CN110172485B - 抗胶质瘤活性物质吡咯螺酮碱g的制备和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种抗胶质瘤活性物质吡咯螺酮碱G的制备方法，利用已知的一株海洋灰黄青霉菌株ZZ380，通过特定培养方法，提取分离获得。本发明方法大大提高吡咯螺酮碱G的产量，克服了现有技术在BMPM液体培养基中的产量很低的不足。由于吡咯螺酮碱G具有抗胶质瘤活性强和毒性小的特点，经实验证明，所述的吡咯螺酮碱G在抑制人胶质瘤细胞增殖方面的效果非常显著，而且对正常人胶质细胞的毒性小，可与药学上可接受的载体组成各种剂型的药物，用于治疗胶质瘤。因此，在制备抗胶质瘤药物方面具有广泛的应用前景。

Description

抗胶质瘤活性物质吡咯螺酮碱G的制备和用途
技术领域
本发明属医药领域,涉及抗胶质瘤活性物质吡咯螺酮碱G的制备及其医药用途。
背景技术
胶质瘤是全球最常见和死亡率最高的脑肿瘤。由于胶质瘤在生物学行为上呈现浸润性生长，而且多位于脑的重要功能区，要在保证患者脑组织功能完整的情况下将肿瘤完全切除极为困难，所以药物对胶质瘤的防治显得极为重要。替莫唑胺是目前临床上唯一可单独用于胶质瘤治疗的一线药物(金标药)。但是包括替莫唑胺和传统的第一代抗胶质瘤药物卡莫司汀、洛莫司汀、丙卡巴肼和顺铂等均是细胞毒的烷化剂，具有毒副作用大、耐药性和疗效有限等严重不足，而且，新型靶向药物对胶质瘤的效果也不理想。因此，迫切需要研发新型抗胶质瘤药物。
海洋特殊的生态环境,使海洋微生物具有与陆地微生物不同的新陈代谢途径、生存繁殖方式和适应机制,因而产生许多陆地微生物无法产生的化学结构新颖的次级代谢产物。这些代谢物质是发现新型抗肿瘤活性物质或药物先导化合物的重要资源。
我们前期的研究报道了吡咯螺酮碱G的抗胶质瘤活性(Song et al,Newbioactive pyrrospirones C-I from a marine-derived fungus Penicilliumsp.ZZ380.Tetrahedron,2018,74: 884-891)。吡咯螺酮碱G是从海洋来源的灰黄青霉(Penicillium griseofulvum)菌株ZZ380在 BMPM液体培养基中产生的代谢产物。但是，吡咯螺酮碱G在BMPM液体培养基中的产率很低(0.21μg/mL)。
发明内容
本发明的第一个目的是提供抗胶质瘤活性物质吡咯螺酮碱G的制备，所述的吡咯螺酮碱 G的化学结构式为：
Figure BDA0002056709280000011
所述的吡咯螺酮碱G的制备，所述的制备方法克服现有技术方法制备吡咯螺酮碱G的不足，大大提高吡咯螺酮碱G的产率，并通过以下步骤实现：
(1)灰黄青霉(Penicillium griseofulvum)ZZ380的菌种：其特征在于，所述的灰黄青霉的菌株保藏于中国典型培养物保藏中心，分类命名为灰黄青霉ZZ380(Penicilliumgriseofulvum ZZ380)，保藏编号CCTCC NO：M 2018344，保藏日2018.06.04，保藏地址：中国-武汉-武汉大学。
(2)灰黄青霉(Penicillium griseofulvum)ZZ380培养物的制备
将灰黄青霉(Penicillium griseofulvum)ZZ380的菌种接种到还有大米培养基的三角烧瓶中，在室温条件下静置培养一定时间，得到含有吡咯螺酮碱G的大米培养物。
所述的三角烧瓶为500毫升；所述的每个三角烧瓶的大米培养基的组成为大米40克和 3.5％海盐水60毫升；所述的室温条件为20～30℃；所述的培养时间为25～50天。
(3)吡咯螺酮碱G的提取分离
菌株ZZ380的大米培养物用乙酸乙酯提取得到粗提取物。将该粗提取物先用十八烷基硅烷键合硅胶柱层析分离,分别用50％、70％和90％的甲醇洗脱,得到组分I～III,组分III再用制备型高效液相色谱分离纯化,得到纯化合物吡咯螺酮碱G。
所述柱层析的十八烷基硅烷键合硅胶的用量与上柱的样品量比例是25～55克:1.0克；所述的高效液相分离条件是:岛津LC-20AP高效液相色谱仪,富士C18CT-30色谱柱(280×30 mm,10μm),甲醇和水为流动相(91/9,体积比),检测波长210nm,流速为15.0mL/min。
(4)吡咯螺酮碱G的结构鉴定
