CN115974672B - 一种新的二酮化合物及其在抗菌药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新化合物(1R,2R)‑1‑乙酰基‑2,5‑二羟基‑2‑甲基‑1,2,3,4‑四氢蒽‑9,10‑二酮的化学结构、制备方法，以及在抗菌新药研发中的应用。化合物(1R,2R)‑1‑乙酰基‑2,5‑二羟基‑2‑甲基‑1,2,3,4‑四氢蒽‑9,10‑二酮是发明申请人从海洋放线菌Streptomyces pratensis KCB‑132的次生代谢产物中发现的新化合物，药理活性研究发现，该化合物对3种细菌具有较好的生长抑制作用，具有研发成为新型抗菌药物的潜力。化合物(1R,2R)‑1‑乙酰基‑2,5‑二羟基‑2‑甲基‑1,2,3,4‑四氢蒽‑9,10‑二酮的化学结构、制备方法及其抗菌活性均为首次公开，因此具有突出的实质性特点。
Description
技术领域
本发明涉及新化合物(1R,2R)-1-乙酰基-2,5-二羟基-2-甲基-1,2,3,4-四氢蒽-9,10-二酮的结构确定、制备方法，以及在抗菌新药研发中的前景。
背景技术
进入21世纪以来，随着医药科学技术的进步，临床上用于预防和治疗细菌感染的抗菌药物数量增加，由此造成的耐药菌株也同步增多，以及菌株对抗抗菌药物的不断升级强化和在病原微生物中的广泛传播。另外，抗菌药物的滥用与不合理使用在带来一系列药物不良反应的同时，也使抗细菌感染治疗面临更加严峻的挑战。因此，加快新型、高效抗菌药物的研发，以解决因耐药性而产生的无药可用的问题具有十分重要的临床意义。
抗菌药物一般来源于细菌、放线菌与真菌等微生物的发酵产物，化学半合成的化合物，以及通过化学反应全合成的结构相同或相似化合物。创新药物研发经验表明，从微生物次生代谢产物中寻找活性先导物进而创制新药是最有效途径之一，天然产物特有的化学结构复杂性和生物活性多样性，奠定了从微生物中发现活性先导物进而创制新药的成功几率。海洋放线菌是一类重要的药源微生物，生活在大洋中的放线菌，因其生理生化和16SrRNA等分子生物学特征与陆生放线菌有明显差别，导致其次生代谢产物结构类型更加新颖、生物活性更加显著，因此，从海洋放线菌中寻找新型先导化合物进而研发抗菌药具有巨大的潜力。
本发明所涉及的(1R,2R)-1-乙酰基-2,5-二羟基-2-甲基-1,2,3,4-四氢蒽-9,10-二酮为新化合物，是发明申请人从海洋活性放线菌Streptomyces pratensis KCB-132(保藏编号：25176，保藏单位名称：中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心(CGMCC)，分类命名：链霉菌Streptomyces sp.，保藏地址：北京市朝阳区北辰西路1号院3号，保藏日期：2022年06月23号)的次生代谢产物中分离得到的新化合物。药理活性实验发现，化合物(1R,2R)-1-乙酰基-2,5-二羟基-2-甲基-1,2,3,4-四氢蒽-9,10-二酮对3种细菌具有较好的生长抑制作用，因此，新化合物(1R,2R)-1-乙酰基-2,5-二羟基-2-甲基-1,2,3,4-四氢蒽-9,10-二酮具有开发成新型抗菌药物的潜力。(1R,2R)-1-乙酰基-2,5-二羟基-2-甲基-1,2,3,4-四氢蒽-9,10-二酮的化学结构、制备方法及其抗菌活性研究均为首次公开，因此具有突出的实质性特点。
发明内容
本发明提供新化合物(1R,2R)-1-乙酰基-2,5-二羟基-2-甲基-1,2,3,4-四氢蒽-9,10-二酮的化学结构确定方法、制备方法，以及在抗菌新药研发中的应用。
本发明所涉及的用于抗菌新药研发的化合物为新化合物，命名为(1R,2R)-1-乙酰基-2,5-二羟基-2-甲基-1,2,3,4-四氢蒽-9,10-二酮，其分子式为C17H16O5，化学结构式如下：
