混合液(体积比为1：1)代替甲醇。经纯化得0.377g克林沙星酰肼(淡黄色固体),产率87％，熔点235-237℃。
实施例3：1-环丙基-6-氟-4-氧-7-哌嗪基-1,4-二氢-喹诺酮-3-酰肼二茂铁甲醛腙(化合物8a)的制备
在烧瓶中加入环丙沙星酰肼(0.1g,0.3mmol),二茂铁甲醛(0.086g,0.4mmol),20mL无水乙醇,0.3mL冰醋酸,氮气保护下回流24h(TLC跟踪),减压蒸除溶剂，粗产物用硅胶柱层析(洗脱剂为V(甲醇)∶V(二氯甲烷)＝1∶10)纯化得红棕色固体8a。Mp:158～159℃,产率41.5％；IR(KBr)v/cm-1:3430.40,1663.52,1480.12,1258.63,799.20.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ12.97(s,1H,-CONH),8.68(s,1H,-C＝NH),8.51–8.05(m,4H,ArH),4.67-4.25(m,9H,FcH),3.44-3.2(m,6H,-NHCH2-),-N(CH2)2),1.33-1.14(m,-CH(CH2)2)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ170.06,151.01,149.06,142.18,140.50,120.39,120.02,111.61,111.01,70.26,69.07,69.05,68.21,46.54,46.37,43.58,17.02.HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcd for C28H28FFeN5O2:541.40；found:542.07.
实施例4：1-乙基-6-氟-4-氧-7-哌嗪基-1,4-二氢-喹诺酮-3-酰肼二茂铁甲醛腙(化合物8b)的制备
制备方法同实施例3，不同的是：以诺氟沙星酰肼代替环丙沙星酰肼。得到红棕色固体,mp:149～151℃,产率44.2％；IR(KBr)v/cm-1:3430.6,1660.98,1612.09,1534.53,1487.82,1384.23,1260.98,1125.76,1040.03,798.83.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ13.12(s,1H,-CONH),8.82(s,1H,-C＝NH),8.05–6.82(m,3H,ArH),4.73-4.21(m,9H,FcH),3.31(s,4H,-CH2NHCH2-),3.17(s,4H,-N(CH2)2),2.03(s,1H,-CH2NHCH2-),1.59(m,5H,-CH2CH3)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ175.06,161.27,154.38,152.40,149.56,147.00,136.59,136.48,113.09,112.89,110.84,103.95,77.04,70.52,69.26,68.30,49.38,45.20,14.52.HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcd for C27H30FFeN5O3:547.41；found:548.18.
实施例5：1-乙基-6-氟-4-氧-7-哌嗪基-1,4-二氢-[1,8]萘啶-3-酰肼二茂铁甲醛腙(化合物8c)的制备
制备方法同实施例3，不同的是：①以依诺沙星酰肼代替环丙沙星酰肼，②用无水甲醇代替无水乙醇。得到红棕色固体,mp:146～148℃,产率40％；IR(KBr)v/cm-1:3432.28,2930.43,1666.43,1623.60,1536.19,1474.31,1445.33,1372.03,1262.70,1121.49,1045.39,801.88.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ13.08(s,1H,-CONH),8.85(s,1H,-C＝NH),8.17–8.06(m,2H,ArH),4.74(s,2H,FcH),4.48–4.35(m,4H,FcH,-CH2CH3),4.22(s,5H,FcH),3.87(s,4H,-CH2NHCH2-),3.10(s,4H,-N(CH2)2),2.06(s,1H,-CH2NHCH2-),1.50(t,J＝7.0Hz,3H,-CH2CH3)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ175.36,161.01,149.56,146.18,144.50,120.79,120.62,111.93,111.00,78.39,71.23,70.46,70.15,69.57,69.26,69.25,69.24,69.23,68.31,47.74,47.37,45.58,15.02.HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcd for C26H28FFeN6O2:531.1607；found:531.1578.