吡咯螺酮碱G的结构是根据它的核磁共振谱和高分辨质谱数据而确定。
本发明的第二个目的是提供吡咯螺酮碱G在制备治疗胶质瘤药物方面的应用，所述的吡咯螺酮碱G在抑制人胶质瘤细胞增殖方面的效果非常显著，而且对正常人胶质细胞的毒性小，可与药学上可接受的载体组成各种剂型的药物，用于治疗胶质瘤。
总之，本发明利用已知的一株海洋灰黄青霉菌株ZZ380，通过特定培养方法，大大提高了抗胶质瘤活性物质吡咯螺酮碱G的产率，克服了现有技术制备吡咯螺酮碱G产率很低的不足。本发明的研究发现，用大米培养基培养灰黄青霉(Penicillium griseofulvum)ZZ380，大大提高了吡咯螺酮碱G的产率(50.8μg/g)，克服现有方法制备吡咯螺酮碱G产量低的不足 (0.21μg/mL)。本发明的研究还发现，所述的吡咯螺酮碱G在抑制人胶质瘤细胞增殖方面的效果非常显著，吡咯螺酮碱G不仅抗胶质瘤活性强，而且对正常人胶质细胞的细胞毒活性弱。由于吡咯螺酮碱G具有抗胶质瘤活性强和毒性小的突出优点，可与药学上可接受的载体组成各种剂型的药物，用于治疗胶质瘤。因此，在制备抗胶质瘤药物方面具有广泛的应用前景。
附图说明
图1是灰黄青霉(Penicillium griseofulvum)ZZ380的菌落图。
图2是吡咯螺酮碱G的高分辨质谱。
图3～5是吡咯螺酮碱G的NMR氢谱。
图6～8是吡咯螺酮碱G的NMR碳谱。
图9～10是吡咯螺酮碱G的HSQC谱。
具体实施方式
以下结合附图和实施例对本发明作进一步详细描述。但是本发明不限于这些实施例。
实施例1.灰黄青霉(Penicillium griseofulvum)ZZ380在大米培养基中的扩大培养
首先将保存在斜面培养基上的灰黄青霉ZZ380接种至BY固体培养基(马铃薯粉6克、葡萄糖20克、琼脂20克、氯霉素0.1克、海盐35克，水1升)上复苏，再从BY培养皿中挑取单一菌落(附图1)转移至含200mL BY液体培养基(马铃薯粉6克、葡萄糖20克、氯霉素0.1 克、海盐35克，水1升)的500mL三角烧瓶中，置于震荡培养箱(180rpm，28℃)中生长5 天，用作种子液。分别用移液枪吸取6mL种子液均匀加到大米固体培养基表面，将大米培养基(40克和3.5％海盐水60毫升,共300瓶)在26℃实验环境下，静置培养30天，得到菌株 ZZ380在大米培养基的培养物。本发明所用的菌株ZZ380为灰黄青霉(Penicillium griseofulvum)ZZ380，该菌株已被中国典型培养物保藏中心保藏，保藏编号:CCTCC M 2018344，保藏日：2018.06.04，保藏地址：中国-武汉-武汉大学。
实施例2.吡咯螺酮碱G的提取和分离
将实验1获得的菌株ZZ380的大米培养基的培养物用乙酸乙酯萃取得到粗提物(15.1克)。总提物用十八烷基硅烷键合硅胶(1000克)柱层析分离,分别用甲醇和水混合溶剂(50/50、70/30、 90/10,体积比)洗脱,得到三个组分I～III。组分III(2.26g)用半制备型高效液相色谱仪分离(仪器:岛津LC-20AP；色谱柱:富士C18CT-30,280×30mm,10μm；流动相:甲醇/水体系,体积比 91/9；检测波长:210nm,流速:15.0mL/min),得到化合物吡咯螺酮碱G(610mg,保留时间36.8 min)。
实施例1所述的灰黄青霉(Penicillium griseofulvum)ZZ380的培养方法和实施例2所述的吡咯螺酮碱G的提取和分离方法与文献(Song et al,New bioactivepyrrospirones C-I from a marine-derived fungus Penicilliumsp.ZZ380.Tetrahedron,2018,74:884-891)报道的相应方法不同。主要的不同是由于所用培养基及培养方法的不同而导致吡咯螺酮碱G的产率提高。本发明用大米固体培养基培养灰黄青霉(Penicillium griseofulvum)ZZ380，可大大提高了吡咯螺酮碱G的产率(50.8μg/g)，克服文献报道的方法用液体培养基培养吡咯螺酮碱G含量低(0.21 μg/mL)的不足。
文献(Song et al,New bioactive pyrrospirones C-I from a marine-derivedfungus Penicillium sp. ZZ380.Tetrahedron,2018,74:884-891)报道了液体培养液的相应制备方法。