本发明所涉及的新化合物(1R,2R)-1-乙酰基-2,5-二羟基-2-甲基-1,2,3,4-四氢蒽-9,10-二酮的制备方法为：将从海底沉积物分离的活性放线菌Streptomyces pratensisKCB-132划线接种于固体培养基上，于28℃培养3天，直至长出孢子，然后将孢子接种到液体培养基，在28℃条件下，摇床培养10天，收获发酵物。过滤发酵物获得发酵液和菌丝体，发酵液经大孔吸附树脂柱吸附、洗脱及减压浓缩；菌丝体经过超声破碎，用乙酸乙酯提取、减压浓缩；合并减压浓缩物，利用有机溶剂萃取，减压浓缩得总浸膏。总浸膏过硅胶柱层析，二氯甲烷-甲醇(99:1，体积比)洗脱，洗脱液加压浓缩。浓缩浸膏通过ODS柱层析，甲醇-水(10:90-100:0)梯度洗脱，并根据薄层层析检测分为10个组分。将洗脱组分6进行HPLC柱层析，收集55％有机醇洗脱部分，洗脱液浓缩、重结晶得到纯度达98％以上的新化合物(1R,2R)-1-乙酰基-2,5-二羟基-2-甲基-1,2,3,4-四氢蒽-9,10-二酮单体化合物。
本方法中所用涉及的培养基，为半海水ISP2培养基、纯海水ISP2培养基的一种,优选为半海水ISP2培养基。
本方法中涉及大孔吸附树脂层析柱洗脱所用的有机醇，为甲醇、乙醇中的一种，通过反复实验，优选甲醇作为洗脱溶剂。
本方法中所涉及的大孔吸附树脂柱，为弱极性或非极性的大孔吸附树脂，优选XAD-16弱极性型号。
本方法中所涉及中菌丝体经超声破碎后提取所用的溶剂，为三氯甲烷、乙酸乙酯、正丁醇中的一种，优选乙酸乙酯作为萃取剂。
本工艺中所涉及的重结晶溶剂，为甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷等溶剂中的一种或几种，优选甲醇作为重结晶溶剂。
本发明所述洗脱组分6通过制备HPLC，其HPLC的柱层析填料为C-18、C-8中的一种，优选C-18作为分离填料。
本发明还提供了新化合物(1R,2R)-1-乙酰基-2,5-二羟基-2-甲基-1,2,3,4-四氢蒽-9,10-二酮的抗菌实验方法、结果及新药研发中的应用前景。
本发明涉及的新化合物(1R,2R)-1-乙酰基-2,5-二羟基-2-甲基-1,2,3,4-四氢蒽-9,10-二酮，其化学结构、制备方法及其抗菌活性研究，均为首次公开，不存在通过其他化合物给出任何启示的可能，具备突出的实质性特点，且有望用于一种新型抗菌药物的研发。
附图说明
图-1、新化合物(1R,2R)-1-乙酰基-2,5-二羟基-2-甲基-1,2,3,4-四氢蒽-9,10-二酮的1H-NMR谱图-2、新化合物(1R,2R)-1-乙酰基-2,5-二羟基-2-甲基-1,2,3,4-四氢蒽-9,10-二酮的13C-NMR谱图-3、新化合物(1R,2R)-1-乙酰基-2,5-二羟基-2-甲基-1,2,3,4-四氢蒽-9,10-二酮的DEPT-135谱图-4、新化合物(1R,2R)-1-乙酰基-2,5-二羟基-2-甲基-1,2,3,4-四氢蒽-9,10-二酮的氢-氢相关谱图-5、新化合物(1R,2R)-1-乙酰基-2,5-二羟基-2-甲基-1,2,3,4-四氢蒽-9,10-二酮的HSQC谱图-6、新化合物(1R,2R)-1-乙酰基-2,5-二羟基-2-甲基-1,2,3,4-四氢蒽-9,10-二酮的HMBC谱图-7、新化合物(1R,2R)-1-乙酰基-2,5-二羟基-2-甲基-1,2,3,4-四氢蒽-9,10-二酮的NOESY谱图-8、新化合物(1R,2R)-1-乙酰基-2,5-二羟基-2-甲基-1,2,3,4-四氢蒽-9,10-二酮的高分辨质谱图-9、新化合物(1R,2R)-1-乙酰基-2,5-二羟基-2-甲基-1,2,3,4-四氢蒽-9,10-二酮的ECD图谱
具体实施方式
下面的实施例用以解释本发明，但是并非对本发明实质内容的限制。
实施例1、新化合物(1R,2R)-1-乙酰基-2,5-二羟基-2-甲基-1,2,3,4-四氢蒽-9,10-二酮的制备
将海洋放线菌Streptomyces pratensis KCB-132划线接种于ISP2半海水固体培养基上，28℃条件下培养3天后，取1cm2菌苔接种到ISP2半海水ISP2液体培养基中，于28℃及180转/分钟的条件下，摇床培养10天后收获发酵物。过滤发酵物获得发酵液和菌丝体，发酵液经XAD-16大孔吸附树脂层析柱吸附，然后用甲醇洗脱层析柱，洗脱液减压浓缩；菌丝体通过超声破碎，用乙酸乙酯提取，减压浓缩提取物；合并以上浓缩物，进一步减压浓缩得总浸膏。总浸膏过硅胶柱层析，二氯甲烷-甲醇(99:1，体积比)洗脱，洗脱液加压浓缩。浓缩浸膏过ODS柱层析，甲醇-水(10:90-100:0)梯度洗脱，并根据薄层层析检测分为10个组分。将洗脱组分6通过制备HPLC，所述制备HPLC填料为C-18，收集55％有机醇(MeOH-H2O，55:45，体积比)洗脱部分，洗脱液浓缩后，用甲醇进行重结晶，即得到纯度达98％以上的新化合物(1R,2R)-1-乙酰基-2,5-二羟基-2-甲基-1,2,3,4-四氢蒽-9,10-二酮单体。