实施例6：8-氟-3-甲基-9-(4-甲基-哌嗪基)-6-氧-2,3-二氢-6H-1-氧-3a-氮杂-迫苯并萘-5-酰肼二茂铁甲醛腙(化合物8d)的制备
制备方法同实施例3，不同的是：①以左氧沙星酰肼代替环丙沙星酰肼，②不加冰醋酸。得到红棕色固体,mp:163～166℃,产率31.3％；IR(KBr)v/cm-1:3439.49,1659.28,1611.21,1537.49,1437.07,1411.87,1386.07,1294.05,1238.51,1131.41,1049.54,1004.96,797.87.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ13.07(s,1H,-CONH),8.77(s,1H,-C＝NH),8.10–7.28(m,3H,ArH),4.76-4.22(m,9H,FcH),3.73(s,1H),3.47-2.4(m,8H,-N(CH2)2),1.62-1.24(m,6H,-CH3)；13CNMR(125MHz,CDCl3)δ175.15,161.10,149.52,144.32,124.32,122.17,110.61,105.32,70.49,70.47,69.57,69.24,68.38,58.43,55.47,50.32,46.07,18.40.HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcd for C29H32FFeN5O4:589.44；found:590.15.
实施例7：7-(3-氨基吡咯烷基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧-1,4-二氢-喹诺酮-3-酰肼二茂铁甲醛腙(化合物8e)的制备
制备方法同实施例3，不同的是：①以克林沙星酰肼代替环丙沙星酰肼，②用无水丙甲醇代替无水乙醇。得到红棕色固体,mp:186～188℃,产率80.2％；IR(KBr)v/cm-1:3422.56,2455.91,1660.34,1609.01,1548.75,1446.81,1319.78,1259.26,1189.12,1102.02,954.85,797.74.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ12.70(s,1H,-CONH),9.03(s,1H,-C＝NH),8.09–8.04(m,2H,ArH),4.73-4.41(m,3H,-proline),4.41-4.21(m,9H,FcH),3.45-3.2(m,6H,-N(CH2)2),2.06(m,2H),1.28-0.95(m,4H,-CH(CH2)2)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ174.65,160.30,151.65,137.39,125.62,111.91,111.25,78.22,77.30,86.80,71.31,69.61,69.28,50.88,50.74,45.23,45.17,40.74,11.43.HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcd forC28H28ClFFeN5O2:575.84；found:576.13.
实施例8：喹诺酮-二茂铁酰腙类化合物体外抗肿瘤活性研究
采用MTT[3-(4,5)-双甲基-2-噻唑-(2,5)-苯基溴化四氮唑蓝]法来测定喹诺酮-二茂铁杂合物对所选癌细胞株的半数抑制浓度(IC50)。
(1)培养液(每升)的配制：①悬浮细胞：RPMI-1640培养粉一袋(10.4g)，新生牛血清100ml，青霉素溶液(20万U/ml)0.5ml，链霉素溶液(20万U/ml)0.5ml，加三蒸水溶解后，用5.6％的NaHCO3溶液调PH值至7.2-7.4，最后定容至1000ml。过滤灭菌。②贴壁细胞：同上，再加入NaHCO32.00g,HEPES 2.38g。
(2)D-Hanks缓冲液(每升)的配制：NaCl 8.00g,KCl 0.40g,Na2HPO4·12H2O 0.06g,KH2PO40.06g,NaHCO30.35g。高压灭菌。
(3)胰蛋白酶液的配制：利用D-Hanks缓冲液配成浓度为0.5％胰蛋白酶液。过滤除菌。
(4)实验药液的配制：将测试样品用少量的三蒸水溶解配成储备液，一般按实验最高浓度的10倍配制储备液。根据化合物溶解性不同，可用三蒸水直接溶解，或用少量DMSO助溶，再加三蒸水溶解。DMSO在培养液中的浓度不宜过大，加药后的每孔细胞悬液中DMSO的终浓度一般不超过0.05％-0.1％。储备液保存于-20℃冰箱中备用。