灰黄青霉(Penicillium griseofulvum)ZZ380液体培养液的制备：挑取马铃薯葡萄糖琼脂 (PDA)固体斜面培养基上的灰黄青霉(Penicillium griseofulvum)ZZ380,接种到含有250mL马铃薯-葡萄糖肉汤(PDB,马铃薯100g,葡萄糖10g,海盐35g,水1L)液体培养基的500mL三角烧瓶中。将含有ZZ380菌种的培养液在28℃条件下旋转(180rpm)振摇培养3天后得到菌种液。将5mL菌种液转入到含有250mL的BMPM液体培养基((葡萄糖20克,甘油20克,s 豆粉10克,棉籽胚粕10克,(NH4)2SO4 1克,CaCO3 10克,自来水1000毫升)的500mL三角烧瓶中,在28℃条件下静置培养30天,得到含有活性物质吡咯螺酮碱G的发酵菌液(40升)。
吡咯螺酮碱G的提取和分离方法：将上述扩大培养获得的BMPMY培养物(40升)离心(8000rpm,5min)得到菌丝体和菌液两部分。其中菌丝体部分用甲醇超声浸提三遍,每次3L,甲醇提取物经减压浓缩后得到菌丝体提取物；菌液部分经等体积的乙酸乙酯萃取三遍,乙酸乙酯萃取液减压浓缩后得到菌液萃取物。将菌丝体提取物和菌液萃取物合并得到总提取物 (31.0g)。总提物首先用十八烷基硅烷键合硅胶(900克)层析柱进行初步分离,分别用80％、90％和100％的甲醇/水进行洗脱,根据TLC分析结果合并得到六个组分(F1～F6)。其中的组分F5用半制备型高效液相色谱仪分离(色谱柱：CT-20,280×20mm,10μm,Fuji-C18；流动相:88％乙腈/水；流速：10mL/min)得到化合物5(8.2mg,保留时间16.0min,产率0.21μg/mL)。
实施例3.吡咯螺酮碱G的结构鉴定
吡咯螺酮碱G：无色无定型粉末；分子式C32H39NO5；比旋光度[α]D 25+24.6°(c 0.50,MeOH)；电子圆二色谱(ECD,10mg/L,MeOH)λmax(Δε)212(+164.5),235(-94.7),280(+3.6)nm；紫外光谱(UV,MeOH)λmax(logε)205(4.23),227(3.95),277(2.87)nm；高分辨质谱(HRESIMS)为 m/z[M+H]+518.2896(计算值C32H40NO5,518.2906)和[M+Na]+540.2722(计算值C32H39NNaO5, 540.2726)。通过分析吡咯螺酮碱G的高分辨质谱(附图2)、NMR氢谱(附图3～5)、NMR碳谱 (附图6～8)和HSQC谱(附图9～10)，确定了吡咯螺酮碱G的结构,其13C和1H核磁共振信号归属见表一。
Figure BDA0002056709280000051
表一、吡咯螺酮碱G的13C和1H NMR数据(溶剂:氘代吡啶)
Figure BDA0002056709280000052
实施例4.吡咯螺酮碱G的抗胶质瘤活性
人胶质瘤U251细胞用DMEM和10％FBS培养基,而胶质瘤U87MG细胞和正常人胶质细胞HA分别用MEM培养基和AM培养基。所有细胞均在37℃和5％二氧化碳的孵化箱中经过三代培养用于本发明的实验研究。
用磺酰罗丹明B(SRB)法测定吡咯螺酮碱G对肿瘤细胞增殖的抑制活性，阿霉素用于阳性药对照。细胞接种于96孔板中，贴壁24h后加入不同浓度的测试化合物，在孵化箱培养 72h后用SRB染色，用酶标仪测定515nm处的吸收光度值，检测肿瘤细胞的存活率，计算各测试化合物抑制胶质瘤细胞增殖的IC50值。实验结果(表二)表明：吡咯螺酮碱G显著抑制胶质瘤U87MG和U251细胞的增殖，其IC50值为1.06～1.28μM其活性稍强于阳性对照药阿霉素(IC50:1.90～8.03μM)。同时也测定了吡咯螺酮碱G对人正常胶质细胞的细胞毒性(CC50)，其CC50值为41.74±1.93μM选择性指数(CC50/IC50)为32.6～39.4。而阳性对照药阿霉素对正常胶质细胞的细胞毒活性的CC50值为8.57±0.76μM,其选择性指数为1.1～4.5。这样,与阿霉素比较,吡咯螺酮碱G就有更强活性和更高选择性指数,即更低的毒性，可能具有选择性地抑制胶质瘤细胞增殖的特性。因此，吡咯螺酮碱G在制备治疗胶质瘤药物方面具有良好的应用前景。