实施例2、新化合物(1R,2R)-1-乙酰基-2,5-二羟基-2-甲基-1,2,3,4-四氢蒽-9,10-二酮的结构确定
(1)仪器与材料
Jasco P-1020数字式旋光仪，Agilent TOF/6500高分辨率质谱仪，岛津UV-2401可见-紫外分光光度计，Bruker AVANCE IIITM 600核磁共振仪。
(2)化学结构确定
黄色粉末(甲醇)，易溶于甲醇、二甲基亚砜及丙酮，[α]25 D-51.8(MeOH,c 0.06)；UV(CH3CN)λmax(logε)230(3.5),258(3.2),273(3.3),283(3.3),301(3.0),313(3.2)nm；HR-ESIMS[M-H]－,m/z 299.0926(计算值299.0920)，见附图-8；1D和2D NMR数据下见表-1及附图-1至9。
表-1、新化合物(1R,2R)-1-乙酰基-2,5-二羟基-2-甲基-1,2,3,4-四氢蒽-9,10-二酮的NMR数据(1HNMR 600MHz，13C NMR 150MHz)
依据以上化合物的理化参数、波谱数据(附图-1至9)，确定(1R,2R)-1-乙酰基-2,5-二羟基-2-甲基-1,2,3,4-四氢蒽-9,10-二酮的平面结构，以及结构中C-1、C-2的绝对构型为R、R，综合以上信息，确定新化合物的化学结构如下图所示。
实施例3、新化合物(1R,2R)-1-乙酰基-2,5-二羟基-2-甲基-1,2,3,4-四氢蒽-9,10-二酮的抗菌活性
以氨苄西林、阿米卡星、环丙沙星为阳性对照，通过微孔板生物实验方法，对新化合物(1R,2R)-1-乙酰基-2,5-二羟基-2-甲基-1,2,3,4-四氢蒽-9,10-二酮进行了抗细菌活性筛选(6株菌分别为Enterococcus faecium,Staphylococcus aureus,Klebsiellapneumoniae,Acinetobacterbaumannii,Pseudomonas aeruginosa及Enterobacterspecies)，发现新化合物(1R,2R)-1-乙酰基-2,5-二羟基-2-甲基-1,2,3,4-四氢蒽-9,10-二酮对3种细菌的生长显示较好的抑制作用，其MIC值如下表-2所示(-代表不显示活性)。
表-2、新化合物(1R,2R)-1-乙酰基-2,5-二羟基-2-甲基-1,2,3,4-四氢蒽-9,10-二酮的抗菌活性
Claims (3)
1.新化合物(1R,2R)-1-乙酰基-2,5-二羟基-2-甲基-1,2,3,4-四氢蒽-9,10-二酮的化学结构如下图所示：
2.权利要求1所述的新化合物的制备方法，其特征为：将海洋放线菌Streptomycespratensis KCB-132划线接种于ISP2半海水固体培养基上，于28℃培养3天，直至长出孢子，接种到ISP2半海水液体培养基，28℃、180rpm培养10天；发酵液通过XAD-16大孔吸附树脂层析柱吸附、甲醇洗脱、减压浓缩，菌丝体经超声破碎、乙酸乙酯提取、减压浓缩，浓缩物合并得总浸膏；将总浸膏进行硅胶柱层析，利用不同浓度的二氯甲烷/甲醇进行洗脱，收集1％甲醇洗脱的馏分，再进行ODS反相柱层析，利用不同浓度的甲醇水溶液进行梯度洗脱，收集60％甲醇洗脱的馏分进一步利用半制备HPLC进行纯化，以55％MeOH水溶液作为流动相，收集富含新化合物的馏分，浓缩，重结晶，即得到纯度达98％以上的化合物(1R,2R)-1-乙酰基-2,5-二羟基-2-甲基-1,2,3,4-四氢蒽-9,10-二酮单体化合物。
3.权利要求1所述的新化合物(1R,2R)-1-乙酰基-2,5-二羟基-2-甲基-1,2,3,4-四氢蒽-9,10-二酮在制备治疗肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌感染的抗菌药物中的用途。
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