(5)癌细胞的培养：悬浮生长细胞常规培养于RPMI-1640培养液内(含10％小牛血清、100U/ml链霉素)，置于37℃、5％CO2培养箱中培养，每隔3-4天传代一次。传代时将原瓶中培养液转移至离心管中，1000rpm离心5min，弃去原培养液，加入等量新鲜培养液，吹打均匀，移取适量至新鲜培养瓶中，再补充新鲜培养液至原体积(培养液体积约为培养瓶容量的1/10)。
(6)细胞孵育：取对数生长期的肿瘤细胞，调细胞悬液浓度为1-1.5×105个ml-1。在96孔培养板中每孔加细胞悬液100μl，置37℃，5％CO2培养箱中培养24h。培养24h后，分别按设计加入药液。
(7)加药：将测试药液按照最终浓度的浓度梯度分别加入到各个孔中，每个浓度设6个平行孔。实验分为药物试验组(分别加入不同浓度的测试药)、对照组(只加培养液和细胞，不加测试药)和空白组(只加培养液，不加细胞和测试药)。将加药后的96孔板置于37℃，5％CO2培养箱中培养48h。阳性对照药物的活性按照测试样品的方法测定。
(8)存活细胞的测定：在培养了48h后的96孔板中，每孔加MTT 40μl(用D-Hanks缓冲液配成4mg/ml)。在37℃放置4h后，移去上清液。每孔加150μl DMSO，振荡5min，使formazan结晶溶解。最后，利用自动酶标仪在570nm波长处检测各孔的光密度(OD值)。
抑制率的计算：细胞生长的抑制率按照下列公式计算：
生长抑制率＝(1－存活率)×100％＝[1－(OD实验－OD空白)/(OD对照－OD空白)]×100％(OD实验表示测试药物组的平均光密度，OD对照表示对照组的平均光密度，OD空白表示对照组的平均光密度)。
半数抑制浓度(IC50)定义为当50％的肿瘤细胞存活时的药物浓度。根据测定的光密度(OD值)，制作细胞生长抑制率的标准曲线，在标准曲线上求得其对应的药物浓度。
测得的IC50见表2所示。
表2本发明所列喹诺酮-二茂铁杂合物的对肿瘤细胞的抑制IC50值(μmol/L)
由表1可见，本发明所述的喹诺酮-二茂铁酰腙类化合物具有较好的抗肿瘤活性，如8a和8b对A549、HCT-116、MCF-7和LS174T等肿瘤细胞株具有较好的抑制作用，IC50值普遍小于20μmol/L，较母药及市面抗肿瘤药喜树碱和羟基脲的抗肿瘤活性更好，可作为潜在的抗肿瘤药物加以研究利用。

Claims (9)

1.具有如下述式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)或(Ⅴ)所示结构的喹诺酮-二茂铁酰腙类化合物：
2.权利要求1所述喹诺酮-二茂铁酰腙类化合物的制备方法，包括以下步聚：
1)根据所要制备的目标化合物选取喹诺酮原料药，将选取的喹诺酮原料药和甲醇置于反应器中回流反应，所得反应液调节其pH＝8～10，然后用萃取剂进行萃取，收集有机相，蒸除溶剂，得到相应的沙星甲酯；所述的喹诺酮原料药为环丙沙星、诺氟沙星、依诺沙星、左氧沙星或克林沙星；
2)取步骤1)所得的沙星甲酯和水合肼，置于有机溶剂中回流反应，反应液蒸除溶剂，抽滤，得到相应的沙星酰肼；
3)取步骤2)所得沙星酰肼和二茂铁甲醛用有机溶剂溶解，惰性气体保护下，回流反应，所得反应液蒸除溶剂，得到目标化合物粗品。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为醇类物质。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为含1～3个碳原子的醇。
5.根据权利要求2～4中任一项所述的制备方法，其特征在于：步骤1)中，在进行回流反应前加入催化剂冰醋酸。
6.根据权利要求2～4中任一项所述的制备方法，其特征在于：还包括将目标化合物粗品进行纯化的步骤。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述的纯化步骤具体为：将制得的目标化合物粗品上硅胶柱层析，用由体积比为1：5～15的甲醇和二氯甲烷组成的洗脱剂洗脱，洗脱液减压蒸除溶剂，得到纯化后的目标物。
8.权利要求1所述的喹诺酮-二茂铁酰腙类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
9.以权利要求1所述的喹诺酮-二茂铁酰腙类化合物为活性物质制备的抗肿瘤药物。
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