表二、吡咯螺酮碱G抑制胶质瘤细胞和正常胶质细胞增殖的作用
Figure BDA0002056709280000061
序列表
<110> 浙江大学
<120> 抗胶质瘤活性物质吡咯螺酮碱G的制备和用途
<160> 3
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列(Unknown)
<400> 1
cttggtcatt tagaggaagt aa 22
<210> 2
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Unknown)
<400> 2
gctgcgttct tcatcgatgc 20
<210> 3
<211> 558
<212> DNA
<213> 灰黄青霉(Penicillium griseofulvumZZ380)
<400> 3
cttccgtagg gggacctgcg gaaggatcat taccgagtgc gggcccctcg gggcccaacc 60
tcccacccgt gttgcccgaa cctatgttgc ctcggcgggc cccgcgcccg ccgacggccc 120
ccctgaacgc tgtctgaagt tgcagtctga gacctataac gaaattagtt aaaactttca 180
acaacggatc tcttggttcc ggcatcgatg aagaacgcag cgaaatgcga taactaatgt 240
gaattgcaga attcagtgaa tcatcgagtc tttgaacgca cattgcgccc tctggtattc 300
cggagggcat gcctgtccga gcgtcattgc tgccctcaag cccggcttgt gtgttgggcc 360
ccgtcccccc cgccgggggg acgggcccga aaggcagcgg cggcaccgcg tccggtcctc 420
gagcgtatgg ggcttcgtca cccgctctag taggcccggc cggcgccagc cgacccccaa 480
cctttaatta tctcaggttg acctcggatc agagtcaggg atacccgctg aacttaagca 540
tatcaataag cggaggaa 558

Claims (1)

1.一种抗胶质瘤活性物质吡咯螺酮碱G的制备方法，所述的吡咯螺酮碱G的化学结构式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
；
其特征在于，通过以下步骤实现：
(1) 取灰黄青霉ZZ380的菌种：所述的灰黄青霉的菌株保藏于中国典型培养物保藏中心，分类命名为Penicillium griseofulvum ZZ380，保藏编号为CCTCC NO：M 2018344，保藏日2018.06.04；
(2) 灰黄青霉ZZ380培养物的制备
将灰黄青霉ZZ380的菌种接种到装有大米培养基的三角烧瓶中，在室温条件下静置培养，得到含有吡咯螺酮碱G的大米培养物；大米培养基的组成为大米 40 克和3.5%海盐水60毫升；室温条件为20~30℃；所述培养的时间为25~50天；
(3) 吡咯螺酮碱G的提取分离
步骤（2）的大米培养物用乙酸乙酯提取得到粗提取物，将该粗提取物先用十八烷基硅烷键合硅胶柱层析分离, 分别用50%、70%和90%的甲醇洗脱, 得到组分I~III, 组分III再用制备型高效液相色谱分离纯化, 得到纯化合物吡咯螺酮碱G；所述柱层析的十八烷基硅烷键合硅胶的用量与上柱的样品量比例是25~55 克: 1.0 克; 所述的高效液相分离条件是: 岛津LC-20AP高效液相色谱仪, 富士C18 CT-30 色谱柱 280ⅹ30 mm, 10 μm, 甲醇和水为流动相 91/9, 体积比, 检测波长210 nm, 流速为15.0 mL/min；
(4) 吡咯螺酮碱G的结构鉴定
根据核磁共振谱和高分辨质谱数据确定吡咯螺酮碱G的结构。
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